ES2702054T3

ES2702054T3 - Uso de aglutinantes para fabricar formulaciones estables en almacenamiento

Info

Publication number: ES2702054T3
Application number: ES11743537T
Authority: ES
Inventors: Derek Allan Prater; Christof Spitzley; Gerhard Josef Heun; Alexander Schütz; Udo Hahn; Christian Leuner
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2010-08-13
Filing date: 2011-08-11
Publication date: 2019-02-27
Anticipated expiration: 2031-08-11

Abstract

La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas, de liberación prolongada, estables al almacenamiento, que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a la fabricación de las mismas así como a su uso para la administración a seres humanos.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de aglutinantes para fabricar formulaciones estables en almacenamiento

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de HPC como aglutinante para fabricar formas de dosificación farmacéuticas que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable que son estables en almacenamiento durante períodos de tiempo prolongados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En la fabricación de composiciones farmacéuticas hay que prestar atención a diversos aspectos.

Las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada deben liberar el/los ingrediente(s) farmacéuticamente activo(s) de manera reproducible. Al mismo tiempo, el perfil de liberación se debe mantener durante períodos de tiempo prolongados para garantizar que un paciente disfrute del efecto terapéutico de las composiciones farmacéuticas durante el transcurso del período de validez de dichas composiciones.

El documento EP 1 695 700 A1 se refiere, entre otras cosas, a la estabilidad en almacenamiento de formas farmacéuticas de liberación mantenida que contienen oxicodona y naloxona y las formulaciones correspondientes. El documento EP 1 695 700 A1 divulga la povidona como aglutinante, pero no se refiere al uso de HPC como aglutinante para una combinación de oxicodona/naloxona.

El Berliner Árzteblatt, 11 de noviembre de 2009, 122. Jahrgang, página 1 a 3 es un anuncio en una revista dirigida específicamente a médicos, en el que se hace referencia en el anuncio a las formulaciones de Targin®. Una de las composiciones divulgadas comprende 5 mg de clorhidrato de oxicodona y 2,5 mg de clorhidrato de naloxona, hiprolosa, azul brillante FCF y sal de aluminio.

La entrada "TARGIN®" en "Rote Liste® 2010" divulga las mismas formulaciones que el Berliner Árzteblatt, 11 de noviembre de 2009, 122. Jahrgang, página 1 a 3.

Existe una necesidad constante de entender cómo se influye en la estabilidad de las formas de dosificación farmacéuticas y cómo se puede ver afectada de manera beneficiosa.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los ingredientes farmacéuticamente activos oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable que son estables en almacenamiento durante períodos de tiempo prolongados.

El objetivo se resuelve usando hidroxipropilcelulosa (HPC) como aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la composición farmacéutica después de su almacenamiento en condiciones extremas tiene menos de un 4 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que las sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma se seleccionan del grupo que consiste en 6-a oxicodol, noroxicodona, 14-hidroxicodeinona, oxicodona-N-óxido, base de hidrocodona, noroximorfona, 10a-hidroxinaloxona, 7,8-dideshidronaloxona, pseudonaloxona, 3-o-alilnaloxona así como sustancias desconocidas relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; en la que dichas condiciones extremas se refieren al almacenamiento durante al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa, a 30 °C y 65 % de humedad relativa, a 30 °C y 75 % de humedad relativa, a 40 °C y 60 % de humedad relativa y a 40 °C y 75 % de humedad relativa; en la que la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de 1 a 9 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de 0,5 a 4,5 mg de naloxona HCl; en la que la composición farmacéutica no comprende povidona como aglutinante; y en la que la composición farmacéutica comprende una cantidad de aglutinante de desde un 1 % a un 10 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica. Algunos de los modos de realización preferentes de la invención se especifican en las reivindicaciones 2 a 14.

En algunos modos de realización, la composición tiene igual a o más de un 0,05 % y preferentemente igual a o más de un 0,1 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otro modo de realización, la presente invención se refiere al uso de HPC como aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se reivindica en la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica después de su almacenamiento en condiciones extremas tiene menos de un 0,5 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunos modos de realización, la composición tiene igual a o más de un 0,01 % y preferentemente igual a o más de un 0,07 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Estos valores se refieren preferentemente a la sustancia relacionada conocida noroximorfona.

Aún en otro modo de realización, la presente invención se refiere al uso de HPC como aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se reivindica en la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica después de su almacenamiento en condiciones extremas libera los agentes farmacéuticamente activos con sustancialmente la misma tasa de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones extremas, en la que sustancialmente la misma tasa de liberación que antes significa que la tasa de liberación no se desvía en más de un 25 % de la liberación anterior.

Estas composiciones pueden comprender preferentemente los ingredientes activos en una proporción en peso de 2:1.

Los ingredientes activos pueden ser preferentemente oxicodona HCl y naloxona HCl.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender estos ingredientes activos en una matriz de liberación prolongada. En algunos modos de realización, la matriz puede no comprender etilcelulosa y/o alcohol estearílico como materiales de la matriz de liberación prolongada.

La presente divulgación se refiere además a las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para tratar el dolor en un ser humano o un animal. La presente divulgación se refiere además a las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para tratar el trastorno pulmonar obstructivo crónico, la pierna inquieta, la enfermedad de Chrohn, el estreñimiento o la retención urinaria en un ser humano o un animal. Se puede considerar el tratamiento del estreñimiento o la retención urinaria en particular para el paciente que, debido al estreñimiento o la retención urinaria inducida por el tratamiento con opioides, de otro modo tendría que interrumpir el tratamiento.

FIGURAS

La figura 1 representa la influencia de los excipientes en las impurezas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Cuando se usa el término "que comprende" en la presente descripción y en las reivindicaciones, no excluye otros elementos. Para los propósitos de la presente invención, el término "que consiste en" se considera que es un modo de realización preferente del término "que comprende". Si a continuación en el presente documento se define un grupo para comprender al menos un determinado número de modos de realización, también se debe entender que esto divulga un grupo que preferentemente consiste solo en estos modos de realización.

Cuando se usa un artículo indefinido o definido cuando se hace referencia a un sustantivo singular, por ejemplo, "un", "una" o "el/la", esto incluye un plural de ese sustantivo a menos que se indique específicamente otra cosa. En el contexto de la presente invención, el término "aproximadamente" indica un intervalo de exactitud que el experto en la técnica entenderá para garantizar todavía el efecto técnico del rasgo característico en cuestión. El término típicamente indica una desviación del valor numérico indicado de ±10 %, y preferentemente de ±5 %.

El término "liberación in vitro" y sus variaciones gramaticales, así como una expresión similar, se refieren a la tasa de liberación mediante la cual se libera un agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, oxicodona HCl de la composición farmacéutica cuando se somete a prueba la tasa de liberación in vitro mediante el procedimiento de paletas de acuerdo con la Farmacopea Europea como se describe en la Ph. Eur. 4.a edición (2002). La velocidad de las paletas típicamente se establece en 50 rpm en 900 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado sin pepsina (SGFsp) con pH 1,2. Se retiran partes alícuotas de los medios de disolución en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC con una columna MerckLiCrospher 60, RP select B, de 5 pm, 125x4 mm, eluida con tampón KCl 75 mM con metanol al 15 % (v/v) (pH 2,0) y se detectan a 230 nm. Se indica específicamente si, en el contexto de la presente invención, las tasas de liberación in vitro se determinan usando un procedimiento de prueba diferente (tal como SGFsp con un 40 % (v/v) de etanol).

El término "jugo gástrico simulado, pH 1,2" se refiere a HCl 0,1 N, pH 1,2 más 2 g de cloruro de sodio por litro.

En el contexto de la presente invención, los términos "liberación inmediata" o "liberación convencional" se refieren a composiciones farmacéuticas que muestran una liberación de la(s) sustancia(s) activa(s) que no se modifica deliberadamente por un diseño de formulación especial y/o procedimientos de fabricación. Para las formas farmacéuticas orales, esto significa que el perfil de disolución de la(s) sustancia(s) activa(s) depende esencialmente de sus propiedades intrínsecas. Típicamente, los términos "liberación inmediata" o "liberación convencional" se refieren a composiciones farmacéuticas que liberan in vitro >75 % (en peso) del/de los agente(s) farmacéuticamente activo(s) a los 45 min. En el contexto del presente, los términos "liberación prolongada" y "liberación controlada" se usan de manera intercambiable y se refieren a composiciones farmacéuticas que muestran una liberación más lenta del/de los agente(s) activo(s) que la de una composición farmacéutica de liberación convencional administrada por la misma vía. La liberación prolongada o controlada se logra por un diseño de formulación especial y/o un procedimiento de fabricación. Típicamente, los términos "liberación prolongada" y "liberación controlada" se refieren a composiciones farmacéuticas que liberan in vitro <75 % (en peso) del agente farmacéuticamente activo a los 45 min.

Las propiedades de liberación prolongada se pueden obtener por diferentes medios, tales como por un recubrimiento que a continuación se designa como un recubrimiento de liberación prolongada, una matriz que a continuación se designa como una matriz de liberación prolongada o, por ejemplo, por una estructura osmótica de la composición farmacéutica.

A fin de obtener propiedades de "liberación prolongada o controlada", se usan típicamente materiales que se sabe que prolongan la liberación de una forma farmacéutica que comprende, por ejemplo, una matriz de liberación prolongada y/o un recubrimiento de liberación prolongada. Los ejemplos típicos de dichos "materiales de liberación prolongada o controlada" son polímeros hidrófobos tales como etilcelulosa, polímeros hidrófilos tales como hidroxipropilcelulosa y similares. La naturaleza del "material de liberación prolongada o controlada" puede depender de si las propiedades de liberación se consiguen por una "matriz de liberación prolongada" o un "recubrimiento de liberación prolongada". El término "materiales de liberación prolongada" describe, por tanto, ambos tipos de materiales. El término "material de la matriz de liberación prolongada" indica que un material se usa para obtener una matriz de liberación prolongada. Asimismo, el término "material de recubrimiento de liberación prolongada" indica que un material se usa para obtener un recubrimiento de liberación prolongada.

