ES2355247T3 - Opioides para el tratamiento de la inquietud de los miembros inferiores. - Google Patents

Abstract

Forma opioide de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de un agonista opioide seleccionado del grupo que comprende oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, y un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, nalmefeno y naloxona, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con síndrome de piernas inquietas (RLS).

Description

[0001] La invención se refiere al tratamiento del síndrome de las piernas inquietas (RLS). En particular, la invención se refiere al uso de formas opioides de dosificación oral y liberación sostenida para la fabricación de preparaciones para el tratamiento del RLS. Las preparaciones pueden utilizarse para tratar el insomnio y trastornos del sueño asociados al RLS. 5

Antecedentes de la invención

[0002] El síndrome de las piernas inquietas (RLS) es un trastorno neurológico caracterizado por sensaciones desagradables en las piernas y un impulso incontrolable de moverse cuando se descansa, en un esfuerzo por aliviar estas sensaciones. Las sensaciones del RLS son descritas con frecuencia por la gente como quemazón, reptaciones, tirones, o como un hormigueo de insectos dentro de las piernas. Con frecuencia denominadas 10 parestesias (sensaciones anormales) o disestesias (sensaciones anormales desagradables), las sensaciones varían en severidad desde incómodas, pasando por irritantes, hasta dolorosas.

[0003] El aspecto más característico o inusual de la condición es que al echarse y tratar de relajarse se activan los síntomas. Como consecuencia, la mayoría de la gente con RLS tiene dificultades para dormirse y permanecer dormido. Si se deja sin tratamiento, la condición provoca agotamiento y fatiga diurna. Mucha gente con RLS informa 15 de que su trabajo, relaciones personales y actividades de la vida cotidiana se ven afectados fuertemente como consecuencia de su agotamiento. Con frecuencia son incapaces de concentrarse, presentan deterioro de la memoria, o no consiguen llevar a cabo las tareas diarias.

[0004] El RLS se produce en ambos sexos, aunque la incidencia puede ser ligeramente mayor en mujeres. Aunque el síndrome puede empezar a cualquier edad, incluso hasta en la infancia, la mayoría de los pacientes que 20 se ven afectados de forma severa son de mediana edad o mayores. Además, la severidad del trastorno parece incrementarse con la edad. Los pacientes mayores experimentan síntomas más frecuentemente y durante periodos más largos de tiempo.

[0005] Más del 80 por ciento de la gente con RLS experimenta también una condición más común conocida como trastorno periódico de movimiento de las extremidades (PLMD). El PLMD se caracteriza por movimientos 25 involuntarios de contracciones o sacudidas de las piernas mientras se duerme, que se producen típicamente entre cada 10 y cada 60 segundos, algunas veces durante toda la noche. Los síntomas provocan despertares repetidos y una interrupción severa del sueño. A diferencia del RLS, los movimientos provocados por el PLMD son involuntarios – la gente no tiene control sobre los mismos. Aunque la mayoría de los pacientes con RLS desarrollan también PLMD, la gente con PLMD no desarrolla generalmente RLS. Igual que el RLS, la causa del PLMD es desconocida. 30 Dentro del significado de la presente invención “tratamiento del RLS” significa también “tratamiento del RLS y/o PLMD”.

[0006] Tal como se ha descrito anteriormente, la gente con RLS tienen sensaciones de incomodidad en las piernas, especialmente cuando se sientan o se echan, acompañadas por un impulso de moverse de un lado a otro. Estas sensaciones se producen habitualmente a un nivel profundo en el interior de la pierna, entre la rodilla y el 35 tobillo; más raramente, se producen en los pies, muslos, brazos y manos. Aunque las sensaciones pueden producirse solamente en un lado del cuerpo, las mismas afectan la mayoría de las veces a ambos lados.

[0007] Debido a que el movimiento de las piernas (u otras partes afectadas del cuerpo) alivia el malestar, la gente con RLS mantiene con frecuencia las piernas en movimiento para minimizar o evitar las sensaciones. Pueden pasearse de un lado a otro, mover constantemente las piernas mientras están sentados y dar vueltas en la cama. 40

[0008] La mayoría de la gente encuentra que los síntomas son menos perceptibles durante el día y más pronunciados por la tarde o por la noche, especialmente durante la conciliación del sueño. Para mucha gente, los síntomas desaparecen en las primeras horas de la mañana, permitiendo un sueño más reparador en esos momentos. Otras situaciones desencadenantes son periodos de inactividad tales como viajes largos en coche, estar sentado en un cine, vuelos de larga distancia, inmovilización en una escayola, o ejercicios de relajación. 45

[0009] Los síntomas del RLS varían en severidad y duración de una persona a otra. El RLS moderado se produce episódicamente, con sólo un trastorno leve de conciliación del sueño, y provoca poca ansiedad. En casos moderadamente severos, los síntomas se producen sólo una vez o dos veces por semana pero dan como resultado un retardo significativo de la conciliación del sueño, con algún trastorno de la función diurna. En casos severos de RLS, los síntomas se producen más de dos veces por semana y dan como resultado una interrupción agobiante del 50 sueño y un deterioro de la función diurna.

[0010] Los síntomas pueden dar comienzo en cualquier etapa de la vida, aunque el trastorno se hace más común al aumentar la edad. Algunas veces la gente experimentará una mejora espontánea durante un periodo de semanas o meses. Aunque poco frecuente, también puede producirse una mejora espontánea durante un periodo de años. Si se producen estas mejoras, esto es así habitualmente durante las primeras fases del trastorno. En 55 general, sin embargo, los síntomas se hacen más severos con el tiempo.

[0011] Generalmente los agentes dopaminérgicos, en gran medida utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson, han demostrado que reducen síntomas del RLS y el PLMD y se consideran el tratamiento inicial preferido. Se pueden prescribir benzodiacepinas (tales como clonazepam y diazepam) para pacientes que presenten síntomas leves o intermitentes. Estos fármacos ayudan a obtener un sueño más reparador, pero no alivian completamente los síntomas del RLS y pueden provocar somnolencia diurna. 5

[0012] Los anticonvulsivantes tales como carbamazepina y gabapentina son también útiles para algunos pacientes, ya que disminuyen las alteraciones sensoriales (sensaciones de reptación y hormigueo). El vértigo, la fatiga y la somnolencia se encuentran entre los posibles efectos secundarios.

[0013] Se han sugerido opioides para el tratamiento del RLS (véase Sleep, Vol. 16, 1993, págs. 327-332, de A. S. Waltersn et al.). Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de preparaciones que contengan opioides, con un 10 cumplimiento mejorado del paciente, y que sean ventajosos para una medicación constante. El cumplimiento a largo plazo es altamente deseable.

Objetivos y resumen de la invención

[0014] Es un objetivo de la invención proporcionar una forma opioide de dosificación oral con una duración prolongada de acción, preferentemente al menos 12 horas, más preferentemente al menos 24 horas para el 15 tratamiento de síntomas de RLS de moderados a severos, preferentemente síntomas de RLS severos.

[0015] Es un objetivo adicional de la invención proporcionar preparaciones opioides tal como se ha expresado en líneas generales anteriormente, las cuales provocan menos efectos secundarios, tales como depresión respiratoria y estreñimiento severo, y que se proporcionan con características para evitar el abuso.

[0016] La invención comprende además formas de dosificación oral de liberación sostenida para la fabricación 20 de un medicamento para el tratamiento de pacientes con síntomas de RLS, según se reivindica.

[0017] El alcance de la invención queda limitado por las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de la invención

[0018] En el contexto de la invención, la expresión “composición opioide” u “opioide” o “activo” se utiliza de forma intercambiable y se considera de manera que incluye agonistas opioides y antagonistas opioides y 25 agonistas/antagonistas opioides mezclados así como mezclas de los mismos.

[0019] Las preparaciones de acuerdo con la presente invención comprenden una mezcla o un agonista opioide y un antagonista opioide.

[0020] En el contexto de la invención, la expresión “formulaciones o formas de dosificación de liberación lenta” o “formulaciones o formas de dosificación retardadas” o “formulaciones o formas de dosificación de liberación 30 sostenida” o “formulaciones o formas de dosificación con duración prolongada de la acción” se utilizan de manera intercambiable y se entiende que son formulaciones o formas de dosificación que presentan un perfil de liberación prolongada para el activo incorporado y que proporcionan un efecto terapéutico suficiente durante al menos 12 horas en estado de equilibrio.

[0021] La invención se fundamenta en el hecho de que los agonistas opioides son útiles para el tratamiento de 35 síntomas del RLS/PLMD tales como sensaciones desagradables en las piernas y un impulso incontrolable de moverse cuando se está en reposo, las dificultades al echarse y al tratar de relajarse así como dificultades asociadas al dormirse y/o permanecer dormido. En particular, el uso de formas opioides de dosificación oral de liberación sostenida da como resultado un mejor cumplimiento del paciente y hace que el paciente con medicación constante sea más independiente con respecto a la toma de medicación durante el día y la noche. Puede administrarse el 40 mínimo del fármaco terapéuticamente necesario, por lo que se reducen efectos secundarios y el riesgo de adicción. En particular, las combinaciones de agonistas y antagonistas opioides son ventajosas con respecto a efectos secundarios reducidos y reducen adicionalmente el riesgo de abuso.

INGREDIENTES ACTIVOS

[0022] De acuerdo con la invención, los agonistas opioides comprenden todos los compuestos que pertenecen a 45 la clase NO2A de analgésicos opioides de acuerdo con la Clasificación ATC de la OMS, y que presentan un efecto terapéutico tras su aplicación de acuerdo con la invención. Preferentemente, se selecciona un agonista opioide del grupo de morfina, oxicodona, hidromorfona, propoxifeno, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina y sus derivados, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol, e hidrocodona. Otros ejemplos de analgésicos utilizables de acuerdo con la invención son 50 meperidina, oximorfona, alfaprodina, anileridina, dextromoramida, metopón, levorfanol, fenazocina, etoheptazina, propiram, profadol, fenampromida, tiambuteno, folcodeína, codeína, dihidrocodeinona, fentanilo, 3-trans-dimetilamino-4-fenil-4-trans-carbetoxi-A’-ciclohexeno, 3-dimetilamino-0-(4-metoxifenil-carbamoil)-propiofenona oxima, (-)β-2'-hidroxi-2, 9-dimetil-5-fenil-6, 7-benzomorfano, (-)2'-hidroxi-2-(3-metil-2-butenil)-9-metil-5-fenil-6, 7-

benzomorfano, pirinitramida, (-)α-5,9-dietil-2' hidroxi-2-metil-6, 7-benzomorfano, 1-(2-dimetilaminoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-4-oxo-6-fenil-indol-2-carboxilato de etilo, 1-benzoilmetil-2, 3-dimetil-3- (m-hidroxi-fenil) -piperidina, N-alil-7α (1-R-hidroxi-1-metilbutil)-6,14-endo-etanotetrahidronororipavina, (-)2'-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfano, noracilmetadol, fenoperidina, α-d1-metadol, α-1-metadol, β-d1-acetilmetadol, α-1-acetilmetadol y β-1-acetilmetadol.

[0023] Los agonistas opioides analgésicamente eficaces que se prefieren especialmente son oxicodona, 5 hidrocodona, hidromorfona, morfina, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo. Realizaciones más preferidas contienen oxicodona o morfina.

[0024] De acuerdo con la invención, los antagonistas comprenden compuestos tales que contrarrestan agonistas opioides (tal como se definió anteriormente). Dichos compuestos también pueden encontrarse en la Clasificación ATC de la OMS. De acuerdo con la invención, se prefieren compuestos que al ser aplicados de acuerdo con la 10 invención disminuyen los efectos secundarios, los efectos de habituación y el potencial de adicción causado por los agonistas opioides. Los antagonistas pueden comprender, entre otros, naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonazina, metilnaltrexona, quetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, 6-β-naloxol y 6-β-naltrexol.

[0025] Los antagonistas especialmente preferidos comprenden naltrexona, nalmefeno y naloxona. Realizaciones más preferidas comprenden naloxona. 15

[0026] Realizaciones especialmente preferidas de la invención comprenden la combinación de oxicodona y naloxona en una forma de dosificación oral de liberación sostenida. Preferentemente, la oxicodona está presente en exceso con respecto a la cantidad de naloxona de la dosificación unitaria.

