PT1765349E - Opióides para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica (dpoc) - Google Patents

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Wolfgang Fleischer
Karen Reimer
Petra Leyendecker
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Description

1
DESCRIÇÃO
"OPIÓIDES PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÓNICA (DPOC)" A presente invenção diz respeito ao tratamento da Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC). Em particular, a presente invenção diz respeito à utilização de opióides no fabrico de preparações para o tratamento da DPOC. As preparações da presente invenção podem utilizar-se para tratar dispneia associada à DPOC e ao tipo "pink puffer" de paciente com DPOC, um dos dois estereótipos presentes na DPOC grave.
Antecedentes da invenção A Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica ou DPOC abreviadamente é uma doença progressiva dos pulmões que afecta milhões de pessoas em cada ano. É induzida pela obstrução das vias aéreas nos pulmões, e não tem cura. A DPOC refere-se a uma série de doenças pulmonares crónicas que obstruem as vias respiratórias, como enfisema e bronquite crónica. O enfisema ocorre quando alguns dos sacos de ar no fundo dos pulmões foram danificados. Isso resulta em um menor número de sacos de ar maiores que apresentam deficientes capacidades de permuta gasosa. A dispneia, o sintoma mais incapacitante, começa geralmente após os 50 anos e agrava-se progressivamente. Grave alteração diária na intensidade da dispneia pode indicar broncoespasmo. A dispneia é mais grave e mais comum entre os homens. A sibilaçâo, quando presente, observa-se geralmente pela primeira vez quando o paciente está em 2 decúbito dorsal. Mais tarde, pode ocorrer em qualquer posição e está geralmente associada ao broncoespasmo.
Se surge hipoxemia, podem ocorrer sinais subtis de disfunção mental, como por exemplo incapacidade de concentração e memória reduzida por um curto periodo. A hipercapnia pode desenvolver-se mais tarde e, lentamente levar ao inchaço do cérebro e posterior disfunção, redundando em confusão, letargia, e aumento de sonolência.
Sinais de obstrução grave incluem a respiração com os lábios franzidos ou a respiração freno labial, o que atrasa o fecho das vias aéreas de tal modo que se possa manter um grande volume corrente ("tidal volume") e os músculos respiratórios possam funcionar mais eficientemente; a respiração na posição sentada com os cotovelos apoiados sobre as coxas ou uma mesa, o que pode conservar estável a parte superior do tórax e aumentar a curvatura do diafragma, tornando a respiração mais eficiente; e a utilização dos músculos extra-torácicos (por exemplo, o esternocleidomastóideo).
As exacerbações da bronquite obstrutiva em pacientes com DPOC resultam normalmente de infecção por virus Haemophilus influenzae, ou Streptococcus pneumoniae. Febre e leucocitose podem não ocorrer. 0 agravamento da obstrução das vias aéreas leva muitas vezes ao aumento da dispneia. A hipoxemia ou a hipercapnia que acompanham uma infecção respiratória podem levar a confusão e agitação, que se podem interpretar incorrectamente como uma mudança relacionada com a idade.
Na doença pulmonar obstrutiva crónica [Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ] grave, dois estereótipos - o "pink puffer" e o "blue bloater" - ajudam a 3 definir os extremos da doença. A maioria dos pacientes apresenta caracteristicas de ambos os estereótipos. 0 "pink puffer" é normalmente um asténico, um paciente enfisematoso de "tórax em barril" que exibe respiração freno labial e não apresenta cianose ou edema. Geralmente, esse paciente usa músculos extra-torácicos para respirar, produz expectoração minima, e é afectado por uma oscilação insignificante quanto ao grau diário da dispneia. As excursões do diafragma são reduzidas, e os sons da respiração e do coração apresentam-se distantes. 0 "tórax em barril" é inespecifico porque os idosos apresentam frequentemente um aumento da "compliance" pulmonar e maiores volumes nos pulmões em repouso. 0 "blue bloater" apresenta-se normalmente com excesso de peso, cianótico e edematoso e com uma tosse produtiva (com expectoração) crónica. Os "blue bloaters" idosos são pouco frequentes porque os "blue bloaters" apresentam frequentemente cor pulmonale, que leva rapidamente à morte se não se tratar adequadamente. 0 tratamento para bronquite crónica e enfisema é paliativo, não curativo. Considera-se bem sucedido quando produz um equilíbrio favorável entre o alívio sintomático e os efeitos secundários relacionados com o fármaco. A teofilina, além de ser um broncodilatador, pode ser também um estimulante respiratório moderado.
Os simpaticomiméticos β2 inalados são também frequentemente eficazes. Os corticosteróides são benéficos durante as exacerbações agudas de broncoespasmo em pacientes idosos com DPOC grave e podem reduzir o tempo de permanência na unidade de cuidados intensivos e no hospital. Uma terapia sistémica a longo prazo com corticosteróides (10 a 20 mg/dia de prednisona ou seu equivalente) também é benéfica em 4 pacientes seleccionados com DPOC em estádio final nos quais todas as outras formas de tratamento são ineficazes. A hipercapnia acompanha geralmente a obstrução grave das vias aéreas. Um rápido aumento na pressão parcial de CO2 (PCO2) com uma queda no pH sugere que o paciente tenha os músculos respiratórios cansados e precise de uma terapia mais intensiva, incluindo talvez suporte ventilatório. A dispneia que parece resultar da fadiga dos músculos respiratórios causada por uma quantidade inadequada de trabalho relativamente a um dado grau de ventilação ou de hipoxemia. Fazem-se portanto tentativas para reforçar os músculos respiratórios, reduzir a quantidade de trabalho desses mesmos músculos, reduzir as necessidades de oxigénio, e garantir uma administração adequada do mesmo oxigénio. A respiração freno labial pode diminuir a dispneia ao permitir um esvaziamento mais completo dos pulmões, que por sua vez permite que o diafragma atinja um comprimento mais eficiente. Há evidências de que um sopro de ar frio de um ventilador no rosto dos pacientes com DPOC diminui a sensação de dispneia.
Os sintomas limitam principalmente pacientes com enfisema grave do tipo pink puffer devido a dispneia mesmo a um reduzido nivel de actividade. No entanto, actualmente não existe medicação adequada para tratar a dispneia grave. Os opióides têm sido sugeridos como eficazes no tratamento da dispneia.
Um ensaio clinico cruzado randomizado, duplo-cego, controlado com placebo relativo a morfina de libertação constante tendo em vista o controlo da dispneia refractária tem por exemplo foi descrito por Abernethy et al. BMJ. 2003 06 de Setembro; 327 (7414):523-528. Esse documento refere-se 5 à eficácia da morfina oral no alivio da sensação de falta de ar (dispneia) em pacientes portadores de doença pulmonar obstrutiva crónica. A Patente de invenção internacional WO 2005025621 abrangida pelo artigo 54(3) EPC [European Patent Convention (Convenção Europeia de Patentes)] refere-se à redução dos riscos da administração de analgésicos opióides em pacientes com afecção respiratória, incluindo DPOC.
No entanto, uma vez que a DPOC é diagnosticada principalmente em idosos devem tomar-se necessidades especiais de cuidados de saúde em relação à dosagem correcta dos opióides a respeito da acumulação do fármaco por exemplo devida à disfunção renal e da conveniência de administração. Também a compliance a longo prazo é altamente desejável.
Objectivos e resumo da invenção
Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem oral de opióides com uma duração de acção prolongada, de preferência pelo menos 12 horas, mais preferivelmente pelo menos 24 horas para o tratamento de sintomas moderados a graves da DPOC, de preferência sintomas graves da DPOC.
Constitui um outro objectivo da presente invenção fornecer preparações de opióides como descritas antes, as quais induzem menos efeitos secundários como depressão respiratória e obstipação e preparam-se com caracteristicas impeditivas de danificação ("abuse-preventing"). A presente invenção compreende ainda preparações inventivas para utilização no tratamento da DPOC. 6
Descrição detalhada da invenção 0 âmbito da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas.
No contexto da presente invenção, a expressão "composição de opióides" ou o termo "opióide" ou "activo" utilizam-se de um modo interpermutável e considera-se que incluem agonistas opióides e antagonistas de opióides e antagonistas de/agonistas opióides mistos bem como misturas dos mesmos. As preparações de acordo com a presente invenção compreendem pelo menos um opióide.
No contexto da presente invenção a expressão "formulações ou formas de dosagem de libertação lenta" ou "formulações ou formas de dosagem de libertação controlada", "formulações ou formas de dosagem retard" ou "formulações ou formas de dosagem de libertação constante" ou "formulações ou formas de dosagem com duração de acção prolongada" utilizam--se de um modo interpermutável e entendem-se serem formulações ou formas de dosagem que apresentam um perfil de libertação prolongada relativamente aos activos incorporados e que proporcionam um efeito terapêutico suficiente durante pelo menos 12 horas em estado estacionário. A presente invenção tem como premissa o facto de que os agonistas opióides são úteis para o tratamento de sintomas da DPOC como a dispneia. Em especial, a utilização de formas de dosagem oral de libertação constante de opióides resulta em melhor adesão (compliance) do paciente e torna o paciente sob medicação constante mais independente de tomar essa medicação durante o período do dia e da noite. Pode administrar-se o mínimo de fármaco necessário sob o ponto de vista terapêutico, reduzindo assim o acúmulo de efeitos colaterais 7 e o risco de adição. Em especial, as associações de agonistas e de antagonistas de opióides são vantajosas em relação aos efeitos colaterais reduzidos e adicionalmente reduzem o risco de abuso.
COMPONENTES ACTIVOS
De acordo com a presente invenção, agonistas opióides abrangem todos os compostos que pertencem à classe N02A dos analgésicos opióides de acordo com a classificação ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) da OMS, e que apresentam um efeito terapêutico depois da administração em conformidade com a presente invenção. As preparações de acordo com a presente invenção compreendem pelo menos oxicodona. 0 agonista opióide eficaz sob o ponto de vista analgésico de acordo com a presente invenção é a oxicodona.
De acordo com a presente invenção, os antagonistas compreendem aqueles compostos que contrariam agonistas opióides (como definido anteriormente). Tais compostos podem também encontrar-se na classificação ATC da OMS. De acordo com a presente invenção, preferem-se os compostos que após a administração de acordo com a presente invenção reduzam os efeitos secundários, os efeitos de habituação e a potencial dependência induzida pelos agonistas opióides. Os antagonistas podem incluir, entre outros, naltrexona, naloxona, nalmefeno nalorfina, nalbufina, naloxonazina, metilnaltrexona, cetil-ciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindole, β-β-naloxol e β-β-naltrexol.
Um antagonista especialmente preferido é a naloxona. 8
As formas de realização mais preferidas da presente invenção compreendem a associação de oxicodona e de naloxona em uma forma de dosagem oral de libertação constante. De preferência, a oxicodona está presente em excesso em relação à quantidade de naloxona da dosagem unitária.
No caso de oxicodona e de naloxona, as proporções em peso preferidas entre o agonista e o antagonista encontram-se dentro de uma proporção em peso da ordem de 25:1 no máximo, de preferência de 20:1 no máximo, preferindo-se especialmente as proporções em peso da ordem de 15:1 e de 10:1 e mais preferencialmente de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 e 1:1.
As quantidades absolutas de agonista e de antagonista a serem utilizadas dependem da escolha dos compostos activos. De preferência o agonista e o antagonista são libertados pela preparação farmacêutica somente de um modo independente e invariável.
Quando se utilizam oxicodona e naloxona tendo em vista uma preparação de associação, utilizam-se de preferência entre 10 e 150 mg, em especial preferivelmente entre 10 e 80 mg de oxicodona (valores normais para utilização) e de preferência entre 1 e 50 mg naloxona por dose unitária.
Em outras formas de realização preferidas da presente invenção, as preparações podem conter entre 5 e 50 mg de oxicodona, entre 10 e 40 mg de oxicodona, entre 10 e 30 mg de oxicodona ou aproximadamente 20 mg de oxicodona. Formas de realização preferidas da presente invenção podem também incluir preparações com entre 1 e 40 mg de naloxona, 1 e 30 mg de naloxona, 1 e 20 mg de naloxona ou entre 1 e 10 mg de naloxona por dose unitária. 9
De preferência, tem de escolher-se a proporção entre a oxicodona e a naloxona de tal forma que garanta os perfis de libertação para ambas as substâncias activas e que o agonista possa manifestar o seu efeito terapêutico enquanto se escolhe a quantidade do antagonista de tal forma que os efeitos promotores da habituação ou da dependência ("addiction") e os efeitos secundários do agonista sejam reduzidos ou abolidos, sem afectarem (no essencial) o efeito terapêutico do agonista. De acordo com a presente invenção, o desenvolvimento da habituação e da dependência bem como da obstipação intestinal e da depressão da respiração devem considerar-se como efeitos colaterais dos agonistas opióides eficazes sob o ponto de vista terapêutico.
No contexto da presente invenção, podem utilizar-se todos os tipos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico do componente activo em substituição do ou em associação com o componente activo inalterado, em quantidades equivalentes à quantidade do componente activo inalterado como aqui indicado. A oxicodona e a naloxona podem estar presentes sob a forma de cloridrato, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, fosfato, malato, maleato, bromidrato, iodidrato, fumarato ou succinato.
FORMAS DE DOSAGEM
De preferência dispensa-se o opióide sob uma forma de dosagem oral. A forma de dosagem oral pode ser concebida como uma preparação de libertação controlada ou pode ser uma forma de dosagem oral de libertação imediata em associação ou de libertação controlada. A forma de dosagem pode incluir assim, por exemplo, uma porção de libertação controlada revestida 10 externamente com uma formulação de libertação imediata. Nessas porções diferentes o componente activo pode ser o mesmo, ou pode ser desigual.
Em algumas formas de realização, as formas de dosagem oral da presente invenção compreendem um opióide associado a excipientes, isto é, a substâncias transportadoras ("carrier") orgânicas ou inorgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico adequadas para administração oral que são conhecidas na arte. Veículos apropriados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem soluções salinas aquosas, álcoois, goma-arábica, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, gelato, hidratos de carbono tais como lactose, amilose ou amido, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina líquida ("viscous paraffin"), um óleo aromático ("perfume oil") , hidrocarbonetos comestíveis de cadeia longa substituídos ou não, tais como monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos e de pentaeritritol, polímeros hidrófilos ou hidrófobos, como celulose e derivados de celulose, tais como uma alquilcelulose ou uma hidroxialquilcelulose, resinas acrílicas, tais como os polímeros conhecidos sob a designação comercial Eudragit ®, polivinilpirrolidona. As composições farmacêuticas podem esterilizar-se e se desejarmos misturarem-se com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sais que actuam sobre a pressão osmótica, tampões, corantes, aromatizantes e/ou substâncias aromáticas.