Los términos "formulación de matriz de liberación prolongada" o "formulación de matriz de liberación controlada" se refieren a una composición farmacéutica que incluye al menos un material de liberación prolongada o material de liberación controlada, y al menos una oxicodona y naloxona o las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los términos "material de liberación prolongada" y "material de liberación controlada" se pueden usar de manera intercambiable. En una "formulación de matriz de liberación prolongada" o "formulación de matriz de liberación controlada", el "material de liberación prolongada" o el "material de liberación controlada" se combinan con los agentes farmacéuticamente activos para formar una mezcla a partir de la cual se libera el agente farmacéuticamente activo durante períodos de tiempo prolongados, tales como por ejemplo 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas.

Se debe entender que se considerará que un material actúa como material de liberación prolongada o controlada si el perfil de disolución del/de los agente(s) farmacéuticamente activo(s) se ralentiza en comparación con una formulación de liberación inmediata o convencional. Si se puede usar un material de liberación prolongada o controlada para fabricar una matriz de liberación prolongada o controlada, se considerará como un material de la matriz de liberación prolongada o controlada.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se usan para ajustar una liberación ya prolongada o controlada a un perfil específico no se considera que sean necesariamente materiales de liberación prolongada o controlada.

Se debe entender que una matriz de liberación prolongada o una matriz de liberación controlada no necesariamente consiste solo en el/los agente(s) farmacéuticamente activo(s) y el material de liberación prolongada o controlada. La matriz de liberación prolongada o controlada puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables tales como materiales de relleno, lubricantes, deslizantes, etc.

Los términos "formulación de recubrimiento de liberación prolongada" o "formulación de recubrimiento de liberación controlada" se refieren a una composición farmacéutica que incluye al menos un material de liberación prolongada o un material de liberación controlada, y al menos una oxicodona y naloxona o las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los términos "material de liberación prolongada" y "material de liberación controlada" se pueden usar de manera intercambiable. En una "formulación de recubrimiento de liberación prolongada" o una "formulación de recubrimiento de liberación controlada", el "material de liberación prolongada" o el "material de liberación controlada" se disponen sobre los agentes farmacéuticamente activos para formar una barrera de difusión. Aparte de en la formulación de matriz de liberación prolongada, los activos no se mezclan íntimamente con el material de liberación prolongada y el recubrimiento de liberación prolongada no forma una estructura tridimensional dentro de la cual se distribuyen los activos. Como el término hace suponer, el material de liberación prolongada forma una capa por encima de los activos. El agente farmacéuticamente activo se libera de una formulación de recubrimiento de liberación prolongada durante períodos de tiempo prolongados, tales como, por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas.

Se debe entender que se considerará que un material actúa como material de liberación prolongada o controlada si el perfil de disolución del/de los agente(s) farmacéuticamente activo(s) se ralentiza en comparación con una formulación de liberación inmediata o convencional. Si se puede usar un material de liberación prolongada o controlada para fabricar un recubrimiento de liberación prolongada o controlada, se considerará como un material de recubrimiento de liberación prolongada o controlada.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se usan para ajustar una liberación ya prolongada o controlada a un perfil específico no se considera que sean necesariamente materiales de liberación prolongada o controlada. Cuando se menciona que un recubrimiento de liberación prolongada se dispone sobre agentes farmacéuticamente activos, esto no se debe interpretar en el sentido de que dicho recubrimiento necesariamente formará capas directamente sobre dichos agentes farmacéuticamente activos. Por supuesto, si los agentes farmacéuticamente activos forman capas sobre un vehículo tal como microesferas Nu Pareil, el recubrimiento se puede disponer directamente sobre el mismo. Sin embargo, los agentes farmacéuticamente activos también se pueden incluir primero en una capa de polímero o, por ejemplo, en una matriz de liberación prolongada. Posteriormente, el recubrimiento de liberación prolongada se puede disponer, por ejemplo, sobre gránulos que comprenden una matriz de liberación prolongada o sobre comprimidos que se preparan a partir de dichos gránulos por compresión, por ejemplo.

Se puede obtener una composición farmacéutica con un recubrimiento de liberación controlada o prolongada combinando los agentes farmacéuticamente activos con un vehículo tal como microesferas no dispares y disponiendo un recubrimiento de liberación prolongada sobre dichas combinaciones. Dicho recubrimiento se puede preparar a partir de polímeros, tales como éteres de celulosa, siendo preferente etilcelulosa, resinas acrílicas, otros polímeros y mezclas de los mismos. Dichos recubrimientos de liberación controlada o prolongada pueden comprender excipientes adicionales tales como formadores de poros, aglutinantes y similares.

Además, se debe entender que el término "formulación de matriz de liberación prolongada" o "formulación de matriz de liberación controlada" no excluye las composiciones farmacéuticas con una matriz de liberación prolongada o controlada y disponiéndose un recubrimiento de liberación prolongada o controlada adicional sobre la matriz. Asimismo, el término "formulación de recubrimiento de liberación prolongada" o "formulación de recubrimiento de liberación controlada" no excluye las composiciones farmacéuticas con un recubrimiento de liberación prolongada o controlada que se dispone sobre una matriz de liberación prolongada o una matriz de liberación controlada.

En todos sus modos de realización, la invención se refiere preferentemente a formulaciones de matriz de liberación prolongada. Estas formulaciones pueden, en algunos modos de realización, no comprender un recubrimiento de liberación prolongada.

Los términos "forma farmacéutica de liberación prolongada" y "forma farmacéutica de liberación controlada" se pueden usar de manera intercambiable y se refieren a la forma de administración de una composición farmacéutica de la presente invención que comprende el al menos un agente farmacéuticamente activo en forma de liberación prolongada como, por ejemplo, en forma de una "formulación de matriz de liberación prolongada", en forma de una "formulación de recubrimiento de liberación prolongada", combinaciones de las mismas o en otras formulaciones de liberación prolongada tales como formulaciones osmóticas. Los términos "formulación de matriz de liberación prolongada" y "forma farmacéutica de liberación prolongada" se pueden usar de manera intercambiable si la forma farmacéutica de liberación prolongada consiste esencialmente en la formulación de matriz de liberación prolongada. Esto significa que una forma farmacéutica de liberación prolongada puede comprender además de la matriz de liberación prolongada, por ejemplo, recubrimientos cosméticos y excipientes farmacéuticamente aceptables tales como materiales de relleno, lubricantes, etc.

Para algunos modos de realización, el término "forma farmacéutica de matriz de liberación prolongada" puede indicar que la forma farmacéutica comprende una matriz de liberación prolongada, siendo la única estructura responsable de prolongar la liberación. Esto, sin embargo, no excluye que la forma farmacéutica pueda comprender una porción de liberación inmediata.

Para algunos modos de realización, el término "forma farmacéutica con recubrimiento de liberación prolongada" puede indicar que la forma farmacéutica comprende un recubrimiento de liberación prolongada, siendo la única estructura responsable de prolongar la liberación. Esto, sin embargo, no excluye que la forma farmacéutica pueda comprender una liberación inmediata.

Las tasas de liberación indicadas siempre se refieren a la formulación, tal como un comprimido monolítico o partículas múltiples. Las tasas de liberación se elegirán de modo que se pueda administrar una composición farmacéutica, por ejemplo, dos veces al día o una vez al día, es decir, cada 12 horas o cada 24 horas. Dichas formulaciones, por tanto, serán preferentemente terapéuticamente eficaces durante hasta 12 horas o hasta 14 horas. Típicamente, la liberación se producirá por difusión a través de la matriz y/o el recubrimiento de liberación prolongada o controlada, erosión de la matriz y/o el recubrimiento prolongado o controlado o combinaciones de las mismas.

Las formas farmacéuticas sólidas orales pueden tomar la forma de comprimidos, gránulos, partículas múltiples y similares.

La presente invención como se divulga en el presente documento con respecto a todos los aspectos y modos de realización pretende englobar el uso de cualquier sal farmacéuticamente aceptable o derivado de oxicodona y naloxona. Cualquier modo de realización de la invención que se refiera a oxicodona y naloxona también pretende referirse a las sales y preferentemente a las sales de clorhidrato de las mismas, a menos que se indique de otro modo.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato y similares; sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y similares, y sales de metales tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de oxicodona y naloxona incluyen ésteres de las mismas, así como formas modificadas tales como formas glucosiladas, pegiladas o hesiladas de oxicodona y naloxona.

Si en la siguiente referencia se hace referencia a un agente farmacéuticamente activo tal como la oxicodona, esto también incluye siempre la referencia a una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la base libre de este agente farmacéuticamente activo, a menos que se indique específicamente que la referencia al agente farmacéuticamente activo, tal como el uso del término "oxicodona" solo se referirá a la base libre.

Puede ser preferente el uso de las sales de clorhidrato tanto de oxicodona como de naloxona.

En un modo de realización preferente, las formas de dosificación farmacéuticas comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma o naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma como los únicos agentes farmacéuticamente activos.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender aproximadamente 1 mg o aproximadamente 5 mg de clorhidrato de oxicodona o cantidades equimolares de cualquier otra sal o derivado farmacéuticamente aceptable incluyendo, pero no limitado a, hidratos y solvatos o de la base libre.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,25 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 3,75 mg, aproximadamente 4 mg o aproximadamente 4,5 mg de clorhidrato de naloxona o cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmacéuticamente aceptable incluyendo, pero no limitado a, hidratos y solvatos o de la base libre.

En algunos modos de realización, la composición comprende oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de naloxona HCl, oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de naloxona HCl, oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de naloxona HCl, u oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 3,75 mg de naloxona HCl.