[0027] En el caso de oxicodona y naloxona, las relaciones de peso preferidas del agonista con respecto al antagonista están situadas dentro de un intervalo de relaciones de peso de 25:1 como máximo, preferentemente de 20 20:1 como máximo, prefiriéndose especialmente los intervalos de relación de peso 15:1 y 10:1, y más preferentemente 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1.

[0028] Las cantidades absolutas de agonista y antagonista a usar dependen de la elección de los compuestos activos. Preferentemente el agonista y el antagonista se liberan desde la preparación farmacéutica únicamente de una manera independiente e invariable. 25

[0029] Si se usan oxicodona y naloxona para una preparación combinada, se usan con preferencia entre 10 y 150 mg, con especial preferencia entre 10 y 80 mg de oxicodona (cantidades típicas para su uso), y con preferencia entre 1 y 50 mg de naloxona por dosificación unitaria.

[0030] En otras realizaciones preferidas de la invención, las preparaciones pueden comprender entre 5 y 50 mg de oxicodona, entre 10 y 40 mg de oxicodona, entre 10 y 30 mg de oxicodona o aproximadamente 20 mg de 30 oxicodona. Las realizaciones preferidas de la invención también pueden comprender preparaciones con entre 1 y 40 mg de naloxona, entre 1 y 30 mg de naloxona, entre 1 y 20 mg de naloxona o entre 1 y 10 mg de naloxona por dosificación unitaria.

[0031] Preferentemente, la relación de oxicodona y naloxona debe elegirse de manera tal que se garanticen los perfiles apropiados de liberación para ambas sustancias activas, y que el agonista pueda presentar su efecto 35 terapéutico, mientras que la cantidad del antagonista se elige de manera tal que se reduzcan o anulen los efectos fomentadores de la habituación o adicción y los efectos secundarios del agonista, sin influir (sustancialmente) en el efecto terapéutico del agonista. De acuerdo con la invención, el desarrollo de una habituación y una adicción así como de estreñimiento severo y depresión respiratoria deben considerarse como efectos secundarios de agonistas opioides terapéuticamente eficaces. 40

[0032] En el contexto de esta invención, todas las clases de sales y derivados farmacéuticamente aceptables (incluyendo profármacos) del ingrediente activo pueden utilizarse de forma alternativa al ingrediente no modificado activo o junto con este último, en cantidades equivalentes a la cantidad del ingrediente activo no modificado según se indica en la presente.

[0033] La oxicodona y la naloxona pueden estar presentes en forma de su clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, 45 nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodhidrato, fumarato o succinato.

FORMAS DE DOSIFICACIÓN

[0034] El opioide se proporciona en una forma de dosificación oral. La forma de dosificación oral se diseña como una preparación de liberación sostenida o es una forma combinada de dosificación oral de liberación inmediata y de liberación sostenida. De este modo, la forma de dosificación puede comprender por ejemplo, una porción de 50 liberación sostenida recubierta externamente con una formulación de liberación inmediata. El ingrediente activo puede ser el mismo, o puede ser diferente en estas porciones diferentes.

[0035] En ciertas realizaciones, las formas de dosificación oral de la presente invención comprenden un opioide combinado con excipientes, es decir, sustancias vehículo inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables,

adecuadas para la administración oral, que son conocidas en la técnica. Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados se incluyen soluciones salinas en agua, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelato, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite perfumado, hidrocarburos digeribles no sustituidos y sustituidos de cadena larga tales como monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, ésteres de ácido graso con pentaeritritol, polímeros hidrófilos o hidrófobos, tales como celulosa y derivados de celulosa, tales como alquilcelulosa o hidroxialquilcelulosa, resinas acrílicas, tales como los polímeros conocidos bajo el nombre comerical Eudragit® así como polivinilpirrolidona. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, sustancias colorantes, aromatizantes y/o aromáticas.

[0036] Las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención pueden estar en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, líquidos, gotas, gelcaps, trociscos, losanges (lozenges), suspensiones acuosas u oleosas, formulaciones multipartícula incluyendo polvos dispersables, gránulos, pellets, esferoides matriciales, perlas o perlas inertes recubiertas, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires, micropartículas (por ejemplo, microcápsulas y microesferas) así como comprimidos bucales. 5

[0037] Las composiciones orales se pueden preparar según métodos conocidos en la técnica y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo consistente en excipientes farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos, los cuales son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa; agentes granuladores y disgregantes tales como almidón de maíz; agentes aglutinantes tales como almidón; y agentes lubricantes tales como estearato 10 de magnesio. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o los mismos se pueden recubrir por medio de técnicas conocidas para obtener un mejor aspecto visual o para retardar la liberación de los ingredientes activos. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte.

[0038] Las suspensiones acuosas contienen preferentemente el opioide en una mezcla que tiene uno o más 15 excipientes adecuados como agentes de suspensión, por ejemplo, gomas sintéticas farmacéuticamente aceptables tales como hidroxipropilmetilcelulosa o gomas naturales. Las suspensiones oleosas se pueden formular obteniendo una suspensión de la combinación anteriormente identificada de fármacos en un aceite vegetal o aceite mineral. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas o alcohol cetílico. Se puede usar un jarabe, o elixir, en los cuales se utiliza un vehículo edulcorado. 20

[0039] Las composiciones orales farmacéuticas de la presente invención comprenden cantidades eficaces de agonista y antagonista opioide (al menos uno de cada) en una formulación de liberación sostenida. Por ejemplo, en la formulación puede incluirse un vehículo de liberación sostenida para proporcionar una liberación del antagonista opioide durante un periodo de 12 a 24 horas. Como se utiliza en la presente, una cantidad eficaz de opioide significa que la cantidad es suficiente para proporcionar el efecto terapéutico deseado dentro del periodo de tiempo deseado. 25 El efecto terapéutico puede ser también el efecto de un antagonista.

[0040] Por ejemplo, la forma de dosificación oral de liberación sostenida que es eficaz durante 24 horas en condiciones de estado en equilibrio incluye desde aproximadamente 1 a aproximadamente 640 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona). Preferentemente, la forma de dosificación oral de liberación sostenida incluye desde aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg de 30 oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, más preferentemente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 320 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e incluso más preferentemente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 160 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0041] Por ejemplo, la forma de dosificación oral de liberación sostenida que es eficaz durante 12 horas en 35 condiciones de estado en equilibrio incluye desde aproximadamente 1 a aproximadamente 160 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona).

[0042] Puede haber presentes otros opioides en cantidades que son equivalentes a las cantidades de oxicodona mencionadas anteriormente con respecto al efecto terapéutico deseado.

[0043] En ciertas realizaciones preferidas, la forma de dosificación oral incluye un material de liberación 40 sostenida que a una matriz junto con el por lo menos un opioide, para proporcionar la liberación sostenida del agente. El material de liberación sostenida puede ser hidrófobo o hidrófilo según se desee. La forma de dosificación oral de la presente invención puede prepararse como gránulos, esferoides o multipartículas matriciales, que comprendan el por lo menos un opioide en una matriz de liberación sostenida que puede prensarse en un comprimido o encapsularse. La forma de dosificación oral de la presente invención puede incluir opcionalmente otros 45 ingredientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, colorantes, lubricantes).

[0044] En ciertas realizaciones adicionales, la forma de dosificación oral de la presente invención puede ser una

forma de dosificación osmótica que tienen una composición de empuje o desplazamiento como una de las capas de un núcleo bi-capa para empujar el por lo menos un opioide desde la forma de dosificación, y una composición de pared semipermeable que rodea el núcleo, en donde la pared tiene al menos unos medios de salida o conducto para entregar el por lo menos un opioide desde la forma de dosificación. Alternativamente, el núcleo de la forma de dosificación osmótica puede comprender un núcleo de una sola capa que incluya un polímero de liberación controlada y el por lo menos un opioide.

[0045] Preferentemente, las formas de dosificación de la presente invención proporcionan un efecto durante al menos aproximadamente 12 horas después de la administración.

FORMULACIONES MATRICIALES DE LIBERACIÓN SOSTENIDA

[0046] En realizaciones preferidas de la presente invención, la formulación puede ser una matriz con el por lo menos un opioide interdispersado en el vehículo de liberación sostenida, para proporcionar la liberación sostenida 5 del por lo menos un opioide.

[0047] Una lista de materiales adecuados de liberación sostenida que puede incluirse en una matriz de liberación sostenida de acuerdo con la invención incluye materiales hidrófilos y/o hidrófobos, tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas, ceras, goma laca, y aceites tales como aceite de ricino hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención puede utilizarse 10 cualquier material de liberación sostenida, hidrófobo o hidrófilo, farmacéuticamente aceptable que sea capaz de comunicar la liberación sostenida del por lo menos un opioide. Los polímeros de liberación sostenida preferidos incluyen alquilcelulosas tales como etilcelulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; y éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas (especialmente hidroxipropilmetilcelulosa) y carboxialquilcelulosas. Los polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico preferidos incluyen metacrilato de metilo, copolímeros de 15 metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, acrilato de etilo, metacrilato de trimetil amonioetilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamina y ácido metacrílico, poli(metil) metacrilato, (anhídrido) de poli(ácido metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. Ciertas realizaciones preferidas utilizan mezclas de cualquiera de los materiales anteriores de liberación sostenida en la matriz de la 20 invención.

[0048] La matriz puede incluir también un aglutinante. En dichas realizaciones, el aglutinante contribuye preferentemente a la liberación sostenida del opioide a partir de la matriz de liberación sostenida.

[0049] Si se incluye un material aglutinante hidrófobo adicional, éste se selecciona preferentemente a partir de ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos se 25 incluyen cera de abejas, cera carnauba, ácido esteárico y alcohol estearílico. En ciertas realizaciones preferidas, en las formulaciones matriciales se incluye una combinación de dos o más materiales aglutinantes hidrófobos.

[0050] Entre los materiales aglutinantes hidrófobos preferidos que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención se incluyen hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C8-C50, especialmente C12-C40) digeribles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, gliceril ésteres de ácidos grasos, aceites minerales y 30 vegetales, ceras naturales y sintéticas y polialquilenglicoles. Se prefieren hidrocarburos que tienen un punto de fusión de entre 25° y 90°C. De los materiales aglutinantes de hidrocarburos de cadena larga, en ciertas realizaciones se prefieren alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un 80% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.

[0051] En ciertas realizaciones, el material aglutinante hidrófobo puede comprender ceras naturales o sintéticas, 35 alcoholes grasos (tales como alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetílico o preferentemente cetoestearílico), ácidos grasos, incluyendo ésteres de ácidos grasos, glicéridos (mono-, di-, y tri-glicéridos) de ácidos grasos, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico y materiales hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abejas, glycowax, cera de ricino (castor wax) y cera carnauba. A efectos de la presente invención, una sustancia de tipo cera 40 se define como cualquier material que sea normalmente sólido a temperatura ambiente y que tenga un punto de fusión de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 100 ºC.

[0052] En ciertas realizaciones preferidas, la forma de dosificación comprende una matriz de liberación sostenida que comprende el por lo menos un opioide y por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, por lo menos un alcohol alifático C12-C36, especialmente C14-C22, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol. La 45 hidroxialquilcelulosa es preferentemente una hidroxi C1-C6 alquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosificación se puede determinar, entre otros aspectos, por la velocidad precisa requerida de la liberación de opioide.

