MXPA06014391A - Opioides para el tratamiento del sindrome de pierna inquieta. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un opiode en forma de dosis oral de liberacion controlada que comprende al menos un opioide para la fabricacion de un medicamento para tratar a pacientes con sindrome de la pierna inquieta (RLS).

Description

OPIOIDES PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE PIERNA INQUIETA CAMPO DE LA INVENCIÓN La Invención se relaciona al tratamiento del síndrome de pierna inquieta (RLS). En particular, la invención se relaciona al uso de opioides para la fabricación de preparaciones para el tratamiento de RLS. Las preparaciones inventivas pueden utilizarse para tratar insomnio y trastornos del sueño asociados con RLS.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome de piernas inquietas (RLS) es un trastorno neurológico caracterizado por sensaciones desagradables en las piernas y un deseo incontrolable de moverse cuando se descansa, en un esfuerzo para aliviar estos sentimientos. Las sensaciones de RLS se describen con frecuencia por gente como quemaduras, arrastramiento, jalón o como insectos que se arrastran dentro de las piernas. Con frecuencia llamada parestesias (sensaciones anormales) o disestesias (sensaciones anormales desagradables), las sensaciones varían en severidad desde incómoda a irritante a dolorosa.

El aspecto más característico o inusual de la condición es que al descansar y tratar de relajarse se activan los síntomas. Como un resultado, la mayoría de la gente con RLS tiene dificultad de dormirse y permanecer dormido. La condición no tratada provoca cansancio excesivo y fatiga durante el día. Mucha gente con RLS reporta que su trabajo, relaciones personales y actividades durante la vida cotidiana se afectan fuertemente como un resultado de su cansancio excesivo. Estos con frecuencia son Incapaces de concentrarse, tienen memoria disminuida, o dejan de cumplir sus tareas diarias.

El RLS ocurre en ambos géneros, aunque la incidencia puede ser ligeramente mayor en mujeres. Aunque el síndrome puede empezar a cualquier edad, incluso tan temprano como la infancia, la mayoría de los pacientes quienes son severamente afectados están en la edad madura o entrada en años. Además, la severidad del trastorno parece incrementarse con la edad. Los pacientes más viejos experimentan síntomas más frecuentemente y durante periodos más largos de tiempo.

Más del 80 por ciento de la gente con RLS experimenta también una condición más común conocida como trastorno de movimiento de miembro periódico (PLMD). El PLMD se caracteriza por movimientos que se crispan o de tirones durante el sueño que ocurren normalmente cada 10 a 60 segundos, algunas veces durante toda la noche. Los síntomas provocan despertares repetidos y sueño severamente interrumpido. Al contrario de RLS, los movimientos provocados por PLMD son involuntarios - la gente no tiene el control sobre éstos. Aunque la mayoría de los pacientes con RLS desarrollan también PLMD, la gente con PLMD no desarrolla generalmente RLS. Como el RLS, la causa de PLMD es desconocida. Dentro del significado de la presente invención "el tratamiento de RLS" significa también "El tratamiento de RLS y/o PLMD".

Como se describe anteriormente, gente con RLS sienten sensaciones desagradables en sus piernas, especialmente cuando se sientan o se acuestan, acompañadas por una urgencia irresistible de moverse. Estas sensaciones ocurren usualmente en lo más profundo de la pierna, entre la rodilla y el tobillo; más raramente, ocurren en el pie, muslos, brazos y manos. Aunque las sensaciones pueden ocurrir en apenas un lado del cuerpo, éstas afectan con más frecuencia ambos lados.

Debido al movimiento de las piernas (u otras partes afectadas del cuerpo) alivia el malestar, la gente con RLS mantiene con frecuencia sus piernas en movimiento para minimizar o evitar las sensaciones. Éstos pueden tocar el piso, mover constantemente sus piernas mientras se sientan y dar vueltas en la cama.

La mayoría de la gente encuentra que los síntomas son menos notables durante el día y más pronunciados en la tarde o en la noche, especialmente durante el inicio del sueño. Para mucha gente, los síntomas desaparecen las primeras horas de la mañana, permitiendo un sueño más refrescante en ese tiempo. Otras situaciones de desencadenamiento son periodos de inactividad tales como viajes largos en carro, estar sentado en un cine, vuelos de larga distancia, inmovilización en una presentación, o ejercicios de relajación.

Los síntomas de RLS varían en severidad y duración de persona a persona. El RLS moderado ocurre en episodios, con sólo interrupción moderada de inicio del sueño, y provoca poca ansiedad. En casos moderadamente severos, los síntomas ocurren sólo una vez o dos veces a la semana y resultan en interrupción agobiante del sueño y deterioro de la función diaria.

Los síntomas pueden iniciar en cualquier etapa de la vida, aunque el trastorno es más común con el incremento de la edad. Algunas veces la gente experimentará mejora espontánea durante un periodo de semanas o meses. Aunque rara, la mejora espontánea durante un periodo de años ocurre también. Si estas mejoras ocurren, esto es usualmente durante las etapas tempranas del trastorno. En general, sin embargo, los síntomas se hacen más severos con el tiempo.

Generalmente, agentes dopaminérgicos en gran medida utilizados para tratar enfermedad de Parkinson, han demostrado que reducen síntomas de RLS y PLMD y se consideran el tratamiento inicial de elección. Las benzodiaceplnas (tales como clonazepam y diazepam) pueden prescribirse para pacientes quienes tienen síntomas moderados o intermitentes. Estos fármacos ayudan a obtener un sueño más apacible, pero estos no alivian completamente los síntomas de RLS y pueden provocar somnolencia durante el día.

Los anti-convulsivos tales como carbamazepina y gabapentina son también útiles para algunos pacientes, ya que disminuyen los disturbios sensoriales (sensaciones de arrastramiento y reptación). El mareo, fatiga y somnolencia son entre otros posibles efectos secundarios. e an suger o op o es para e ra am ento e RLS. Sin embargo, existe una necesidad para preparaciones que contienen opioides con el acatamiento mejorado del paciente y los cuales son ventajosos para medicación constante. El acatamiento a largo plazo es altamente deseable.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la invención proporcionar una forma de dosis oral opioide con una duración prolongada de acción, de preferencia al menos 12 horas, más preferido al menos 24 horas para el tratamiento de síntomas de RLS moderados a severos, de preferencia síntomas de RLS severos.

Es un objeto adicional de la Invención proporcionar preparaciones opioides como se señala anteriormente, las cuales provocan menos efectos secundarios tales como depresión respiratoria y constipación y los cuales se proporcionan con características para evitar el abuso.

La invención comprende además un método para tratar pacientes con síntomas de RLS con una de las preparaciones inventivas, y el uso de tales preparaciones al fabricar preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes que sufren de RLS.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el contexto de la invención, el término "composición opioide" u "opioide" o "activo" se utiliza intercambiablemente y se considera para incluir agonistas opioides y antagonistas opioides y se mezclan antagonistas/agonistas opioides así como mezclas de los mismos. Las preparaciones de acuerdo a la presente invención comprenden al menos un opioide.