En algunos modos de realización, las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de acuerdo con la invención comprenden al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma de la manera como se describe anteriormente, en las que la cantidad de oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma liberada in vitro en 500 ml de jugo gástrico simulado, pH 1,2 usando el procedimiento de paletas de la Ph. Eur. a 50 rpm a 37 °C es:

a los 15 min: de un 10 a un 30 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 2 h: de un 40 a un 60 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 h: más de un 80 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

Las tasas de liberación anteriores se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de menos de 10 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de menos de 5 mg de naloxona HCl. Además, las tasas de liberación anteriores se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de igual a o más de 40 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de igual a o más de 20 mg de naloxona HCl. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y una proporción en peso de aproximadamente 2:1. Los agentes farmacéuticamente activos pueden ser preferentemente oxicodona HCl y siendo preferente naloxona HCl.

Preferentemente, la cantidad de agentes farmacéuticamente activos liberados in vitro en 900 ml de jugo gástrico simulado, pH 1,2 usando el procedimiento de paletas de la Ph. Eur. a 50 rpm a 37 °C es:

a la 1 h: de un 25 a un 45 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 4 h: de un 55 a un 75 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 7 h: de un 70 a un 90 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 h: más de un 80 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

Las tasas de liberación anteriores se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de menos de 10 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de menos de 5 mg de naloxona HCl. Además, las tasas de liberación anteriores se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de igual a o más de 40 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de igual a o más de 20 mg de naloxona HCl.

La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y una proporción en peso de aproximadamente 2:1. Los agentes farmacéuticamente activos pueden ser preferentemente oxicodona HCl y siendo preferente naloxona HCl.

Más preferentemente, la cantidad de los agentes farmacéuticamente activos liberados in vitro en 900 ml de jugo gástrico simulado, pH 1,2 usando el procedimiento de paletas de la Ph. Eur. a 50 rpm a 37 °C es:

a los 15 min: de un 15 a un 25 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a la 1 h: de un 30 a un 40 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 2 h: de un 45 a un 55 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 4 h: de un 60 a un 70 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 7 h: de un 75 a un 85 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 h: más de un 80 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

Las tasas de liberación anteriores se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de menos de 10 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de menos de 5 mg de naloxona HCl. Además, las tasas de liberación anteriores se pueden aplicar a las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de igual a o más de 40 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de igual a o más de 20 mg de naloxona HCl. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y una proporción en peso de aproximadamente 2:1. Los agentes farmacéuticamente activos pueden ser preferentemente oxicodona HCl y siendo preferente naloxona HCl.

En algunos modos de realización, las composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de acuerdo con la invención comprenden al menos oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma de la manera como se describe anteriormente, en las que la cantidad de oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma liberada in vitro en 900 ml de jugo gástrico simulado, pH 1,2 usando el procedimiento de paletas de la Ph. Eur. a 50 rpm a 37 °C es:

a las 2 h: de un 45 a un 65 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 h: más de un 80 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

Las tasas de liberación anteriores se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de igual a o más de 10 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de igual a o más de 5 mg de naloxona HCl. Además, las tasas de liberación anteriores se pueden aplicar a composiciones farmacéuticas de liberación prolongada que comprenden oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de menos de 40 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de menos de 20 mg de naloxona HCl. La composición farmacéutica de liberación prolongada puede comprender estos activos en las cantidades indicadas anteriormente y una proporción en peso de aproximadamente 2:1. Los agentes farmacéuticamente activos pueden ser preferentemente oxicodona HCl y siendo preferente naloxona HCl.

a la 1 h: de un 30 a un 50 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 4 h: de un 65 a un 85 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 7 h: de un 75 a un 95 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 h: más de un 80 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

a la 1 h: de un 35 a un 45 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 2 h: de un 50 a un 60 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 4 h: de un 70 a un 80 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 7 h: de un 80 a un 90 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos,

a las 10 h: más de un 80 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

Como se menciona anteriormente, la presente invención tiene como objetivo proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento en condiciones extremas liberan los agentes farmacéuticamente activos con sustancialmente la misma tasa de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones extremas.

El almacenamiento en condiciones extremas en el contexto de la presente invención significa que una composición farmacéutica se somete a un incremento de temperatura y/o humedad relativa (HR) durante períodos de tiempo prolongados. Por ejemplo, las condiciones extremas típicas se refieren al almacenamiento durante al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis meses a 25 °C y 60 % HR, a 30 °C y 65 % HR, a 30 °C y 75 % HR, a 40 °C y 60 % HR o a 40 °C y 75 % HR. Estas condiciones se han usado hasta cierto punto en los ejemplos descritos en el presente documento. El almacenamiento en condiciones extremas se ha realizado, por ejemplo, durante 3 meses a 25 °C y 60 % HR, durante 3 meses a 30 °C y 65 % HR, durante 3 meses a 40 °C y 60 % Hr, durante 6 meses a 25 °C y 60 % HR, durante 3 meses a 30 °C y 75 % HR o durante 3 meses a 40 °C y 75 % HR.

Dichas condiciones de almacenamiento extremas se usan para determinar si una composición farmacéutica tiene un período de validez suficiente para el almacenamiento a largo plazo en condiciones que son comunes en los hogares de los pacientes sin efectos negativos sobre su seguridad y eficacia. Dichos efectos negativos pueden incluir que las tasas de liberación in vitro cambien con el tiempo, de manera que la eficacia de la composición se vea afectada a medida que se liberen diferentes cantidades de activos después de la administración. De forma similar, los efectos negativos también pueden resultar de la degradación de los agentes farmacéuticamente activos que pueden disminuir la cantidad global de agente farmacéuticamente activo funcional o bien dar lugar a la formación de subproductos tóxicos.

Si se observan cambios en el perfil de liberación in vitro o con respecto a la cantidad del/de los agente(s) activo(s) de una composición farmacéutica después de su almacenamiento en condiciones extremas, esto puede ser indicativo de problemas de estabilidad. Si no se observan dichos cambios, esto significa al contrario que la composición farmacéutica es estable en almacenamiento.

El término "sustancialmente la misma tasa de liberación" se refiere a la situación donde la tasa de liberación in vitro para una composición farmacéutica que se ha sometido a condiciones extremas se compara con una composición de referencia. La composición de referencia es una composición farmacéutica idéntica que, sin embargo, no se ha sometido a condiciones extremas. Si el perfil de liberación in vitro de la composición sometida a condiciones extremas no se desvía en más de aproximadamente un 25 %, preferentemente en no más de aproximadamente un 20 %, más preferentemente en no más de un 15 % e incluso más preferentemente en no más de aproximadamente un 10 % o un 5 % del perfil de liberación in vitro de la composición de referencia, se considera que la tasa de liberación in vitro es sustancialmente la misma.

En un modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 25 °C y 60 % HR liberen los agentes farmacéuticamente activos con sustancialmente la misma tasa de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones extremas.

En otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 30 °C y 65 % HR liberen los agentes farmacéuticamente activos con sustancialmente la misma tasa de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones extremas.

En otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 30 °C y 75% HR liberen los agentes farmacéuticamente activos con sustancialmente la misma tasa de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones extremas.

Aún en otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 40 °C y 60 % HR liberen los agentes farmacéuticamente activos con sustancialmente la misma tasa de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones extremas.

Aún en otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 40 °C y 75 % HR liberen los agentes farmacéuticamente activos con sustancialmente la misma tasa de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones extremas.

En otro aspecto, la presente invención tiene como objetivo proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento en condiciones extremas tengan menos de un 4 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunos modos de realización, la composición tiene igual a o más de un 0,05 % y preferentemente igual a o más de un 0,1 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

En otro aspecto, la presente invención tiene como objetivo proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento en condiciones extremas tengan menos de un 0,5 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de un 0,5 % de sustancias conocidas relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunos modos de realización, la composición tiene igual a o más de un 0,01 % y preferentemente igual a o más de un 0,07 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Estos valores se refieren preferentemente a la sustancia relacionada conocida noroximorfona.

El término "sustancias relacionadas con la oxicodona y la naloxona totales" o similares se refiere a sustancias que provienen de reacciones químicas de la oxicodona o la naloxona, las sales y los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas, tales como, por ejemplo, degradación. Estas sustancias se pueden distinguir como sustancias relacionadas con la oxicodona conocidas donde se conoce la identidad de la sustancia y su origen, como sustancias relacionadas con la naloxona conocidas donde se conoce la identidad de la sustancia y su origen, y como sustancias desconocidas. Para las sustancias desconocidas, se desconoce su identidad. Sin embargo, se supone que provienen de la oxicodona y/o la naloxona, las sales y los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. Se debe entender que el término "sustancias relacionadas con la oxicodona y la naloxona totales" incluye la suma de las sustancias relacionadas con la oxicodona conocidas, las sustancias relacionadas con la naloxona conocidas y las sustancias desconocidas. Los términos como "menos de un 4 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona y la naloxona, o con las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas" o "menos de un 3,5 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona y la naloxona o con las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas", etc., indican que la cantidad de sustancias totales como se describe en el párrafo precedente es menor que, por ejemplo, un 4 % o un 3,5 % en peso basado en la cantidad total del ingrediente activo (es decir, oxicodona o naloxona), o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que esté presente en la composición farmacéutica en la cantidad inferior. Por tanto, si una composición farmacéutica comprende oxicodona HCl y naloxona HCl en una proporción en peso de 2:1 en peso, la cantidad de sustancias totales se calcula a partir de la suma de las sustancias relacionadas con oxicodona HCl conocidas, las sustancias relacionadas con naloxona HCl conocidas y las sustancias desconocidas, a lo que a continuación se hace referencia con respecto a la cantidad de naloxona HCl.