[0053] En ciertas otras realizaciones preferidas, la forma de dosificación comprende una matriz de liberación 50 sostenida que comprende el por lo menos un opioide y al menos una resina acrílica, al menos un alcohol alifático C12-C36, especialmente C14-C22, y opcionalmente al menos un polialquilenglicol. La resina acrílica incluye

copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida y ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En ciertas realizaciones preferidas, el polímero acrílico está compuesto por uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. 5 Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios. Preferentemente, la resina acrílica es un polímero acrílico o un copolímero acrílico tal como poli(met)acrilato o copolímero de ácido metacrílico – acrilato de etilo o poli(met)acrilato copolimerizado con cloruro de (met)acrilato de trimetilamonio, tal como poli(met)acrilato con 5% de cloruro de metacrilato de trimetilamonio. La 10 cantidad de la por lo menos una resina acrílica en la presente forma de dosificación oral puede determinarse, entre otros factores, por la velocidad precisa de liberación de opioide requerida. Con el fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede que sea necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio que tengan diferentes propiedades físicas, tales como diferentes relaciones molares de los grupos amónicos cuaternarios con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros. Ciertos polímeros del tipo éster de ácido metacrílico 15 son útiles para preparar matrices dependientes del pH que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados a partir del copolímero de ácido metacrílico y dietilaminoetilo o metacrilatos poliméricos, comercialmente disponibles como Eudragit® en Röhm Tech, Inc. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que no se hincha con aproximadamente un pH <5.7 y es soluble con aproximadamente un pH >6. Eudragit S no se 20 hincha con aproximadamente un pH <6.5 y es soluble con aproximadamente un pH >7. Eudragit RL y Eudragit RS son hinchables en agua y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros es dependiente de pH, aunque formas de dosificación con Eudragit RL y RS son independientes del pH. En ciertas realizaciones preferidas, la matriz acrílica comprende una mezcla de dos resinas acrílicas comercialmente disponibles en Rohm Pharma bajo los nombre comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D 25 son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un contenido bajo de grupos amónicos cuaternarios, siendo, la relación molar de grupos amónicos con respecto a los restantes ésteres (met)acrílicos neutros, 1:20 en Eudragit® RL30D y 1:40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es aproximadamente 150.000. Las designaciones de código RL (permeabilidad elevada) y RS (permeabilidad baja) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluidos digestivos. Sin embargo, los 30 recubrimientos formados a partir de los mismos son hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos. Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención pueden mezclarse conjuntamente en cualquier relación deseada con el fin de obtener finalmente una formulación de liberación sostenida que tiene un perfil de disolución deseable. Las formulaciones deseables de liberación sostenida pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de matrices retardadas obtenidas a partir de Eudragit® RL, Eudragit® RL y Eudragit® RS, y Eudragit® RL y 35 Eudragit® RS. Evidentemente, los expertos en la materia reconocerán que también pueden utilizarse otros polímeros acrílicos, tales como por ejemplo, Eudragit® L.

[0054] El alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol cetoestearílico o alcohol estearílico. No obstante, en realizaciones particularmente preferidas de la presente forma de dosificación oral, el por lo menos un alcohol alifático es alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico. La cantidad del alcohol alifático 40 en la presente forma de dosificación oral se puede determinar, tal como en el caso anterior, por la velocidad precisa requerida de liberación de opioide. También puede depender de si hay por lo menos un polialquilenglicol presente o ausente en la forma de dosificación oral. En ausencia de por lo menos un polialquilenglicol, la forma de dosificación oral contiene preferentemente entre aproximadamente un 20 % y aproximadamente un 50 % (en peso) del alcohol alifático. Cuando en la forma de dosificación oral hay presente un polialquilenglicol, en ese caso el peso combinado 45 del alcohol alifático y el polialquilenglicol constituye preferentemente entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 50 % (en peso) de la forma de dosificación total.

[0055] En una realización preferida, la relación de, por ejemplo, la por lo menos una hidroxialquil celulosa o resina acrílica con respecto al por lo menos un alcohol alifático/polialquilenglicol determina, en gran medida, la velocidad de liberación del opioide desde la formulación. En ciertas realizaciones, se prefiere una relación de la 50 hidroxialquilcelulosa con respecto al alcohol alifático/polialquilenglicol de entre 1:1 y 1:4, prefiriéndose particularmente una relación de entre 1:2 y 1:3.

[0056] En ciertas realizaciones, el polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol, o polietilenglicol el cual es el preferido. El peso molecular medio del por lo menos un polialquilenglicol está preferentemente entre 1.000 y 15.000, especialmente entre 1.500 y 12.000. 55

[0057] Otra matriz adecuada de liberación sostenida comprende una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifático C12 a C36 y, opcionalmente, un polialquilenglicol.

[0058] Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios auxiliares de granulación, colorantes, aromatizantes y mejoradores de la fluxilibilidad que son convencionales en la técnica 60 farmacéutica.

[0059] Para facilitar la preparación de una forma de dosificación oral, sólida, de liberación sostenida según esta invención, la incorporación del opioide en la matriz se puede efectuar, por ejemplo:

(a) formando gránulos que comprendan por lo menos un material hidrófobo y/o hidrófilo según se ha expuesto anteriormente (por ejemplo, una hidroxialquil celulosa soluble en agua o una resina acrílica) junto con el opioide; 5

(b) mezclando los gránulos que contienen por lo menos un material hidrófobo y/o hidrófilo con por lo menos un alcohol alifático C12-C36, (y, en su caso, otros componentes de la matriz) y

(c) opcionalmente, comprimiendo y conformando los gránulos.

[0060] Los gránulos se pueden formar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, en un método preferido, los gránulos se pueden 10 formar mediante granulación por vía húmeda de hidroxialquilcelulosa/opioide con agua. En una realización particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua adicionada durante la etapa de granulación por vía húmeda es preferentemente entre 1,5 y 5 veces, especialmente entre 1,75 y 3,5 veces, el peso seco del opioide.

[0061] Una matriz de liberación sostenida también se puede preparar, por ejemplo, mediante técnicas de granulación en fusión o extrusión en fusión. En general, las técnicas de granulación en fusión conllevan la fusión de 15 un material aglutinante hidrófobo normalmente sólido, por ejemplo, una cera, y la incorporación en el mismo de un fármaco en polvo. Para obtener una forma de dosificación de liberación sostenida, puede que sea necesario incorporar un material hidrófobo de liberación sostenida, por ejemplo, etilcelulosa o un polímero acrílico insoluble en agua, en el material aglutinante hidrófobo fundido de cera. Se encuentran ejemplos de formulaciones de liberación sostenida preparadas a través de técnicas de granulación por vía húmeda por ejemplo en la patente U.S. n.º 20 4.861.598.

[0062] El material aglutinante hidrófobo adicional puede comprender una o más sustancias termoplásticas de tipo cera insolubles en agua posiblemente mezcladas con una o más sustancias termoplásticas de tipo cera que sean menos hidrófobas que dicha una o más sustancias de tipo cera insolubles en agua en la formulación deberían ser sustancialmente no degradables e insolubles en fluidos gastrointestinales durante las fases de liberación iniciales. 25 Las sustancias aglutinantes útiles de tipo cera, insolubles en agua, pueden ser aquellas con una solubilidad en agua que sea menor que aproximadamente 1:5.000 (peso/peso).

[0063] En el contexto de la invención se pueden utilizar de forma ventajosa formulaciones extruidas que usan almidón, tal como se da a conocer, por ejemplo, en el documento DE 19918325 A1.

[0064] La preparación de una matriz adecuada extruida en fusión según la presente invención puede incluir, por 30 ejemplo, las etapas de mezcla del por lo menos un opioide, junto con un material de liberación sostenida y preferentemente un material aglutinante para obtener una mezcla homogénea. A continuación, la mezcla homogénea se calienta a una temperatura suficiente para por lo menos reblandecer la mezcla suficientemente como para extruir la misma. A continuación, la mezcla homogénea resultante se extruye, por ejemplo, usando una extrusora de doble husillo, para formar hebras. La masa extruida preferentemente se enfría y se corta en 35 multipartículas por unos medios cualesquiera conocidos en la materia. A continuación, las multipartículas de la matriz se dividen en dosis unitarias. Preferentemente, la masa extruida tiene un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida del por lo menos un opioide durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 24 horas.

[0065] Un proceso opcional para preparar las formulaciones extruidas en fusión de la presente invención incluye 40 la introducción dosificada directa de un material de liberación sostenida hidrófobo, el por lo menos un opioide y un material aglutinante opcional en una extrusora; el calentamiento de la mezcla homogénea; la extrusión de la mezcla homogénea para formar de este modo hebras; el enfriamiento de las hebras que contienen la mezcla homogénea; el corte de las hebras en multipartículas matriciales que tienen un tamaño de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 12 mm; y la división de dichas partículas en dosis unitarias. En este aspecto de la invención se 45 logra un procedimiento de fabricación relativamente continuo.

[0066] En matrices extruidas en fusión se pueden incluir plastificantes, tales como los descritos anteriormente. El plastificante se incluye preferentemente en forma de entre aproximadamente un 0,1 y aproximadamente un 30 % en peso de la matriz. En las matrices de liberación sostenida de la presente invención se pueden incluir otros excipientes farmacéuticos, por ejemplo, talco, mono o polisacáridos, colorantes, aromatizantes y lubricantes, según 50 se desee. Las cantidades incluidas dependerán de las características deseadas a lograr.

[0067] El diámetro de la apertura u orificio de salida de la extrusora se puede ajustar para variar el grosor de las hebras extruidas. Además, la pieza de salida de la extrusora no es necesario que sea redonda; puede ser oblonga o rectangular. Las hebras que salen se pueden reducir a partículas usando una cortadora de hilo caliente o una guillotina. 55

[0068] Un sistema matricial de multipartículas extruido en fusión se puede presentar, por ejemplo, en forma de

gránulos, esferoides, o pellets dependiendo del orificio de salida de la extrusora. A efectos de la presente invención, las expresiones “multipartícula(s) matricial(s) extruida(s) en fusión” y “sistema(s) matricial(es) de multipartículas extruido(s) en fusión” y “partículas matriciales extruidas en fusión” se referirán a una pluralidad de unidades, preferentemente en un intervalo de un tamaño y/o formas similares y que contengan uno o más agentes activos y uno o más excipientes, incluyendo preferentemente un material hidrófobo de liberación sostenida tal como se ha 5 descrito en la presente memoria. Preferentemente, las multipartículas matriciales extruidas en fusión estarán comprendidas en un intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 12 mm en cuanto a longitud y tendrán un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm. Adicionalmente, debe entenderse que las multipartículas matriciales extruidas en fusión pueden tener cualquier forma geométrica dentro de este intervalo de tamaños. En ciertas realizaciones, la masa extruida simplemente se puede cortar en longitudes 10 deseadas y se puede dividir en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo sin la necesidad de ninguna etapa de esferonización.

[0069] En una realización preferida, las formas de dosificación oral se preparan de manera que incluyan una cantidad eficaz de multipartículas matriciales extruidas en fusión dentro de una cápsula. Por ejemplo, se puede colocar una pluralidad de las multipartículas matriciales extruidas en fusión en una cápsula de gelatina en una 15 cantidad suficiente como para proporcionar una dosis eficaz de liberación sostenida cuando sea ingerida y entre en contacto con la misma el fluido gastrointestinal.

[0070] En otra realización preferida, una cantidad adecuada de la masa extruida de multipartículas se comprime para obtener un comprimido oral usando equipos convencionales de formación de comprimidos que usan técnicas normalizadas. Las técnicas y composiciones para realizar comprimidos (por compresión y por moldeo), cápsulas (de 20 gelatina dura y blanda) y píldoras se describen también en Remington’s Pharmaceutical Sciences, (Arthur Oso, editor), 1553-1593 (1980).

[0071] Todavía en otra realización preferida, a la masa extruida se le puede dar la forma de comprimidos tal como se expone en la patente U.S. nº 4.957.681 (Klimesch, et. al.).

[0072] Opcionalmente, los comprimidos, cápsulas o sistemas de multipartículas matriciales de liberación se 25 pueden recubrir con un recubrimiento de liberación sostenida tal como los recubrimientos de liberación sostenida descritos en la presente. Preferentemente, dichos recubrimientos incluyen una cantidad suficiente de material hidrófobo y/o hidrófilo de liberación sostenida para obtener un nivel de aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25 por ciento, aunque el recubrimiento superior puede ser mayor dependiendo, por ejemplo, de la velocidad de liberación deseada. 30

[0073] Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir además combinaciones de multipartículas matriciales extruidas en fusión que contengan el por lo menos un opioide. Además, las formas de dosificación también pueden incluir una cantidad de un opioide terapéuticamente activo de liberación inmediata para obtener un afecto terapéutico rápido. El opioide de liberación inmediata se puede incorporar, por ejemplo, como multipartículas independientes dentro de una cápsula de gelatina, o se puede aplicar como recubrimiento sobre la 35 superficie de, por ejemplo, multipartículas matriciales extruidas en fusión.