As composições farmacêuticas orais da presente invenção podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, líquidos, gotas, cápsulas de gelatina, pastilhas ("troches"), pastilhas para a tosse ("lozenges"), suspensões 11 aquosas ou oleosas, formulações sob a forma de partículas múltiplas, incluindo pós dispersivos, grânulos, pellets (microgrânulos), esferóides matriciais, pérolas ou pérolas inertes revestidas, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires, micropartículas (por exemplo, microcápsulas, microesferas), comprimidos bucais.
As composições orais podem preparar-se de acordo com processos conhecidos na arte podendo tais composições conter um ou mais agentes escolhidos no grupo constituído por excipientes inertes, não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que sejam apropriados para a fabricação de comprimidos. Tais excipientes incluem, por exemplo, um diluente inerte como a lactose; agentes de granulação e desagregantes como o amido de milho; agentes aglutinantes como um amido; e agentes lubrificantes como o estearato de magnésio. Os comprimidos podem não ser revestidos ou podem revestir-se utilizando técnicas conhecidas tendo em vista o seu aspecto ("elegance") ou o retardamento da libertação dos componentes activos. As formulações para utilização oral podem também apresentar-se sob a forma de cápsulas de gelatina duras em que se misturam os componentes activos com um diluente inerte.
As suspensões aquosas encerram o opióide de preferência em uma mistura que apresenta um ou mais excipientes adequados como agentes suspensores, por exemplo, gomas sintéticas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como a hidroxipropilmetilcelulose ou gomas naturais. As suspensões oleosas podem formular-se suspendendo a associação de fármacos identificada antes em um óleo vegetal ou um óleo mineral. As suspensões oleosas podem conter na situação de espessante agentes como cera de abelhas ou álcool cetílico. 12
Pode utilizar-se um xarope, um elixir, em que se adapta um veiculo açucarado.
As composições farmacêuticas orais da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de opióides (pelo menos um) em formulações de libertação constante. Por exemplo, pode inclui-se um veiculo de libertação constante na formulação para permitir a libertação do antagonista de opióides ao longo de um período entre 12 e 24 horas. Quando utilizada na presente invenção uma quantidade eficaz de opióides significa que a quantidade é suficiente para proporcionar o efeito terapêutico desejado dentro do período de tempo desejado. 0 efeito terapêutico pode ser também o efeito de um antagonista.
Por exemplo, a forma de dosagem oral de libertação constante que é eficaz por 24 horas em estado estacionário inclui desde cerca de 1 até cerca de 640 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (por exemplo, cloridrato de oxicodona) . De preferência a forma de dosagem oral de libertação constante inclui desde cerca de 5 até cerca de 500 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, mais preferivelmente desde cerca de 10 até cerca de 320 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e ainda mais preferivelmente desde cerca de 10 até cerca de 160 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Por exemplo a forma de dosagem oral de libertação constante que é eficaz por 12 horas na situação de estado estacionário inclui desde cerca de 1 até cerca de 160 mg de oxicodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (por exemplo, cloridrato de oxicodona). 13
Podem estar presentes outros opióides que são equivalentes às quantidades de oxicodona mencionadas antes quanto ao efeito terapêutico desejado.
Em algumas formas de realização preferidas, a forma de dosagem oral inclui um material de libertação constante que se incorpora em uma matriz juntamente com o opióide, pelo menos um, para proporcionar a libertação constante do agente. 0 material de libertação constante pode ser hidrófobo ou hidrófilo como desejado. A forma de dosagem oral da presente invenção pode preparar-se sob a forma de grânulos, esferóides, partículas múltiplas matriciais que compreendem o opióide, pelo menos um, sob a forma de uma matriz de libertação constante que se pode comprimir ou encapsular. A forma de dosagem oral da presente invenção pode facultativamente incluir outros componentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (por exemplo, diluentes, aglutinantes, corantes, lubrificantes).
Em algumas formas de realização, a forma de dosagem oral da presente invenção pode ser uma forma de dosagem osmótica que inclui uma composição de deslocação forçada ("push or displacement composition") como uma das camadas de um núcleo de camada dupla para a forma de dosagem ceder o opiáceo, pelo menos um, e uma composição barreira ("wall") semipermeável que circunda o núcleo, em que a barreira apresenta pelo menos uma saida ou passagem para a libertação pela forma de dosagem do opióide, pelo menos um. Alternativamente, o núcleo da forma de dosagem osmótica pode conter um núcleo de camada única que inclua um polímero de libertação controlada e o opióide, pelo menos um. 14
De preferência as formas de dosagem da presente invenção proporcionam um efeito de pelo menos aproximadamente 12 horas após a administração.
FORMULAÇÕES MATRICIAIS DE LIBERTAÇÃO CONSTANTE
Em formas de realização preferidas da presente invenção, a formulação pode ser uma matriz com o opióide intercalado no veiculo de libertação constante, para permitir essa mesma libertação constante do opióide. poli(metilo),
Os materiais de libertação controlada adequados que se podem incluir em uma matriz de libertação controlada de acordo com a presente invenção incluem materiais hidrófilos e/ou hidrófobos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas, materiais derivados de proteínas, ceras, goma laca, e óleos como o óleo de rícino hidrogenado e um óleo vegetal hidrogenado. No entanto, pode utilizar-se qualquer material de libertação constante hidrófobo ou hidrófilo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que seja capaz de permitir a libertação constante de opióides de acordo com a presente invenção. Os polímeros de libertação constante preferidos incluem alquilceluloses como a etilcelulose, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico; e éteres da celulose, especialmente hidroxialquilceluloses (especialmente a hidroxipropilmetilcelulose) e carboxialquilceluloses. Polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico preferidos incluem o metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, acrilato de etilo, metacrilato de trimetil-amonioetilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico e de alquilamina, metacrilato de 15 poli(anidrido)(ácido metacrilico), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anidrido do ácido metacrilico), e copolimeros de metacrilato de glicidilo. Algumas formas de realização preferidas utilizam na matriz da presente invenção misturas de qualquer um dos materiais de libertação controlada precedentes. A matriz pode também incluir um aglutinante. Nessas formas de realização, o aglutinante contribui de preferência para a libertação constante do opióide pela matriz de libertação constante.
Quando se inclui um material aglutinante hidrófobo adicional, este escolhe-se de preferência entre ceras naturais e sintéticas, ácidos gordos, álcoois gordos, e misturas dos mesmos. Os exemplos incluem cera de abelhas, cera de carnaúba, ácido esteárico e álcool estearílico. Essa lista não pretende ser exclusiva. Em algumas formas de realização preferidas, inclui-se nas formulações matriciais uma associação de dois ou mais materiais aglutinantes hidrófobos.
Materiais aglutinantes hidrófobos preferidos que se podem utilizar de acordo com a presente invenção incluem hidrocarbonetos substituídos ou não de cadeia longa (Cs-Cso, especialmente C12-C40) comestíveis, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres glicerílicos de ácidos gordos, óleos minerais e vegetais, ceras naturais e sintéticas, e polialquilenoglicóis. Preferem-se os hidrocarbonetos que apresentam um ponto de fusão entre 25 °C e 90 °C. Em algumas formas de realização preferem-se, nos materiais aglutinantes de hidrocarbonetos de cadeia longa, álcoois gordos (alifáticos), podendo a forma de dosagem oral conter até 80% 16 (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto de cadeia longa comestível.
Em algumas formas de realização, o material aglutinante hidrófobo pode compreender ceras naturais ou sintéticas, álcoois gordos (como o álcool laurílico, miristílico, estearílico, cetílico ou de preferência cetoestearílico), ácidos gordos, incluindo ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos (mono-, di- e tri-glicéridos), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool estearílico e materiais hidrófobos e hidrófilos que possuem estruturas hidrocarbonadas. As ceras apropriadas incluem, por exemplo, cera de abelhas, Glycowax (produto ceroso de Glyco Products, Co), Castor wax (produto extraído da semente da mamona, também designada rícino, que tem como principal mercado as indústrias de adesivos, detergentes, lubrificantes, tintas e vernizes) e cera de carnaúba. Para efeitos da presente invenção, uma substância semelhante a uma cera ("wax-like") define-se como qualquer material que normalmente é sólido à temperatura ambiente e apresenta um ponto de fusão entre cerca de 30 °C e aproximadamente 100 °C.
Em algumas formas de realização preferidas, a forma de dosagem compreende uma matriz de libertação constante que inclui o opióide e pelo menos uma hidroxialquilcelulose solúvel em água, pelo menos um álcool alifático Ci2-C36, especialmente Ci4-C22r e facultativamente, pelo menos um polialquilenoglicol. A hidroxialquilcelulose é de preferência uma hidroxialquil (Ci-Cê) celulose, como a hidroxipropilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose e, principalmente, a hidroxietilcelulose. A quantidade da hidroxialquilcelulose, pelo menos uma, na presente forma de 17 dosagem oral pode determinar-se, designadamente, pela necessária taxa exacta de libertação de opióides.
Em algumas outras formas de realização preferidas, a forma de dosagem contém uma matriz de libertação constante que consiste em o opióide, pelo menos um, e pelo menos uma resina acrílica, pelo menos um álcool alifático C12-C36, especialmente C14—C22 r e, facultativamente, pelo menos um polialquilenoglicol. A resina acrílica inclui copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de poli(anidrido do ácido metacrílico) e de metacrilato de glicidilo. Em algumas formas de realização preferidas, o polímero acrílico consiste em um ou mais copolímeros de metacrilato de amónio. Os copolímeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na arte, e são descritos como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácidos acrílico e metacrílico com um baixo teor de grupos de amónio quaternário. De preferência a resina acrílica é um polímero acrílico ou um copolímero acrílico como copolímero poli(met)acrilato ou ácido metacrílico - acrilato de etilo ou poli(met)acrilato copolimerisado com cloreto de trimetilamónio - (met)acrilato, como poli(met)acrilato com 5% de cloreto de trimetilamónio--metacrilato. A quantidade da, pelo menos uma, resina acrílica na presente forma de dosagem oral pode determinar--se, designadamente, pela necessária taxa exacta de libertação de opióides. A fim de se obter um perfil de dissolução desejável, pode ser necessário incorporar dois ou mais copolímeros de metacrilato de amónio com diferentes 18 propriedades físicas, como diferentes proporções molares entre os grupos de amónio quaternário e os ésteres (met)acrílicos neutros. Alguns polímeros do tipo ésteres do ácido metacrílico são úteis para a preparação de matrizes dependentes do pH que podem utilizar-se de acordo com a presente invenção. Por exemplo, há uma família de copolímeros sintetizados a partir do copolímero do ácido dietilaminoetil-metacrílico ou de metacrilatos poliméricos, comercialmente disponíveis sob a designação de Eudragit(R) de Rohm Tech, Inc. Existem alguns tipos diferentes de Eudragit(R). Por exemplo, Eudragit E é um exemplo de um copolímero do ácido metacrílico que não intumesce a cerca de pH <5,7 e é solúvel a cerca de pH> 6. Eudragit S não intumesce a cerca de pH <6,5 e é solúvel a cerca de pH> 7. Eudragit RL e Eudragit RS intumescem em água, sendo a quantidade de água absorvida por esses polímeros dependente do pH, no entanto, as formas de dosagem com Eudragit RL e RS são independentes do pH. Em algumas formas de realização preferidas, a matriz acrílica compreende uma mistura de duas resinas acrílicas comercializadas pela Rohm Pharma sob as designações comerciais Eudragit(R) RL30D e Eudragit(R) RS30D, respectivamente. 0 Eudragit(R) RL30D e o Eudragit(R) RS30D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos com um baixo teor de grupos amónio quaternário, sendo a razão molar entre os grupos de amónio e os restantes ésteres (met)acrílicos neutros de 1:20 no Eudragit<R) RL30D e de 1:40 no Eudragit<R) RS30D. O peso molecular médio é cerca de 150,000. As designações RL (alta permeabilidade) e RS (baixa permeabilidade) associadas ao código referem-se às propriedades de permeabilidade desses agentes. As misturas de Eudragit<R) RL/RS são insolúveis em água e nos fluidos digestivos. No entanto, os revestimentos constituídos pelos mesmos são intumescíveis e permeáveis em soluções aquosas e fluidos digestivos. As dispersões de Eudragit<R) RL/RS da 19 presente invenção podem misturar-se entre si em qualquer proporção desejada para se obter posteriormente uma formulação de libertação controlada com o perfil de dissolução conveniente. As formulações convenientes de libertação controlada podem obter-se, por exemplo, a partir de matrizes retard derivadas de Eudragit(R) RL, Eudragit(R) RL e Eudragit(R) RS, e de Eudragit(R) RL e Eudragit(R) RS. Naturalmente, um perito na especialidade admitirá que se podem utilizar também outros polímeros acrílicos como, por exemplo, Eudragit(R) L. 0 álcool alifático pode ser, por exemplo, o álcool laurílico, o álcool miristílico, o álcool cetoestearílico ou o álcool estearílico. No entanto, em formas de realização especialmente preferidas da presente forma de dosagem oral, o álcool alifático, pelo menos um, é o álcool cetílico ou o álcool cetoestearílico, podendo determinar-se a quantidade desse álcool alifático na presente forma de dosagem oral, como anteriormente, pela necessária taxa exacta de libertação de opióides. Pode depender também do facto de pelo menos um polialquilenoglicol estar presente ou ausente na fórmula de dosagem oral. Na ausência de pelo menos um polialquilenoglicol, a forma de dosagem oral contém de preferência entre cerca de 20% e cerca de 50% (em peso) do álcool alifático. Quando um polialquilenoglicol está presente na forma de dosagem oral, então o peso conjunto do álcool alifático e do polialquilenoglicol estabelece-se preferencialmente entre aproximadamente 20% e aproximadamente 50% (em peso) da forma de dosagem total.
Em uma forma de realização preferida, a razão entre, por exemplo, a hidroxialquilcelulose, pelo menos uma, ou a resina acrílica e a mistura, pelo menos uma, de álcool alifático/polialquilenoglicol determina, em grande medida, a 20 taxa de libertação do opióide a partir da formulação. Em algumas formas de realização, a razão entre a hidroxialquilcelulose e a mistura álcool alifático/polialquilenoglicol de entre 1:1 e 1:4 é a preferida, preferindo-se especialmente uma proporção de entre 1:2 e 1:3.