Las "sustancias relacionadas con la oxicodona conocidas" incluyen, por ejemplo, 6-a oxicodol, noroxicodona, 14-hidroxicodeinona, oxicodona-N-óxido y base de hidrocodona. Las "sustancias relacionadas con la naloxona conocidas" incluyen noroximorfona, 10a-hidroxinaloxona, 7,8-dideshidronaloxona, pseudonaloxona, 3-o-alilnaloxona.

Los términos como "menos de un 4 % de sustancias conocidas relacionadas con la oxicodona, o con las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma" o "menos de un 3,5 % de sustancias conocidas relacionadas con la oxicodona, o con las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma", etc., indican que la cantidad de sustancias relacionadas con la oxicodona conocidas es menor que, por ejemplo, un 4 % o un 3,5 % por sustancia relacionada con la oxicodona conocida en peso, basada en la cantidad total de oxicodona, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición.

Los términos como "menos de un 4 % de sustancias conocidas relacionadas con la naloxona, o con las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma" o "menos de un 3,5 % de sustancias conocidas relacionadas con la naloxona, o con las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma", etc., indican que la cantidad de sustancias relacionadas con la naloxona conocidas es menor que, por ejemplo, un 4 % o un 3,5 % por sustancia relacionada con la naloxona conocida en peso, basada en la cantidad total de naloxona, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición.

El término "sustancia relacionada con la oxicodona, o con las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma" se refiere a una entidad que es diferente de la oxicodona, o las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma que se usan como agente farmacéuticamente activo en la composición.

El término "sustancia relacionada con la naloxona, o con las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma" se refiere a una entidad que es diferente de la naloxona, o las sales o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma que se usan como agente farmacéuticamente activo en la composición.

A fin de evaluar la estabilidad, se puede someter una composición farmacéutica a condiciones extremas como se mencionó anteriormente y a continuación determinar la cantidad de sustancias relacionadas con la oxicodona y/o la naloxona totales. La determinación de la cantidad de "sustancias relacionadas con la oxicodona y/o la naloxona totales" se realiza típicamente por análisis de HPLC. Por ejemplo, se puede triturar una composición farmacéutica tal como un comprimido que comprende oxicodona HCl y naloxona HCl y extraer los ingredientes activos que incluyen sustancias relacionadas y separarlos por HPCL usando, por ejemplo, una columna Hypersil BDS C18, de 3 pm 3,0*100 mm de Thermo Finigan a 210 nm. La oxicodona HCl y la naloxona HCl, así como las sustancias relacionadas conocidas, se identifican usando sustancias puras correspondientes como patrones. La cantidad de las sustancias, incluyendo la cantidad de sustancias desconocidas, se determina a continuación calculando el área bajo los picos respectivos en el cromatograma.

Las condiciones de almacenamiento extremas pueden ser las mismas que se mencionan anteriormente. Por tanto, las condiciones extremas típicas se pueden referir al almacenamiento durante al menos uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis meses a 25 °C y 60 % HR, a 30 °C y 65 % HR, a 30 °C y 75 % HR, a 40 °C y 60 % HR a 40 °C y 75 %.

La cantidad de sustancias totales es preferentemente menos de un 4 %, preferentemente menos de un 3,5 %, más preferentemente menos de un 3 %, incluso más preferentemente menos de un 2 % o lo más preferentemente menos de un 1 % o incluso igual a o menos de un 0,5 %. En algunos modos de realización, la composición tiene igual a o más de un 0,05 % y preferentemente igual a o más de un 0,1 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

La cantidad de sustancias relacionadas con la oxicodona conocidas o sustancias relacionadas con la naloxona conocidas es menos de un 0,5 %, preferentemente menos de un 0,4 %, más preferentemente menos de un 0,3 %, incluso más preferentemente menos de un 0,2 % y lo más preferentemente menos de un 0,1 %. En algunos modos de realización, la composición tiene igual a o más de un 0,01 % y preferentemente igual a o más de un 0,07 % de sustancias conocidas relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Estos valores se refieren preferentemente a la sustancia relacionada conocida noroximorfona.

Las composiciones farmacéuticas después de su almacenamiento en condiciones extremas tienen menos de un 0,5 % de una sustancia relacionada conocida única relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En algunos modos de realización, la composición tiene igual a o más de un 0,01 % y preferentemente igual a o más de un 0,07 % de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y/o relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Estos valores se refieren preferentemente a la sustancia relacionada conocida noroximorfona.

En un modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, composiciones que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 25 °C y 60 % H^rtengan menos de un 4 %, menos de un 3,5 %, menos de un 3 %, menos de un 2 % o incluso menos de un 1 % o incluso igual o menos de un 0,5 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente.

En otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 30 °C y 65 % HR tengan menos de un 4 %, menos de un 3,5 %, menos de un 3 %, menos de un 2 % o incluso menos de un 1 % o incluso igual a o menos de un 0,5 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente.

En otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 30 °C y 75 % HR tengan menos de un 4 %, menos de un 3,5 %, menos de un 3 %, menos de un 2 % o incluso menos de un 1 % o incluso igual a o menos de un 0,5 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente.

Aún en otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 40 °C y 60 % HR tengan menos de un 4 %, menos de un 3,5 %, menos de un 3 %, menos de un 2 % o incluso menos de un 1 % o incluso igual a o menos de un 0,5 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente.

Aún en otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 40 °C y 75 % HR tengan menos de un 4 %, menos de un 3,5 %, menos de un 3 %, menos de un 2 % o incluso menos de un 1 % o incluso igual a o menos de un 0,5 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente.

En un modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, composiciones que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 25 °C y 60 % HR tengan menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente. Una sustancia relacionada con la oxicodona conocida preferente puede ser la noroximorfona.

En otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 30 °C y 65 % HR tengan menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente. Una sustancia relacionada con la oxicodona conocida preferente puede ser la noroximorfona.

En otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 30 °C y 75 % HR tengan menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente. Una sustancia relacionada con la oxicodona conocida preferente puede ser la noroximorfona.

En otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 40 °C y 60 % HR tengan menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente. Una sustancia relacionada con la oxicodona conocida preferente puede ser la noroximorfona.

En otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 40 °C y 75 % HR tengan menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas o de una sustancia conocida relacionada con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente. Una sustancia relacionada con la oxicodona conocida preferente puede ser la noroximorfona.

Aún en otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 40 °C y 60 % HR tengan menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de una única sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente. Una sustancia relacionada con la oxicodona conocida preferente puede ser la noroximorfona.

Aún en otro modo de realización, la presente invención tiene como objetivo, por tanto, proporcionar composiciones farmacéuticas que después de su almacenamiento durante 3, 6, 9 o 12 meses a 40 °C y 75 % HR tengan menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de sustancias conocidas relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y menos de un 0,5 %, menos de un 0,4 %, menos de un 0,3 %, menos de un 0,2 % o menos de un 0,1 % de una única sustancia conocida relacionada con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Los límites inferiores pueden ser como se describe anteriormente. Una sustancia relacionada con la oxicodona conocida preferente puede ser la noroximorfona.

A continuación se describirá cómo se pueden fabricar composiciones farmacéuticas de liberación prolongada de oxicodona y naloxona que son estables. Será evidente a partir de esta descripción que la selección, por ejemplo, de aglutinantes puede ser un medio para influir positivamente en la estabilidad. El tratamiento térmico también puede mejorar la estabilidad física, tal como la robustez y la dureza, y también influir positivamente en la estabilidad química.

El tratamiento térmico se puede realizar de modo que la dureza/resistencia a la fractura de la composición farmacéutica se incremente para la composición tratada térmicamente frente a la composición no tratada térmicamente. Tratando térmicamente las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se pueden obtener, por tanto, composiciones con dureza/resistencia a la fractura mejorada proporcional al peso, tamaño y forma del comprimido. El tratamiento térmico puede mejorar la estabilidad física, tal como la robustez y la dureza, y también influir positivamente en la estabilidad química.

Después del tratamiento térmico durante períodos de tiempo relativamente cortos (por ejemplo, 30 min a 55 °C), la tasa de liberación in vitro puede no cambiar más con el tratamiento térmico adicional, es decir, permanece sustancialmente igual. Además, se observa que dichas composiciones tratadas térmicamente cuando se someten a condiciones extremas pueden tener sustancialmente la misma tasa de liberación in vitro que la misma composición tratada térmicamente que no se ha sometido a condiciones extremas.

El término "tratamiento térmico" se refiere a un tratamiento térmico bajo una o ambas temperaturas incrementadas durante un período de tiempo prolongado. Típicamente, el tratamiento térmico tiene lugar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 95 °C y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 10 min a aproximadamente 3 horas. Típicamente, las condiciones de tratamiento térmico pueden ser, por tanto, un tratamiento durante al menos aproximadamente 15 min, al menos aproximadamente 30 min, al menos aproximadamente 45 min, al menos aproximadamente 60 min, al menos aproximadamente 75 min, al menos aproximadamente 90 min, al menos aproximadamente 120 min, al menos aproximadamente 150 min, al menos aproximadamente 180 min o al menos aproximadamente 240 min a aproximadamente al menos 30 °C, a aproximadamente al menos 40 °C, a aproximadamente al menos 50 °C, a aproximadamente al menos 60 °C o a aproximadamente al menos 80 °C a la humedad ambiente.

El tratamiento térmico se puede realizar en un horno de convección, en un horno abierto, al vacío, en el tambor de recubrimiento usando calor convencional, microondas y cualquier otra fuente de calor. Puede ser preferente el tratamiento térmico en un tambor de recubrimiento.

Como se mencionó anteriormente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender un recubrimiento de liberación prolongada y/o una matriz de liberación prolongada. Puede ser preferente el uso de una matriz de liberación prolongada. Para la fabricación de una matriz de liberación prolongada, se pueden usar materiales de matriz de liberación prolongada.