[0074] El perfil de liberación sostenida de las formulaciones extruidas en fusión de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de material de liberación sostenida, variando la cantidad de plastificante con respecto a otros constituyentes matriciales, variando la cantidad de material hidrófobo, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales o modificando el método de fabricación. 40

[0075] En otras realizaciones de la invención, las formulaciones extruidas en fusión se preparan sin la inclusión del por lo menos un opioide, el cual se adiciona posteriormente a la masa extruida. Típicamente, dichas formulaciones tendrán el opioide mezclado junto con el material de matriz extruido, y a continuación se formarían comprimidos de la mezcla para proporcionar una formulación de liberación lenta. Dichas formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapéuticamente activo incluido en las formulaciones sea sensible a 45 temperaturas necesarias para ablandar el material hidrófobo y/o el material retardante.

[0076] Los sistemas de producción típicos de extrusión por fusión adecuados para su uso según la presente invención incluyen un motor accionador adecuado de la extrusora, que tiene un control de velocidad variable y de par constante, controles de arranque-parada, y un amperímetro. Además, el sistema de producción incluirá una consola de control de la temperatura que incluye sensores de temperatura, medios de enfriamiento e indicadores de 50 temperatura a todo lo largo de la extrusora. Además, el sistema de producción incluirá una extrusora tal como una extrusora de doble tornillo la cual consta de dos tornillos engranados con giro en oposición encerrados dentro de un cilindro de tambor que tiene una abertura o matriz en la salida del mismo. Los materiales de alimentación entran a través de una tolva de alimentación y se mueven a través del tambor por medio de los tornillos y son obligados a pasar a través de la matriz en hebras las cuales seguidamente se transportan por ejemplo por medio de una cinta 55 movible continua para permitir su enfriamiento y son dirigidas hacia un formador de pellets u otro dispositivo adecuado para convertir las cuerdas extruidas en el sistema multipartícula matricial. El formador de pellets puede constar de rodillos, una cuchilla fija, y un cortador giratorio. Instrumentos y sistemas adecuados están disponibles a partir de distribuidores tales como C. W. Brabender Instruments, Inc. de South Hackensack, New Jersey. Aquellos

con conocimientos habituales en la materia tendrán presentes otros aparatos adecuados.

[0077] En la preparación de multipartículas matriciales extruidas en fusión según se expone anteriormente, se puede controlar la cantidad de aire incluida en la masa extruida y se puede modificar la velocidad de liberación del por lo menos un opioide de la misma.

[0078] De este modo, el producto extruido por fusión se prepara de una manera que sustancialmente excluye el 5 aire durante la fase de extrusión del proceso. Por ejemplo, esto se puede conseguir utilizando una extrusora Leistritz que tenga un accesorio de formación de vacío. Las multipartículas matriciales extruidas preparadas según la invención utilizando la extrusora Leistritz al vacío proporcionan un producto extruido por fusión con características físicas diferentes. En particular, la mezcla extruida es sustancialmente no porosa cuando se amplía utilizando, por ejemplo, un microscopio electrónico de barrido. Dichas formulaciones sustancialmente no porosas pueden 10 proporcionar una liberación más rápida del agente terapéuticamente activo, con respecto a la misma formulación preparada sin vacío. Las micrografías electrónicas de barrido de las multipartículas matriciales preparadas utilizando una extrusora al vacío tienen un aspecto muy uniforme, en comparación con multipartículas preparadas sin vacío. Se ha observado que al menos en ciertas formulaciones, la utilización de extrusión al vacío proporciona un producto de multipartículas matriciales extruidas el cual es más dependiente del pH que su formulación equivalente preparada 15 sin vacío.

[0079] Alternativamente, el producto extruido por fusión se prepara utilizando una extrusora de doble tornillo Werner-Pfleiderer.

[0080] En ciertas realizaciones, se adiciona un agente esferonizante a un granulado o multipartículas matriciales y a continuación se esferoniza para producir esferoides de liberación sostenida. Los esferoides se sobrerrecubren 20 entonces opcionalmente con un recubrimiento de liberación sostenida por métodos tales como aquellos descritos anteriormente.

[0081] Los agentes esferonizantes que pueden usarse para preparar las formulaciones de multipartículas matriciales de la presente invención incluyen cualquier agente de esferonizante conocido en la técnica.

[0082] Se prefieren derivados de la celulosa, y se prefiere especialmente celulosa microcristalina. Una celulosa 25 microcristalina adecuada es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH101 (nombre comercial, FMC Corporation). El agente esferonizante se incluye preferentemente en forma de entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 99 % de las multipartículas matriciales en peso.

[0083] En ciertas realizaciones, además del ingrediente activo y el agente esferonizante, los esferoides también pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polímeros solubles en agua, de baja 30 viscosidad, serán bien conocidos para aquellos expertos en la técnica farmacéutica. No obstante, se prefieren las hidroxi alquil celulosas de cadena corta, solubles en agua, tales como la hidroxi propil celulosa. Adicionalmente (o de forma alternativa) los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, tal como un copolímero de ácido metacrílico–acrilato de etilo, o etilcelulosa.

[0084] En ciertas realizaciones, a los esferoides, gránulos, o multipartículas matriciales de liberación sostenida 35 se les aplica un recubrimiento de liberación sostenida. En dichas realizaciones, el recubrimiento de liberación sostenida puede incluir un material insoluble en agua tal como (a) una cera, bien sola o bien en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zeína, el recubrimiento se obtiene preferentemente a partir de una dispersión acuosa del material hidrófobo de liberación sostenida.

[0085] En ciertas realizaciones, es necesario aplicar un sobrerrecubrimiento a los esferoides, gránulos, o 40 multipartículas matriciales de liberación sostenida que comprenden el por lo menos un opioide y el vehículo de liberación sostenida con una cantidad suficiente de la dispersión acuosa de, por ejemplo, alquilcelulosa o polímero acrílico, para obtener un nivel de aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 50 %, por ejemplo, entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25 %, con el fin de obtener una formulación de liberación sostenida. El sobrerrecubrimiento puede ser menor o mayor dependiendo de, por ejemplo, la velocidad de 45 liberación deseada, la inclusión de plastificante en la dispersión acuosa y la manera de incorporación del mismo. Los materiales celulósicos y polímeros, incluyendo alquilcelulosas, son materiales de liberación sostenida claramente adecuados para recubrir los esferoides, gránulos, o multipartículas de matriz de liberación sostenida según la invención. Simplemente a título de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es la etilcelulosa, aunque los profesionales apreciarán que, como la totalidad o parte de un recubrimiento hidrófobo según la invención, se pueden 50 utilizar fácilmente otros polímeros de celulosa y/o alquilcelulosa, de forma individual o en cualquier combinación.

[0086] Una de las dispersiones acuosas de etilcelulosa disponibles comercialmente es Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y a continuación emulsionando la misma en agua en presencia de un surfactante y un estabilizador. Después de la homogeneización para generar gotitas submicrónicas, el disolvente orgánico se 55 evapora al vacío para formar un seudolátex. El plastificante no se incorpora en el seudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de usar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de su uso.

[0087] Otra de las dispersiones acuosas de etilcelulosa está disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Una masa fundida en caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo), y estabilizador (ácido oleico) se prepara en forma de una mezcla homogénea, la cual a continuación se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar directamente a los 5 esferoides, gránulos, o multipartículas matriciales de liberación sostenida.

[0088] En otras realizaciones preferidas de la presente invención, el material de liberación sostenida que comprende el recubrimiento de liberación sostenida es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida ácido 10 metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo. Son polímeros acrílicos útiles las resinas conocidas bajo el nombre comercial Eudragit®, comercialmente disponibles en Rohm Pharma. Estas resinas acrílicas se pueden personalizar para proporcionar una velocidad de liberación del activo dependiente del pH o independiente del pH. 15

[0089] Además de los ingredientes anteriores, los esferoides, gránulos o multipartículas matriciales también pueden contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios auxiliares de granulación, colorantes, aromatizantes y mejoradores de la fluxilibilidad que son convencionales en la técnica farmacéutica, en cantidades de hasta aproximadamente el 50 % en peso de la formulación, si así se desea. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el 20 efecto deseado a la formulación deseada.

[0090] Ejemplos específicos de vehículos y excipientes oralmente aceptables que pueden utilizarse para formular formas de dosificación orales se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

[0091] Se ha observado además que la adición de una cantidad pequeña de talco al recubrimiento de liberación 25 sostenida reduce la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el procesado, y actúa como agente pulidor.

[0092] Si se utiliza oxicodona para la preparación, la formulación se elige de manera que la matriz comprenda al menos una resina acrílica y al menos un alcohol alifático C12-C36 según se ha descrito anteriormente. La preparación se consigue preferentemente por el método de granulación descrito anteriormente con las cantidades preferidas de ingredientes descritas anteriormente. 30

[0093] Si se utilizan oxicodona y naloxona para una preparación combinada, la formulación se elige para garantizar que los compuestos activos se liberan desde la preparación de una manera sostenida, independiente e invariable. Preferentemente, dichas formulaciones son estables al almacenamiento.

[0094] Las expresiónes “liberado desde la preparación de una manera sostenida, independiente e invariable” y “estable al almacenamiento” tal como se utilizan en la presente se definen en el documento PCT/EP 03/03541. 35

[0095] Si se utilizan oxicodona y naloxona para una preparación combinada, la formulación se elige de manera que comprenda una matriz de liberación que tiene el carácter de una matriz de difusión sustancialmente no hinchable en agua o en tampón y no erosiva según se define en el documento PCT/EP 03/0354.

[0096] Si se utilizan oxicodona y naloxona para una preparación combinada, se prefiere especialmente una formulación que comprende etilcelulosa o Surelease® E-7-7050 como sustancia de construcción matricial, alcohol 40 estearílico como alcohol graso, estearato de magnesio como lubricante, lactosa como relleno y povidona como medio auxiliar de granulación.

[0097] Dichas preparaciones pueden producirse como todas las formas de aplicación comunes que, en principio, son adecuadas para formulaciones de retardo y que garantizan que los compuestos activos se liberan de una manera según se ha indicado en líneas generales anteriormente. Son especialmente adecuados los comprimidos, 45 los comprimidos multicapa y las cápsulas. Pueden utilizarse formas de aplicación adicionales como gránulos o polvos, siendo admisibles únicamente aquellas formas de aplicación que proporcionan un retardo suficiente y un comportamiento de liberación según se ha indicado en líneas generales anteriormente.

[0098] Dichas preparaciones farmacéuticas pueden comprender también recubrimientos peliculares. Sin embargo, debe garantizarse que los recubrimientos peliculares no influyan negativamente en las propiedades de 50 liberación de los compuestos activos desde la matriz y en la estabilidad al almacenamiento de los compuestos activos dentro de la matriz. Dichos recubrimientos peliculares pueden colorearse o pueden comprender una dosificación inicial de los compuestos activos si así se requiere. Los compuestos activos de esta dosificación inicial serán liberados inmediatamente de manera que se alcanza muy rápidamente el nivel de plasma sanguíneo terapéuticamente efectivo. 55

[0099] A partir del documento PCT/EP 03/03541 puede extraerse una descripción detallada de la preparación de

estas preparaciones combinadas de oxicodona/naloxona.

Proceso para preparar perlas matriciales

[0100] Las formas de dosificación de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención pueden prepararse también como formulaciones de perlas matriciales. Las perlas matriciales incluyen un agente esferonizante y el por lo menos un opioide. 5

[0101] Los opioides comprenden preferentemente desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 99% en peso de la perla matricial en peso. Es preferible que los opioides se incluyan desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso de la perla matricial.

[0102] Los agentes esferonizantes que pueden utilizarse para preparar las formulaciones de perlas matriciales de la presente invención incluyen cualquier agente esferonizante conocido en la técnica. Se prefieren derivados de 10 la celulosa, y se prefiere especialmente la celulosa microcristalina. Una celulosa microcristalina adecuada es por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (marca comercial, FMC Corporation). El agente esferonizante se incluye preferentemente en forma de entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 99% de la perla matricial en peso.

[0103] Además del ingrediente activo y el agente esferonizante, los esferoides pueden también contener un 15 aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales polímeros solubles en agua, de viscosidad baja, serán bien conocidos por aquellos expertos en la técnica farmacéutica. Sin embargo, se prefiere hidroxialquilcelulosa de cadena corta, soluble en agua, tal como hidroxipropilcelulosa.