Em algumas formas de realização, o polialquilenoglicol pode ser, por exemplo, polipropilenoglicol ou polietilenoglicol que se prefere. O peso molecular médio do polialquilenoglicol, pelo menos um, apresenta-se de preferência entre 1,000 e 15,000, especialmente entre 1,500 e 12,000.
Uma outra matriz de libertação constante adequada compreende uma alquilcelulose (especialmente etilcelulose), um álcool alifático C12 a C36, e, facultativamente, um polialquilenoglicol.
Para além dos componentes anteriores, uma matriz de libertação constante pode conter também quantidades adequadas de outros materiais, como por exemplo, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e lubrificantes deslizantes ("glidants") que são convencionais na arte farmacêutica. A fim de facilitar a preparação de uma forma de dosagem oral sólida de libertação constante de acordo com a presente invenção a incorporação de opióides na matriz pode realizar--se, por exemplo, por: (a) formação de grânulos que compreendem pelo menos um material hidrófobo e/ou hidrófilo tal como 0 apresentado 21 antes (por exemplo, uma hidroxialquilcelulose solúvel em água), juntamente com o opióide; (b) mistura dos grânulos contendo pelo menos um material hidrófobo e/ou hidrófilo com pelo menos um álcool alifático Ci2-C36, (e em caso de outros componentes matriciais) e (c) facultativamente, comprimindo e modelando os grânulos.
Os grânulos podem formar-se por qualquer dos procedimentos conhecidos pelos peritos na arte de formulação farmacêutica. Por exemplo, em um método preferido, os grânulos podem formar-se por granulação a húmido de hidroxialquilcelulose/opióide com água. Em uma forma de realização desse processo especialmente preferida, a quantidade de água adicionada durante a fase de granulação a húmido ajusta-se preferivelmente entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 e 3,5 vezes, o peso anidro de opióide.
Uma matriz de libertação constante também pode preparar--se por, por exemplo, técnicas de granulação por fusão ou de extrusão por fusão. Em geral, as técnicas de granulação por fusão implicam a fusão de um material aglutinante hidrófobo normalmente sólido, por exemplo, uma cera, e a incorporação nesse material de um fármaco em pó. Para se obter uma forma de dosagem de libertação constante, pode ser necessário incorporar um material hidrófobo de libertação constante, por exemplo etilcelulose ou um polimero acrilico insolúvel em água, no seio do material aglutinante hidrófobo ceroso fundido. Exemplos de formulações de libertação constante preparadas via técnicas de granulação por fusão encontram-se, por exemplo, na Patente de invenção norte-americana N°. 4 861 598. 22 0 material aglutinante hidrófobo adicional pode incluir uma ou mais substâncias termoplásticas cerosas insolúveis em água possivelmente misturadas com uma ou mais substâncias termoplásticas cerosas que sendo menos hidrófobas do que uma ou mais das mencionadas substâncias cerosas insolúveis em água da formulação devem ser essencialmente não degradáveis e insolúveis em fluidos gastrintestinais durante as fases iniciais de libertação. As substâncias aglutinantes cerosas insolúveis em água úteis podem ser as de solubilidade aquosa que é inferior a aproximadamente 1:5 000 (p/p).
No contexto da presente invenção podem utilizar-se vantajosamente as formulações obtidas por extrusão aplicando amido, como descrito, por exemplo, na Patente de invenção alemã DE 19918325 AI. A preparação de uma matriz adequada obtida por "extrusão por fusão" de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, incluir as fases de mistura do opióide, juntamente com um material de libertação constante e de preferência um material aglutinante para se obter uma mistura homogénea. Aquece-se depois a mistura homogénea até uma temperatura suficiente para pelo menos amolecer a mistura suficientemente para submeter a mesma a extrusão. A mistura homogénea resultante submete-se, em seguida, a extrusão utilizando, por exemplo, uma extrusora de rosca dupla, para formar fitas ("strands"). De preferência arrefece-se o extrudado e corta--se em partículas múltiplas ("multiparticulates") por qualquer meio conhecido na arte. As partículas múltiplas matriciais são depois divididas em doses unitárias. O extrudado apresenta de preferência um diâmetro de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm e proporciona libertação constante do opióide por um período de pelo menos cerca de 24 horas. 23
Um processo facultativo para a preparação de formulações da presente invenção obtidas por "extrusão por fusão" inclui medir directamente para uma extrusora um material hidrófobo de libertação constante, o opióide, pelo menos um, e um material aglutinante facultativo; aquecer a mistura homogénea; submeter a extrusão a mistura homogénea para assim formar fitas ("strands"); arrefecer as fitas que contêm a mistura homogénea; cortar as fitas no interior das partículas múltiplas ("multiparticulates") matriciais que apresentam uma dimensão desde cerca de 0,1 mm até cerca de 12 mm; e proceder à divisão das mencionadas partículas por doses unitárias. Nesse objectivo da presente invenção realiza-se um método de fabrico relativamente contínuo.
Nas matrizes obtidas por "extrusão por fusão" podem incluir-se agentes plastificantes, como os descritos antes. O agente plastificante inclui-se preferencialmente desde cerca de 0,1 até cerca de 30% em peso da matriz. Outros excipientes farmacêuticos, como por exemplo, talco, mono- ou polissacáridos, corantes, aromatizantes, lubrificantes podem incluir-se nas matrizes de libertação constante da presente invenção conforme desejado. As quantidades incluídas dependerão da característica que se pretende alcançar. O diâmetro da abertura da extrusora ou porta de saída pode ser ajustado para variar a espessura das fitas obtidas por extrusão. Além disso, o elemento de saída da extrusora não precisa de ser redondo, podendo ser oblongo, rectangular. As fitas que saem podem reduzir-se a partículas utilizando um cortador de fio quente, guilhotina.
Um sistema de partículas múltiplas ("multiparticulate") matriciais obtidas por "extrusão por fusão" pode apresentar- 24 -se, por exemplo, sob a forma de grânulos, esferóides ou "pellets" (microgrânulos) dependendo do orifício de saída da extrusora. Para efeitos da presente invenção, as expressões "partículas múltiplas matriciais obtidas por extrusão por fusão" e "sistemas de partículas múltiplas matriciais obtidas por extrusão por fusão" e "partículas matriciais obtidas por extrusão por fusão" referir-se-ão a um grande número de unidades, de preferência dentro de dimensões e/ou de formas similares e contendo um ou mais activos e um ou mais excipientes, de preferência incluindo um material hidrófobo de libertação constante como descrito na presente invenção. De preferência, as partículas múltiplas matriciais obtidas por extrusão por fusão estarão compreendidas entre cerca de 0,1 até cerca de 12 mm de comprimento e apresentarão um diâmetro de cerca de 0,1 até cerca de 5 mm. Além disso, compreende-se que as partículas múltiplas matriciais obtidas por extrusão por fusão podem apresentar uma qualquer forma geométrica dentro desse intervalo de dimensões. Em algumas formas de realização, o extrudado pode simplesmente cortar-se nos comprimentos desejados e dividir-se por doses unitárias do agente activo sob o ponto de vista terapêutico sem a necessidade de uma fase de esferonização.
Em uma forma de realização preferida, as formas de dosagem oral preparam-se de modo a incluir uma quantidade eficaz de partículas múltiplas ("multiparticulates") matriciais obtidas por extrusão por fusão dentro de uma cápsula, por exemplo, um grande número das partículas múltiplas matriciais obtidas por extrusão por fusão podem acondicionar-se em uma cápsula de gelatina em uma quantidade suficiente para proporcionar uma dose de libertação constante eficaz quando essa cápsula for ingerida e entrar em contacto com o fluido gastrintestinal. 25
Em uma outra forma de realização, comprime-se uma quantidade adequada de extrudado sob a forma de partículas múltiplas ("multiparticulate") para se obter um comprimido oral utilizando equipamento de compressão convencional e técnicas padrão. As técnicas e as composições para preparar comprimidos (por compressão e moldados), cápsulas (de gelatina dura e mole) e ambos ("pills") estão também descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Oso, editor), 1553-1593 (1980)
Em ainda uma outra forma de realização preferida, o extrudado pode moldar-se em comprimidos, conforme publicado na Patente de invenção norte-americana N°. 4 957 681 (Klimesch, et. al.) .
Facultativamente, os sistemas de partículas múltiplas matriciais de libertação constante, comprimidos ou cápsulas, podem revestir-se com uma camada de libertação constante como os revestimentos de libertação constante descritos na presente invenção. As camadas em questão incluem de preferência uma quantidade suficiente de material de libertação constante hidrófobo e/ou hidrófilo para se obter um grau de ganho de peso desde cerca de 2 até cerca de 25 por cento, embora a aplicação de uma segunda camada possa ser muito maior dependendo, por exemplo, da taxa de libertação desejada.
As formas de dosagem da presente invenção podem ainda incluir associações de partículas múltiplas ("multiparticulates") matriciais obtidas por extrusão por fusão contendo o opióide, pelo menos um. Além disso, as formas de dosagem também podem incluir uma quantidade de um opióide activo sob o ponto de vista terapêutico de libertação imediata tendo em vista um efeito terapêutico imediato. O 26 opióide de libertação imediata pode incorporar-se, por exemplo, sob a forma de partículas múltiplas separadas dentro de uma cápsula de gelatina, ou pode aplicar-se como revestimento sobre a superfície de, por exemplo, partículas múltiplas matriciais obtidas por extrusão por fusão. 0 perfil de libertação constante das formulações obtidas por extrusão por fusão da presente invenção pode alterar-se, por exemplo, diversificando a quantidade de material de libertação constante, fazendo variar a quantidade de agente plastificante em relação a outros constituintes da matriz, variando a quantidade de material hidrófobo, através da inclusão de componentes ou excipientes adicionais, mediante alteração do processo de fabrico.
Em outras formas de realização da presente invenção, as formulações obtidas por extrusão por fusão preparam-se sem a inclusão do opióide, que se adiciona posteriormente ao extrudado. Tais formulações possuirão normalmente o opióide misturado conjuntamente com o material da matriz obtido por extrusão, e em seguida comprimir-se-á a mistura a fim de se obter uma formulação de libertação lenta. Tais formulações podem ser vantajosas, por exemplo, quando o agente activo sob o ponto de vista terapêutico incluído nessas formulações é sensível a temperaturas necessárias para fundir o material hidrófobo e/ou o material retardante.
Os sistemas característicos para o fabrico por extrusão por fusão adequados para utilização de acordo com a presente invenção incluem um motor ("drive motor") adequado para a extrusora com velocidade variável e controlo de torque constante, controlos de iniciar/parar, e um instrumento medidor ("meter"). Além disso, o sistema de fabrico compreenderá uma consola de controlo da temperatura, que 27 inclui sensores de temperatura, dispositivos de refrigeração e indicadores de temperatura ao longo do comprimento da extrusora. Além disso, o sistema para o fabrico incluirá uma extrusora do tipo de dupla-rosca que consiste em dois parafusos contra-rotativos interpenetrantes envolvidos por uma banda de aquecimento ("cylinder of barrei") que possui uma abertura ou um molde à saida. As matérias-primas entram através de um funil de alimentação e atravessam a banda de aquecimento por acção das roscas ou parafusos e são forçadas a passar através do molde formando fitas ("strands") que são posteriormente transportadas por exemplo por um tapete rolante continuo para permitir a refrigeração e encaminhadas para uma peletizadora ("pelletizier") ou outro dispositivo adequado para transformar as fitas ("ropes") obtidas por extrusão no sistema de partículas múltiplas matricial. A peletizadora pode consistir em cilindros, lâmina cortante fixa, ferramenta de corte rotativa. Instrumentos e sistemas adequados estão disponíveis em distribuidores como C.W. Brabender Instruments, Inc. of South Hackensack, New Jersey. Para os peritos experientes na arte outros dispositivos adequados serão evidentes.
Na preparação de partículas múltiplas matriciais obtidas por extrusão por fusão conforme apresentada antes pode controlar-se a quantidade de ar incluído no extrudado e pode alterar-se a taxa de libertação do seu opióide, pelo menos um.
Assim prepara-se o extrudado obtido por fusão de um modo que essencialmente exclui o ar durante a fase de extrusão do processo. Isso pode realizar-se, por exemplo, utilizando uma extrusora Leistritz com ligação a um sistema de vazio. As partículas múltiplas matriciais obtidas por extrusão preparadas de acordo com a presente invenção utilizando uma 28 extrusora Leistritz sob vazio proporcionam um produto extrudado por fusão que possui diferentes características físicas. Em especial, o extrudado é essencialmente não poroso quando ampliado utilizando, por exemplo, um microscópio electrónico de varredura. Tais formulações substancialmente não porosas podem proporcionar uma libertação mais rápida do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, em relação à mesma formulação preparada na ausência de vácuo. Micrografias electrónicas de varredura das partículas múltiplas matriciais preparadas utilizando uma extrusora sob vazio surgem muito suaves (lisas), quando comparadas com partículas múltiplas preparadas na ausência de vazio. Observou-se que, em pelo menos algumas formulações, a utilização de extrusão sob vazio proporciona um produto de partículas múltiplas matriciais obtidas por extrusão que é mais dependente do pH do que a sua formulação homóloga preparada na ausência de vazio.
Como alternativa, o produto obtido por extrusão por fusão prepara-se utilizando uma extrusora de dupla rosca Werner-Pfleiderer.
Em algumas formas de realização, adiciona-se um agente de esferonização a um granulado ou a partículas múltiplas matriciais procedendo-se seguidamente a esferonização para produzir esferóides de libertação constante. Os esferóides são depois facultativamente revestidos com uma camada de libertação constante por processos como os descritos antes.
Os agentes de esferonização que se podem utilizar para preparar as formulações de partículas múltiplas matriciais da presente invenção incluem um qualquer agente de esferonização conhecido na arte. 29
Preferem-se derivados de celulose, preferindo-se especialmente a celulose microcristalina. Uma celulose microcristalina adequada é, por exemplo, o material comercializado sob a designação de Avicel PH 101 (marca comercial, FMC Corporation). O agente de esferonização inclui-se, de preferência, tanto quanto cerca de 1 até cerca de 99% em peso das partículas múltiplas ("multiparticulates") matriciais.
Em algumas formas de realização, além do componente activo e do agente de esferonização, os esferóides podem conter também um aglutinante. Os peritos experientes na arte farmacêutica conhecem perfeitamente aglutinantes adequados, como polímeros solúveis em água de baixa viscosidade. No entanto, prefere-se uma hidroxialquil(inferior)celulose solúvel em água, tal como a hidroxipropilcelulose. Além disso (ou alternativamente) o esferóide pode conter um polímero insolúvel em água, especialmente um polímero acrílico, um copolímero acrílico, tal como um copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, ou etilcelulose.