Dichos materiales pueden ser materiales hidrófilos y/o hidrófobos tales como gomas, éteres de celulosa o polímeros acrílicos.

Los materiales de prolongada también pueden incluir ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, polietilenglicoles, aceites y ceras. Los ácidos grasos y alcoholes grasos son preferentemente aquellos con una cadena de C10 a C30, preferentemente con una cadena de C12 a C24 y más preferentemente con una cadena de C14 a C20 o una cadena de C16 a C20. Pueden ser preferentes materiales tales como alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, alcohol miristílico y polialquilenglicoles. Las ceras se pueden seleccionar a partir de ceras naturales y sintéticas tales como la cera de abeja, la cera de carnaúba. Los aceites pueden incluir aceites de vaselina o aceites vegetales tales como aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado.

Los materiales de la matriz de liberación prolongada que se pueden considerar en el contexto de la presente invención también se pueden seleccionar de éteres de celulosa.

El término "éteres de celulosa" comprende polímeros derivados de celulosa derivatizados con al menos grupos alquilo y/o hidroxialquilo que pueden ser hidrófilos o hidrófobos.

Por ejemplo, el material de la matriz de liberación prolongada puede ser una hidroxialquilcelulosa hidrófila tal como una hidroxialquil (C1-C6)celulosa tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, en particular, hidroxietilcelulosa.

Los ejemplos de éteres de celulosa hidrófobos incluyen, por ejemplo, etilcelulosa. Puede ser preferente el uso de etilcelulosa. Los éteres de celulosa hidrófobos, tales como etilcelulosa, pueden ser en particular adecuados para impartir resistencia al alcohol a las composiciones farmacéuticas.

Un material en particular adecuado para formulaciones de matriz de liberación prolongada de acuerdo con la presente invención se puede seleccionar del grupo de resinas acrílicas. Dichas resinas acrílicas se pueden preparar a partir de (co)polímeros de ácido (met)acrílico.

Existen diversos tipos de (co)polímeros de ácido (met)acrílico disponibles que se pueden caracterizar de acuerdo con la naturaleza de sus residuos, tales como (co)polímeros de ácido (met)acrílico neutros, (co)polímeros de ácido (met)acrílico con residuos aniónicos o copolímeros de éster de ácido (met)acrílico con residuos catiónicos.

Los (co)polímeros de ácido (met)acrílico neutros incluyen polímeros que tienen de un 95 a un 100 % en peso de monómeros polimerizados que tienen residuos neutros. Los monómeros con residuos neutros pueden ser ésteres alquílicos C¹-C⁴de ácido acrílico o metacrílico, tales como metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Por ejemplo, los (co)polímeros de ácido (met)acrílico neutros pueden comprender de un 20 a un 40 % en peso de acrilato de etilo y de un 60 a un 80 % en peso de metacrilato de metilo. Dichos polímeros están disponibles, por ejemplo, bajo el nombre comercial Eudragit®NE, que es un copolímero de un 30 % en peso de acrilato de etilo y un 70 % en peso de metacrilato de metilo. Este polímero se proporciona normalmente en forma de una dispersión acuosa al 30 % o 40 % (Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D o Eudragit® NM 30 D).

Los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con residuos aniónicos funcionales pueden ser (co)polímeros de ácido (met)acrílico que tienen de un 25 a un 95 % en peso de ésteres alquílicos de C¹a C⁴polimerizados por radicales de ácido acrílico o metacrílico y de un 5 a un 75 % en peso de monómeros de metacrilato con un grupo aniónico en el residuo alquilo. Los ésteres alquílicos de C¹a C⁴del ácido acrílico o metacrílico son nuevamente metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monómero de (met)acrilato con un grupo aniónico en el residuo alquilo puede ser, por ejemplo, ácido acrílico y preferentemente ácido metacrílico. Dichos copolímeros de ácido metacrílico con un grupo funcional aniónico pueden comprender, por ejemplo, de un 40 a un 60 % en peso de ácido metacrílico y de un 60 a un 40 % en peso de metacrilato de metilo o de un 60 a un 40 % en peso de acrilato de etilo. Estos tipos de polímeros están disponibles como Eudragit® L100 / Eudragit® L 12.5 o Eudragit® L 100-55 / Eudragit® L 30 D-55, respectivamente.

Por ejemplo, Eudragit® L 100 es un copolímero de un 50 % en peso de metacrilato de metilo y un 50 % en peso de ácido metacrílico. También se proporciona como una solución al 12,5 % (Eudragit® L 12.5). Eudragit® L 100-55 es un copolímero de un 50 % en peso de acrilato de etilo y un 50 % en peso de ácido metacrílico. También se proporciona como una dispersión al 30 % (Eudragit® L 30 D-55).

Los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con un grupo funcional aniónico también pueden comprender de un 20 a un 40 % en peso de ácido metacrílico y de un 80 a un 60 % en peso de metacrilato de metilo. Estos tipos de polímeros normalmente están disponibles bajo el nombre comercial Eudragit® S. También se proporciona como una solución al 12,5 %(Eudragit® S 12.5). Otro tipo de copolímeros de ácido metacrílico con un grupo funcional aniónico está disponible bajo el nombre comercial Eudragit® FS, que típicamente comprende de un 10 a un 30 % en peso de metacrilato de metilo, de un 50 a un 70 % en peso de acrilato de metilo y de un 5 a un 15 % en peso de ácido metacrílico. Por tanto, Eudragit® FS puede ser un polímero de un 25 % en peso de metacrilato de metilo, un 65 % en peso de acrilato de metilo y un 10 % en peso de ácido metacrílico. Normalmente se proporciona como una dispersión al 30 % (Eudragit® ^fS 30 D).

Los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con grupos catiónicos funcionales pueden ser copolímeros de ácido metacrílico con grupos amino terciarios. Dichos polímeros pueden comprender de un 30 % a un 80 % en peso de ésteres alquílicos C¹-C⁴polimerizados por radicales de ácido acrílico o ácido metacrílico y de un 70 a un 20 % en peso de monómeros de metacrilato con un grupo amino terciario en el resto alquilo.

Los monómeros adecuados con un grupo amino terciario funcional se divulgan, por ejemplo, en el documento US 4.705.695, columna 3, línea 64 a columna 4, línea 13. Estos incluyen, por ejemplo, acrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de 2-dimetilaminopropilo, metacrilato de dimetilaminopropilo, acrilato de dimetilaminobencilo, metacrilato de dimetilaminobencilo, acrilato de (3-dimetilamino-2,2-dimetil)propilo, metacrilato de dimetilamino-2,2-dimetilpropilo, acrilato de (3-dietilamino-2,2-dimetil)propilo y metacrilato de dietilamino-2,2-dimetilpropilo. En particular es adecuado el metacrilato de dimetilaminoetilo. La cantidad de monómeros con un grupo amino terciario en el copolímero puede variar entre un 20 a un 70 %, entre un 40 a un 60 %. La cantidad de ésteres alquílicos de C¹a C⁴del ácido acrílico o metacrílico puede estar dentro de un 70 a un 30 % en peso. Los ésteres de alcoholes de C¹a C⁴del ácido acrílico o metacrílico incluyen metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un (co)polímero de ácido (met)acrílico común con un grupo amino terciario puede comprender de un 20 a un 30 % en peso de metacrilato de metilo, de un 20 a un 30 % en peso de metacrilato de butilo y de un 60 a un 40 % en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo. Por ejemplo, el Eudragit® E 100 disponible comercialmente comprende un 25 % en peso de metacrilato de metilo, un 25 % en peso de metacrilato de butilo y un 50 % en peso de metacrilato de dimetilaminoetilo. Otro polímero común disponible comercialmente, Eudragit®E PO comprende copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo en una proporción de 25:25:50.

Otro tipo de (co)polímeros de ácido (met)acrílico con grupos catiónicos funcionales es el de los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con un grupo amino cuaternario. Este tipo de (co)polímeros de ácido (met)acrílico comprende típicamente de un 50 a un 70 % de metacrilato de metilo polimerizado por radicales, de un 20 a un 40 % en peso de acrilato de etilo y de un 12 a un 2 % en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo. Dichos polímeros están disponibles, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Eudragit®RS o Eudragit®RL.

Por ejemplo, Eudragit®RS comprende unidades polimerizadas por radicales de un 65 % en peso de metacrilato de metilo, un 30 % en peso de acrilato de etilo y un 5 % en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo. Eudragit®RL comprende unidades polimerizadas por radicales de un 60 % en peso de metacrilato de metilo, un 30 % en peso de acrilato de etilo y un 10 % en peso de cloruro de metacrilato de 2-trimetilamonioetilo. Los materiales de la matriz de liberación prolongada que son en particular adecuados para la presente invención son, por ejemplo, los (co)polímeros de ácido (met)acrílico neutros o los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con grupos funcionales aniónicos. Se pueden usar, por ejemplo, mezclas de estos tipos de polímeros.

Por ejemplo, se puede usar Eudragit®NE como un (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro y Eudragit®RSPO como un (co)polímero de ácido (met)acrílico con un grupo funcional aniónico. También se puede usar una mezcla de estos tipos de polímeros.

Sin embargo, también se puede usar una mezcla de (co)polímeros de ácido (met)acrílico y otros materiales de la matriz de liberación prolongada, tales como éteres de celulosa. Por ejemplo, se puede usar una mezcla de un (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro y un éter de celulosa hidrófobo. Un ejemplo en particular adecuado es la combinación de un Eudragit®NE conjuntamente con etilcelulosa. Otro material de liberación prolongada que se puede usar para la presente invención puede ser polímeros tales como óxido de polietileno.

Con respecto a los óxidos de polietileno, se pueden usar en particular los óxidos de polietileno con un peso molecular en el intervalo de 1 * 105 - 5 * 105.