En el contexto de la invención, el término "formulaciones o formas de dosis de liberación lenta" o "formulaciones o formas de dosis de liberación controlada", "formulaciones o formas de dosis retardadas" o "formulaciones o formas de dosis de liberación sostenida" o "formulaciones o formas de dosis con duración prolongada de acción" se utilizan intercambiablemente y se entiende que son formulaciones o formas de dosis que exhiben un perfil de liberación prolongada para el activo incorporada y el cual proporciona un suficiente efecto terapéutico durante al menos 12 horas en estado de equilibrio.

La invención se asume por el hecho que los agonistas opioides son útiles para el tratamiento de síntomas de RLS/PLMD tales como sensaciones desagradables en las piernas y una urgencia incontrolable de moverse cuando se atiende, las dificultades al acostarse y al tratar de relajarse así como dificultades asociadas al dormirse y/o permanecer dormido. En particular, el uso de formas de dosis orales de liberación sostenida opioides resulta en mejor acatamiento del paciente y suministra al paciente en medicación constante más independencia al tomar el medicamento durante el día y la noche. El mínimo de fármaco terapéuticamente necesario puede administrarse, por lo que se reducen efectos secundarios y el riesgo de adicción. En particular, las combinaciones de agonistas y antagonistas opioides son ventajosas con respecto a efectos secundarios reducidos y además reduce el riesgo de abuso.

INGREDIENTES ACTIVOS De acuerdo a la invención, los agonistas opioides comprenden todos los compuestos que pertenecen a la clase N02A de analgésicos opioides de acuerdo a la Clasificación ATC de WHO, y que despliegan un efecto terapéutico en la aplicación de acuerdo con la invención. Las preparaciones de acuerdo a la presente invención comprenden al menos un opioide. De preferencia, un agonista opioide se selecciona a partir del grupo de morfina, oxicodona, hidromorfona, propoxiveno, nicomorfina, dihidrocodelna, diamorfina, papavertum, codelna, etilmorfina, fenilpiperidina y derivados de los mismos, metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol e hidrocodona. Ejemplos adicionales para analgésicos utilizables de acuerdo a la invención son meperidina, oximorfona, alfaprodina, anileridina, dextromoramida, metopona, levorfanol, fenazocina, etoheptazina, propiram, profadol, fenompromida, tiambuteno, folcodeína, codeína, dihidrocodelnona, fentanilo, 3-trans-dimetilamino-4-fenil-4-trans-carbetoxi-?'-ciclohexeno, oxima de 3-dimetilamino-0-(4-metoxifenil-carbamoil)-propiofenona, (-)ß-2'-hidrox¡-2,9-dimetil-5-fenil-6,7-benzomorfano, (-)2'-hidroxi-2-(3-metil-2-butenil)-9-metil-5-fenil-6,7-benzomorfano, pirinitramida, (-)-a-5,9-dietil-2'-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfano, 1-(2-d¡met¡laminomet¡l)-4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-4-oxo-6-fenil-indol-2-carboxilato de etilo, 1 -benzoilmetil-2,3-dimetil-3-(m-hidroxi-fenil)-plperidina, N-alil-7a(1-R-hidroxi-1-metilbutil)-6,14-endo-etanotetrahidronororipavina, (-)2*-hidroxi-2-metil-6,7-benzomorfano, noracilmetadol, fenoperidina, a-d1-metadol, a-1-metadol, ß-d1-acetilmetadol, a-1-acetilmetadol y ß-1-acetilmetadol. Estas listas no se entenderán como exclusivas.

Los agonistas opioides analgésicamente efectivos, especialmente preferidos son oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo. Modalidades más preferidas contienen oxicodona o morfina.

De acuerdo a la invención, los antagonistas comprenden tales compuestos que contrarrestan agonistas opioides (como se define anteriormente). Tales compuestos pueden encontrarse en la Clasificación ATC de la WHO. De acuerdo a la invención, se prefieren compuestos que en la aflicción de acuerdo con la invención disminuyen efectos secundarios, efectos de acostumbramiento y el potencial adictivo provocado por los agonistas opioides. Los antagonistas pueden comprender entre otros, naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxoneazinen, metilnatrexona, ketllciclozacina, norbinaltorfimina, naltrindol, 6-ß-naloxol y 6-ß-naltrexol.

Antagonistas especialmente preferidos comprenden naltrexona, nalmefeno y naloxona. Modalidades más preferidas comprenden naloxona.

Modalidades especialmente preferidas de la invención comprenden la combinación de oxicodona y naloxona en una forma de dosis oral de liberación sostenida. De preferencia, la oxicodona se presenta en exceso a la cantidad de dosis unitaria de naloxona.

En el caso de oxicodona y naloxona, las relaciones en peso preferidas de agonista a antagonista caen dentro de un rango de relación en peso de 25:1 como máximo, de preferencia de 20:1 como máximo, especialmente preferidos son los rangos 15:1 y 10:1 de relación en peso y más preferidos 5:1 , 4:1 , 3:1 , 2:1 y 1 :1.

Las cantidades absolutas de agonistas y antagonistas que se utilizan dependen de la elección de los compuestos activos. De preferencia, el agonista y el antagonista se liberan a partir de la preparación farmacéutica sólo en una manera independiente e invariante.

Si se utilizan oxicodona y naloxona para una preparación de combinación, de preferencia entre 10 y 150 mg, especialmente de preferencia entre 10 y 80 mg de oxicodona (cantidades típicas para uso) y se utilizan de preferencia 1 y 50 mg de naloxona por dosis unitaria.

En otras modalidades preferidas de la Invención, las preparaciones pueden comprender entre 5 y 50 mg de oxicodona, entre 10 y 40 mg de oxicodona, entre 10 y 30 mg de oxicodona o aproximadamente 20 mg de oxicodona. Las modalidades preferidas de la invención pueden comprender también preparaciones entre 1 y 40 mg de naloxona, 1 y 30 mg de naloxona, 1 y 20 mg de naloxona o entre 1 y 10 mg de naloxona por dosis unitaria.

De preferencia, la relación de oxicodona y naloxona tiene que elegirse de tal modo que los perfiles de liberación apropiados para ambas sustancias activas se garantizan y que el agonista puede desplegar su efecto terapéutico mientras la cantidad del agonista se elige de tal modo que los efectos que promueve acostumbramlento o adicción y efectos secundarios de los agonistas se reducen o suprimen, sin (sustancialmente) afectar el efecto terapéutico del agonista. De acuerdo a la invención, el desarrollo del acostumbramlento y la adición así como la constipación y la depresión respiratoria van a considerarse como efectos secundarios de agonistas opioides terapéuticamente efectivos.

En el contexto de esta invención, todas las clases de sales y derivados farmacéuticamente aceptables (incluyendo profármacos) del ingrediente activo pueden utilizarse en lugar o junto con el ingrediente no modificado activo, en cantidades equivalentes a la cantidad del ingrediente activo no modificado como se indica en la presente.

La oxlcodona y la naloxona pueden presentarse como su clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodhidrato, fumarato o succinato.

FORMAS DE DOSIS De preferencia, el opioide se proporciona en una forma de dosis oral. La forma de dosis oral puede diseñarse como una preparación de liberación controlada de ésta puede ser una forma de dosis oral de liberación inmediata combinada y de liberación controlada. La forma de dosis puede de este modo por ejemplo, comprender una porción de liberación controlada recubierta externamente con una formulación de liberación inmediata. El ingrediente activo puede ser el mismo, o puede ser diferente en estas diferentes porciones.