Em algumas formas de realização, aplica-se uma camada de libertação constante sobre os esferóides, grânulos, ou partículas múltiplas matriciais de libertação constante. Nessas formas de realização, a camada de libertação constante pode incluir um material insolúvel em água tal como (a) uma cera, quer isoladamente quer em associação com um álcool gordo; ou (b) goma laca ou zeína. A camada provém de preferência de uma dispersão aquosa do material hidrófobo de libertação constante. Em algumas formas de realização, é necessário revestir os esferóides, grânulos, ou partículas múltiplas matriciais de libertação constante, que compreendem o opióide e um veículo de libertação constante, com uma quantidade suficiente de uma dispersão aquosa de, por 30 exemplo, uma alquilcelulose ou de um polímero acrílico, para se conseguir uma ocorrência de aumento de peso desde cerca de 2 até cerca de 50%, por exemplo, cerca de 2 até cerca de 25%, a fim de obter uma formulação de libertação constante. O revestimento pode ser menor ou maior dependendo, por exemplo, da taxa de libertação desejada, da inclusão de um agente plastificante na dispersão aquosa e das condições dessa inclusão. Materiais celulósicos e polímeros, incluindo alquilceluloses, são materiais adequados de libertação constante para o revestimento de esferóides, grânulos ou partículas múltiplas matriciais de libertação constante de acordo com a presente invenção. Simplesmente a título de exemplo, um polímero alquilcelulósico preferido é a etilcelulose, embora qualquer perito compreenda que facilmente se podem utilizar outra celulose e/ou polímeros alquilcelulósicos, individualmente ou em uma qualquer associação, como a totalidade ou parte de um revestimento hidrófobo de acordo com a presente invenção.
Uma dispersão aquosa de etilcelulose disponível no comércio consiste em Aquacoat(R) (FMC Corp., Filadélfia, Pensilvânia, U.S.A.). Aquacoat(R) prepara-se por dissolução de etilcelulose em um solvente orgânico não miscível com água e seguidamente emulsificação da solução em água na presença de um tensioactivo e de um agente de estabilização. Após homogeneização para gerar gotículas submicrónicas, evapora-se o solvente orgânico sob vazio para formar um pseudo-látex. O agente plastificante não se incorpora no pseudo-látex durante a fase de fabrico. Assim, antes de o utilizar como um revestimento, é necessário misturar homogeneamente o produto Aquacoat(R) com um agente plastificante adequado antes da aplicação. 31
Uma outra dispersão aquosa de etilcelulose está disponível no comércio como Surelease(R) (Colorcon, Inc., Weset Point, Pensilvânia, U.S.A.). Esse produto prepara-se incorporando o agente plastificante na dispersão durante o processo de fabrico. Um "hot melt" de um polímero, o agente plastificante (sebacato de dibutilo) e o agente de estabilização (ácido oleico), prepara-se como um mistura homogénea, que seguidamente se dilui com uma solução alcalina para se obter uma dispersão aquosa que pode aplicar-se directamente nos esferóides, grânulos ou partículas múltiplas matriciais de libertação constante.
Em outras formas de realização preferidas da presente invenção, o material de libertação constante que compreende o revestimento de libertação constante é um polímero acrílico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), alquilamidas do ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, poli(metacrilato de metilo), copolímero de poliacrilamida, metacrilato de aminoalquilo, poli(anidrido do ácido metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidilo. Polímeros acrílicos úteis são as resinas conhecidas pela designação comercial Eudragit(R), comercializadas por Rohm Pharma. Essas resinas acrílicas podem juntar-se para proporcionarem uma taxa de libertação dos componentes activos dependente do pH ou independente do pH.
Para além dos componentes anteriores, esferóides, grânulos ou partículas múltiplas matriciais podem também conter quantidades adequadas de outros materiais, por 32 exemplo, solventes, lubrificantes, aglutinantes, adjuvantes de granulação, corantes, aromatizantes e lubrificantes deslizantes ("glidants") que sejam convencionais na arte farmacêutica em quantidades até cerca de 50% em peso da formulação se assim se desejar. A quantidade desses materiais adicionais será suficiente para proporcionar o efeito desejado em relação à formulação pretendida.
Exemplos específicos de veiculos e de excipientes aceitáveis sob o ponto de vista oral que podem utilizar-se para formular formas de dosagem oral são descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) .
Constatou-se ainda que a adição de uma pequena quantidade de talco ao revestimento de libertação constante reduz a tendência da dispersão aquosa para aglutinar durante o fabrico, e actua como um agente de polimento.
Quando se utiliza oxicodona na preparação da formulação escolhe-se a matriz que compreende pelo menos uma resina acrílica e pelo menos um álcool alifático Ci2~C36 como descritos antes. A preparação realiza-se de preferência pelo processo de granulação descrito anteriormente com as quantidades dos componentes preferidos mencionadas antes.
Quando se utilizam oxicodona e naloxona tendo em vista uma preparação sob a forma de uma mistura escolhe-se a formulação de modo a garantir que os compostos activos são libertados pela preparação de um modo constante, independente e invariável. Preferencialmente essas formulações são estáveis durante o armazenamento. 33
As expressões "libertados pela preparação de um modo constante independente e invariável" e "estáveis durante o armazenamento" quando utilizadas na presente invenção definem-se como na Patente de invenção europeia PCT/EP 03/03541.
Quando se utilizam oxicodona e naloxona tendo em vista uma preparação sob a forma de uma mistura, escolhe-se a formulação que inclua uma matriz de libertação que apresente a caracteristica de uma matriz de difusão essencialmente não aquosa ou não intumescivel em tampões e não erodivel como definida na Patente de invenção europeia PCT/EP 03/0354.
Quando se utilizam oxicodona e naloxona tendo em vista uma preparação sob a forma de uma mistura, prefere-se especialmente uma preparação que compreenda etilcelulose ou Surelease® E-7-7050 como uma substância construtora de matrizes, álcool estearilico como um álcool gordo, estearato de magnésio como um lubrificante, lactose como um excipiente e povidona como um adjuvante de granulação.
Essas preparações podem fabricar-se como todas as formas de administração comuns que, em principio, são adequadas para formulações de libertação retardada e que garantem que os compostos activos são libertados de um modo como o descrito antes. Especialmente adequadas são as preparações sob a forma de comprimidos, comprimidos de camadas múltiplas e cápsulas. Podem utilizar-se outras formas de administração como grânulos ou pós, admitindo-se que com apenas aquelas formas de administração se proporciona uma libertação retardada suficiente e um comportamento de libertação como se descreveu antes. 34
Tais preparações farmacêuticas podem também incluir revestimentos em pelicula. No entanto, há que assegurar que os revestimentos em pelicula não influenciam negativamente as propriedades de libertação dos compostos activos da matriz e da estabilidade de armazenagem dos compostos activos no interior da matriz. Esses revestimentos em pelicula podem, se necessário, ser corados ou podem incluir uma dose inicial dos compostos activos. Os compostos activos dessa dose inicial serão imediatamente libertados para que se alcance muito rapidamente a concentração plasmática sanguínea eficaz sob o ponto de vista terapêutico.
Uma descrição pormenorizada do fabrico dessas preparações com a mistura oxicodona/naloxona pode obter-se na Patente de invenção europeia PCT/EP 03/03541.
Processo para a preparação de "beads" (microgrânulos esféricos ou pérolas) matriciais
As formas de dosagem de libertação controlada de acordo com a presente invenção podem também preparar-se sob a forma de formulações de "beads" (microgrânulos esféricos) matriciais. As "beads" matriciais incluem um agente de esferonização e o opióide, pelo menos um. O opióide, pelo menos um, consiste em, de preferência, desde cerca de 0,01 até cerca de 99% em peso de "beads" matriciais. É preferível que se inclua o opióide, pelo menos um, tanto quanto cerca de 0,1 até cerca de 50% em peso das "beads" matriciais.
Agentes de esferonização que se podem utilizar para preparar as formulações de "beads" matriciais da presente invenção incluem um qualquer agente de esferonização 35 conhecido na arte. Preferem-se derivados de celulose, preferindo-se especialmente a celulose microcristalina. Uma celulose microcristalina adequada é, por exemplo, o material comercializado sob a designação de Avicel PH 101 (Marca Comercial, FMC Corporation) . O agente de esferonização inclui-se de preferência tanto quanto cerca de 1 até cerca de 99% das "beads" matriciais em peso.
Para além do componente activo e do agente de esferonização, os esferóides podem também conter um aglutinante. Os peritos na arte farmacêutica conhecerão bem aglutinantes apropriados como polímeros solúveis em água de baixa viscosidade. No entanto, prefere-se uma hidroxialquil(inferior)celulose solúvel em água, como a hidroxipropilcelulose.
Além do opióide, pelo menos um, e do agente de esferonização, as formulações sob a forma de "beads" matriciais da presente invenção podem incluir um material de libertação controlada como os descritos antes. Os materiais de libertação controlada preferidos para inclusão nas formulações de "beads" matriciais incluem polímeros ou copolímeros dos ácidos acrílico e metacrílico, e etilcelulose. Quando presente na formulação, o material de libertação controlada será incluído em quantidades desde cerca de 1 até cerca de 80% das "beads" matriciais, em peso. O material de libertação controlada inclui-se de preferência na formulação sob a forma de "beads" matriciais em uma quantidade eficaz para se obter a libertação controlada do opióide, pelo menos um, a partir das "beads".
Adjuvantes de processamento farmacêutico como aglutinantes, diluentes, podem incluir-se nas formulações sob a forma de "beads" matriciais. As quantidades desses agentes 36 incluídas nas formulações variam com o efeito que se pretende que a formulação exiba.
As "beads" matriciais podem revestir-se com uma camada de libertação controlada que inclui um material de libertação controlada como os descritos antes na presente memória descritiva. A camada de libertação controlada pode aplicar-se até um aumento de peso desde cerca de 5 até cerca de 30%. A quantidade de revestimento de libertação controlada a aplicar-se varia de acordo com uma diversidade de factores como, por exemplo, a composição das "beads" matriciais.
As "beads" matriciais preparam-se geralmente por granulação do agente de esferonização misturado com o princípio activo ("agent"), por exemplo, por granulação por via húmida. Seguidamente submete-se o granulado a esferonização para se obterem as "beads" matriciais. As "beads" matriciais são depois facultativamente revestidas com um revestimento de libertação controlada por processos como os descritos antes na presente invenção.
Um outro processo para a preparação de pérolas matriciais, por exemplo, mediante (a) formação de grânulos que incluam pelo menos uma hidroxialquilcelulose solúvel em água e um opióide (b) mistura dos grânulos que contêm a hidroxialquilcelulose com pelo menos um álcool alifático C12--C36,· e (c) facultativamente, compressão e modelação dos grânulos. Preferencialmente, os grânulos formam-se por granulação por via húmida da mistura hidroxialquilcelulose/opióide com água.
Ainda em uma outra forma de realização alternativa, podem submeter-se a esferonização o agente de esferonização, juntamente com o componente activo, para se formarem 37 esferóides. Prefere-se a celulose microcristalina. Uma celulose microcristalina adequada é, por exemplo, o material comercializado sob a designação de Avicel PH 101 (Marca Comercial, FMC Corporation) . Nessas formas de realização, para além do componente activo e do agente de esferonização, os esferóides também podem conter um aglutinante. Os peritos na arte farmacêutica conhecem perfeitamente aglutinantes adequados, como polímeros solúveis em água com baixa viscosidade. No entanto, preferem-se hidroxialquil(inferior)celuloses solúveis em água, como a hidroxipropilcelulose. Além disso (ou alternativamente) os esferóides podem conter um polímero insolúvel em água, especialmente um polímero acrílico, um copolímero acrílico, tal como um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo ou etilcelulose. Nessas formas de realização, o revestimento de libertação constante inclui em geral um material insolúvel em água, tal como (a) uma cera, isoladamente ou em associação com um álcool gordo; ou (b) goma laca ou zeína.
Em uma forma de realização especialmente preferida, a forma de dosagem oral compreende uma quantidade eficaz de esferóides de libertação controlada acondicionados em uma cápsula de gelatina.
Em uma outra forma de realização preferida da presente invenção, a forma de dosagem de libertação controlada compreende esferóides que contêm o componente activo revestido com uma camada de libertação controlada que inclui um material de libertação controlada. O termo esferóide é conhecido na arte farmacêutica e significa, por exemplo, um grânulo esférico com um diâmetro entre 0,1 mm e 2,5 mm, ou entre 0,5 mm e 2 mm. O diâmetro pode ser maior ou menor do que os valores descritos antes. 38
De preferência, revestem-se os esferóides com uma película de um material de libertação controlada que permite a libertação dos opióides a uma taxa controlada em um meio aquoso. Escolhe-se o revestimento em película de forma a consequir, conjuntamente com as outras propriedades declaradas, as desejadas taxas de libertação in vitro. As formulações de revestimento de libertação controlada da presente invenção geram preferencialmente uma película contínua e resistente que se apresenta lisa e perfeita, capaz de veicular pigmentos e outros aditivos de revestimento, não tóxica, inerte e "tack-free" (superfície sem qualquer defeito de aplicação devido a secagem imperfeita).
FORMULAÇÕES DE REVESTIMENTO DE LIBERTAÇÃO CONSTANTE
As formas de dosagem orais da presente invenção podem revestir-se facultativamente com um ou mais revestimentos adequados tendo em vista a regulação da libertação com o objectivo da protecção da formulação. Em uma forma de realização, preparam-se revestimentos para permitir quer a libertação dependente do pH quer a independente do pH, por exemplo, quando expostos a fluidos gastrintestinais. Quando se pretende um revestimento independente do pH, esse revestimento é concebido para alcançar a libertação óptima, independentemente das alterações do pH no fluido circundante, por exemplo, do tracto gastrintestinal, para evitar "dose dumping" (risco de toxicidade devido ao rompimento de um sistema unitário de libertação prolongada). Outras formas de realização preferidas incluem um revestimento dependente do pH que liberta o antagonista do opióide, pelo menos um, nas áreas pretendidas do tracto gastrintestinal (GI), por exemplo, o estômago ou o intestino delgado. É também possível formular composições que libertem uma parte da dose em uma área desejada do tracto GI, por exemplo, no estômago, e 39 libertar o restante da dose em uma outra área do tracto gastrintestinal, por exemplo, no intestino delgado.