Los materiales de liberación prolongada que son en particular adecuados para la presente invención son, por ejemplo, los (co)polímeros de ácido (met)acrílico neutros o los (co)polímeros de ácido (met)acrílico con grupos funcionales aniónicos. Se pueden usar, por ejemplo, mezclas de estos tipos de polímeros.

El uso de (co)polímeros de ácido (met)acrílico puede ser en particular adecuado para incrementar la dureza/resistencia a la fractura tras el tratamiento térmico.

Sin embargo, también se puede usar una mezcla de (co)polímeros de ácido (met)acrílico y otros materiales de la matriz de liberación prolongada, tales como éteres de celulosa. Por ejemplo, se puede usar una mezcla de un (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro y un éter de celulosa hidrófobo. Un ejemplo en particular adecuado es la combinación de un Eudragit®NE conjuntamente con etilcelulosa. Otro ejemplo es una mezcla de éter de celulosa tal como éteres de celulosa hidrófobos (por ejemplo, etilcelulosa) con un alcohol graso (por ejemplo, alcohol estearílico). Una mezcla de (co)polímeros de ácido (met)acrílico tales como el (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro (por ejemplo, Eudragit®NE) y éteres de celulosa tales como los éteres de celulosa hidrófobos (por ejemplo, etilcelulosa) también puede comprender un alcohol graso (tal como alcohol estearílico o cetoestearílico) como un material de la matriz de liberación prolongada adicional. Dichas mezclas pueden permitir la combinación de características beneficiosas tales como resistencia al alcohol y dureza incrementada y estabilidad mejorada tras el tratamiento térmico.

La cantidad de material(es) de liberación prolongada en la formulación de liberación prolongada puede ser de aproximadamente un 5 a un 90 % en peso, de aproximadamente un 10 a un 70 % en peso, de aproximadamente un 20 a un 60 % en peso, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 55 % en peso, de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 50 % en peso, de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 45 % en peso y preferentemente de aproximadamente un 25 % a aproximadamente un 35 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica. La cantidad de material de liberación prolongada que se incorpora en la composición puede ser una forma de ajustar las propiedades de liberación prolongada. Por ejemplo, si se incrementa la cantidad de material de liberación prolongada, se puede prolongar adicionalmente la liberación. Las cantidades mencionadas anteriormente se refieren al contenido global de materiales de liberación prolongada en una composición farmacéutica. Estas cantidades se pueden referir, por tanto, a una mezcla de diversos materiales de liberación prolongada, tales como un (co)polímero de ácido (met)acrílico neutro, un éter de celulosa hidrófobo y/o un alcohol graso.

Si el éter de celulosa se encuentra entre los materiales de liberación prolongada, típicamente estará presente en una cantidad de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 40 % en peso. de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 35 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 30 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 20 % en peso tal como de aproximadamente un 5 % en peso, de aproximadamente un 7 % en peso, de aproximadamente un 10 % en peso, de aproximadamente un 15 % en peso, de aproximadamente un 18 % en peso o de aproximadamente un 20 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica. Puede ser preferente una cantidad de un 13 % a un 18 % en peso.

Si el alcohol graso se encuentra entre los materiales de liberación prolongada, típicamente estará presente en una cantidad de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 40 % en peso de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 35 % en peso, de aproximadamente un10 % a aproximadamente un 30 % en peso, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 25 % en peso tal como de aproximadamente un 10 % en peso, de aproximadamente un 15 % en peso, de aproximadamente un 20 % en peso o aproximadamente un 25 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica. Puede ser preferente una cantidad de un 15 % a un 20 % en peso.

Si el (co)polímero de ácido (met)acrílico se encuentra entre los materiales de liberación prolongada, típicamente estará presente en una cantidad de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 50 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 40 % en peso, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 35 % en peso, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 30 % en peso, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 25 % en peso tal como de aproximadamente un 10 % en peso, de aproximadamente un 15 % en peso, de aproximadamente un 20 % en peso o aproximadamente un 25 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como materiales de relleno, lubricantes, aglutinantes, modificadores de la tasa de liberación, agentes antiadherentes, etc.

Los materiales de relleno que también se pueden designar como diluyentes pueden incluir, por ejemplo, lactosa, preferentemente lactosa monohidrato, glucosa o sacarosa, almidones, sus hidrolizados, celulosa microcristalina, Cellactose, alditoles tales como sorbitol o manitol, sales de calcio polisolubles como hidrogenofosfato de calcio, fosfato de dicalcio o de tricalcio y combinaciones de dos o más de los materiales de relleno anteriores.

Los lubricantes pueden incluir sílice altamente dispersada, talco, almidón de maíz, óxido de magnesio y estearato de magnesio o calcio, grasas como el aceite de ricino hidratado, estearil fumarato de sodio y combinaciones de dos o más de los lubricantes anteriores.

Puede ser preferente usar una combinación de estearato de magnesio y talco como lubricantes. Se ha encontrado que si se eligen cantidades adecuadas de estos lubricantes, se puede, por ejemplo, mejorar las propiedades de flujo de los gránulos usados para la compresión.

Por tanto, puede ser preferente usar una cantidad de lubricante de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 4 % en peso, de aproximadamente un 0,7 % a aproximadamente un 3 % en peso, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 2 % en peso, tal como de aproximadamente un 1,0 % en peso, de aproximadamente un 1,1 % en peso, de aproximadamente un 1,2 % en peso, de aproximadamente un 1,3 % en peso, de aproximadamente un 1,4 % en peso, de aproximadamente un 1,5 % en peso, de aproximadamente un 1,6 % en peso, de aproximadamente un 1,7 % en peso, de aproximadamente un 1,8 % en peso, de aproximadamente un 1,9 % en peso o de aproximadamente un 2,0 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica. Puede ser preferente una cantidad de aproximadamente un 0,75 % a aproximadamente un 1,25 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica, en particular si se usan estearato de magnesio y talco. Las cantidades mencionadas anteriormente se refieren a la cantidad de todos los lubricantes (es decir, incluyendo las mezclas) en la composición.

De acuerdo con la presente invención, se usa HPC como aglutinante ya que esto puede influir positivamente en la estabilidad de los comprimidos. Se considera el uso de HPC si la composición comprende de 1 a 9 mg de oxicodona HCl o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable diferente o de la base libre y de 0,5 a 4,5 mg de naloxona HCl o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable diferente o de la base libre. Puede ser incluso más preferente el uso de oxicodona y naloxona en una proporción de 2:1 en peso en este contexto. En algunos modos de realización, la composición comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de naloxona HCl, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de naloxona HCl, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de oxicodona HCl y naloxona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de naloxona HCl, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 3,75 mg de naloxona HCl. Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender al menos una parte de los agentes farmacéuticamente activos en una matriz de liberación prolongada. Dicha matriz de liberación prolongada puede comprender preferentemente etilcelulosa y/o un alcohol graso como materiales de la matriz de liberación prolongada. Sin embargo, en algunos modos de realización, la matriz de liberación prolongada puede no comprender etilcelulosa y/o alcohol estearílico como material de la matriz de liberación prolongada. La composición farmacéutica mencionada anteriormente puede tener menos de un 5 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona y la naloxona después de su almacenamiento en condiciones extremas. Además, la composición farmacéutica mencionada anteriormente puede tener menos de un 0,5 % de sustancias relacionadas con la oxicodona o la naloxona conocidas después de su almacenamiento en condiciones extremas. Estas composiciones farmacéuticas también pueden proporcionar sustancialmente la misma tasa de disolución in vitro después de su almacenamiento en condiciones extremas. Además, la composición farmacéutica puede proporcionar las tasas de disolución in vitro mencionadas anteriormente. En estas composiciones farmacéuticas, se puede usar HPC para estabilizar la formulación.

Por tanto, puede ser preferente usar una cantidad de aglutinante de HPC de aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 9 % en peso, de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 7 % en peso, de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 6 % en peso, de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 5 % en peso o de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 4 % en peso, tal como de aproximadamente un 3,0 % en peso, de aproximadamente un 3,1 % en peso, de aproximadamente un 3,2 % en peso, de aproximadamente un 3,3 % en peso, de aproximadamente un 3,4 % en peso, de aproximadamente un 3,5 % en peso, de aproximadamente un 3,6 % en peso, de aproximadamente un 3,7 % en peso, de aproximadamente un 3,8 % en peso, de aproximadamente un 3,9 % en peso o de aproximadamente un 3,0 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica. Puede ser preferente una cantidad de aproximadamente un 3,0 % a aproximadamente un 4,0 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica, en particular si se usa HPC como aglutinante. Las cantidades mencionadas anteriormente se refieren a la cantidad de todos los aglutinantes (es decir, incluyendo mezclas) en la composición.

Se debe entender que las funciones de los excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden superponer. Por ejemplo, un agente de esferonización tal como celulosa microcristalina también se puede usar como material de relleno si se eligen cantidades apropiadas. Además, la HPMC no solo puede actuar como agente modificador de la tasa de liberación sino también como aglutinante si se usa, por ejemplo, en una formulación de liberación prolongada con un recubrimiento.

Los recubrimientos de liberación prolongada se pueden preparar a partir de materiales ya que son comunes en la técnica.

Por tanto, se pueden seleccionar, por ejemplo, de materiales de liberación prolongada hidrófobos seleccionados de (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa.

En algunos modos de realización, el recubrimiento de liberación controlada se deriva de una dispersión acuosa del material de liberación controlada hidrófobo. A continuación, se puede curar la composición recubierta.

En modos de realización preferentes, los recubrimientos de liberación controlada incluyen un plastificante tal como los descritos en el presente documento a continuación.

En determinados modos de realización, se puede recubrir con una cantidad de material de recubrimiento que sea suficiente para obtener un nivel de ganancia de peso de aproximadamente un 2 a aproximadamente un 20 %, por ejemplo, de aproximadamente un 2 a aproximadamente un 15 % y preferentemente de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 10 %, tal como un 6 %, 7 %, 8 % o 9 % a fin de obtener una prolongación suficiente de la liberación de la formulación.

Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo las alquilcelulosas, son materiales de liberación prolongada muy adecuados para el recubrimiento de sustratos, por ejemplo, microesferas, gránulos, comprimidos, etc., de acuerdo con la invención. Simplemente a modo de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferente es la etilcelulosa.

Una dispersión acuosa de etilcelulosa disponible comercialmente es Aquacoat®, tal como Aquacoat® ECD30 (FMC Corp., Filadelfia, Pennsylvania, EE. UU.). Aquacoat se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y a continuación emulsionando la misma en agua en presencia de un tensioactivo y un estabilizante. Después de la homogeneización para generar gotitas submicrométricas, el disolvente orgánico se evapora a vacío para formar un pseudolátex.

Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, EE. UU.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el procedimiento de fabricación. Se prepara una masa fundida en caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo) y estabilizante (ácido oleico) como una mezcla homogénea, que a continuación se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar directamente sobre los sustratos.

En otro de la presente invención, el material de recubrimiento de liberación prolongada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitado a, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida del ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhíd rido del ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

En determinados modos de realización preferentes, el polímero acrílico está compuesto de uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica y se describen como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario. Los ejemplos típicos incluyen Eudragit® RS30D que es un polímero de metacrilato de amonio de baja permeabilidad y Eudragit®RL30D que es un polímero de metacrilato de amonio de alta permeabilidad. Eudragit RL y Eudragit RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros depende del pH, sin embargo, las formas farmacéuticas recubiertas con Eudragit RL y RS son independientes del pH.

Los recubrimientos acrílicos pueden comprender una mezcla de dos lacas de resina acrílica disponibles comercialmente en Rohm Pharma bajo los nombres comerciales Eudragit®RL30D y Eudragit®RS30D, respectivamente. Las dispersiones de Eudragit®RL/RS de la presente invención se pueden mezclar conjuntamente en cualquier proporción deseada a fin de obtener finalmente una formulación de liberación prolongada que tenga un perfil de disolución deseable.

Otros polímeros que se pueden usar como materiales de recubrimiento de liberación prolongada si se aplican en cantidades suficientes son, por ejemplo, polímeros hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.

Los recubrimientos mencionados anteriormente también se pueden aplicar en combinación. Además, es posible influir en las propiedades de liberación de una forma farmacéutica incrementando la cantidad del material de recubrimiento y, por tanto, el espesor del recubrimiento.

En modos de realización de la presente invención donde el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material de liberación controlada hidrófobo, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrófobo puede mejorar adicionalmente las propiedades físicas del recubrimiento de liberación prolongada. Por ejemplo, debido a que la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta y puede no formar películas flexibles en condiciones normales de recubrimiento, puede ser preferente incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contenga un recubrimiento de liberación prolongada antes de usar la misma como material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante incluido en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del formador de película, por ejemplo, más a menudo de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 50 % en peso del formador de película.

Los ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que se puedan usar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferente para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado que son adecuados para potenciar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como las soluciones de laca Eudragit®RL/RS incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina.

Las composiciones pueden comprender preferentemente los ingredientes activos en una proporción 2:1 en peso. Además, las composiciones comprenden preferentemente un éter de celulosa tal como etilcelulosa y/o un alcohol graso como materiales de matriz de liberación prolongada. Estas composiciones farmacéuticas pueden tener menos de un 5 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona y la naloxona después de su almacenamiento en condiciones extremas. Además, estas composiciones farmacéuticas pueden tener menos de un 0,5 % de sustancias relacionadas con la oxicodona o la naloxona conocidas después de su almacenamiento en condiciones extremas. Estas composiciones farmacéuticas también pueden proporcionar sustancialmente la misma tasa de disolución in vitro después de su almacenamiento en condiciones extremas. Además, la composición farmacéutica puede proporcionar las tasas de disolución in vitro mencionadas anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden fabricar mezclando los agentes farmacéuticamente activos con los excipientes farmacéuticamente aceptables y, en particular, el/los material(es) de liberación prolongada, el aglutinante, el material de relleno, etc.

A continuación, se puede extrudir por fusión esta mezcla para obtener composiciones monolíticas o partículas múltiples. Se pueden usar las partículas múltiples directamente como partículas múltiples, llenarse en cápsulas o comprimirse adicionalmente para dar comprimidos.

De forma alternativa, se puede granular la mezcla, por ejemplo, por granulación en lecho fluidizado y se pueden usar los gránulos directamente como gránulos, llenarse en cápsulas o comprimirse adicionalmente para dar comprimidos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 (ejemplo comparativo):

Se fabricaron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 1.

Se combinaron clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de naloxona, povidona K30, etilcelulosa N45, alcohol estearílico y lactosa monohidrato en un mezclador de tambor.

Posteriormente, la combinación se extrudió en una extrusora de tornillos gemelos Leistritz Micro 18 o Leistritz Micro 27 sin medios de paletas y con una placa de troquel. Los perfiles de temperatura se proporcionan en la siguiente tabla.

Ta l 2 P rfil m r r r n L i riz Mi r 1 Mi r 27

Posteriormente, el producto extrudido se enfrió y se trituró para obtener gránulos. A continuación, se mezclaron los gránulos en un mezclador de tambor con estearato de magnesio y talco y se comprimieron para dar comprimidos usando una prensa rotativa.

A continuación, se analizaron los comprimidos OXN 219/06 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGFsp) (HCl 0,1 N con pH 1,2 y 2 g de cloruro de sodio por litro). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en la tabla 3. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 3

Esta formulación mostró buenos resultados con respecto al perfil de disolución deseado. Posteriormente, los comprimidos se almacenaron durante 1 mes a 60 °C y 80 % de humedad relativa (Hr) y se midió la cantidad de sustancias relacionadas totales. Esto se hizo pulverizando los comprimidos y extrayendo la oxicodona HCl y la naloxona HCl. Con este fin, el polvo se puso en un recipiente y se añadieron 1 ml de Na2EDTA al 1 % y 10 ml de metanol. Posteriormente, la muestra se trató por ultrasonido durante 30 min. A continuación, se añadió H2SO4 0,002 M hasta 100 ml. La solución se filtró y se analizó por HPLC usando Hypersil BDS C18, de 3 p, 3,0*100 mm de Thermo Finigan a 210 nm.

Sustancias relacionadas totales para este lote: 5,98 %

Noroximorfona (N1): 1,14 %.

En una etapa siguiente se identificaron las sustancias responsables de las impurezas. Para este fin, se fabricaron comprimidos de composición comparable excepto por la presencia de uno de los excipientes. Estos comprimidos se almacenaron durante 1 mes a 60 °C y 80 % de humedad relativa (Hr) y la cantidad de sustancias relacionadas totales se midió como se describe anteriormente. Los resultados se representan en la figura 1. Estos resultados sugieren que las impurezas resultaron de la povidona aglutinante.

Ejemplo 2:

Se fabricaron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 4.

Tabla 4

Los comprimidos se fabricaron como se describe en el ejemplo 1.

A continuación, se analizaron los comprimidos OXN 226/06 y 231/06 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en la tabla 5. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 5

A continuación, se recubrieron con película los comprimidos 231/06 con Opadry azul 85F30569 como se describe en la tabla 5 a continuación:

Tabla 6

A continuación, se analizaron los comprimidos recubiertos con película OXN 231/06 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLc a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en la tabla 7. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 7

Posteriormente, las comprimidos se almacenaron durante 1 mes a 40 °C y 75 % de humedad relativa (Hr) y la cantidad de sustancias relacionadas totales se midió como se describe en el ejemplo 1.

Sustancia relacionada total para este lote: 0,5 %

Ejemplo 3:

Se fabricaron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 8.

Tabla 8

Los comprimidos se fabricaron como se describe en el ejemplo 1.

A continuación, se recubrieron los comprimidos con Opadry azul 85F30569. Los parámetros de recubrimiento fueron como en la tabla 9.

Tabla 9

A continuación, se analizaron los comprimidos OXN 250/07 y 261/07 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en la tabla 10. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 10

A continuación, se almacenaron los comprimidos OXN 250/07 durante 3 meses a 25 °C y 60 % Hr, durante 3 meses a 30 °C y 65 % Hr o durante 3 meses a 40 °C y 60 % Hr. Posteriormente, se analizaron los OXN 250/07 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en las tablas 11 y 12. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 11

Tabla 12

La cantidad de sustancias relacionadas totales se midió como se describe en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la tabla 13.

Tabla 13

Ejemplo 8 (ejemplo comparativo)

Se fabricaron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 14.

Tabla 14

En primer lugar, se combinaron oxicodona HCl, naloxona HCl, povidona K30, etilcelulosa N45, alcohol estearílico y lactosa monohidrato en un mezclador de tambor giratorio. A continuación, se extrudió la combinación usando una extrusora de tornillos gemelos Leistritz Micro 18 o Leistritz Micro 27 (no una extrusora de rodillo planetario) sin medios de paletas y con una placa de troquel.

El perfil de temperatura se proporciona en la siguiente tabla 15.

Tabla 15

El producto extrudido se enfrió, se trituró y se combinó con estearato de Mg y talco en un mezclador de tambor. Posteriormente, se comprimieron los gránulos en una prensa rotativa para formar comprimidos.

Ejemplo 9:

Se fabricaron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 16.