En ciertas modalidades, las formas de dosis orales de la presente invención comprenden un opioide combinado con excipientes, es decir, sustancias orgánicas o portadoras farmacéuticamente aceptables adecuadas para administración oral las cuales se conocen en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a soluciones salinas acuosas, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelato, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, talco de estearato de magnesio, ácido sílice, parafina viscosa, aceite de perfume, hidrocarburos sustituidos o sin sustituir de cadena larga digerible tales como monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, esteres del ácido graso de pentaeritritol, polímeros hidrofílicos o hidrofóbicos, tales como celulosa y derivados de celulosa, tales como alquilcelulosa o hidroxialquilcelulosa, resinas acrílicas, tales como los polímeros conocidos bajo la marca Eudragit®, polivinilpirrolidona, etc. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y si se desea se mezcla con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, sales para influenciar tampones de presión osmótica, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas.

Las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención pueden estar en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, líquidos, gotas, cápsulas de gelatina, trociscos, obleas, suspensiones acuosas u oleosas, formulaciones de micropartículas incluyendo polvos dispersables, granulos, aglomerados, matrices esferoides, perlas o perlas inertes recubiertas, emulsiones, cápsulas duras o suaves o jarabes o elíxires, micropartículas (por ejemplo, microcápsulas, microesferas y similares), tabletas bucales, etc.

Las composiciones orales pueden prepararse de acuerdo a métodos conocidos en la técnica y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste de excipientes farmacéuticamente aceptables, inertes no tóxicos los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte tal como lactosa; agentes de granulación y de desintegración tales como almidón de maíz; aglutinantes tales como almidón; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Las tabletas pueden no recubrirse o pueden recubrirse por técnicas conocidas por elegancia o para liberación retardada de los ingredientes activos. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte.

Las suspensiones acuosas contienen de preferencia el opioide en una mezcla que tiene uno o más excipientes adecuados como agentes de suspensión, por ejemplo, gomas sintéticas farmacéuticamente aceptables tales como hidroxipropilmetilcelulosa o gomas naturales. Las suspensiones oleosas pueden formularse al suspender la combinación anteriormente identificada de fármacos en un aceite vegetal o aceite mineral. Las suspensiones oleosas pueden contener agentes espesantes tales como cera de abeja o alcohol cetílico. Un jarabe, elíxir o similares pueden utilizarse, en donde se emplea un vehículo edulcorado.

Las composiciones orales farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad efectiva de opioide (al menos uno) en una formulación de liberación sostenida. Por ejemplo, un portador de liberación sostenida puede incluirse en la formulación para proporcionar una liberación del antagonista opioide durante un periodo de 12 a 24 horas. Como se utiliza en la presente, una cantidad efectiva del opioide significa que la cantidad es suficiente para proporcionar el efecto terapéutico deseado dentro del periodo de tiempo deseado. El efecto terapéutico puede ser también el efecto de un antagonista.

Por ejemplo, la forma de dosis oral liberada sostenida la cual es efectiva durante 24 horas a condiciones en estado en equilibrio incluye desde aproximadamente 1 a aproximadamente 640 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona). De preferencia, la forma de dosis oral de liberación sostenida incluye desde aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, más preferiblemente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 320 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e incluso más preferiblemente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 160 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Por ejemplo, la forma de dosis oral de liberación sostenida la cual es efectiva durante 12 horas a condiciones en estado en equilibrio incluye desde aproximadamente 1 a aproximadamente 160 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona).

Otros opioides pueden presentarse en cantidades que son equivalentes a las cantidades de oxicodona mencionadas anteriormente con respecto al efecto terapéutico deseado.

En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral incluye un material de liberación sostenida la cual se incorpora dentro de una matriz junto con al menos un opioide, para proporcionar la liberación sostenida del agente. El material de liberación sostenida puede ser hidrofóbico o hidrofílico como se desea. La forma de dosis oral de la presente invención puede prepararse como granulos, esferoides, multipartículas de matriz, etc., las cuales comprenden al menos un opioide en una matriz de liberación sostenida la cual puede comprimirse dentro de una tableta o encapsularse. La forma de dosis oral de la presente invención puede incluir opcionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, colorantes, lubricantes, etc.).

En ciertas modalidades adicionales, la forma de dosis oral de la presente invención puede ser una forma de dosis osmótica que tienen una composición de impulso o de desplazamiento como una de las capas de un núcleo de bi-capa para impulsar al menos un opioide a partir de la forma de dosis, y una composición de pared semi-permeable alrededor del núcleo, en donde la pared tiene al menos un medio de salida o paso para el suministro al menos un opioide a partir de la forma de dosis. Alternativamente, el núcleo de la forma de dosis osmótica puede comprender un núcleo de capa sencilla incluyendo un polímero de liberación controlada y al menos un opioide.

De preferencia, las formas de dosis de la presente invención proporciona un efecto durante al menos aproximadamente 12 horas después de la administración.

FORMULACIONES DE MATRIZ DE LIBERACIÓN SOSTENIDA En las modalidades preferidas de la presente invención, la formulación puede ser una matriz con al menos un opioide interdispersado en el portador de liberación sostenida, para proporcionar la liberación sostenida de al menos un opioide.

Una lista no limitante de materiales de liberación sostenida adecuada la cual puede incluirse en una matriz de liberación sostenida de acuerdo a la invención incluyen materiales hidrofílicos y/o hidrofóbicos, tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas, ceras, shellac y aceites tales como aceite de ricino hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado. Sin embargo, cualquier material de liberación sostenida hidrofóbica o hidrofílica farmacéuticamente aceptable el cual es capaz de impartir liberación sostenida de al menos un opioide puede utilizarse de acuerdo con la presente invención. Los polímeros de liberación sostenida preferidos incluyen alquilcelulosas tales como etilcelulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; y éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas (especialmente hidroxipropilmetilcelulosa) y carboxialquilcelulosas. Los polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico preferidos incluyen metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilato de etoxietilo, acrilato de etilo, amonioetilmetacrilato de trimetilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), Poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamina del ácido metacrílico, poli(metil)metacrilato, poli(ácido metacrílico)(anhídrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido del ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. Ciertas modalidades preferidas utilizan mezclas de cualquiera de los materiales de liberación sostenida extraños en la matriz de la invención.

La matriz puede incluir también un aglutinante. En tales modalidades, el aglutinante de preferencia contribuye a la liberación sostenida del opioide a partir de la matriz de liberación sostenida.

Si un material aglutinante hidrofóbico adicional se incluye, éste se selecciona de preferencia a partir de ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de los mismos. Ejemplos incluyen cera de abeja, cera de carnauba, ácido esteárico y alcohol estearílico. Esta lista no quiere decir que sea exclusiva. En ciertas modalidades preferidas, una combinación de dos o más materiales aglutinantes hidrofóbicos se incluyen en las formulaciones de matriz.