As formulações de acordo com a presente invenção que utilizam revestimentos dependentes do pH podem também permitir a repetição dos efeitos da acção pelo que se reveste uma camada entérica com o fármaco desprotegido que se liberta no estômago, enquanto o restante fármaco, protegido pelo revestimento entérico, se liberta mais longe no tracto gastrintestinal. Os revestimentos que são dependentes do pH utilizados de acordo com a presente invenção incluem um material de libertação controlada como, por exemplo, goma laca, acetoftalato de celulose (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e copolimeros de ésteres do ácido metacrilico, zeina.
Em uma outra forma de realização preferida, a presente invenção relaciona-se com uma forma de dosagem controlada sólida estabilizada que compreende o opióide revestido com um material hidrófobo de libertação controlada escolhido entre (i) uma alquilcelulose; (ii) um polímero acrílico; ou (iii) as respectivas misturas. 0 revestimento pode aplicar-se sob a forma de uma solução ou dispersão orgânica ou aquosa.
Em algumas formas de realização preferidas, o revestimento de libertação controlada é proveniente de uma dispersão aquosa de material hidrófobo de libertação controlada. Seguidamente, cura-se o substrato revestido que contém o opióide (por exemplo, um núcleo de comprimido ou "beads" ou esferóides farmacêuticos inertes) até se atingir um "endpoint" (ponto extremo) no qual o substrato proporciona uma dissolução estável. A terminação ("the endpoint") da cura pode determinar-se através da comparação do perfil de dissolução (curva) da forma de dosagem imediatamente após a 40 cura no perfil de dissolução (curva) da forma de dosagem após exposição a condições aceleradas de armazenagem de, por exemplo, pelo menos um mês, a uma temperatura de 40 °C e a uma humidade relativa de 75%. Essas formulações são descritas em detalhe na Patente de invenção norte-americana Nos 5 273 760 e 5 286 493. Outros exemplos de formulações de libertação controlada e de revestimentos que se podem utilizar de acordo com a presente invenção incluem os das Patentes de invenção norte-americanas Nos 5 324 351, 5 356 467 e 5 472 712 da Cessionária.
Em formas de realização preferidas, os revestimentos de libertação controlada incluem um agente plastificante como os descritos seguidamente.
Em algumas formas de realização, é necessário aplicar sobre o substrato que compreende o opióide uma quantidade suficiente de uma dispersão aquosa, por exemplo, de uma alquilcelulose ou de um polímero acrílico, para se conseguir uma ocorrência de aumento de peso desde cerca de 2 até cerca de 50%, por exemplo, cerca de 2 até cerca de 25% a fim de se obter uma formulação de libertação controlada. A segunda camada ("overcoat") pode ser menor ou maior, dependendo das propriedades físicas do agente activo sob o ponto de vista terapêutico e a taxa de libertação desejada, a inclusão de um agente plastificante nas dispersões aquosas e o modo de incorporação do mesmo, por exemplo.
Polímeros de alquilceluloses
Materiais e polímeros celulósicos, incluindo alquilceluloses são materiais de libertação controlada apropriados para revestimento de substratos, por exemplo, "beads", comprimidos de acordo com a presente invenção. 41
Simplesmente a título de exemplo, um polímero alquilcelulósico preferido é a etilcelulose, embora qualquer perito esteja disposto a ter em consideração outras celuloses e/ou parte de um revestimento hidrófobo de acordo com a presente invenção.
Uma dispersão aquosa de etilcelulose disponível no comércio denomina-se Aquacoat(R) (FMC Corp, Filadélfia, Pensilvânia, U.S.A.). 0 produto Aquacoat(R) prepara-se dissolvendo a etilcelulose em um solvente orgânico não miscível com água e emulsionando depois a mistura resultante com água na presença de um agente tensioactivo e de um agente de estabilização. Após homogeneização para gerar gotículas submicrónicas, evapora-se o solvente orgânico sob vazio para formar um pseudo-látex. 0 agente plastificante não se incorpora no pseudo-látex durante a fase de fabrico. Assim, antes da utilização do mesmo como um revestimento, é necessário misturar intimamente o produto Aquacoat(R) com um agente plastificante adequado antes da aplicação.
Uma outra dispersão aquosa de etilcelulose encontra-se disponível no comércio sob a designação de Surelease(R) (Colorcon, Inc., West Point, Pensilvânia, U.S.A.). Esse produto prepara-se incorporando um agente plastificante no seio da dispersão durante o processo de fabrico. Prepara-se um "hot melt" de um polímero, um agente plastificante (sebacato de dibutilo), e um agente de estabilização (ácido oleico) sob a forma de uma mistura homogénea, que se dilui depois com uma solução alcalina para se obter uma dispersão aquosa que se pode aplicar directamente sobre os substratos. 42
Polímeros acrílicos
Em outras formas de realização preferidas da presente invenção, o material de libertação controlada que compreende o revestimento de libertação controlada é um polímero acrílico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que inclui copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), alquilamida do ácido metacrílico, copolímeros de poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, poli(metacrilato metilo), copolímeros de poliacrilamida, metacrilato aminoalquilo, copolímeros de poli(anidrido do ácido metacrílico) e de metacrilato de glicidilo.
Em algumas formas de realização preferidas, o polímero acrílico consiste em um ou mais copolímeros de metacrilato de amónio. Os copolímeros de metacrilato de amónio são perfeitamente conhecidos na arte, e estão descritos como copolímeros de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico totalmente polimerizados com um baixo teor de grupos de amónio quaternário. A fim de obter um perfil de dissolução desejável, pode ser necessário incorporar dois ou mais copolímeros de metacrilato de amónio que possuam diferentes propriedades físicas, tais como diferentes taxas molares entre os grupos de amónio quaternário e os ésteres (met)acrílicos neutros.
Alguns polímeros do tipo ésteres do ácido metacrílico são úteis para preparar revestimentos dependentes do pH que se podem utilizar de acordo com a presente invenção. Por exemplo, existe uma família de copolímeros sintetizados a 43 partir de copolímeros do ácido dietilaminoetil-metacrilico ou metacrilatos poliméricos, disponíveis no comércio sob a designação de Eudragit(R) de Rohm Tech, Inc. Existem alguns diferentes tipos de Eudragit(R). Por exemplo, o Eudragit E é um exemplo de um copolímero do ácido metacrílico que não intumesce a aproximadamente pH <5,7 e é solúvel a cerca de pH> 6. 0 Eudragit S não intumesce a cerca de pH <6,5 e é solúvel a cerca de pH> 7. 0 Eudragit RL e o Eudragit RS são intumescíveis em água, e a quantidade de água absorvida por esses polímeros é dependente do pH, no entanto, formas de dosagem revestidas com Eudragit RL e RS são independentes do pH.
Em algumas formas de realização preferidas, o revestimento acrílico compreende uma mistura de dois vernizes formulados com resinas acrílicas disponibilizados no comércio por Rohm Pharma sob os nomes comerciais Eudragit<R) RL30D e Eudragit<R) RS30D, respectivamente. Os Eudragit(R) RL30D e Eudragit<R) RS30D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos com um baixo teor em grupos de amónio quaternário, sendo a proporção molar entre os grupos de amónio e os restantes ésteres (met)acrílicos neutros 1:20 no Eudragit(R) RL30D e 1:40 no Eudragit<R) RS30D. O peso molecular médio é cerca de 150 000. As designações associadas ao código RL (permeabilidade elevada) e RS (baixa permeabilidade) referem-se às propriedades de permeabilidade desses agentes. As misturas Eudragit(R) RL/RS são insolúveis em água e em fluidos digestivos. No entanto os revestimentos, formados a partir das mesmas, são intumescíveis e permeáveis em soluções aquosas e fluidos digestivos.
As dispersões de Eudragit<R) RL/RS da presente invenção podem misturar-se intimamente em uma qualquer proporção desejada para, posteriormente, obter uma formulação de 44 libertação controlada tendo o perfil de dissolução pretendido. As formulações pretendidas de libertação controlada podem obter-se, por exemplo, a partir de um revestimento retardante derivado de 100% de Eudragit<R) RL, 50% de Eudragit(R) RL e 50% de Eudragit<R) RS, e 10% de Eudragit(R) RL:Eudragit(R) RS. Naturalmente, um perito na arte confirmará que se podem utilizar também outros polímeros acrílicos como, por exemplo, o Eudragit(R) L.
Agentes plastificantes
Em formas de realização da presente invenção em que o revestimento consiste em uma dispersão aquosa de um material hidrófobo de libertação controlada, a inclusão de uma quantidade eficaz de um agente plastificante na dispersão aquosa do material hidrófobo vai melhorar ainda mais as propriedades físicas do revestimento de libertação controlada. Por exemplo, porque a etilcelulose apresenta uma temperatura de transição vítrea relativamente elevada e não forma películas flexíveis sob condições de revestimento normais, é preferível incorporar um agente plastificante em uma camada de libertação controlada que contenha um revestimento de etilcelulose antes de usar o mesmo sob a forma de um material de revestimento. Geralmente, a quantidade de agente plastificante incluída em uma solução de revestimento baseia-se na concentração do formador de películas, por exemplo, na maioria das vezes desde cerca de 1 até cerca de 50 por cento do peso desse formador de películas. Contudo, a concentração do agente plastificante só se pode determinar devidamente após experimentação cuidadosa da solução de revestimento e do processo de aplicação específica(o)s. 45
Exemplos de agentes plastificantes adequados para a etilcelulose incluem agentes plastificantes insolúveis em água como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tibutilo e triacetina, embora seja possível que se possam utilizar outros agentes plastificantes insolúveis em água como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalatos, o óleo de rícino. 0 citrato de trietilo é um agente plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose da presente invenção.
Exemplos de agentes plastificantes adequados para os polímeros acrílicos da presente invenção incluem ésteres do ácido cítrico como o citrato de trietilo NF XVI, o citrato de tributilo, o ftalato de dibutilo, e possivelmente o 1,2-pro-pilenoglicol. Outros agentes plastificantes que comprovaram serem adequados para aumentarem a elasticidade das películas formadas a partir de películas acrílicas como as soluções dos vernizes EudragitÍR) RL/RS incluem polietilenoglicóis, propilenoglicol, ftalato de dietilo, óleo de rícino, e triacetina. 0 citrato de trietilo é um agente plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose da presente invenção.
Observou-se ainda que a adição de uma pequena quantidade de talco ao revestimento de libertação controlada reduz a tendência da dispersão aquosa para se aglutinar durante a preparação, e funciona como um agente de polimento.
Preparação de formulações de "beads" (mlcrogrânulos esféricos ou pérolas) revestidas
Quando se utiliza uma dispersão aquosa de material hidrófobo para revestir substratos, por exemplo, "beads" farmacêuticas inertes como Nu-Pareil® 18/20 "beads", um 46 grande número das "beads" de libertação controlada sólidas resultantes estabilizadas podem posteriormente acondicionarem-se em uma cápsula de gelatina em uma quantidade suficiente para proporcionar uma dose de libertação controlada eficaz quando ingerida e ao interagir com um liquido circundante, por exemplo, fluido gástrico ou meio de dissolução.
As formulações de "beads" de libertação controlada estabilizadas da presente invenção libertam lentamente o antagonista do opióide, por exemplo, quando ingeridas e expostas a fluidos gástricos e, em seguida a fluidos intestinais. 0 perfil da libertação controlada das formulações da presente invenção pode alterar-se, por exemplo, mediante diversificação da quantidade de outras camadas ("overcoating") aplicadas por meio da dispersão aquosa do material de libertação controlada hidrófobo, alterando o modo pelo qual se adiciona o agente plastificante à dispersão aquosa do material hidrófobo de libertação controlada, diversificando a quantidade de agente plastificante em relação ao material hidrófobo de libertação controlada, através da inclusão de componentes ou de excipientes adicionais, mediante alteração do processo de fabrico. 0 perfil de dissolução do produto final pode também modificar-se, por exemplo, aumentando ou diminuindo a espessura do revestimento de libertação controlada.
Os substratos revestidos com um agente activo sob o ponto de vista terapêutico preparam-se, por exemplo, dissolvendo o agente activo sob o ponto de vista terapêutico em água e aplicando seguidamente a solução por pulverização sobre um substrato, por exemplo, "beads" Nu-Pareil® 18/20, utilizando um "Wurster insert" (dispositivo de Wurster). Facultativamente, antes do revestimento das "beads" podem 47 adicionar-se também outros componentes a fim de auxiliar a fixação do opióide às "beads", e/ou a coloração da solução. Por exemplo, pode adicionar-se à solução um produto que inclua hidroxipropilmetilcelulose com ou sem corante (por exemplo, Opadry(R), dispensado no comércio por Colorcon, Inc.) e agitar-se essa solução (por exemplo, durante cerca de 1 hora) antes da sua aplicação sobre o substrato. 0 substrato revestido resultante pode facultativamente revestir-se seguidamente com uma outra camada ("overcoated") com um agente que forma uma barreira, para separar o agente activo sob o ponto de vista terapêutico do revestimento hidrófobo de libertação controlada.
Um exemplo de um agente adequado que forma uma barreira é aquele que compreende a hidroxipropilmetilcelulose. No entanto, pode utilizar-se qualquer formador de peliculas conhecido na arte. É preferível que o agente que forma uma barreira não afecte a taxa de dissolução do produto final.
Seguidamente pode aplicar-se sobre os substratos uma outra camada ("overcoated") por meio de uma dispersão aquosa do material de libertação controlada. A dispersão aquosa do material hidrófobo de libertação controlada inclui ainda de preferência uma quantidade eficaz de um agente plastificante, por exemplo, o citrato de trietilo. Podem utilizar-se dispersões aquosas pré-formuladas de etilcelulose, como Aquacoat<R) ou Surelease<R) . Quando se utiliza Surelease(R) não é necessário adicionar separadamente um agente plastificante. Alternativamente, podem utilizar-se dispersões aquosas pré--formuladas de polímeros acrílicos como Eudragit(R).