[0104] Además de los opioides y el agente esferonizante, las formulaciones de perlas matriciales de la presente invención pueden incluir un material de liberación controlada tal como aquellos descritos anteriormente en al 20 presente. Los materiales de liberación controlada preferidos para su inclusión en las formulaciones de perlas matriciales, incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, y etilcelulosa. Cuando está presente en la formulación, el material de liberación controlada se incluirá en cantidades desde aproximadamente un 1 a aproximadamente un 80% de la perla matricial, en peso. El material de liberación controlada se incluye preferentemente en la formulación de las perlas matriciales en una cantidad eficaz para proporcionar la liberación 25 controlada de los opioides desde la perla.

[0105] En las formulaciones de perlas matriciales pueden incluirse medios auxiliares de procesado farmacéutico tales como aglutinantes, y diluyentes. Las cantidades de estos agentes incluidos en las formulaciones variarán con el efecto deseado que deba presentar la formulación.

[0106] Las perlas matriciales pueden sobre-recubrirse con un recubrimiento de liberación controlada que incluya 30 un material de liberación controlada tal como aquellos descritos anteriormente. El recubrimiento de liberación controlada puede aplicarse a un aumento de peso desde aproximadamente un 5 a aproximadamente un 30%. La cantidad del recubrimiento de liberación controlada a aplicar variará de acuerdo con una variedad de factores, por ejemplo, la composición de las perlas matriciales.

[0107] Las perlas matriciales se preparan en general granulando el agente esferonizante junto con el agente, por 35 ejemplo, mediante granulación por vía húmeda. El granulado se esferoniza entonces para producir las perlas matriciales. A continuación, las perlas matriciales se sobre-recubren opcionalmente con el recubrimiento de liberación controlada por métodos tales como aquellos descritos anteriormente.

[0108] Otro método para preparar perlas matriciales, por ejemplo, (a) formando gránulos que comprenden al menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua y un opioide (b) mezclando los gránulos que contienen 40 hidroxialquilcelulosa con al menos un alcohol alifático C12-C36; y (c) opcionalmente, comprimiendo y conformando los gránulos. Preferentemente, los gránulos se forman mediante granulación por vía húmeda de la hidroxialquilcelulosa/opioide con agua.

[0109] Aún en otra realización alternativa, se puede esferonizar el agente esferonizante junto con el ingrediente activo para formar esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina. Una celulosa microcristalina adecuada es por 45 ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (Marca comercial, FMC Corporation). En dichas realizaciones, además del ingrediente activo y el agente esferonizante, los esferoides pueden contener también un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polímeros solubles en agua, de baja viscosidad, serán bien conocidos por aquellos expertos en la técnica farmacéutica. Sin embargo, se prefieren hidroxialquilcelulosa de cadena corte, soluble en agua, tal como hidroxipropilcelulosa. Además (o alternativamente) los esferoides pueden contener un 50 polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, tal como un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En dichas realizaciones, el recubrimiento de liberación sostenida incluirá generalmente un material insoluble en agua tal como (a) una cera, bien sola o bien en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zeína.

[0110] En una realización especialmente preferida, la forma de dosificación oral comprende un número eficaz de 55 esferoides de liberación controlada contenidos dentro de una cápsula de gelatina.

[0111] En otra realización preferida de la presente invención, la forma de dosificación de liberación sostenida comprende esferoides que contienen el ingrediente activo recubierto con un recubrimiento de liberación controlada que incluye un material de liberación controlada. El término esferoide es conocido en la técnica farmacéutica y significa por ejemplo, un gránulo esférico que tiene un diámetro de entre 0,1 mm y 2,5 mm, o entre 0,5 y 2 mm. El diámetro puede ser más elevado o menor que el descrito anteriormente. 5

[0112] Preferentemente, los esferoides se recubren pelicularmente con un material de liberación controlada que permite la liberación del opioide a una velocidad controlada en un medio acuoso. El recubrimiento pelicular se elige de manera que se logran, en combinación con las otras propiedades establecidas, las velocidades de liberación in vitro deseadas. Las formulaciones de recubrimiento de liberación sostenida de la presente invención producen preferentemente una película continua, resistente, que es suave y estética, capaz de soportar pigmentos y otros 10 aditivos de recubrimiento, atóxica, inerte y exenta de pegajosidad.

FORMULACIONES DE RECUBRIMIENTO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA

[0113] Las formas de dosificación oral de la presente invención se pueden recubrir opcionalmente con uno o más recubrimientos adecuados para la regulación de la liberación o para la protección de la formulación. En una realización, se proporcionan recubrimientos para permitir una liberación o bien dependiente del pH o bien 15 independiente del pH, por ejemplo, cuando los mismos se exponen a fluidos gastrointestinales. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se diseña para conseguir una liberación óptima con independencia de cambios de pH en el fluido del entorno, por ejemplo, el tracto GI, con el fin de evitar una absorción rápida de la dosis. Otras realizaciones preferidas incluyen un recubrimiento dependiente del pH que libera el antagonista opioide en áreas deseadas del tracto gastro-intestinal (GI), por ejemplo, el estómago o el intestino 20 delgado. También es posible formular composiciones que liberan una parte de la dosis en un área deseada del tracto GI, por ejemplo, el estómago, y liberan el resto de la dosis en otra área del tracto GI, por ejemplo, el intestino delgado.

[0114] Las formulaciones según la invención que utilizan recubrimientos dependientes del pH también pueden comunicar un efecto de acción repetida con lo cual sobre un recubrimiento entérico se aplica, como recubrimiento, 25 fármaco no protegido y el mismo se libera en el estómago, mientras que el resto, que está protegido por el recubrimiento entérico, se libera más abajo por el tracto gastrointestinal. Entre los recubrimientos que son dependientes del pH y pueden usarse según la presente invención se incluyen un material de liberación controlada tal como, por ejemplo, goma laca, acetoftalato de celulosa (CAP), acetoftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ésteres de ácido metacrílico y zeína. 30

[0115] En otra realizaición preferida, la presente invención se refiere a una forma de dosificación sostenida, sólida, estabilizada, que comprende el opioide recubierto con un material hidrófobo de liberación controlada seleccionado de entre (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa.

[0116] En ciertas realizaciones preferidas, el recubrimiento de liberación controlada se obtiene a partir de una 35 dispersión acuosa del material de liberación controlada hidrófobo. El sustrato recubierto que contiene el opioide (por ejemplo, un núcleo de comprimido o perlas farmacéuticas inertes o esferoides) se cura entonces hasta que se alcanza un punto final en el cual el sustrato proporciona una disolución estable. El punto final de curación puede determinarse al comparar el perfil de disolución (curva) de la forma de dosificación inmediatamente después del curado con el perfil de disolución (curva) de la forma de dosificación después de la exposición a condiciones de 40 almacenamiento con envejecimiento acelerado de por ejemplo, al menos un mes a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75%. Estas formulaciones se describen en detalle en las patentes U.S. n.º 5.273.760 y 5.286.493. Otros ejemplos de recubrimientos y formulaciones de liberación sostenida que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen las patentes U.S. del cesionario, n.º 5.324.351, 5.356.467 y 5.472.712.

[0117] En realizaciones preferidas, los recubrimientos de liberación controlada incluyen un plastificante tal como 45 aquellos descritos en la presente posteriormente.

[0118] En ciertas realizaciones, es necesario aplicar un sobrerrecubrimiento al sustrato que comprende el opioide con una cantidad suficiente de la dispersión acuosa de, por ejemplo, alquilcelulosa o polímero acrílico, para obtener un nivel de aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 50 %, por ejemplo, entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25 %, con el fin de obtener una formulación de liberación sostenida. El 50 sobrerrecubrimiento puede ser menor o mayor dependiendo, por ejemplo, de las propiedades físicas del agente terapéuticamente activo y la velocidad de liberación deseada, la inclusión de plastificante en las dispersiones acuosas y la manera de incorporación del mismo.

Polímeros de Alquilcelulosa

[0119] Los materiales celulósicos y polímeros, incluyendo las alquilcelulosas, son materiales de liberación 55 controlada muy adecuados para el recubrimiento de los sustratos, por ejemplo, perlas o comprimidos, según la invención. Simplemente a título de ejemplo, uno de los polímeros alquilcelulósicos preferidos es la etilcelulosa, aunque los expertos apreciarán que se pueden utilizar otros recubrimientos hidrófobos de celulosa y/o parte de los

mismos según la invención.

[0120] Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es el Aquacoat® (FMC Corp. Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). El Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y a continuación emulsionando la misma en agua en presencia de un surfactante y un estabilizante. Después de una homogeneización para generar gotitas submicrónicas, el disolvente 5 orgánico se evapora al vacío para formar un seudolátex. El plastificante no se incorpora en el seudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de usar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de su uso.

[0121] Hay disponible comercialmente, como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.), otra dispersión acuosa de etilcelulosa. Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el 10 proceso de fabricación. Se prepara como una mezcla homogénea una masa fundida en caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo), y estabilizante (ácido oleico), la cual a continuación se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que se puede aplicar directamente sobre substratos.

Polímeros Acrílicos

[0122] En otras realizaciones preferidas de la presente invención, el material de liberación controlada que 15 comprende el recubrimiento de liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida y ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de 20 glicidilo.

[0123] En ciertas realizaciones preferidas, el polímero acrílico está compuesto por uno o más copolímeros de amonio metacrilato. Los copolímeros de amonio metacrilato son bien conocidos en la técnica, y se describen como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios. 25

[0124] Para obtener un perfil deseable de disolución, puede que sea necesario incorporar dos o más copolímeros de amonio metacrilato que presenten propiedades físicas diferentes, tales como relaciones molares diferentes de los grupos amónicos cuaternarios con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros.

[0125] Ciertos polímeros de tipo éster de ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos dependientes del pH los cuales se pueden usar según la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros 30 sintetizados a partir de copolímero de dietil-aminoetilo y ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, disponibles comercialmente como Eudragit® en Röhm Tech, Inc. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, el Eudragit E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que no se hincha con aproximadamente un pH <5.7 y es soluble con aproximadamente un pH >6. El Eudragit S no se hincha a aproximadamente un pH < 6,5 y es soluble a aproximadamente un pH > 7. El Eudragit RL y el Eudragit RS son hinchables en agua, y la cantidad de 35 agua absorbida por estos polímeros depende del pH, aunque las formas de dosificación recubiertas con Eudragit RL y RS son independientes del pH.

[0126] En ciertas realizaciones preferidas, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica disponibles comercialmente en Rohm Pharma con los nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. El 40 Eudragit® RL30D y el Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios, siendo la relación molar de los grupos amónicos con respecto a los restantes ésteres (met)acrílicos neutros de 1:20 en el Eudragit® RL30D y de 1:40 en el Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es aproximadamente 150.000. Las designaciones de código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS 45 son insolubles en agua y en los jugos digestivos. No obstante, los recubrimientos formados a partir de los mismos son hinchables y permeables en soluciones acuosas y jugos digestivos.

[0127] Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención se pueden mezclar juntas en cualquier relación deseada para obtener finalmente una formulación de liberación sostenida que presente un perfil deseable de disolución. Se pueden obtener formulaciones de liberación sostenida deseables, por ejemplo, a partir de un 50 recubrimiento retardante obtenido a partir de un 100 % de Eudragit® RL, un 50 % de Eudragit® RL y un 50 % de Eudragit® RS, y 10 % de Eudragit® RL: Eudragit® RS. Evidentemente, los expertos en la materia reconocerán que también se pueden usar otros polímeros acrílicos, tales como, por ejemplo, Eudragit® L.

Plastificantes

[0128] En realizaciones de la presente invención en las que el recubrimiento comprenda una dispersión acuosa 55 de un material hidrófobo de liberación controlada, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrófobo mejorará adicionalmente las propiedades físicas del recubrimiento de

liberación controlada. Por ejemplo, como la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente elevada y no forma películas flexibles bajo condiciones de recubrimiento normales, es preferible incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contenga un recubrimiento de liberación controlar antes de usar el mismo como material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante incluida en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del formador de la película, por ejemplo, con la mayor frecuencia entre 5 aproximadamente 1 y aproximadamente 50 por ciento en peso del formador de la película. No obstante, la concentración del plastificante únicamente se puede determinar correctamente después de una experimentación cuidadosa con la solución de recubrimiento y el método de aplicación específicos.