Materiales aglutinantes hidrofóbicos preferidos los cuales pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen hidrocarburos sustituidos o sin sustituir (C8-C5o, especialmente C12- 40 g ger es, a es como c os grasos, a co o es grasos, esteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales, ceras naturales y sintéticas y polialquilenglicoles. Los hidrocarburos que tienen un punto de fusión de entre 25° y 90°C se prefieren. De los materiales aglutinantes de hidrocarburo de cadena larga, los alcoholes grasos (alifáticos) se prefieren en ciertas modalidades, la forma de dosis oral puede contener hasta 80% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.

En ciertas modalidades, el material aglutinante hidrofóbico puede comprender ciertas ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (tales como alcohol lalirílico, miristílico, estearílico, cetílico o de preferencia cetostearílico), ácidos grasos, incluyendo pero sin limitarse a esteres del ácido graso, glicéridos del ácido graso (mono, di y tri-glicéridos), grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico y material hidrofóbicos e hidrofílicos que tienen estructuras de hidrocarburo. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abeja, cera de glicerina, cera de ricino y cera de carnauba. Para propósitos de la presente invención, se define una sustancia similar a cera como cualquier material el cual es normalmente sólido a temperatura ambiente y tiene un punto de fusión desde aproximadamente 30 a aproximadamente 100°C.

En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis comprende una matriz de liberación sostenida que comprende al menos un opioide y al menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, al menos un alcohol alifático de C12-C36, especialmente C1 -C22, y opcionalmente al menos un polialquilenglicol. La hidroxialquilcelulosa es de preferencia una alquilcelulosa de CrC6 de hidroxi, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y especialmente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de al menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosis oral puede determinarse, inter alia, por la velocidad precisa de liberación de opioide requerida.

En ciertas otras modalidades preferidas, la forma de dosis comprende una matriz de liberación sostenida que comprende al menos un opioide y al menos una resina acríllca, al menos un alcohol alifático de C?2-C36, especialmente C14-C22, y opcionalmente al menos un polialquilenglicol. La resina acrílica incluye, pero no se limitan a copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida del ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de po??(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido del ácido metacrílico) y copolimeros de metacrilato de glicidilo. En ciertas modalidades preferidas, el polímero acrílico está comprendido de uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen como copolímeros totalmente polimerizados de esteres del ácido acrílico y metacrllico con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario. De preferencia, la resina acríllca es un polímero acrílico o un copolimero acrílico tal como poli(met)acrilato o copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo o poli(met)acrilato copolimerizado con cloruro de (met)acrilato de trimetilamonio, tal como poli(met)acrilato con 5% de cloruro de metacrilato de trimetilamonio. La cantidad de al menos una resina acrílica en la presente forma de dosis oral puede determinarse, inter alia, por la velocidad precisa de liberación opioide requerida. Con el fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio que tienen diferentes propiedades físicas, tales como diferentes relaciones molares de los grupos de amonio cuaternario a los esteres (met)acrílicos neutros. Ciertos polímeros del tipo de éster del ácido metacrílico son útiles para preparar matrices dependientes de pH los cuales pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados a partir del copolímero del ácido dietilaminoetilmetacrílico o metacrilatos poliméricos, comercialmente disponibles como Eudragit® de Róhm Tech, Inc. Existen varios diferentes tipos de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico el cual no se incrementa en aproximadamente pH <5.7 y es soluble en aproximadamente pH>6. Eudragit S no se incrementa en aproximadamente pH <6.5 y es soluble en aproximadamente pH >7. Eudragit RL y Eudragit RS son hinchables en agua y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros es dependiente de pH, sin embargo, las formas de dosis con Eudragit RL y RS son independientemente de pH. En ciertas modalidades preferidas, la matriz acrílica comprende una mezcla de dos resinas acrílicas comercialmente disponibles de Rohm Pharma bajo las marcas Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros de los esteres acrílicos y metacrílicos con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario, la relación molar de los grupos de amonio en los esteres (met)acrílicos neutros que son 1 :20 en Eudragit® RL30D y 1 :40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular promedio es aproximadamente 150,000. Las designaciones RL de código (permeabilidad elevada) y RS (permeabilidad baja) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluidos digestivos. Sin embargo, los recubrimientos formados a partir de los mismos son hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos. Las dispersiones Eudragit® RL/RS de la presente invención pueden mezclarse juntos en cualquier relación deseada con el fin de obtener finalmente una formulación de liberación controlada que tiene un perfil de disolución deseable. Las formulaciones de liberación controlada deseables pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de matrices retardadas derivadas de Eudragit® RL, Eudragit® RL y Eudragit® RS y Eudragit® RL y Eudragit® RS. Por supuesto, un experto en la técnica reconocerá que otros polímeros acrílicos pueden también utilizarse, tales como por ejemplo, Eudragit® L.

El alcohol alifático pueden ser por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol cetoestearílico o alcohol estearílico. En las modalidades particularmente preferidas de la presente forma de dosis oral, sin embargo, al menos un alcohol alifático es alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico, la cantidad de alcohol alifático en la presente forma de dosis oral pueden determinarse, como en lo anterior, por la velocidad precisa de liberación de opioide requerida. Ésta puede depender también en si al menos un polialquilenglicol se presenta en o está ausente de la forma de dosis oral. En la ausencia de al menos un polialquilenglicol, la forma de dosis oral de preferencia contiene entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% (en peso) del alcohol alifático. Cuando un polialquilenglicol se presenta en la forma de dosis oral, entonces el peso combinado del alcohol alifático y el polialquilenglicol de preferencia constituye entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% (en peso) de la forma de dosis total.

En una modalidad preferida, la relación de por ejemplo, al menos una hidroxialquilcelulosa o resina acrílica o al menos un alcohol alifático/polialquilenglicol determina a un grado considerable, la velocidad de liberación del opioide a partir de la formulación. En ciertas modalidades, una relación de la hidroxialquilcelulosa al alcohol alifático/polialquilenglicol de entre 1 :1 y 1 :4 se prefiere, con una relación de entre 1 :2 y 1 :3 que se prefiere en particular.

En ciertas modalidades, el polialquilenglicol puede ser por ejemplo, polipropilenglicol o polietilenglicol el cual se prefiere. El peso molecular promedio de al menos un polialilenglicol se prefiere entre 1 ,000 y 15,000, especialmente entre 1 ,500 y 12,000.

Otra matriz de liberación sostenida adecuada comprende una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifático de C12 a C3ß y opcionalmente un polialquilenglicol.

Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida puede contener también cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica.

Con el fin de facilitar la preparación de una forma de dosis oral de liberación sostenida, sólida, de acuerdo a la incorporación de la invención el opioide en la matriz puede efectuarse, por ejemplo, al: (a) formar granulos que comprende al menos un material hidrofóbicos y/o hidrofílico como se establece anteriormente (por ejemplo, una hidroxialquilcelulosa soluble en agua o una resina acrílica) junto con el opioide; (b) mezclar los granulos que contienen al menos un material hidrofóbico y/o hidrofílico con al menos un alcohol alifático de C?2-C3ß (y, en caso, otros componentes de matriz) y (c) opcionalmente, comprimir y conformar los granulos.

Los granulos pueden formarse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de formulación farmacéutica. Por ejemplo, en un método preferido, los granulos pueden formarse al granular en húmedo hidroxialquilcelulosa/opioide con agua. En una modalidad particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua agregada durante la etapa de granulación en húmedo está de preferencia entre 1.5 y 5 veces, especialmente entre 1.75 y 3.5 veces, el peso seco del opioide.