As soluções de revestimento da presente invenção contêm preferencialmente, além do agente formador de películas, um 48 agente plastificante, e um sistema de solventes (ou seja, água), um corante para proporcionar a perfeição e permitir a distinção do produto. Pelo contrário o corante pode adicionar-se à solução do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, ou em acréscimo à dispersão aquosa do material hidrófobo. Por exemplo, o corante pode adicionar-se ao produto Aquacoat(R) através da utilização de dispersões coradas com base em álcool ou propilenoglicol, lacas de alumínio trituradas e opacificantes como o dióxido de titânio mediante a adição de corantes por cisalhamento em solução aquosa de polímeros solúveis e utilizando em seguida baixo cisalhamento no produto Aquacoat<R) plasticizado. Alternativamente, pode utilizar-se qualquer processo adequado para proceder à coloração das formulações da presente invenção. Componentes adequados para a coloração da formulação quando se utiliza uma dispersão aquosa de um polímero acrílico incluem dióxido de titânio e pigmentos corados, como pigmentos de óxido de ferro. A incorporação de pigmentos pode, no entanto, aumentar o efeito "retard" do revestimento. A dispersão aquosa plasticizada ou plastificada do material hidrófobo de libertação controlada pode aplicar-se sobre o substrato que compreende o agente activo sob o ponto de vista terapêutico por pulverização utilizando um qualquer equipamento de pulverização adequado conhecido na arte. Em um processo preferido, utiliza-se um sistema de leito flutuante Wurster no qual um jacto de ar, injectado na parte inferior mantém o material dos núcleos em suspensão e efectua a secagem enquanto se pulveriza sobre o material do núcleo o revestimento do polímero acrílico. Uma quantidade suficiente da dispersão aquosa do material hidrófobo para obter uma pré--determinada libertação controlada do mencionado agente activo sob o ponto de vista terapêutico quando se expõe o 49 referido substrato revestido a soluções aquosas, por exemplo, fluido gástrico, aplica-se de preferência, tendo em conta as caracteristicas físicas do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, e a forma de incorporação do plasticizador ou agente plastificante. Após o revestimento com o material hidrófobo de libertação controlada, aplica-se facultativamente sobre as "beads" uma outra camada ("overcoat") de um agente formador de películas, como Opadry(R) . Essa outra camada ("overcoat") é aplicada, unicamente em determinadas situações, a fim de reduzir principalmente a aglomeração das "beads". A libertação do agente activo sob o ponto de vista terapêutico pela formulação de libertação controlada da presente invenção pode ser ainda influenciada, ou seja, ajustada a uma taxa desejada, pela adição de um ou mais agentes modificadores da libertação, ou pela propiciação de uma ou mais passagens através do revestimento. A proporção entre o material hidrófobo de libertação controlada e o material solúvel em água determina-se, entre outros factores, pela taxa de libertação necessária e pelas caracteristicas de solubilidade dos materiais escolhidos.
Os agentes modificadores da libertação, que funcionam como formadores de poros podem ser orgânicos ou inorgânicos, e incluem materiais que se podem dissolver, extrair ou lixiviar, formam o revestimento no meio de utilização. Os formadores de poros podem incluir um ou mais materiais hidrófilos como a hidroxipropilmetilcelulose.
Os revestimentos de libertação controlada da presente invenção podem também incluir agentes promotores de erosão, como amido e gomas. 50
Os revestimentos de libertação controlada da presente invenção podem também incluir materiais úteis para a formação de uma lâmina microporosa no meio de utilização, tais como policarbonatos constituídos por poliésteres lineares do ácido carbónico nos quais reaparecem grupos carbonato na cadeia polimérica.
Os agentes modificadores da libertação podem incluir também um polímero semi-permeável. Em algumas formas de realização preferidas, escolhe-se o agente modificador da libertação entre a hidroxipropilmetilcelulose, a lactose, estearatos de metais, e misturas de um qualquer dos anteriores .
Os revestimentos de libertação controlada da presente invenção podem também incluir uma saída que compreende pelo menos uma passagem, orifício. A passagem pode ser formada por processos como os descritos nas Patentes de invenção norte--americanas Nos 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 e 4 088 864. A passagem pode apresentar qualquer forma tal como circular, triangular, quadrada, elíptica, irregular.
Um outro processo para a produção de formulações de libertação controlada sob a forma de "beads" adequadas para a administração de cerca de 24 horas realiza-se através da sobreposição de pós ("via powder layering"). A Patente de invenção norte-americana N°. 5 411 745 explica a preparação de formulações de morfina de 24 horas preparadas através de técnicas de sobreposição de pós utilizando um adjuvante de preparação que consiste essencialmente em lactose hidratada sob a forma de pó impalpável. As "beads" formadas por camadas de pós ("powder-layered") preparam-se por pulverização de uma solução aquosa aglutinante sobre "beads" inertes para se obter uma superfície pegajosa, e posteriormente por 51 pulverização de um pó que consiste em uma mistura homogénea de sulfato de morfina e de lactose hidratada em pó impalpável sobre as "beads" pegajosas. Secam-se depois as "beads" e revestem-se com um material hidrófobo como os descritos antes na presente invenção para se obter a libertação desejada do fármaco quando a formulação final é exposta a fluidos circundantes. Seguidamente acondiciona-se, por exemplo, em cápsulas uma quantidade adequada de "beads" de libertação controlada para se obter uma forma de dosagem final que proporcione concentrações plasmáticas eficazes de morfina durante cerca de 24 horas.
ADMINISTRAÇÃO OSMÓTICA DE LIBERTAÇÃO CONSTANTE
As formas de dosagem (ou de administração) de libertação constante de acordo com a presente invenção podem também preparar-se como formulações de dosagem osmóticas. As formas de dosagem osmóticas incluem de preferência um núcleo de camada dupla que compreende uma camada de fármacos e uma camada de deslocação forçada ("displacement or push layer"), em que o núcleo de camada dupla está envolvido por uma parede semipermeável e facultativamente apresenta pelo menos uma passagem dispostas na mesma. 0 termo "passagem" quando utilizado para efeitos da presente invenção, abrange uma abertura, um orifício ("orifice" ou "bore"), um poro, elemento poroso através do qual o opióide, pelo menos um, pode ser bombeado, difundido ou migrar através de uma fibra, tubo capilar, revestimento ("overlay") poroso, "insert" poroso, membro microporoso, ou composição porosa. A passagem pode incluir também um composto que se desgasta pela erosão ou é libertado pela parede no meio líquido de utilização para produzir pelo menos uma passagem. Compostos formadores de passagens representativos 52 incluem o ácido poli(glicólico) erodível, ou o ácido poli(láctico) da parede; um filamento gelatinoso; um poli(álcool vinilico) removível pela água; compostos capazes de se libertarem como polissacáridos formadores de poros removíveis por fluidos, ácidos, sais ou óxidos. A passagem pode formar-se libertando um composto pela parede, como sorbitol, sacarose, lactose, maltose ou frutose, para formar uma passagem-poro de que se pode planear as dimensões tendo em vista que se destina a libertação constante. A passaqem pode apresentar qualquer forma, como circular, triangular, quadrada e elíptica, para auxiliar na libertação constante e precisa do opióide, pelo menos um, pela forma de dosagem. A forma de dosagem pode manufacturar-se com uma ou mais passagens equidistantes e dependentes sobre uma ou mais superfícies da forma de dosagem. As Patentes de invenção norte-americanas Nos 3 845 770, 3 916 899, 4 063 064 e 4 088 864 descrevem uma passagem e o equipamento para formar essa passagem. Nas Patentes de invenção norte-americanas Nos 4 200 098 e 4 285 987 descrevem-se passagens representadas por determinadas dimensões e formas e adaptadas a libertação constante por via de um poro de libertação formado por lixiviação aquosa para ocorrer um poro de libertação com uma taxa de libertação constante.
Em algumas formas de realização, o núcleo de camada dupla compreende uma camada medicamentosa contendo o opióide e uma camada de deslocação forçada ("displacement or push layer"). Em algumas formas de realização a camada medicamentosa pode incluir também pelo menos um hidrogele polimérico. O hidrogele polimérico pode apresentar um peso molecular médio entre cerca de 500 e cerca de 6 000 000. Exemplos de hidrogeles poliméricos incluem um polímero de maltodextrina de fórmula (CeH^OsK H20, em que o símbolo n representa 3 a 7 500, e o polímero de maltodextrina apresenta 53 um peso molecular numérico médio de 500 a 1 250 000; um poli(óxido de alquileno) representado por, por exemplo, um poli(óxido de etileno) e um poli(óxido de propileno) com 50 000 a 750 000 de peso molecular médio em massa e mais especificamente representado por um poli(óxido de etileno) de pelo menos um dos pesos moleculares ponderais médios 100 000, 200 000, 300 000 ou 400 000; uma carboxialquilcelulose alcalina, em que o álcali é o sódio ou o potássio, o grupo alquilo é um grupo metilo, etilo, propilo, ou butilo de 10 000 a 175 000 de peso molecular médio em massa; e um copolimero de etileno-ácido acrílico, incluindo o ácido metacrílico e etacrílico de 10 000 a 500 000 de peso molecular médio em número.
Em algumas formas de realização da presente invenção, a camada propulsora ou de deslocação forçada ("the delivery or push layer") compreende um polímero osmótico ("osmopolymer"). Exemplos de um polímero osmótico incluem um elemento escolhido no grupo constituído por um óxido de polialquileno e uma carboxialquilcelulose. O óxido de polialquileno é dotado de um peso molecular ponderai médio de 1 000 000 até 10 000 000. O óxido de polialquileno pode ser um elemento escolhido no grupo constituído por óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, que abrange um peso molecular médio de 5 000 000, óxido de polietileno que abrange um peso molecular médio de 7 000 000, óxido polimetileno reticulado ("cross-linked") dotado de um peso molecular médio de 1 000 000, e óxido de polipropileno de peso molecular médio de 1 200 000. Uma carboxialquilcelulose característica como polímero osmótico consiste em um elemento escolhido no grupo constituído por uma carboxialquilcelulose alcalina, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose potássica, carboxietilcelulose sódica, carboximetilcelulose de lítio, carboxietilcelulose sódica, uma carboxialquil-hi- 54 droxialquilcelulose, carboximetil-hidroxietilcelulose, e carboxietil-hidroxietilcelulose e carboximetil-hidroxipropil-celulose. Os polímeros osmóticos ("osmopolymers") utilizados na camada de deslocação forçada ("displacement layer") exibem um gradiente de pressão osmótica através da parede semipermeável. Os polímeros osmóticos absorvem fluidos para o interior da forma de dosagem, intumescendo e expandindo-se assim, como um macrogele osmótico (também conhecido como osmogele), pelo que eles empurram o opióide da forma farmacêutica osmótica. A camada de deslocação forçada ou propulsora ("push layer") pode incluir também um ou mais compostos eficazes sob o ponto de vista osmótico conhecidos também como agentes osmóticos ("osmagents") e como solutos eficazes sob o ponto de vista osmótico. Eles absorvem um fluido que os envolva, por exemplo, do tracto gastrintestinal, no seio da forma de dosagem e contribuem para as cinéticas de libertação da camada de deslocação. Exemplos de compostos activos sob o ponto de vista osmótico compreendem um elemento escolhido no grupo constituído por sais osmóticos e hidratos de carbono osmóticos. Exemplos de agentes osmóticos específicos incluem o cloreto de sódio, o cloreto de potássio, o sulfato de magnésio, o fosfato de lítio, o cloreto de litio, o fosfato de sódio, o sulfato de potássio, o fosfato de potássio, a glicose, a frutose, e a maltose. A camada propulsora ou de deslocação forçada pode incluir facultativamente uma hidroxipropilalquilcelulose dotada de um peso molecular numérico médio entre 9 000 e 450 000. Uma hidroxipropilalquilcelulose é representada por um elemento escolhido no grupo constituído por hidroxipropilmetilcelulose hidroxipropiletilcelulose 55 hidroxipropilisopropilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose e hidroxipropilpentilcelulose. A camada propulsora ou de deslocação forçada pode incluir facultativamente um corante ("colorant or dye") não tóxico. Exemplos de corantes incluem os da Food and Drug Administration colorant (FD&C), como FD&C blue dye #1, FD&C red dye # 4, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio, negro-de-fumo ("carbon black"), e indigo.
[0155] A camada de deslocação forçada pode também compreender facultativamente um antioxidante para inibir a oxidação dos componentes. Alguns exemplos de antioxidantes incluem um elemento escolhido no grupo constituído por ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, uma mistura de 2 e 3 butil terc.-4-hidroxianisole, hidroxitolueno butilado, isoascorbato de sódio, ácido di--hidroguarético, sorbato de potássio, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, ácido sórbico, ascorbato de potássio, vitamina E, 4-cloro-2,6-butil(diterciário)fenol, tocoferol alfa e propil-galato.
Em algumas formas de realização alternativas, a forma de dosagem compreende um núcleo homogéneo que compreende o opióide, um polímero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (por exemplo, óxido de polietileno), facultativamente um desagregante (por exemplo, polivinilpirrolidona), facultativamente um intensificador de absorção (por exemplo, um ácido gordo, um agente tensioactivo, um agente quelante, um sal biliar). O núcleo homogéneo está rodeado por uma parede semipermeável que possui uma passagem [passageway (como definida anteriormente)] para a libertação do opióide. 56
Em algumas formas de realização, a parede semipermeável compreende um elemento escolhido no grupo que consiste em um polímero de éster de celulose, um polímero de éter de celulose e um polímero de éster éter de celulose. Os polímeros da parede, representativos, compreendem um elemento escolhido no grupo constituído por acrilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, mono-, di-, e trialcenilatos de celulose, e mono-, di- e trialcinilato de celulose. A poli(celulose) utilizada na presente invenção compreende um peso molecular ponderai médio de 20 000 a 7 500 000.
Os polímeros semipermeáveis adicionais para efeitos da presente invenção compreendem acetato de acetaldeído dimetilcelulose, acetato de etilcarbamato celulose, acetato de metilcarbamato celulose, diacetato de celulose, propilcarbamato, dietilaminoacetato acetato de celulose; poliamida semipermeável; poliuretano semipermeável; sulfonato de poliestireno semipermeável; polímero reticulado semipermeável formado pela co-precipitação de um polianião e de um policatião conforme descrito nas Patentes de invenção norte-americanas Nos 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 e 3 546 876; polímeros semipermeáveis conforme os descritos por Loeb e Sourirajan na Patentes de invenção norte-americana N°. 3 133 132; poliestirenos reticulados semipermeáveis; poli(sulfonato de sódio estireno) reticulado semipermeável; poli(cloreto de vinilbenziltrimetil amónio) reticulado semipermeável; e polímeros semipermeáveis que possuem uma permeabilidade aos fluidos de 2,5xlCT8 a 2,5xl0“2 (cm2/hora·atm), expressa em atmosferas de diferença de pressão hidrostática ou osmótica na parede semipermeável. Outros polímeros úteis na presente invenção são conhecidos na arte pelas Patentes de invenção norte-americanas Nos 57 3 845 770, 3 916 899 e 4 160 020); e em Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. e W.j. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
Em algumas formas de realização, a parede semipermeável é de preferência não tóxica, inerte, e mantém a sua integridade física e química durante todo o período de libertação do medicamento. Em algumas formas de realização, a forma de dosagem compreende um aglutinante. Um exemplo de um aglutinante inclui um polímero vinílico aceitável sob o ponto de vista terapêutico que apresenta uma massa molar viscosimétrica média de 5 000 a 350 000, representado por um elemento escolhido no grupo constituído por poli-n-vinilami-da, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), também conhecido por poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolac-tona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, e copolímeros de poli-n-vinil-pirrolidona com um elemento escolhido no grupo que consiste em acetato de vinilo, álcool vinílico, cloreto de vinilo, fluoreto de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo, e estearato de vinilo. Outros aglutinantes incluem, por exemplo, goma-arábica, amido, gelatina, e uma hidroxipropilalquilcelulose de peso molecular médio entre 9 200 a 250 000.