[0129] Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa se incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, y triacetina, aunque es 10 posible que se puedan usar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato o aceite de ricino). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

[0130] Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención se incluyen ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y 15 posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para potenciar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como soluciones de laca de Eudragit® RL/RS incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

[0131] Además, se ha observado que la adición de una pequeña cantidad de talco al recubrimiento de liberación 20 controlada reduce la tendencia de la dispersión acuosa a adherirse durante el procesado, y actúa como agente pulidor.

Preparación de formulaciones de perlas recubiertas

[0132] Cuando se usa una dispersión acuosa de material hidrófobo para recubrir sustratos, por ejemplo, perlas farmacéuticas inertes tales como perlas non-pareil 18/20, a continuación una pluralidad de las perlas resultantes de 25 liberación controlada, sólidas, estabilizadas, se pueden colocar en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis eficaz de liberación controlada cuando sea ingerida y entre en contacto con ella un fluido del entorno, por ejemplo, el jugo gástrico o medios de disolución.

[0133] Las formulaciones de las perlas de liberación sostenida estabilizadas de la presente invención liberan lentamente el antagonista opioide, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos gástricos, y a continuación 30 a fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de recubrimiento superior con la dispersión acuosa de material hidrófobo de liberación controlada, modificando la forma en la que se añade el plastificante a la dispersión acuosa de material hidrófobo de liberación controlada, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrófobo de liberación controlada, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales o modificando el método de fabricación. 35 El perfil de disolución del producto final también se puede modificar, por ejemplo, aumentando o reduciendo el grosor del recubrimiento de liberación controlada.

[0134] Los sustratos recubiertos con un agente terapéuticamente activo se preparan, por ejemplo, disolviendo el agente terapéuticamente activo en agua y a continuación pulverizando la solución sobre un substrato, por ejemplo, perlas non-pareil 18/20, mediante el uso de un inserto Wuster. Opcionalmente, también se añaden ingredientes 40 adicionales antes de recubrir las perlas para ayudar al aglutinamiento del opioide en las perlas, y/o para dar color a la solución. Por ejemplo, a la solución se le puede añadir un producto que incluya hidroxipropilmetilcelulosa con o sin colorante (por ejemplo, Opadry® disponible comercialmente en Colorcon, Inc.), y dicha solución se puede mezclar (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora) antes de aplicar la misma sobre el sustrato. A continuación, al substrato recubierto resultante se le puede aplicar opcionalmente un recubrimiento superior con un agente de 45 barrera, para separar el agente terapéuticamente activo con respecto al recubrimiento hidrófobo de liberación controlada.

[0135] Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es aquel que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. No obstante, se puede usar cualquier formador de películas conocido en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no influya en la velocidad de disolución del producto final.

[0136] A continuación, a los sustratos se les puede aplicar un recubrimiento superior con una dispersión acuosa del material hidrófobo de liberación controlada. Preferentemente, la dispersión acuosa de material hidrófobo de liberación controlada incluye además una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Se pueden 50 usar dispersiones acuosas formuladas previamente de etilcelulosa, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease®, no es necesario añadir por separado un plastificante. Como alternativa, se pueden usar dispersiones acuosas formuladas previamente de polímeros acrílicos tales como Eudragit®.

[0137] Las soluciones de recubrimiento de la presente invención contienen preferentemente, además del formador de películas, el plastificante, y el sistema disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar un 55

aspecto atractivo y distinción al producto. Se puede añadir color a la solución del agente terapéuticamente activo, además de a la dispersión acuosa de material hidrófobo, o en lugar de la misma. Por ejemplo, el color se le puede añadir al Aquacoat® a través del uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, lacas de aluminio molido y opacificantes tales como dióxido de titanio mediante la adición de color con cizallamiento a la solución polimérica soluble en agua y a continuación usando un cizallamiento reducido para el Aquacoat® plastificado. Como 5 alternativa, se puede usar cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Entre los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se usa una dispersión acuosa de un polímero acrílico se incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. No obstante, la incorporación de pigmentos puede hacer que aumente el efecto de retardo del recubrimiento.

[0138] La dispersión acuosa plastificada de material hidrófobo de liberación controlada se puede aplicar sobre el 10 substrato que comprende el agente terapéuticamente activo mediante pulverización usando cualquier equipo pulverizador adecuado conocido en la técnica. En uno de los métodos preferidos, se usa un sistema de lecho fluidificado de Wurster en el que un chorro de aire, inyectado desde debajo, fluidifica el material del núcleo y realiza un secado mientras sobre el mismo se pulveriza el recubrimiento polimérico acrílico. Teniendo en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo o la forma de incorporación del plastificante, se aplica 15 preferentemente una cantidad suficiente de la dispersión acuosa de material hidrófobo para obtener una liberación controlada predeterminada de dicho agente terapéuticamente activo cuando dicho substrato recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo, jugo gástrico. Después del recubrimiento con el material hidrófobo de liberación controlada, en las perlas se aplica opcionalmente un recubrimiento superior adicional de un formador de películas, tal como Opadry®. Este recubrimiento superior, en caso de que se proporcione, está destinado a reducir 20 sustancialmente la aglomeración de las perlas.

[0139] La liberación del agente terapéuticamente activo desde la formulación de liberación sostenida de la presente invención se puede modificar adicionalmente, es decir, ajustar a una velocidad deseada, mediante la adición de uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más conductos a través del recubrimiento. La relación del material hidrófobo de liberación controlada con respecto al material soluble en agua se 25 determina, entre otros factores, mediante la velocidad de liberación requerida y las características de solubilidad de los materiales seleccionados.

[0140] Los agentes modificadores de la liberación que actúan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar del recubrimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa. 30

[0141] Los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención también pueden incluir agentes promotores de la erosión tales como almidón y gomas.

[0142] Los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención también pueden incluir materiales útiles para confeccionar láminas microporosas en el entorno de uso, tales como policarbonatos compuestos por poliésteres lineales de ácido carbónico en los cuales, en la cadena polimérica, se vuelven a producir grupos 35 carbonato.

[0143] El agente modificador de la liberación también puede comprender un polímero semipermeable. En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberación se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.

[0144] Los recubrimientos de de liberación controlada de la presente invención también pueden incluir unos 40 medios de salida que comprenden por lo menos un conducto u orificio. El conducto se puede formar con métodos tales como los dados a conocer en las patentes U.S. nº 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864. El conducto puede tener cualquier forma por ejemplo redonda, triangular, cuadrada, elíptica o irregular.

[0145] Otro método para producir formulaciones de perlas de liberación sostenida adecuadas para administración durante aproximadamente 24 horas es a través de estratificación en polvo. La patente U.S. n.º 45 5.411.745 da a conocer la preparación de formulaciones de morfina de 24 horas preparadas a través de técnicas de estratificación en polvo utilizando un medio auxiliar de procesado que consta esencialmente de lactosa hidratada impalpable. Las perlas estratificadas en polvo se preparan pulverizando una solución acuosa de aglutinante sobre perlas inertes para proporcionar una superficie pegajosa, y pulverizando posteriormente un polvo que es una mezcla homogénea de sulfato de morfina y lactosa hidratada impalpable sobre las perlas pegajosas. A continuación las 50 perlas se secan y se recubren con un material hidrófobo tal como los descritos anteriormente en la presente, para obtener la liberación deseada del fármaco cuando la formulación final se expone a fluidos del entorno. A continuación, una cantidad apropiada de las perlas de liberación controlada, por ejemplo se encapsula, para proporcionar una forma de dosificación final que proporciona concentraciones plasmáticas eficaces de morfina durante aproximadamente 24 horas. 55

DOSIFICACIÓN OSMÓTICA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA

[0146] Las formas de dosificación de liberación sostenida según la presente invención también pueden prepararse como formulaciones de dosificación osmótica. Las formas de dosificación osmótica preferiblemente

incluyen un núcleo bicapa que comprende una capa de fármaco y una capa de aporte o empuje, en donde el núcleo bicapa está rodeado por una pared semipermeable y presentando opcionalmente por lo menos un conducto dispuesto en dicho lugar.

[0147] A efectos de la presente invención, la expresión “conducto” incluye una abertura, un orificio, una perforación, un poro, un elemento poroso a través del cual se puede bombear, difundir o hacer migrar el opioide a 5 través de una fibra, un tubo capilar, una capa superpuesta porosa, un inserto poroso, un miembro microporoso o una composición porosa. El conducto puede también incluir un compuesto que se erosione o lixivie desde la pared en el entorno de uso fluido para producir al menos un conducto. Los compuestos representativos para formar un conducto incluyen ácido poli(glicólico) o ácido poli(láctico) erosionable en la pared; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vinílico) eliminable con agua; compuestos lixiviables tales como polisacáridos, ácidos, sales u óxidos formadores de 10 poros y eliminables mediante fluidos. Puede formarse un conducto lixiviando un compuesto desde la pared, tal como sorbitol, sacarosa, lactosa, maltosa o fructosa, para formar un conducto de poro dimensional de liberación sostenida. El conducto puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada y elíptica, para ayudar a la liberación dosificada sostenida del por lo menos un opioide desde la forma de dosificación. La forma de dosificación puede fabricarse con uno o más conductos en una relación de separación sobre una o más superficies de la forma 15 de dosificación. En las patentes U.S. n.º 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064 y 4.088.864 se dan a conocer un conducto y un equipo para formar un conducto. En las patentes U.S. n.º 4.200.098 y 4.285.987 se dan a conocer conductos que comprenden dimensiones de liberación sostenida, dimensionados, conformados y adaptados como un poro de liberación formado por lixiviación acuosa para proorcionar un poro de liberación con una velocidad de liberación sostenida. 20

[0148] En ciertas realizaciones, el núcleo bicapa comprende una capa de fármaco con el por lo menos un opioide y una capa de desplazamiento o empuje. En ciertas realizaciones, la capa de fármaco puede comprender también al menos un hidrogel polimérico. El hidrogel polimérico puede tener un peso molecular medio de entre aproximadamente 500 y aproximadamente 6.000.000. Los ejemplos de hidrogeles poliméricos incluyen un polímero de maltodextrina que comprende la fórmula (C6 H12 O5)n · H2O, en donde n está entre 3 y 7.500, y el polímero de 25 maltodextrina comprende un peso molecular promedio en número de 500 a 1.250.000; un poli(óxido de alquileno) representado, por ejemplo, por un poli(óxido de etileno) y un poli(óxido de propileno) que tiene un peso molecular promedio en peso de 50.000 a 750.000, y más específicamente representado por un poli(óxido de etileno) de al menos uno de los pesos moleculares promedio en peso de 100.000, 200.000, 300.000 ó 400.000; una carboxialquilcelulosa alcalina, en la que el álcali es sodio o potasio, el alquilo es metilo, etilo, propilo, o butilo de peso 30 molecular medio en peso de entre 10.000 y 175.000; y un copolímero de etileno-ácido acrílico, incluyendo ácido metacrílico y etacrílico de peso molecular promedio en número de 10.000 a 500.000.

[0149] En ciertas realizaciones de la presente invención, la capa de aporte o empuje comprende un osmopolímero. Los ejemplos de un osmopolímero incluyen un miembro seleccionado del grupo consistente en un óxido de polialquileno y una carboxialquilcelulosa. El óxido de polialquileno posee un peso molecular medio en peso 35 de 1.000.000 a 10.000.000. El óxido de polialquileno puede ser un miembro seleccionado del grupo consistente en óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, que comprende un peso molecular medio de 5.000.000, óxido de polietileno que comprende un peso molecular medio de 7.000.000, óxido de polimetileno reticulado que posee un peso molecular medio de 1.000.000, y óxido de polipropileno de peso molecular medio 1.200.000. Una carboxialquilcelulosa osmopolimérica típica comprende un miembro seleccionado del grupo 40 consistente en carboxialquilcelulosa alcalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de potasio, carboxietilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de litio, carboxietilcelulosa de sodio, carboxialquilhidroxialquilcelulosa, carboximetilhidroxietil celulosa, carboxietilhidroxietilcelulosa y carboximetilhidroxipropilcelulosa. Los osmopolímeros que se usan para la capa de desplazamiento presentan un gradiente de presión osmótica a través de la pared semipermeable. Los osmopolímeros absorben fluido en la forma 45 de dosificación, con lo cual se hinchan y se expanden como un hidrogel osmótico (también conocido como osmogel), con lo cual empujan desde la forma de dosificación osmótica el por lo menos un opioide.