Una matriz de liberación sostenida puede prepararse también, por ejemplo, por técnicas de granulación por fusión o extrusión por fusión. Generalmente, las técnicas de granulación por fusión implican fundir un material aglutinante hidrofóbico normalmente sólido, por ejemplo, una cera e incorporar un fármaco pulverizado en la presente. Para obtener una forma de dosis de liberación sostenida, puede ser necesaria para incorporar un material de liberación sostenida hidrofóbica, por ejemplo, etilcelulosa o un polímero acrílico insoluble en agua, dentro del material aglutinante hidrofóbico de cera por fusión. Ejemplos de formulaciones de liberación sostenida preparados a través de técnicas de granulación por fusión se encuentran, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,861 ,598 (incorporada para referencia).

El material aglutinante hidrofóbico adicional puede comprende una o más sustancias termoplásticos similares a cera insoluble en agua mezclada posiblemente con una o más sustancias termoplásticos similares a cera que es menos hidrofóbica que una o más sustancias similares a cera insolubles en agua en la formulación debe ser sustancialmente no desagradable e insoluble en fluidos gastrointestinales durante las fases de liberación inicial. Las sustancias aglutinantes similares a cera, insolubles en agua útiles pueden ser aquellas con una solubilidad acuosas que es menor de aproximadamente 1 :5,000 (p/p).

Las formulaciones extruidas que emplean almidón, como se describe por ejemplo, en DE 19918325 A1 (incorporada para referencia) pueden emplearse ventajosamente en el contexto de la invención.

La preparación de una matriz extruida por fusión adecuada de acuerdo a la presente invención puede, por ejemplo, incluir las etapas de mezclar al menos un opioide, junto con un material de liberación sostenida y de preferencia un material no aglutinante para obtener una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se calienta entonces a una temperatura suficiente para al menos suavizar la mezcla de modo suficiente para extruir la misma. La mezcla homogénea resultante se extruye entonces, por ejemplo, utilizando un extrusor de doble tornillo, para formar hebras. La mezcla extruida se enfría de preferencia y se corta en multipartículas por cualesquiera medios conocidos en la técnica. Las multipartículas de matriz se dividen entonces en dosis unitarias. La mezcla extruida tiene de preferencia desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mm y proporciona liberación sostenida de al menos un opioide durante un periodo de tiempo de al menos 24 horas.

Un proceso opcional para preparar las formulaciones extruidas por fusión de la presente invención incluye directamente la medición dentro de un extrusor un material de liberación sostenida hidrofóbica, al menos un opioide y un material aglutinante opcional; calentar la mezcla homogénea; extruir la mezcla homogénea por lo que se forman hebras; enfriar las hebras que contienen la mezcla homogénea; cortando las hebras dentro de multiparticulas de matriz que tienen un tamaño desde aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 12 mm, y dividir tales partículas dentro de dosis unitarias. En este aspecto de la invención se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo.

Los plastificantes, tales como aquellos descritos anteriormente, pueden incluirse en matrices extruidas por fusión. El plastificante se incluye de preferencia desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30% por peso de la matriz. Otros excipientes farmacéuticos, por ejemplo, talco, mono o poli sacáridos, colorantes, saborizantes, lubricantes y similares pueden incluirse en las matrices de liberación sostenida de la presente invención como se desea. Las cantidades incluidas dependerán de la característica deseada que se consigue.

El diámetro de la abertura extrusora o puerto de salida puede ajustarse para variar el espesor de las hebras extruidas. Además, la parte de salida del extrusor no necesita rodearse; puede ser oblonga, rectangular, etc. Las hebras de salida pueden reducirse a partículas utilizando un cortador de hilo caliente, guillotina, etc.

Un sistema de multipartícula de matriz extruida puede ser por ejemplo, en la forma de granulos, esferoides o aglomerados dependiendo del orificio de salida del extrusor. Para propósitos de la presente invención, los términos "la o las multipartículas de matriz extruidas por fusión" y "el o los sistemas de multipartículas de matriz extruidas por fusión" y "partículas de matriz extruidas por fusión", se referirán a una pluralidad de unidades de preferencia, dentro de un rango de tamaño y/o forma similar y contendrán uno o más activos y uno o más excipientes, de preferencia incluyendo un material de liberación sostenida hidrofóbica como se describe en la presente. De preferencia, las multipartículas de matriz extruidas por fusión serán de un rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 12 mm de longitud y tendrán un diámetro de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mm. Además, se entenderá que las multipartículas de matriz extruidas por fusión, el material extruido pueden simplemente cortarse en longitudes deseadas y dividirse en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo sin la necesidad de una etapa de esferonización.

En una modalidad preferida, se preparan formas de dosis orales que incluyen una cantidad efectiva de multipartículas de matriz extruidas por fusión dentro de una cápsula, por ejemplo, una pluralidad de las multipartículas de matriz extruidas por fusión pueden colocarse en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberación sostenida efectiva cuando se ingiere y se pone en contacto por el fluido gastrointestinal.

En otra modalidad, una cantidad adecuada del material extruido de multipartículas se comprime en una tableta oral utilizando equipo de tableteo convencional utilizando técnicas estándares. Las técnicas y composiciones para hacer tabletas (comprimidas y moldeadas), cápsulas (gelatina dura y suave) y pildoras se describen también en Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Oso, editor) 1553-1593 (1980).

En aún otra modalidad preferida, el material extruido puede conformarse en tabletas como se establece en la Patente Norteamericana No. 4,957,681 (Klimesch, et al.).

Opcionalmente, los sistemas de multipartículas de matriz de liberación sostenida, tabletas o cápsulas pueden recubrirse con un recubrimiento de liberación sostenida tal como los recubrimientos de liberación sostenida descritos en la presente. Tales recubrimientos de preferencia incluyen una cantidad suficiente de material de liberación sostenida hidrofóbico y/o hidrofílico para obtener un nivel de ganancia en peso de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 por ciento, aunque el acabado externo puede ser mayor dependiendo de por ejemplo, la velocidad de liberación deseada.

Las formas de dosis de la presente invención pueden incluir además combinaciones de multipartículas de matriz extruidas por fusión que contienen al menos un opioide. Además, las formas de dosis pueden incluir también una cantidad de un opioide terapéuticamente activo de liberación inmediata para efecto terapéutico puntual. El opioide de liberación inmediata puede incorporarse por ejemplo, como multipartículas separadas dentro de una cápsula de gelatina o puede recubrirse en la superficie de por ejemplo, multipartículas de matriz extruidas por fusión.

El perfil de liberación sostenida de las formulaciones extruidas por fusión de la invención puede alterarse por ejemplo, al variar la cantidad de material de liberación sostenida, variando la cantidad de plastificante con relación a otros constituyentes de matriz, al variar la cantidad del material hidrofóbico, por la Inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, alterando el método de fabricación, etc.