Em algumas formas de realização, a forma de dosagem inclui um lubrificante, que se pode utilizar durante o fabrico dessa forma de dosagem para impedir a aderência às paredes ou às faces dos punções ("die wall or punch faces"). Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, estearato de cálcio, oleato de magnésio, ácido oleico, oleato de potássio, ácido caprílico, fumarato estearílico de sódio, e palmitato de magnésio. Em algumas formas de realização preferidas, a presente invenção inclui uma composição terapêutica que 58 compreende 1 a 640 mg do opióide, 25 a 500 mg de poli (óxido de alquileno) com um peso molecular médio de 150 000 a 500 000, 1 a 50 mg de poli (vinilpirrolidona) com um peso molecular médio de 40 000, e 0 até cerca de 7,5 mg de um lubrificante.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece também um processo para a administração de pelo menos um opióide utilizando por via oral uma forma de dosagem que compreende 1 a 640 mg de opióides, uma parede semipermeável permeável ao fluido biológico aquoso e impermeável à passagem do opióide, parede essa semipermeável que envolve um espaço interno que encerra a composição de opióides e uma composição de deslocação forçada ("push composition"), compreendendo a composição de opióides 1 a 640 mg de opióides, 25 a 500 mg de um poli(óxido de alquileno) que apresenta um peso molecular médio de 150 000 a 500 000, 1 a 50 mg de uma poli(vinilpirrolidona) com um peso molecular médio de 40 000, e 0,50 a 7,5 mg de um lubrificante, compreendendo a mencionada composição de deslocação forçada 15 a 250 mg de um poli(óxido de alquileno) de peso molecular médio de 3 000 000 a 7 500 000, 0 a 75 mg de um agente osmótico ("osmagent"), 1 a 50 mg de uma hidroxialquilcelulose, 0 a 10 mg de óxido férrico, 0 a 10 mg de um lubrificante, e 0 a 10 mg de um antioxidante; e uma passagem no fluido de absorção através da parede semipermeável para o seio da forma de dosagem fazendo com que a composição de opióides se torne libertável e uma composição de deslocação forçada para expandir e empurrar a composição de opióides através da passagem, pelo que por meio desses processos em conjunto a que se submeteu a forma de dosagem, liberta-se o opióide em uma dose eficaz sob o ponto de vista terapêutico a uma velocidade controlada ao longo de um período constante de tempo. 59
As formas de dosagem da presente invenção podem revestir-se facultativamente com um ou mais revestimentos adequados para a regulação da libertação ou da protecção da formulação. Em uma forma de realização, fornecem-se revestimentos capazes de permitirem quer a libertação dependente do pH quer a independente do pH, por exemplo, quando expostos ao fluido gastrintestinal (GI). Quando se pretende um revestimento independente do pH, o mesmo é projectado para alcançar uma libertação óptima independentemente das alterações do pH do fluido circundante, por exemplo, do tracto GI. Outras formas de realização preferidas incluem uma camada dependente do pH que liberta o opióide nas áreas desejadas do tracto gastrintestinal, por exemplo, no estômago ou no intestino delgado, de tal forma que se obtenha um perfil de absorção que seja capaz de produzir pelo menos cerca de doze horas e, de preferência cerca de vinte e quatro horas ou mais de um efeito terapêutico em um paciente. Também é possivel a formulação de composições que libertem uma parte da dose em uma área desejada do tracto GI, por exemplo, no estômago, e libertem o restante da dose em uma outra área do tracto gastrintestinal, por exemplo, no intestino delgado.
Formulações de acordo com a presente invenção que utilizam revestimentos dependentes do pH podem também permitir a repetição dos efeitos da acção pelo que a camada entérica é revestida com fármaco desprotegido que é libertado no estômago, enquanto o restante, sendo protegido pelo revestimento entérico, é libertado mais longe no tracto gastrintestinal. Revestimentos que são dependentes do pH e que se podem utilizar de acordo com a presente invenção incluem um material de libertação constante como, por exemplo, goma laca, acetoftalato de celulose [cellulose acetate phthalate (CAP)], ftalato de acetato de polivinilo 60 [polyvinyl acetate phthalate (PVAP)], ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e copolímeros de ésteres de ácido metacrílico, zeína.
Em algumas formas de realização da presente invenção, inclui-se na formulação uma quantidade eficaz de um opióide na forma de libertação imediata, mediante a inclusão de uma tal quantidade eficaz de um opióide de libertação imediata na dose unitária. Em tais formas de realização, pode revestir-se o comprimido da presente invenção com uma quantidade eficaz do opióide na forma de libertação imediata. Por exemplo, em situações em que a libertação prolongada do opióide pela formulação seja devida a um revestimento de libertação constante, a camada de libertação imediata aplicar-se-á sobre a superfície da camada de libertação constante. Por outro lado, a superfície dos comprimidos em que se incorpora o opióide em uma matriz de libertação constante pode revestir--se com a camada de libertação imediata. Um perito na especialidade poderá ainda explorar outros processos alternativos de incorporação da porção opióide de libertação imediata no seio da formulação. Consideram-se tais alternativas incluídas nas reivindicações anexas.
Os exemplos seguintes esclarecem algumas preparações preferidas.
Exemplo 1 - Fabrico de comprimidos com diferentes quantidades de oxicodona/naloxona em uma matriz de difusão não intumescível mediante granulação por atomização:
As quantidades dos componentes apresentados seguidamente utilizaram-se na produção de comprimidos de oxicodona/naloxona de acordo com a presente invenção. 61
Preparação Oxi/Nal-O Oxi/Nal-5 Oxi/Nal-lO (Designação) oxicodona HC1 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg naloxona HC1 - 5, 0 mg 10,0 mg Lactose Flow Lac 100 59,25 mg 54,25 mg 49,25 mg Povidona 30 5,0 mg 5, 0 mg 5, 0 mg Surelease ® 10,0 mg material 10,0 mg material 10,0 mg material sólido sólido sólido Álcool estearilico 25,0 mg 25,0 mg 25,0 mg Talco 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg Estearato Mg 1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg A mistura polimérica Surelease® E-7-7050 utilizada tinha a seguinte composição:
Surelease®
Etilcelulose 20 cps Sebacato de dibutilo Hidróxido de amónio Ácido oleico Dióxido de silício Água
Para a produção de comprimidos misturaram-se cloridrato de oxicodona, cloridrato de naloxona, povidona 30 e Lactose Flow Lac 100 em um misturador de tambor rotativo (Bohle) e granularam se, posteriormente, com Surelease® E-7-7050 utilizando um dispositivo de granulação de leito fluidizado (coluna Glatt GPCG3 pequena). Peneirou-se o material utilizando um peneiro Comill de 1,4 milímetros. Realizou-se uma fase de granulação adicional com um álcool gordo fundido em um misturador de alto cisalhamento (Collette) . Todos os núcleos sob a forma de comprimidos preparados por esta técnica apresentaram um peso de 123 mg, com base na substância seca. 62
Exemplo 2 - Produção de comprimidos de oxicodona e de naloxona em uma matriz de difusão não intumescivel por extrusão:
As quantidades dos componentes apresentados seguidamente utilizaram-se na produção de comprimidos de oxicodona/naloxona de acordo com a presente invenção
Preparação Oxi/Nal-Extr (designação) Oxicodona HCI 20 mg Naloxona HCI 10 mg Kollidon 30 6 mg Lactose Fluxo Lac 100 49,25 mg Etilcelulose cpi 45 10 mg Álcool estearilico 24 mg Talco 2,5 mg Estearato de Mg 1,25 mg
Em um misturador de tambor rotativo (Bohle) misturaram--se as quantidades apresentadas de cloridrato de oxicodona, cloridrato de naloxona, etilcelulose 45 cps, povidona 30, álcool estearilico e Lactose Fluxo Lac 100. Posteriormente submeteu-se essa mistura a extrusão utilizando uma extrusora de rosca dupla co-rotante do tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nurnberg, Germany). A temperatura da zona de aquecimento 1 foi 25 °C, da zona de aquecimento 2 foi 50 °C, das zonas de aquecimento 3 a 5 foi 60 °C, das zonas de aquecimento 6 a 8 foi 55 °C, da zona de aquecimento 9 foi 60°C e da zona de aquecimento 10 foi 65 °C. A velocidade de rotação da rosca foi 150 rotações por minuto (rpm), a temperatura de fusão resultante foi 87 °C, a taxa de alimentação foi 1,5 kg/h e o diâmetro da abertura do bocal foi 3 mm. Peneirou-se o material obtido por extrusão com um peneiro Frewitt 0,68 x 1,00 mm. Seguidamente misturou-se o extrudido triturado com talco e estearato de magnésio que se adicionaram utilizando 63 um peneiro manual de 1 mm depois do que se comprimiu a mistura obtendo-se comprimidos.
Em comparação com os comprimidos de oxicodona/naloxona que possuem também a matriz de difusão não intumescivel à base de Surelease® produzidos por granulação por pulverização (ver Exemplo 1), as preparações submetidas a extrusão incluem menos componentes.
Exemplo 3 - Perfil de libertação dos comprimidos de oxicodona/naloxona do Exemplo 1:
Durante um período de 12 horas avaliou-se a libertação dos compostos activos, aplicando o Método do Cesto de acordo com a USP a pH 1,2 utilizando HPLC. Analisaram-se comprimidos de Ox/Nal-O, Ox/Nal-5 e Ox/Nal-10. A partir do quadro reconhece-se que no caso de uma matriz de difusão não intumescivel baseada em Surelease® as taxas de libertação de diferentes quantidades de oxicodona independentemente da quantidade de naloxona permanecem iguais (constantes) . Correspondentemente, observam-se perfis de libertação constantes relativamente à naloxona para diferentes quantidades de oxicodona.
Tempo (min) Ox/Nal-0 Ox/Nal-5-O Ox/Nal-5-N Ox/Nal-10-O Ox/Nal-10-N Oxi Oxi Nal Oxi Nal 0 0 0 0 0 0 15 26,1 24, 9 23,5 22, 8 24,1 120 62, 1 63 61 57,5 60,2 420 91, 7 94, 5 91,9 89, 4 93, 5 720 98, 1 99, 6 96,6 95, 7 100, 6
Os valores de libertação referem-se à oxicodona ou à naloxona (linha 2) e apresentam-se sob a forma de percentagens. 0 valor médio para a libertação da naloxona a 64 por exemplo 420 minutos é 92,7%. O desvio máximo a 420 minutos é 1%. Oxi e Nal significam oxicodona e naloxona e indicam o composto activo que se avaliou.
Exemplo 4 - Perfil de libertação dos comprimidos de oxicodona/naloxona do Exemplo 2 a diferentes valores de pH: A libertação de compostos activos pelos comprimidos foi avaliada durante um período de 12 horas a pH 1,2 ou durante 1 hora a 1,2 e posteriormente durante 11 horas a pH 6,5. As taxas de libertação determinaram-se pelo método do cesto de acordo para a USP realizando uma HPLC.
As taxas de libertação seguintes avaliaram-se durante 12 horas a pH 1,2:
Tempo (min) Oxi/Nal-Extr-1,2-0 Oxi Oxi/Nal-Extr-1,2- N Nal 0 0 0 15 24,1 24, 0 120 62,9 63,5 420 92,9 93,9 720 96,9 98,1
As taxas de libertação seguintes avaliaram-se durante 1 hora a pH 1,2 e 11 horas a pH 6,5:
Tempo (min) Oxi/Nal-Extr-6,5 0 Oxi Oxi/Nal-Extr-6,5 N-Nal 0 0 0 60 48,1 49, 2 120 65, 0 64, 7 240 83, 3 81, 8 420 94,1 92,3
As taxas de libertação referem-se à oxicodona e à naloxona (linha 2) e apresentam-se sob a forma de 65 percentagens. Oxi e Nal significam oxicodona e naloxona e indicam o composto activo avaliado.
Na Patente de invenção europeia PCT/EP 03/03541 descrevem-se outros exemplos adequados com uma associação de oxicodona como agonista e de naloxona como antagonista.
Exemplos 5 e 6 - Formulações de Oxicodona de libertação controlada, comprimidos de 10 e 20 mg
Juntam-se Eudragite® RS 30D e Triacetina fazendo-os passar durante todo o tempo através de um peneiro de 60 malhas, e misturam-se sob baixo cisalhamento durante aproximadamente 5 minutos ou até observar-se uma dispersão uniforme.
Em seguida, colocam-se quantidades adequadas de
Oxicodona HC1, lactose, e povidona no recipiente de granulação/secagem ("bowl") de um granulador/secador de leito flutuante fabricado por FBD, e pulveriza-se a suspensão sobre o pó no leito flutuante. Após a pulverização, faz-se passar o granulado através de um tamis # 12, se necessário, para reduzir os grumos (lumps). O granulado seco coloca-se em um misturador.
Entretanto, funde-se a quantidade necessária de álcool estearilico a uma temperatura aproximada de 70 °C. Misturando durante todo o tempo, incorpora-se o álcool estearilico fundido no granulado. Transfere-se o granulado ceroso para um granulador/secador de leito flutuante ou tabuleiros e deixa--se arrefecer até à temperatura ambiente ou inferior. Seguidamente faz-se passar o granulado arrefecido através de um tamis # 12. Posteriormente, coloca-se o granulado ceroso em um misturador (mixer/blender) e lubrifica-se com as 66 quantidades necessárias de talco e de estearato de magnésio durante aproximadamente 3 minutos, e depois comprime-se o granulado em comprimidos de 125 mg utilizando uma máquina de compressão adequada.