[0150] La capa de empuje también puede incluir uno o más compuestos osmóticamente eficaces, también conocidos como osmoagentes y como solutos osmóticamente eficaces. Los mismos absorben un fluido del entorno, por ejemplo, del tracto gastrointestinal, hacia la forma de dosificación y contribuyen a la cinética de liberación de la 50 capa de desplazamiento. Los ejemplos de compuestos osmóticamente activos comprenden un miembro seleccionado del grupo consistente en sales osmóticas y carbohidratos osmóticos. Los ejemplos de osmoagentes específicos incluyen cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato magnésico, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato sódico, sulfato potásico, fosfato potásico, glucosa, fructosa y maltosa.

[0151] La capa de empuje puede incluir opcionalmente una hidroxipropilalquilcelulosa que posea un peso 55 molecular medio en número de 9.000 a 450.000. La hidroxipropilalquilcelulosa se representa por un miembro seleccionado del grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropil isopropil celulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa.

[0152] La capa de empuje opcionalmente puede comprender un colorante o tinte atóxico. Los ejemplos de colorantes o tintes incluyen Colorantes de la Food and Drug Administration (FD&C) tales como el colorante azul 60

FD&C Nº 1, el colorante rojo FD&C Nº 4, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, dióxido de titanio, negro de carbón e índigo.

[0153] La capa de empuje puede comprender también opcionalmente un antioxidante para inhibir la oxidación de ingredientes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen un miembro seleccionado del grupo consistente en ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianixol butilado, una mezcla de 2 y 3 tert-butil-4-hidroxianixol, hidroxitolueno 5 butilado, isoascorbato sódico, ácido dihidroguarético, sorbato potásico, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, ácido sórbico, ascorbato potásico, vitamina E, butilfenol 4-cloro-2,6-diterciario, alfatocoferol y galato de propilo.

[0154] En ciertas realizaciones alternativas, la forma de dosificación comprende un núcleo homogéneo que comprende el opioide, un polímero farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, óxido de polietileno), opcionalmente un desintegrante (por ejemplo, polivinilpirrolidona), opcionalmente un potenciador de la absorción (por ejemplo, un 10 ácido graso, un surfactante, un agente quelante, una sal biliar). El núcleo homogéneo está rodeado por una pared semipermeable que tiene un conducto (según se ha definido anteriormente) para la liberación del por lo menos un opioide.

[0155] En ciertas realizaciones, la pared semipermeable comprende un miembro seleccionado del grupo consistente en un polímero de éster de celulosa, un polímero de éter de celulosa y un polímero de éster-éter de 15 celulosa. Los polímeros representativos para la pared comprenden un miembro seleccionado del grupo consistente en acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquenilatos de mono-, di- y tricelulosa, y alquinilatos de mono-, di- y tricelulosa. La poli(celulosa) que se usa para la presente invención comprende un peso molecular medio en número de 20.000 a 7.500.000. 20

[0156] A efectos de la presente invención, los polímeros semipermeables adicionales incluyen acetato de dimetilcelulosa acetaldehído, acetato etilcarbamato de celulosa, acetato metilcarbamato de celulosa, diacetato de celulosa, propilcarbamato, acetato dietilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretano semipermeable; poliestireno sulfonado semipermeable; polímero reticulado semipermeable formado mediante la coprecipitación de un polianión y un policatión según se describe en las patentes U.S. n.º 3.173.876; 3.276.586; 25 3.541.005; 3.541.006 y 3.546.876; polímeros semipermeables como los dados a conocer por Loeb y Sourirajan en la patente U.S. n.º 3.133.132; poliestirenos reticulados semipermeables; poli(estirenosulfonato de sodio) reticulado semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetil amonio) reticulado semipermeable; y polímeros semipermeables que poseen una permeabilidad a los fluidos de entre 2,5x10−8 y 2,5x10−2 (cm2/h·atm) expresada por atmósfera de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de la pared semipermeable. Se conocen en la técnica otros 30 polímeros útiles en la presente invención por las patentes U.S. n.º 3.845.770; 3.916.899 y 4.160.020; y por el Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. y W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

[0157] En ciertas realizaciones, preferiblemente la pared semipermeable es atóxica e inerte y conserva su integridad física y química durante la vida de dispensación del fármaco. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende un aglutinante. Un ejemplo de aglutinante incluye un polímero vinílico terapéuticamente 35 aceptable que tenga un peso molecular medio en viscosidad de 5.000 a 350.000, representado por un miembro seleccionado del grupo consistente en poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolidona), también conocida como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona, y copolímeros de poli-n-vinilpirrolidona con un miembro seleccionado del grupo consistente en acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo y estearato de vinilo. Otros aglutinantes incluyen por 40 ejemplo goma arábiga, almidón, gelatina e hidroxipropilalquilcelulosa de peso molecular medio de 9.200 a 250.000.

[0158] En ciertas realizaciones, la forma de dosificación comprende un lubricante, que se puede usar durante la fabricación de la forma de dosificación para impedir la adherencia a la pared de la matriz o a las caras del punzón. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, estearato cálcico, oleato de magnesio, ácido oleico, oleato potásico, ácido caprílico, estearil fumarato sódico y palmitato de magnesio. 45

[0159] En ciertas realizaciones preferidas, la presente invención incluye una composición terapéutica que comprende de 1 a 640 mg de opioide, de 25 a 500 mg de poli(óxido de alquileno) que tiene un peso molecular medio de 150.000 a 500.000, de 1 a 50 mg de poli(vinilpirrolidona) que tiene un peso molecular medio de 40.000, y de 0 a aproximadamente 7,5 mg de un lubricante.

[0160] En ciertas realizaciones, la invención proporciona también un método para administrar al menos un opioide al introducir oralmente una forma de dosificación que comprende de 1 a 640 mg de opioide, una pared semipermeable permeable a fluido biológico acuoso e impermeable al paso del opioide, rodeando dicha pared semipermeable un espacio interno que comprende la composición opioide y una composición de empuje, comprendiendo la composición opioide de 1 a 640 mg de opioide, de 25 a 500 mg de un poli(óxido de alquileno) que 50 tiene un peso molecular medio de 150.000 a 500.000, de 1 a 50 mg de una poli(vinilpirrolidona) que tiene un peso molecular medio de 40.000, y de 0 a 7,5 mg de un lubricante, comprendiendo dicha composición de empuje de 15 a 250 mg de un poli(óxido de alquileno) de peso molecular medio de 3.000.000 a 7.500.000, de 0 a 75 mg de un osmoagente, de 1 a 50 mg de una hidroxialquilcelulosa, de 0 a 10 mg de óxido férrico, de 0 a 10 mg de un lubricante, y de 0 a 10 mg de antioxidante; y un conducto en el fluido de absorción a través de la pared 55

semipermeable hacia la forma de dosificación que consigue que la composición opioide resulte dispensable y que la composición de empuje se expanda y empuje la composición opioide a través del conducto, por lo que mediante las operaciones combinadas de la forma de dosificación, el opioide se suministra en una dosis terapéuticamente eficaz a una velocidad controlada durante un periodo sostenido de tiempo.

[0161] Las formas de dosificación de la presente invención se pueden recubrir opcionalmente con uno o más 5 recubrimientos adecuados para la regulación de la liberación o para la protección de la formulación. En una de las realizaciones, se proporcionan recubrimientos para permitir una liberación bien dependiente del pH o bien independiente del pH, por ejemplo, cuando se exponen a jugos gastrointestinales (GI). Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se diseña para conseguir una liberación óptima con independencia de los cambios del pH en el entorno del fluido, por ejemplo, el tracto GI. Otras realizaciones 10 preferidas incluyen un recubrimiento dependiente del pH que libera el opioide en áreas deseadas del tracto GI, por ejemplo, el estómago o el intestino delgado, de tal manera que se proporciona un perfil de disolución que es capaz de proporcionar por lo menos aproximadamente doce horas y de forma preferente aproximadamente veinticuatro horas o más de un efecto terapéutico a un paciente. También es posible formular composiciones que liberen una parte de la dosis en un área deseada del tracto GI, por ejemplo, el estómago, y que liberen el resto de la dosis en 15 otra área del tracto GI, por ejemplo, el intestino delgado.

[0162] Las formulaciones según la invención que utilizan recubrimientos dependientes del pH también pueden comunicar un efecto de acción repetida con lo cual sobre un recubrimiento entérico se aplica, como recubrimiento, fármaco no protegido y el mismo se libera en el estómago, mientras que el resto, que está protegido por el recubrimiento entérico, se libera más abajo por el tracto gastrointestinal. Entre los recubrimientos que son 20 dependientes del pH y pueden usarse según la presente invención se incluyen un material de liberación sostenida tal como, por ejemplo, goma laca, acetoftalato de celulosa (CAP), acetoftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ésteres de ácido metacrílico y zeína.

[0163] En ciertas realizaciones de la presente invención, en la formulación se incluye una cantidad eficaz de opioide en forma de liberación inmediata. Al incluir dicha cantidad eficaz de opioide de liberación inmediata en la 25 dosis unitaria. En dichas realizaciones, una cantidad eficaz del opioide en forma de liberación inmediata puede aplicarse como recubrimiento sobre el comprimido de la presente invención. Por ejemplo, cuando la liberación prolongada del por lo menos un opioide desde la formulación es debida a un recubrimiento de liberación sostenida, la capa de liberación inmediata se aplicaría como sobre-recubrimiento por encima del recubrimiento de liberación sostenida. Por otro lado, la capa de liberación inmediata puede aplicarse como recubrimiento sobre la superficie de 30 comprimidos en donde el por lo menos un opioide se incorpora en una matriz de liberación sostenida. Los expertos en la materia reconocerán incluso otras maneras alternativas para incorporar la parte opioide de liberación inmediata en la formulación. Se considera que las reivindicaciones adjuntas abarcan dichas alternativas.

[0164] Los siguientes ejemplos ilustran algunas preparaciones preferidas.

Ejemplo 1 - Producción de comprimidos con diferentes cantidades de oxicodona/naloxona en una matriz de difusión 35 no hinchable mediante granulación por pulverización:

[0165] Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de comprimidos de oxicodona/naloxona.

Preparación (denominación)

Oxi/Nal-0 Oxi/Nal-5 Oxi/Nal-10

HCl oxicodona

20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg

HCl naloxona

- 5,0 mg 10,0 mg

Lactosa Flow Lac 100

59,25 mg 54,25 mg 49,25 mg

Povidona 30

5,0 mg 5,0 mg 5,0 mg

Surelease®

10,0 mg de material sólido 10,0 mg de material sólido 10,0 mg de material sólido

Alcohol estearílico

25,0 mg 25,0 mg 25,0 mg

Talco

2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg

Estearato de Mg

1,25 mg 1,25 mg 1,25 mg

[0166] La mezcla polimérica Surelease® E-7-7050 utilizada tenía la siguiente composición.

Surelease®

Etilcelulosa 20 cps

Sebacato de dibutilo

Hidróxido de amonio

Ácido oleico

Dióxido de silicio

Agua

[0167] Para la producción de comprimidos, se mezclaron oxicodona HCl, naloxona HCl, Povidona 30 y Lactosa Flow Lac 100 en un mezclador de tambor (Bohle) y a continuación las mismas se granularon por pulverización con Surelease® E-7-7050 en un dispositivo de granulación por baño fluidificado (GPCG3). El material se tamizó a través de un tamiz Comill de 1,4 mm. Se llevó a cabo una etapa adicional de granulación con alcohol graso fundido, en un 5 mezclador de alta cizalla (Collette).

[0168] Todos los núcleos de comprimidos producidos mediante este planteamiento presentaron un peso de 123 mg, basado en sustancia seca.

Ejemplo 2 - Producción de comprimidos con oxicodona y naloxona en una matriz de difusión no hinchable por extrusión: 10

[0169] Se usaron las siguientes cantidades de los componentes enumerados para la producción de los comprimidos de oxicodona/naloxona conforme a la invención.