En otras modalidades de la invención, se preparan formulaciones extruidas por fusión sin la un op o e, e cua se agrega m s a e ante al material extruido. Tales formulaciones tendrán normalmente el opioide mezclado junto con el material de matriz extruida, y luego la mezcla se tableteará con el fin de proporcionar una formulación de liberación lenta. Tales formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapéuticamente activo incluido en las formulaciones es sensible a temperaturas necesarias para suavizar el material hidrofóbico y/o el material retardante.

Los sistemas de producción por fusión típicos adecuados para uso de acuerdo con la presente invención incluyen un motor de propulsión extrusor adecuado que tiene velocidad variable y control de fuerza de torsión constante, controles de arranque-parada, y un medidor. Además, el sistema de producción incluirá una consola de control de temperatura la cual incluye sensores de temperatura, medios de enfriamiento e indicadores de temperatura a lo largo de la longitud del extrusor. Además, el sistema de producción incluirá un extrusor tal como un extrusor de doble tornillo el cual consiste de dos tornillos de interengranaje de giro en sentido contrario contenido dentro de un cilindro de barril que tiene una abertura o matriz en la salida del mismo. Los materiales de alimentación entran a través de una tolva de alimentación y se mueven a través del barril por los tornillos y se fuerzan a través de la matriz dentro de hebras las cuales se transportan más adelante tal como por una banda movible continua para permitir el enfriamiento y se dirige a un granulador u otro dispositivo adecuado para suministrar las cuerdas extruidas dentro del sistema de multipartículas de matriz. El granulador puede consistir de rodillos, cuchilla fijas, cortadores giratorios y similares. Los instrumentos y sistemas adecuados están disponibles a partir de los distribuidores tales como C.W. Brabender Instruments, Inc., de South Hackensack, New Jersey. Otros aparatos adecuados serán aparentes por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica.

En la preparación de multipartículas de matriz extruidas por fusión como se establece anteriormente, la cantidad de aire incluida en el material extruido puede controlarse y la velocidad de liberación de al menos un opioide de las mismas puede alterarse.

De este modo, se prepara el producto extruido por fusión en una manera la cual excluye sustancialmente aire durante la fase de extrusión del proceso. Esto puede conseguirse, por ejemplo, al utilizar un extrusor Leistritz que tiene una adhesión al vacío. Las multipartículas de matriz extruidas preparadas de acuerdo a la invención utilizando un extrusor Leistritz bajo vacío proporcionan un producto extruido por fusión que tiene diferentes características físicas. En particular, el material extruido es sustancialmente no poroso cuando se amplía, por ejemplo, utilizando un microscopio electrónico de barrido. Tales formulaciones sustancialmente no porosas pueden proporcionar una liberación más rápida del agente terapéuticamente activo, relativo a la misma formulación preparada sin vacío. Los micrógrafos electrónicos de barrido de las multipartículas de matriz preparadas utilizando un extrusor bajo vacío parecen muy suaves, cuando se comparan a multipartículas preparadas sin vacío. Se ha observado que en al menos ciertas formulaciones, el uso de extrusión bajo vacío proporciona un producto de multipartículas de matriz extruidas el cual es más dependiente de pH que su formulación de contraparte preparada sin vacío.

Alternativamente, el producto extruido por fusión se prepara utilizando un extrusor de doble tornillo Werner-Pfleiderer.

En ciertas modalidades, un agente de esferonización se agrega a una multipartícula de granulo o de matriz y luego se esferoniza para producir esferoides de liberación sostenida. Los esferoides se sobre-recubren opcionalmente con un recubrimiento de liberación sostenida por métodos tales como aquellos descritos anteriormente.

Los agentes de esferonización los cuales pueden usarse para preparar las formulaciones de multipartículas de matriz de la presente Invención incluyen cualquier agente de esferonización conocidos por la técnica.

Se prefieren derivados de celulosa, y celulosa microcristalina se prefiere en especial. Una celulosa microcristalina adecuada es por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (Marca comercial, FMC Corporation). El agente de esferonización se Incluye de preferencia como aproximadamente 1 a aproximadamente 99% de la multipartícula de matriz en peso.

En ciertas modalidades, además del ingrediente activo y el agente de esferonización, los esferoides pueden contener también un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como viscosidad baja, polímeros solubles en agua, se conocerán bien por aquellos expertos en la técnica farmacéutica.

Sin embargo, la hidroxialquilcelulosa inferior soluble en agua, tales como hidroxipropilcelulosa se prefieren. Además (o alternativamente) los esferoides pueden contener un polímero ¡nsoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolfmero acrílico, tal como copolímero de acrilato de etilo de ácido metacrílico o etilcelulosa.

En ciertas modalidades, un recubrimiento de liberación sostenida se aplica a los esferoides de liberación sostenida, granulos o multlpartículas de matriz. En tales modalidades, el recubrimiento de liberación sostenida, puede incluir un material soluble en agua tal como (a) una cera, ya sea sola o en mezcla con un alcohol graso; o (b) shellac o zeína, el recubrimiento se deriva de preferencia a partir de una dispersión acuosa del material de liberación sostenida hidrofóbica.

En ciertas modalidades, es necesario recubrir los esferoides de liberación sostenida, granulos o multipartículas de matriz que comprenden al menos un portador de opioide y de liberación sostenida con una suficiente cantidad de la dispersión acuosa de por ejemplo, alquilcelulosa o polímero acrílico, para obtener un nivel de ganancia en peso de aproximadamente 2 a aproximadamente 50%, por ejemplo, aproximadamente 2 a aproximadamente 25%, con el fin de obtener una formulación de liberación sostenida. La capa externa puede ser más pequeña o mayor dependiendo de la velocidad de liberación deseada, la inclusión del plastificante en la dispersión acuosa y la manera de incorporación del mismo. Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo alquilcelulosa son materiales de liberación sostenida bien adecuados para recubrir los esferoides de liberación sostenida, granulos, o multipartículas de matriz de acuerdo a la invención. Simplemente a modo de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es etilcelulosa, aunque el técnico apreciará que otros polímeros de celulosa y/o alquilcelulosa pueden emplearse fácilmente, de forma sencilla o en cualquier combinación, completamente o como parte de un recubrimiento hidrofóbico de acuerdo a la invención.

Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es Aquacoat® (FMC Corp. Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). El Aquacoat® se prepara al disolver la etilcelulosa en un solvente orgánico inmiscible en agua y luego emulsificando el mismo en agua en la presencia de un agente tensioactivo y un estabilizador. Después de la homogenización para generar gotas de submicras, el solvente orgánico se evapora bajo vacío para formar un pseudolátex. El plastificante no se incorpora en el pseudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de utilizar el mismo como un recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat®, con un plastificante adecuado antes del uso.

Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está comercialmente disponible como Surelease® (Colorcon, Inc., Reset Point, Pennsylvania, U.S.A). Este producto se prepara al incorporar el plastificante dentro de la dispersión durante el proceso de fabricación. Una termofusión de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo), y estabilizador (ácido oleico) se prepara como una mezcla homogénea, la cual se diluye entonces con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa la cual puede aplicarse directamente a los esferoides, granulos o multipartículas de matriz de liberación sostenida.