No quadro seguinte apresenta-se a fórmula dos comprimidos do Exemplo 5 (comprimidos a 10 mg):
Componente mg/Comprimido % (em peso) Cloridrato de oxicodona 10,0 8,0 Lactose (seca por atomização) 69,25 55, 4 Povidona 5,0 4,0 Eudragit® RS 30D (sólidos) 10, 0* 8, 0 Triacetina® 2,0 1,6 Álcool estearílico 25, 0 20, 0 Talco 2,5 2,0 Estearato de Magnésio 1, 25 1,0 Total 125, 0 100,0 *Aproximadamente 33,33 mg de dispersão aquosa de Eudragit® RS 30D é equivalente a 10 mg de substancia seca de Eudragit® RS 30D No quadro seguinte apresenta-se a fórmula dos comprimidos do Exemplo 6 (comprimidos a 20 mg):
Componente mg/Comprimido Cloridrato de oxicodona 20,0 Lactose (seca por atomização) 59,25 Povidona 5,0 Eudragit® RS 30D (sólidos) 10, 0’ Triacetina® 2,0 Álcool estearílico 25, 0 Talco 2,5 Estearato de Magnésio 1,25 Total 125,0 67
Exemplo 7 - Seguidamente analisam-se os comprimidos do Exemplo 5 quanto à dissolução através do Método do Cesto USP à temperatura de 37 °C, 100 RPM, a primeira hora com 700 ml de suco gástrico artificial a pH 1,2, depois muda-se para 900 ml a pH 7,5. Os resultados apresentam-se no quadro seguinte:
Tempo (horas) % de Oxicodona dissolvida 1 38,0 2 47,5 4 62,0 8 79,8 12 91,1 18 94,9 24I98,7
Exemplo 8 - Seguidamente analisam-se os comprimidos do Exemplo 6 quanto à dissolução através do Método do Cesto USP à temperatura de 3 °C, 100 RPM, primeira hora com 700 ml de suco gástrico artificial a pH 1,2, depois muda-se para 900 ml a pH 7,5. Os resultados estão apresentados no quadro seguinte:
Tempo (horas) % de Oxicodona dissolvida 1 31 2 44 4 57 8 71 12 79 18 86 24 89
Outros exemplos adequados com oxicodona como agonista e correspondentes dados ín vivo são descritos na Patente de invenção europeia EP 0 576 643 68
Exemplo 9 - com a fórmula apresentada no quadro seguinte prepararam-se cápsulas contendo 160 mg de oxicodona de libertação constante durante 24 horas:
Componente mg/unidade Oxicodona HC1 160 Acido esteárico 80 Álcool esteárico 20 Eudraqit RSPO 140 Total 400 A formulação anterior preparou-se de acordo com o seguinte procedimento: 1. Passe os flocos álcool estearílico através de um moinho de impacto. 2. Misture o cloridrato de oxicodona, o ácido esteárico, o álcool estearílico e o Eudragit RSPO em um misturador adequado. 3. Continuamente alimente com o material misturado uma extrusora de dupla rosca a altas temperaturas e recolha as fitas resultantes em um tapete rolante. 4. Deixe arrefecer as fitas sobre o tapete rolante. 5. Corte as fitas em "pellets" (microgrânulos) de 1 mm utilizando uma peletizadora. 6. Peneire os "pellets" separando os "pellets" diminutos e os "pellets" de tamanho acima do pretendido até um tamanho aceitável de cerca de 0,8 a 1,4 mm. 7. Acondicione em cápsulas com um peso de enchimento de 400 mg/cápsula (acondicione em cápsulas N° 00).
Exemplo 10 - Seguidamente analisam-se os comprimidos do
Exemplo 9 quanto à dissolução. Assim foram os "pellets" utilizando o seguinte procedimento: 69
Dissolução por fibras ópticas UV utilizando 1 sistema USP (cesto) a 100 rpm em 900 ml de suco gástrico artificial [ (SGF) Simulated gastric fluid] e em 900 ml de suco intestinal artificial [ (SIF) Simulated intestinal fluid] monitorização a 282 nm.
Os parâmetros de dissolução relativos à formulação anterior apresentam-se no quadro seguinte:
Tempo (hora) % dissolvida em SGF % dissolvida 1 32 20 2 47 28 4 66 42 8 86 60 12 93 70 18 95 77 24 95 80
Ensaios Clínicos O Exemplo 11 é um estudo multicêntrico de grupos paralelos, randomizado, duplo-cego e controlado versus placebo. O estudo foi conduzido em 7 pacientes do sexo masculino e feminino, enfisematosos com DPOC em estágio II ou III [Estadiamento ATS (American Thoracic Society)] do estereótipo pink puffer na faixa etária dos 54 aos 76 anos.
Trataram-se 4 pacientes com Oxygesic® (oxicodona duas vezes por dia sob a forma de dosagem oral de libertação controlada) e a 3 pacientes administrou-se placebo. Determinou-se o efeito da oxicodona oral de libertação controlada sobre a tolerância em relação ao esforço fisiológico e à dispneia. A tolerância em relação ao esforço fisiológico foi avaliada mediante determinação da distância média percorrida 70 em 6 minutos, a 0,7 e 42 dias após o inicio do tratamento. Os resultados estão apresentados no quadro seguinte:
Distância média (m) percorrida em 6 minutos:
Tratamento Oxygesic(n=4) Placebo (n=3) Dia 0 178, 8 238,3 Dia 7 188, 8 215, 0 Dia 42 260, 0 225, 0 Mudança absoluta (m) + 80, 2 -13,3 Mudança relativa (%) +44,9% -4, 7% A dispneia foi avaliada em uma escala de -3 a +3 (-3=agravada facilmente observada, -2=agravada, -l=ligeiramente agravada, 0=ausência de alterações, +l=ligeiramente melhorada, + 2=melhorada, +3=melhorada facilmente observada) . Os resultados do formulário de notificação de caso estão apresentados no quadro seguinte.
Avaliação da dispneia a partir do formulário de notificação de caso:
Tratamento Oxygesic (n=4) Placebo (n=3) Dia 4 0,5 -0,3 Dia 7 1,0 -0,5 Primeiro contacto telefónico 1,7 -0,5 Segundo contacto telefónico 1,7 -1,5
Na Fig. 1 está resumida a avaliação da dispneia em uma escala de 0 a 10 (0=ausência de dispneia a 10=das piores dispneias imagináveis) durante um período de tratamento de 14 dias a partir do diário do paciente. O paciente e o investigador consideraram 2,8 e 2,5, respectivamente, a eficácia máxima, em relação ao tratamento 71 com Oxygesic® e 5,0 e 3,7, respectivamente, em relação ao tratamento com o placebo, em uma escala de 1 a 7 (l=muito bom, 7=muito mau). A adesão dos pacientes foi em geral boa.
Lisboa, 1 de Abril de 2011.

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem oral de libertação controlada de opióides que contém oxicodona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para utilização no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
2. Forma de dosagem oral para utilização de acordo com a reivindicação 1., que assegura um tratamento eficaz quando administrada de doze em doze horas em estado estacionário.
3. Forma de dosagem oral para utilização de acordo com a reivindicação 1., que assegura um tratamento eficaz quando administrada de vinte e quatro em vinte e quatro horas em estado estacionário.
4. Forma de dosagem oral para utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, compreendendo essa forma de dosagem oral uma mistura de oxicodona e de naloxona, sob a forma da base livre ou de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico das mesmas.
5. Forma de dosagem oral para utilização de acordo com a reivindicação 4., apresentando-se essa forma de dosagem oral como uma preparação farmacêutica estável à armazenagem e sendo os compostos activos libertados pela mesma preparação de um modo constante, invariável e independente.
6. Forma de dosagem oral para utilização de acordo com a reivindicação 4. ou 5., na qual a oxicodona está presente em excesso em relação à quantidade de naloxona na dosagem unitária. 2
7. Forma de dosagem oral para utilização de acordo com as reivindicações 4. a 6., na qual a naloxona está presente em uma quantidade compreendida entre 10 e 50 mg, preferivelmente entre 10 e 80 mg.
8. Forma de dosagem oral para utilização de acordo com as reivindicações 4. a 7., na qual a oxicodona está presente em uma quantidade compreendida entre 10 e 150 mg, preferivelmente entre 10 e 80 mg.
9. Forma de dosagem oral para utilização de acordo com as reivindicações 4. a 8., na qual a oxicodona e a naloxona estão presentes em uma proporção em peso da ordem de 25:1 no máximo, de preferência de 20:1, de 15:1 no máximo, especialmente preferível de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 ou 1:1. Lisboa, 1 de Abril de 2011.
PT05756456T 2004-06-08 2005-06-08 Opióides para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica (dpoc) PT1765349E (pt)

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WO (1) WO2005120507A1 (pt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
RS50070B (sr) 1997-12-22 2009-01-22 Euro-Celtique S.A., Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
DK2425824T5 (en) 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
KR20090029856A (ko) * 2005-01-28 2009-03-23 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 알코올 저항성 제형
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1813276A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
AU2011202866B2 (en) * 2006-01-27 2012-06-14 Mundipharma Pty Limited Tamper resistant dosage forms
US7748244B2 (en) * 2007-09-14 2010-07-06 Schlage Lock Company Deadbolt lock assembly
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2010141505A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
WO2011087755A2 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Pondera Biotechnologies, LLC Methods and compositions for treating distress dysfunction and enhancing safety and efficacy of specific medications
MX344846B (es) 2010-05-10 2017-01-10 Euro-Celtique S A * Combinacion de granulos cargados activos con activos adicionales.
KR20130030261A (ko) * 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조
KR101858797B1 (ko) 2010-05-10 2018-05-16 유로-셀티큐 에스.에이. 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
CA2805974C (en) * 2010-08-13 2019-11-26 Euro-Celtique S.A. Use of binders for manufacturing storage stable formulations
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の(tamperresistant)固形経口剤形
WO2012089738A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Euro-Celtique S.A. A combination of an opioid agonist and an opioid antagonist in the treatment of parkinson's disease
US9149533B2 (en) 2013-02-05 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
AU2014295042B2 (en) 2013-07-23 2017-03-30 Mundipharma Pty Limited A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
EA030310B1 (ru) 2013-11-13 2018-07-31 Эро-Селтик С.А. Гидроморфон и налоксон для лечения боли и индуцированного опиоидами синдрома дисфункции кишечника
US20170087149A9 (en) * 2013-12-28 2017-03-30 Howard Brooks-Korn Treatment for collapsing trachea

Family Cites Families (227)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (pt) 1960-11-29
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (pt) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
FR2183546B1 (pt) 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US3966040A (en) 1975-03-05 1976-06-29 Hazelwood John E Combined vibratory feeder drive unit, vibratory feeder bowl, and parts separator
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4126684A (en) 1976-02-11 1978-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4668685A (en) 1984-07-05 1987-05-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
CA1267092A (en) 1985-02-25 1990-03-27 Martin D. Hynes Analgesic composition containing codeine
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4722928A (en) 1985-12-02 1988-02-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
GB9117361D0 (en) 1991-08-12 1991-09-25 Euro Celtique Sa Oral dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
DE69226624T3 (de) 1991-09-06 2009-11-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Zusammensetzung, die eine tramadol-verbindung und acetaminophen enthält, und ihre verwendung
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
AU672617B2 (en) 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US20010006967A1 (en) 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
NZ260883A (en) 1993-07-01 1997-06-24 Euro Celtique Sa Oral sustained-release medicaments containing morphine
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
HU218673B (hu) 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
EP0654263B1 (en) 1993-11-23 2002-01-23 Euro-Celtique S.A. Method for preparing a sustained release composition
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5866154A (en) 1994-10-07 1999-02-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilized naloxone formulations
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
ATE532530T1 (de) 1994-12-12 2011-11-15 Omeros Corp Bespüllungslösung und deren verwendung zur perioperativen hemmung von schmerzen, entzündungen und/oder spasmen an einer gefässstruktur
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5692500A (en) 1995-01-09 1997-12-02 Gaston-Johansson; Fannie Pain measurement and recording tool and method
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
DE69632569T2 (de) 1995-06-09 2005-08-18 Euroceltique S.A. Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AUPN603895A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
US5998434A (en) 1995-12-06 1999-12-07 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
EP0880352B1 (de) 1997-02-14 1999-11-17 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6207142B1 (en) 1997-04-14 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a cationic agent
JP3739410B2 (ja) 1997-07-02 2006-01-25 ユーロ−セルティーク エス.エイ. 安定化された徐放性トラマドール製剤
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
RS50070B (sr) 1997-12-22 2009-01-22 Euro-Celtique S.A., Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP1041988A4 (en) 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
US6114326A (en) 1998-03-27 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn Company Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome
DE19857766A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Krewel Meuselbach Gmbh Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin
DE19859636A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
US6194382B1 (en) 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US20030178031A1 (en) 1999-05-07 2003-09-25 Du Pen, Inc. Method for cancer pain treatment
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
DE19938823A1 (de) 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
US6258042B1 (en) 1999-09-17 2001-07-10 James S. Factor Visual analog scale and method of use for the diagnosis and/or treatment of physical pain
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US7223421B2 (en) 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
AR031152A1 (es) 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
BR0208922A (pt) 2001-04-19 2004-04-20 Warner Lambert Co Aminoácidos bicìclicos ou tricìclicos fundidos
AU2002303718B2 (en) 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
WO2003004009A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
ATE419039T1 (de) 2001-07-18 2009-01-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
CA2455420A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique, S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
EP1414418A1 (en) 2001-08-06 2004-05-06 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
MXPA04002709A (es) 2001-09-24 2005-06-06 Johnson & Johnson Derivados articonvulsivos utiles para el tratamiento del sindrome de extremidades inquietas y trastorno periodico del movimiento de extremidades.
PT1482835E (pt) 2002-03-06 2012-12-26 Euro Celtique Sa Escala analógica para medição da dor
US20030229111A1 (en) 2002-03-14 2003-12-11 Benjamin Oshlack Naltrexone hydrochloride compositions
DK2425824T5 (en) 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
EP1364649A1 (en) 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
CA2491572C (en) 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
RU2222260C1 (ru) 2002-07-08 2004-01-27 Сибирский государственный медицинский университет Способ дифференцированной оценки степени функциональной активности тонкой кишки
WO2004064807A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
DK2368553T3 (en) 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050053659A1 (en) 2003-09-10 2005-03-10 Pace Gary W. Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US7700626B2 (en) 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US20070092576A1 (en) 2005-10-20 2007-04-26 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
EP2042176A1 (en) 2007-09-26 2009-04-01 Euro-Celtique S.A. Use of a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist for the treatment of Crohn's disease
CN105456267A (zh) 2008-07-07 2016-04-06 欧洲凯尔特公司 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone

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