Tabla 16

Los comprimidos se fabricaron como se describe en el ejemplo 1 y se recubrieron como se describe en el ejemplo 3. A continuación, se analizaron los comprimidos OXN 315/10 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGFsp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en la tabla 17. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 17

Comprimidos OXN 315/10

Medio de disolución SGF_sp

tiempo (min) límite mín. límite máx. Oxi Nal

15 10 % 30 % 22 % 22 %

120 40 % 60 % 61 % 60 %

600 80 % 101 % 101 %

Oxi = oxicodona HCl, Nal = naloxona HCl, límite mín.: indica el límite inferior de la cantidad de oxicodona que se debe liberar en este momento, límite máx.: indica el límite superior de la cantidad de oxicodona que se debe liberar en este momento

A continuación, se almacenaron los comprimidos OXN 315/10 durante 3, 6 y 9 meses a 25 °C y 60 % Hr, durante 3, 6 y 9 meses a 30 °C y 75 % Hr o durante 3 y 6 meses a 40 °C y 75 % Hr. Posteriormente, se analizaron los OXN 315/10 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en las tablas 18, 19 y 20 durante 6 meses de almacenamiento para permitir la comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 18

Tabla 19

Tabla 20

La cantidad de sustancias relacionadas totales se midió como se describe en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la tabla 21. Nuevamente se muestra la comparación durante 6 meses de almacenamiento.

Tabla 21

La cantidad de noroximorfona fue la más alta de todas las sustancias relacionadas conocidas e inferior a un 0,24 % en todas las condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.

La cantidad de impurezas totales fue inferior a un 1,2 % en todas las condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.

Ejemplo 10 (no reivindicado):

Se fabricaron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 22.

Tabla 22

Los comprimidos se fabricaron como se describe en el ejemplo 1 y se recubrieron como se describe en el ejemplo 3. A continuación, se analizaron los comprimidos OXN 333/10 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en la tabla 23. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 23

A continuación, se almacenaron los comprimidos OXN 333/10 durante 3 y 6 meses a 25 °C y 60 % Hr, durante 3 y 6 meses a 30 °C y 75 % Hr o durante 3 y 6 meses a 40 °C y 75 % Hr. Posteriormente, se analizaron los OXN 333/10 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en las tablas 24, 25 y 26 durante 6 meses de almacenamiento para permitir la comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 24

Tabla 25

Tabla 26

La cantidad de sustancias relacionadas totales se midió como se describe en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la tabla 27. Nuevamente se muestra la comparación durante 6 meses de almacenamiento.

Tabla 27

La cantidad de noroximorfona fue la más alta de todas las sustancias relacionadas conocidas e inferior a un 0,10 % en todas las condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.

La cantidad de impurezas totales fue inferior a un 0,4 % en todas las condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.

Ejemplo 11 (no reivindicado):

Se fabricaron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 28.

Tabla 28

Los comprimidos se fabricaron como se describe en el ejemplo 8 y se recubrieron como se describe en el ejemplo 3.

A continuación, se analizaron los comprimidos OXN 335/10 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGFsp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en la tabla 29. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 29

A continuación, se almacenaron los comprimidos OXN 335/10 durante 3 y 6 meses a 25 °C y 60 % Hr, durante 3 y 6 meses a 30 °C y 75 % Hr o durante 3 y 6 meses a 40 °C y 75 % Hr. Posteriormente, se analizaron los OXN 335/10 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en las tablas 30, 31 y 32 durante 6 meses de almacenamiento para permitir la comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 30

Tabla 31

Tabla 32

La cantidad de sustancias relacionadas totales se midió como se describe en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la tabla 33. Nuevamente se muestra la comparación durante 6 meses de almacenamiento.

Tabla 33

La cantidad de noroximorfona fue la más alta de todas las sustancias relacionadas conocidas e inferior a un 0,22 % en todas las condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.

La cantidad de impurezas totales fue inferior a un 1,5 % en todas las condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.

Ejemplo 12 (no reivindicado):

Se fabricaron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 34.

Tabla 34

Los comprimidos se fabricaron como se describe en el ejemplo 8 y se recubrieron como se describe en el ejemplo 3. A continuación, se analizaron los comprimidos OXN 336/10 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGFsp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en la tabla 35. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 35

A continuación, se almacenaron los comprimidos OXN 336/10 durante 3 y 6 meses a 25 °C y 60 % Hr, durante 3 y 6 meses a 30 °C y 75 % Hr o durante 3 y 6 meses a 40 °C y 75 % Hr. Posteriormente, se analizaron los OXN 336/10 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en las tablas 36, 37 y 38 durante 6 meses de almacenamiento para permitir la comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 36

Tabla 37

Tabla 38

La cantidad de sustancias relacionadas totales se midió como se describe en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la tabla 39. Nuevamente se muestra la comparación durante 6 meses de almacenamiento.

Tabla 39

La cantidad de noroximorfona fue la más alta de todas las sustancias relacionadas conocidas e inferior a un 0,23 % en todas las condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.

Ejemplo 13 (no reivindicado):

Se fabricaron comprimidos de la composición como se muestra en la tabla 40.

Tabla 40

Los comprimidos se fabricaron como se describe en el ejemplo 8 y se recubrieron como se describe en el ejemplo 3. A continuación, se analizaron los comprimidos OXN 347/11 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGFsp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en la tabla 41. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 41

A continuación, se almacenaron los comprimidos OXN 347/11 durante 3 meses a 25 °C y 60 % Hr, durante 3 meses a 30 °C y 75 % Hr o durante 3 meses a 40 °C y 75 % Hr. Posteriormente, se analizaron los OXN 347/11 con respecto al comportamiento de liberación in vitro usando el procedimiento de paletas de la Ph. europea a 50 rpm en 500 ml de medio de disolución de jugo gástrico simulado (SGF^sp). Las partes alícuotas de los medios de disolución se retiran en los puntos temporales respectivos y se analizan por HPLC a 230 nm.

Los datos de liberación in vitro se indican como porcentaje (basado en el contenido de la etiqueta del activo sometido a prueba) en las tablas 42, 43 y 44 durante 3 meses de almacenamiento para permitir la comparación. Se indican los límites superior e inferior del intervalo de liberación in vitro deseado.

Tabla 42

Tabla 43

Tabla 44

La cantidad de sustancias relacionadas totales se midió como se describe en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la tabla 45. Nuevamente se muestra la comparación durante 3 meses de almacenamiento.

Tabla 45

La cantidad de noroximorfona fue la más alta de todas las sustancias relacionadas conocidas e inferior a un 0,15 % en todas las condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.

La cantidad de impurezas totales fue inferior a un 0,8 % en todas las condiciones de almacenamiento sometidas a prueba.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de hidroxipropilcelulosa como aglutinante para fabricar una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la que la composición farmacéutica después de su almacenamiento en condiciones extremas tiene menos de un 4 % de sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que las sustancias totales relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma se seleccionan del grupo que consiste en 6-a oxicodol, noroxicodona, 14-hidroxicodeinona, oxicodona-N-óxido, base de hidrocodona, noroximorfona, 10ahidroxinaloxona, 7,8-dideshidronaloxona, pseudonaloxona, 3-o-alilnaloxona así como sustancias desconocidas relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma; en la que dichas condiciones extremas se refieren a su almacenamiento durante al menos un mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa, a 30 °C y 65 % de humedad relativa, a 30 °C y 75 % de humedad relativa, a 40 °C y 60 % de humedad relativa y a 40 °C y 75 % de humedad relativa; en la que la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de 1 a 9 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a de 0,5 a 4,5 mg de naloxona HCl; en la que la composición farmacéutica no comprende povidona como aglutinante; y en la que la composición farmacéutica comprende una cantidad de aglutinante de desde un 1 % a un 10 % en peso basado en el peso de la composición farmacéutica.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica después de su almacenamiento en condiciones extremas tiene menos de un 0,5 % de sustancias conocidas relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma o de sustancias conocidas relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que las sustancias conocidas relacionadas con la oxicodona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma se seleccionan del grupo que consiste en 6-a oxicodol, noroxicodona, 14-hidroxicodeinona, oxicodona-N-óxido y base de hidrocodona; y en el que las sustancias conocidas relacionadas con la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable de la misma se seleccionan del grupo que consiste en noroximorfona, 10ahidroxinaloxona, 7,8-dideshidronaloxona, pseudonaloxona y 3-o-alilnaloxona.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la composición farmacéutica después de su almacenamiento en condiciones extremas libera los agentes farmacéuticamente activos con una tasa de liberación que no se desvía en más de un 25 % de la tasa de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones extremas.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en el que la composición farmacéutica comprende al menos parte de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y al menos parte de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable en una matriz de liberación prolongada.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la matriz de liberación prolongada comprende un material de la matriz de liberación prolongada que se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, gomas, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, carbohidratos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites y ceras.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la composición farmacéutica comprende una matriz de liberación prolongada que comprende al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter de celulosa hidrófoba tal como etilcelulosa como material de la matriz de liberación prolongada.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la composición farmacéutica comprende una matriz de liberación prolongada que comprende al menos un alcohol graso como material de liberación prolongada como material de la matriz de liberación prolongada.

8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 o 7, en el que la composición farmacéutica comprende una matriz de liberación prolongada que comprende al menos un éter de celulosa, preferentemente al menos un éter de celulosa hidrófoba tal como etilcelulosa y al menos un alcohol graso como materiales de la matriz de liberación prolongada.

9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un material de relleno y al menos un lubricante.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho material de relleno es lactosa monohidrato.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que se usan estearato de magnesio y/o talco como lubricantes.

12. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una proporción en peso de 2:1.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la composición farmacéutica comprende oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 0,5 mg de naloxona HCl, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 1,25 mg de naloxona HCl, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 5 mg de oxicodona HCl y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 2,5 mg de naloxona HCl, oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad equivalente a 7,5 mg de oxicodona HCl y naloxona en una cantidad equivalente a 3,75 mg de naloxona HCl.

14. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la composición farmacéutica libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente tasa de liberación in vitro cuando se mide usando el procedimiento de paletas de la Ph. Eur. en 500 ml de jugo gástrico simulado a 50 rpm a 37 grados C°:

a las 10 h: más de un 80 % en peso de los agentes farmacéuticamente activos.