En otras modalidades preferidas de la presente invención, el material de liberación sostenida que comprende el recubrimiento de liberación sostenida es un polímero acrilico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamlda del ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo)), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido del ácido metacrílico) y copolfmeros de metacrilato de glicidilo. Los polímeros de ácido útiles son las resinas conocidas bajo la marca Eudragit®, comercialmente disponibles de Rohm Pharma. Estas resinas acrílicas pueden diseñarse para proporcionar una velocidad de liberación dependiente de pH o independiente de pH del activo.

Además de los ingredientes anteriores, los esferoides, granulos o multipartículas de matriz pueden contener también cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, saborizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica en cantidades de hasta aproximadamente 50% en peso de la formulación si se desea. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado de la formulación deseada.

Ejemplos específicos de portadores y excipientes oralmente aceptables que pueden utilizarse para formularlas formas de dosis orales se describen en the Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association (1986).

Se ha encontrado además que la adición de una pequeña cantidad de talco al recubrimiento de liberación sostenida reduce la tendencia de la dispersión acuosa para adherirse durante el procesamiento y actúa como un agente de pulimento.

Si la oxicodona se utiliza para la preparación de la formulación, se elige la matriz que comprende al menos una resina acrílica y al menos un alcohol alifático de C12-C36 como se describen anteriormente. La preparación se consigue de preferencia por el método de granulación descrito anteriormente con las cantidades preferidas descritas anteriormente de los ingredientes.

Si la oxicodona y la naloxona se utilizan para una preparación de combinación, la formulación se elige para asegurar que los compuestos activos se liberan desde la preparación en una manera sostenida, independiente e invariable. De preferencia, aquellas formulaciones son estables en almacenamiento.

Los términos "liberado desde la preparación en una manera sostenida, independiente e invariable" y "estable en almacenamiento" como se utilizan en la presente se definen en PCT/EP 03/03541.

Si se utilizan oxicodona y naloxona para una preparación de combinación, se elige la formulación que comprende una matriz deliberación que tiene el carácter de una matriz de difusión sustancialmente no acuosa o no hinchable en tampón y no erosiva como se define en PCT/EP 03/0354. La PCT/EP 03/0354 se incorpora para referencia.

Si se utilizan oxicodona y naloxona para una preparación de combinación, se prefiere especialmente una formulación que comprende etilcelulosa o Surelease® E-7-7050 como una sustancia de construcción de matriz, alcohol estearílico como alcohol graso, estearato de magnesio como lubricante, lactosa como relleno y povidona como un auxiliar de granulación.

Tales preparaciones pueden producirse como todas las formas de aplicación comunes las cuales, en principio, son adecuadas para formulaciones de retardo y las cuales aseguran que los compuestos activos se liberen en una manera como se señala anteriormente. Especialmente adecuadas son las tabletas, tabletas y cápsulas de capas múltiples. Las formas de aplicación adicionales como granulos o polvos pueden utilizarse, con sólo aquellas formas de aplicación que son admisibles, que proporcionan un suficiente retardo y un comportamiento de liberación como se señala anteriormente.

Tales preparaciones farmacéuticas pueden comprender también recubrimientos de película. Sin embargo, se tiene que asegurar que los recubrimientos de película no influencien negativamente las propiedades de liberación de los compuestos activos a partir de la matriz y la estabilidad de almacenamiento de los compuestos activos dentro de la matriz. Tales recubrimientos de película pueden colorearse o pueden comprender una dosis inicial de los compuestos activos si se requiere. Los compuestos activos de esta dosis Inicial serán liberados inmediatamente de manera que el nivel de plasma sanguíneo terapéuticamente efectivo se alcanza muy rápidamente.

Una descripción detallada de la preparación de estas preparaciones de combinación de oxicodona/naloxona puede tomarse desde la PCT/EP 03/03541.

Procesos para preparar perlas de matriz Las formas de dosis de liberación controlada de acuerdo a la presente invención pueden también prepararse como formulaciones de perlas de matriz. Las perlas de matriz incluyen un agente de esferonización y al menos un opioide.

Al menos un opioide comprende de preferencia desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 99% en peso de la perla de matriz en peso. Se prefiere que al menos un opioide se incluya como aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso de la perla de matriz.

Los agentes de esferonización los cuales pueden utilizarse para preparar formulaciones de perla de matriz de la presente invención incluyan cualquier agente de esferonización de la técnica conocida. Se prefieren derivados de celulosa, y la celulosa microcristalina se prefiere especialmente. Una celulosa microcristalina adecuada es por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (marca comercial, FMC Corporation). El agente de esferonización se incluye de preferencia como aproximadamente 1 a aproximadamente 99% de la perla de matriz en peso.

Además del ingrediente activo y el agente de esferonización, los esferoides pueden también contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como viscosidad baja, polímeros solubles en agua, serán bien conocidos por aquellos expertos en la técnica farmacéutica. Sin embargo, la hidroxialquilcelulosa inferior soluble en agua, tal como hidroxipropllcelulosa se prefieren.

Además de al menos un opioide y un agente de esferonización, las formulaciones de perla de matriz de la presente invención pueden incluir un material de liberación controlada tal como aquellos descritos más adelante. Los materiales de liberación controlada preferidos para inclusión en las formulaciones de perla de matriz, incluyen polímeros de ácido acrílico y metacrílico o copolímeros y etilcelulosa. Cuando se presenta en la formulación, el material de liberación controlada se incluirá en cantidades desde aproximadamente 1 a aproximadamente 80% de la perla de matriz en peso. El material de liberación controlada se incluye de preferencia en la formulación de perla de matriz en una cantidad efectiva para proporcionar la liberación controlada de al menos un opioide desde la perla.

Los auxiliares de procesamiento farmacéutico tales como aglutinantes, diluyentes y similares pueden incluirse en las formulaciones de perla de matriz. Cantidades de estos agentes incluidos en las formulaciones variarán con el efecto deseado que se exhibe por la formulación.

Las perlas de matriz pueden sobre-recubrirse con un recubrimiento de liberación controlada incluyendo un material de liberación controlada tal como aquellos descritos anteriormente. El recubrimiento de liberación controlada puede aplicarse a una ganancia en peso desde aproximadamente 5 a aproximadamente 30%. La cantidad del recubrimiento de liberación controlada que se aplica variará de acuerdo a una variedad de factores, por ejemplo, la composición de las perlas de matriz.

Las perlas de matriz se preparan en general al granular el agente de esferonización junto con el agente, por ejemplo, por granulación húmeda. Los granulos se esferonizan entonces para producir las perlas de matriz. Las perlas de matriz se sobre-recubren opcionalmente con el recubrimiento de liberación controlada por métodos tales como aquellos descritos anteriormente.

Otro método para preparar perlas de matriz, por ejemplo, al (a) formar granulos que comprenden al menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua y un opioide (b) al mezclar granulos que contienen hidroxialquilcelulosa con al menos un alcohol alifático de C12-C3ß; y (c) opcionalmente, comprimiendo y conformando los granulos. De preferencia, los granulos se forman granulando en húmedo la hidroxialquilcelulosa/opioide con agua.