Preparación (denominación)

Oxi/Nal-Extr

HCl oxicodona

20 mg

HCl naloxona

10 mg

Kollidon 30

6 mg

Lactosa Flow Lac 100

49,25 mg

Etilcelulosa 45 cps

10 mg

Alcohol estearílico

24 mg

Talco

2,5 mg

Estearato de Mg

1,25 mg

[0170] Las cantidades enumeradas de oxicodona HCl, naloxona HCl, etilcelulosa 45 cps, Povidona 30, alcohol estearílico y Lactosa Flow Lac 100 se mezclaron en un mezclador de tambor (Bohle). Esta mezcla se extruyó a continuación con una extrusora de doble tornillo con contra-rotación, del tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürnberg, Alemania). La temperatura de la zona de calentamiento 1 fue de 25ºC, de la zona de calentamiento 2, de 50ºC, de las zonas de calentamiento 3 a 5, de 60ºC, de las zonas de calentamiento 6 a 8, de 55ºC, de la zona de 5 calentamiento 9, de 60ºC y de la zona de calentamiento 10, de 65ºC. La velocidad de rotación de los tornillos fue de 150 revoluciones por minuto (rpm), la temperatura de fusión resultante fue de 87ºC, la velocidad de alimentación fue de 1,5 kg/h y el diámetro de la abertura de la boquilla fue de 3 mm. El material extruído se tamizó con un tamiz Frewitt de 0,68 x 1,00 mm. La masa extruída molida se mezcló a continuación con talco y estearato de magnesio que se habían adicionado a través de un tamiz manual de 1 mm y posteriormente se prensó formando comprimidos. 10

[0171] En comparación con los comprimidos de oxicodona/naloxona que también poseen la matriz de difusión no hinchable basada en Surelease® producida mediante granulación por pulverización (véase el ejemplo 1), las pre-paraciones extruídas comprenden menos componentes.

Ejemplo 3 - Perfil de liberación de los comprimidos de oxicodona/naloxona del ejemplo 1:

[0172] La liberación de los compuestos activos se midió durante un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el 15 Método del cestillo conforme a la USP a un pH 1,2 usando HPLC. Se sometieron a prueba los comprimidos Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 y Ox/Nal-10.

[0173] Se reconoce a partir de la tabla que en el caso de una matriz de difusión no hinchable basada en Surelease®, las velocidades de liberación de diferentes cantidades de oxicodona se mantienen iguales (invariables) independientemente de la cantidad de naloxona. De modo correspondiente, se observaron perfiles de liberación 20 invariables para naloxona con diferentes cantidades de oxicodona.

Tiempo (min)

Ox/Nal-0 Ox/Nal-5-0 Ox/Nal-5-N Ox/Nal-10-O N Ox/Nal-10-N

Oxi

Oxi

Nal Oxi Nal

0

0

0

0

0

0

15

26,1 24,9 23,5 22,8 24,1

120

62,1 63 61 57,5 60,2

420

91,7 94,5 91,9 89,4 93,5

720

98,1 99,6 96,6 95,7 100,6

[0174] Los valores de liberación se refieren a oxicodona o naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. El valor medio para la liberación de naloxona, por ejemplo, a 420 min es de 92,7%. La desviación máxima en 420 min es del 1%. Oxi y Nal equivalen a oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo que se ha medido.

Ejemplo 4 - Perfil de liberación de comprimidos de oxicodona/naloxona del ejemplo 2 a diferentes valores de pH: 25

[0175] La liberación de compuestos activos desde los comprimidos se midió durante un periodo de tiempo de 12 horas a un pH 1,2 ó durante una hora a 1,2 y a continuación durante 11 horas a un pH 6,5. Se determinaron velocidades de liberación mediante el método del cestillo conforme a la USP usando HPLC.

[0176] Se midieron las siguientes velocidades de liberación durante 12 horas a un pH 1,2:

Tiempo (min)

Oxi/Nal-Extr-1,2-O Oxi/Nal-Extr-1,2-N

Oxi

Nal

0

0

0

15

24,1 24,0

120

62,9 63,5

420

92,9 93,9

720

96,9 98,1

[0177] Se midieron las siguientes velocidades de liberación durante 1 hora a un pH 1,2 y 11 horas a un pH 6,5:

Tiempo (min)

Oxi/Nal-Extr-6,5-O Oxi/Nal-Extr-6,5-N

Oxi

Nal

0

0

0

60

48,1 49,2

120

65,0 64,7

240

83,3 81,8

420

94,1 92,3

[0178] Las velocidades de liberación se refieren a oxicodona y naloxona (línea 2) y se indican en porcentajes. Oxi y Nal equivalen a oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo medido.

[0179] En el documento WO 2003084504 se dan a conocer otros ejemplos adecuados con una combinación de 5 oxicodona como agonista y naloxona como antagonista.

[0180] Ejemplos de referencia 5 y 6 – Formulaciones de oxicodona de liberación sostenida, comprimidos de 10 y 20 mg

[0181] Se combinan Eudragit® RS 30D y Triacetina mientras los mismos se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60, y se mezclan con una cizalladura baja durante aproximadamente 5 minutos o hasta que se observa una 10 dispersión uniforme.

[0182] Seguidamente, cantidades adecuadas de HCl de oxicodona, lactosa, y povidona se sitúan en un recipiente granulador/secador de lecho fluido (FBD), y la suspensión se pulveriza sobre el polvo en el lecho fluido. Si es necesario, después de la pulverización, la granulación se hace pasar a través de un tamiz del número 12 para reducir los grumos. La granulación seca se coloca en un mezclador. 15

[0183] Mientras tanto, la cantidad requerida de alcohol estearílico se funde a una temperatura de aproximadamente 70ºC. El alcohol estearílico fundido se incorpora a la granulación mientras se mezcla. La granulación encerada se transfiere a un granulador/secador de lecho fluido o a unas bandejas y se deja enfriar a temperatura ambiente o una temperatura menor. A continuación la granulación enfriada se hace pasar a través de un tamiz del número 12. Después de esto, la granulación encerada se sitúa en un mezclador (mixer/blender) y se 20 lubrica con las cantidades requeridas de talco y estearato de magnesio durante aproximadamente 3 minutos, y a continuación el granulado se comprime a comprimidos de 125 mg en una máquina adecuada de formación de comprimidos.

[0184] En la siguiente tabla se expone la fórmula correspondiente a los comprimidos del Ejemplo 5 (comprimido de 10 mg): 25

Componente mg/comprimido % (en peso)

Clorhidrato de oxicodona 10,0 8,0

Lactosa (secada por atomización) 69,25 55,4

Povidona 5,0 4,0

Eudragit® RS 30D (sólido) 10,0* 8,0 30

Triacetin® 2,0 1,6

Alcohol estearílico 25,0 20,0

Talco 2,5 2,0

Estearato de magnesio 1,25 1,0 .

Total: 125,0 100,0 . 35

*Aproximadamente una dispersión acuosa de Eudragit® RS 30D de 33,33 mg es

equivalente a 10 mg de Eudragit® RS 30D de sustancia seca..

[0185] En la siguiente tabla se expone la fórmula para los comprimidos del Ejemplo 6 (comprimido de 20 mg):

Componente Mg/tableta

Clorhidrato de oxicodona 20,0

Lactosa (secada por atomización) 59,25 5

Povidona 5,0

Eudragit® RS 30D (sólido) 10,0*

Triacetin® 2,0

Alcohol estearílico 25,0

Talco 2,5 10

Estearato de magnesio 1,25 .

Total: 125,0

[0186] Ejemplo de referencia 7 – A continuación se realizan pruebas sobre los comprimidos del Ejemplo 5 en relación con su disolución a través del Método del Cestillo de la USP a 37ºC, 100 RPM, la primera hora en 700 ml de fluido gástrico simulado con un pH 1,2, y seguidamente se cambia a 900 ml con un pH de 7,5. Los resultados se 15 exponen en la siguiente tabla:

Tiempo (horas)

% oxicodona disuelta

1

38,0

2

47,5

4

62,0

8

79,8

12

91,1

18

94,9

24

98,7

[0187] Ejemplo de referencia 8 – A continuación se realizan pruebas con los comprimidos del Ejemplo 6 en relación con su disolución a través del Método del Cestillo de la USP a 3oC, 100 RPM, la primera hora en 700 ml de fluido gástrico simulado con un pH 1,2, y seguidamente se cambia a 900 ml con un pH 7,5. Los resultados se exponen en la siguiente tabla: 20

Tiempo (horas)

% oxicodona disuelta

1

31

2

44

4

57

8

71

12

79

18

86

24

89

[0188] En el documento EP 0 576 643 se dan a conocer otros ejemplos adecuados con oxicodona como agonista y datos in vivo correspondientes.

[0189] Ejemplo de referencia 9 – se prepararon cápsulas de liberación sostenida de oxicodona de 160 mg, de 24 horas, con la fórmula que se expone en la siguiente tabla:

Componente

Mg/unidad

HCl oxicodona

160

Ácido Esteárico

80

Alcohol Estearílico

20

Eudragit RSPO

140

Total

400

[0190] La formulación anterior se preparó según el procedimiento siguiente:

1. Pasar las escamas de alcohol estearílico a través de un molino de impacto.

2. Mezclar el HCl de oxicodona, ácido esteárico, alcohol estearílico y el Eudragit RSPO en un 5 mezclador/máquina mezcladora (blender/mixer) adecuado.

3. Alimentar continuamente el material mezclado a una extrusora de doble tornillo a temperaturas elevadas, y recoger las hebras resultantes sobre un transportador.

4. Dejar que las hebras se enfríen sobre el transportador.

5. Cortar las hebras en pellets de 1 mm usando un peletizador. 10

6. Tamizar los pellets con respecto a finos y pellets de dimensiones excesivas en un intervalo aceptable de tamaños de aproximadamente entre 0,8 y 1,4 mm.

7. Llenar cápsulas con un peso de llenado de 400 mg/cápsula (efectuar el llenado en cápsulas de tamaño 00).

[0191] Ejemplo de referencia 10 – A continuación los comprimidos del Ejemplo 9 se sometieron a prueba en 15 relación con su disolución. Los pellets usaron a continuación el siguiente procedimiento:

Disolución UV con fibra óptica usando el aparato USP 1 (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado (SGF) y en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) con monitorización a 282 nm.

En la siguiente tabla se exponen los parámetros de disolución para la formulación anterior:

Tiempo (hora)

% disuelto en SGF % disuelto en SIF

1

32 20

2

47 28

4

66 42

8

86 60

12

93 70

18

95 77

24

95 80

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Forma opioide de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de un agonista opioide seleccionado del grupo que comprende oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, y un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, nalmefeno y naloxona, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un 5 medicamento para tratar pacientes con síndrome de piernas inquietas (RLS).
2. 2. Forma opioide de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de un agonista opioide seleccionado del grupo que comprende oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, y un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, nalmefeno y 10 naloxona, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con síndrome de piernas inquietas (RLS), que proporciona un tratamiento eficaz cuando se administra cada 12 horas en estado de equilibrio.
3. 3. Forma opioide de dosificación oral de liberación sostenida que comprende una mezcla de un agonista opioide seleccionado del grupo que comprende oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, 15 metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, y un antagonista opioide seleccionado del grupo que comprende naltrexona, nalmefeno y naloxona, en forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con síndrome de piernas inquietas (RLS), que proporciona un tratamiento eficaz cuando se administra cada 24 horas en estado de equilibrio. 20
4. 4. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la forma de dosificación oral contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. 5. Uso según las reivindicaciones 1 a 3, en el que la forma de dosificación oral comprende morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. 6. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, en el que la forma de dosificación oral comprende una mezcla de 25 oxicodona y naloxona, en forma de la base libre o como sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
7. 7. Uso según la reivindicación 6, en el que la forma de dosificación oral es una preparación farmacéutica estable al almacenamiento y los compuestos activos se liberan desde la preparación de una manera sostenida, invariable e independiente. 30
8. 8. Uso según la reivindicación 6 ó 7, en el que la oxicodona está presente en exceso en relación con la cantidad de naloxona de la dosificación unitaria.
9. 9. Uso según las reivindicaciones 6 a 8, en el que la naloxona está presente en un intervalo de cantidades de entre 1 y 50 mg.
10. 10. Uso según las reivindicaciones 6 a 9, en el que la oxicodona está presente en un intervalo de cantidades 35 de entre 10 y 150 mg, preferentemente de entre 10 y 80 mg.
11. 11. Uso según las reivindicaciones 6 a 10, en el que la oxicodona y la naloxona están presentes en intervalos de relación de pesos de como máximo 25:1, preferentemente como máximo 20:1, 15:1, de forma especial preferentemente de 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 ó 1:1.