En aún otra modalidad alternativa, el agente de esferonización junto con el ingrediente activo puede esferonizarse para formar esferoides. La celulosa microcristallna se prefiere. Una celulosa microcristalina adecuada es por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (Marca comercial FMC Corporation). En tales modalidades, además del ingrediente activo y el agente de esferonlzación, los esferoides pueden contener también un aglutinante. Tales aglutinantes, tales como polímeros solubles en agua, de baja viscosidad, serán bien conocidos por aquellos expertos en la técnica farmacéutica. Sin embargo, la hidroxialquilcelulosa inferior soluble en agua, tal como hidroxipropilcelulosa, se prefieren. Además (o alternativamente) los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, tal como un copolímero de ácido acrílico-acrilato de etilo o etilcelulosa. En tales modalidades, el recubrimiento de liberación sostenida incluirá generalmente un material insoluble en agua tal como (a) una cera, ya sea sola o en mezcla con un alcohol graso; o (b) shellac o zelna.

En una modalidad especialmente preferida, la forma de dosis oral comprende un número efectivo de esferoides de liberación controlada dentro de una cápsula de gelatina.

En otra modalidad preferida de la presente invención, la forma de dosis de liberación controlada comprende esferoides que contienen el ingrediente activo recubierto con un recubrimiento de liberación controlada incluyendo un material de liberación controlada. El término esferoide se conoce en la técnica farmacéutica y significa por ejemplo, un granulo esférico que tiene un diámetro de entre 0.1 mm y 2.5 mm, o entre 0.5 y 2 mm. Este rango no quiere decir que sea limitante ya que el diámetro puede ser más elevado o inferior que el descrito anteriormente.

Los esferoides son de preferencia película recubierta con un material de liberación controlada que permite la liberación del opioide a una velocidad controlada en un medio acuoso. El recubrimiento de película se elige de manera que se logra, en combinación con las otras propiedades establecidas, las velocidades de liberación in vitro deseadas. Las formulaciones de recubrimiento de liberación controlada de la presente invención producen de preferencia una película continua, fuerte que es suave y estética, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, no tóxicos, inertes y libres de pegajosidad.

FORMULACIONES DE RECUBRIMIENTO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA Las formas de dosis orales de la presente invención pueden recubrirse opcionalmente con uno o más recubrimientos adecuados para la regulación de la liberación de la protección de la formulación. En una modalidad, se proporcionan recubrimientos para permitir ya sea la liberación dependiente de pH o independiente de pH, por ejemplo, cuando se exponen a fluido gastrointestinal. Cuando se desea un recubrimiento independiente de pH, el recubrimiento se diseña para conseguir liberación óptima independientemente de los cambios de pH en el fluido ambiental, por ejemplo, el tracto Gl, para evitar el incremento de dosis. Otras modalidades preferidas incluyen un recubrimiento dependiente de pH que libera el antagonista opioide en áreas deseadas del tracto gastrointestinal (Gl), por ejemplo, el estómago o intestino delgado. Es también posible formular composiciones las cuales liberan una porción de la dosis en un área deseada del tracto Gl, por ejemplo, el estómago, y liberan el resto de la dosis en otra área del tracto Gl, por ejemplo, el intestino delgado.

Las formulaciones de acuerdo a la invención que utilizan recubrimientos dependientes de pH pueden impartir también un efecto de acción repetida por que el fármaco no protegido se recubre sobre una capa entérica y se libera en el estómago, mientras el resto, el cual se protege por el recubrimiento entérico se libera además abajo del tracto gastrointestinal. Los recubrimientos los cuales son dependientes de pH pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen un material de liberación controlada, tal como por ejemplo, shellac, acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-ftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros del éster del ácido metacrílico, zeina y similares.

En otra modalidad preferida, la presente invención se relaciona a una forma de dosis controlada sólida estabilizada que comprende el opioide recubierto con un material de liberación controlada hidrológico seleccionado a partir de (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento puede aplicarse en la forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa.

En ciertas modalidades preferidas, el recubrimiento de liberación controlada se deriva a partir de una dispersión acuosa del material de liberación controlada hidrofóbico. El sustrato recubierto que contiene el opioide (por ejemplo, un núcleo de tableta o perlas farmacéuticas inertes o esferoides) se cura entonces hasta que se alcanza un punto final en el cual el sustrato proporciona una disolución estable. El punto final de curación puede determinarse al comparar el perfil de disolución (curva) de la forma de dosis inmediatamente después de curar el perfil de disolución (curva) de la forma de dosis después de la exposición a condiciones de almacenamiento aceleradas de por ejemplo, al menos un mes a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75%. Estas formulaciones se describen en detalle en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,273,760 y 5,286,493. Otros ejemplos de formulaciones de liberación controlada y recubrimientos los cuales pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen Patentes Norteamericanas Nos. 5,324,351 , 5,356,467 y 5,472,712 del apoderado.

En modalidades preferidas, los recubrimientos de liberación controlada incluyen un plastificante tales como aquellos descritos en la presente posteriormente.

En ciertas modalidades, es necesario sobre-recubrir el sustrato que comprende el opioide con una suficiente cantidad de la dispersión acuosa de por ejemplo, alquilcelulosa o polímero acrílico, para obtener un nivel de ganancia en peso desde aproximadamente 2 a aproximadamente 50% por ejemplo, aproximadamente 2 a aproximadamente 25% con el fin de obtener una formulación de liberación controlada. La capa externa puede ser menor o mayor dependiendo de las propiedades físicas del agente terapéuticamente activo y la velocidad de liberación deseada, la inclusión del plastificante en las dispersiones acuosas y la manera de incorporación de la misma, por ejemplo.

Polímeros de Alquilcelulosa Los materiales y polímeros celulósicos, incluyendo alquilcelulosa son materiales de liberación controlada bien adecuados para recubrir los sustratos, por ejemplo, perlas, tabletas, etc., de acuerdo a la invención. Simplemente a modo de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es etilcelulosa, aunque el técnico apreciará que otra celulosa y/o parte de un recubrimiento hidrofóbico de acuerdo a la invención.

Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es Aquacoat® (FMC Corp., Phlladelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® se prepara al disolver la etilcelulosa en un solvente orgánico inmiscible en agua y luego emulsificando el mismo en agua en la presencia de un tensioactivo y un estabilizador. Después de la homogenización para generar gotas de submicras, el solvente orgánico se incorpora bajo vacío para formar un pseudolátex. El plastificante no se incorpora en el pseudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de utilizar el mismo como un recubrimiento, si es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes del uso.

Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está disponible comercialmente como Surelease® (colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Este producto se prepara al incorporar un plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Una termofusión de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo) y estabilizador (ácido oleico) se prepara como una mezcla homogénea, la cual se diluye entonces con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa la cual puede aplicarse directamente sobre los sustratos.

Pol imeros Acrílicos En otras modalidades preferidas de la presente invención, el material de liberación controlada que comprende el recubrimiento de liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico-alquilamida, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímeros de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido del ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

En ciertas modalidades preferidas, el polímero acrílico se comprende de uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato son bien conocidos en la técnica, y se describen como copolímeros totalmente polimerizados de esteres de ácido acrílico y metacrílico con un contenido bajo de grupos amonio cuaternario.

Con el fin de obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio que tienen diferentes propiedades físicas, tales como diferentes relaciones molares de los grupos de amonio cuaternario a los esteres (met)acrílicos neutros.

Ciertos polímeros del tipo de éster de ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos dependientes de pH los cuales pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados a partir de copolímero del ácido diaminoetilmetacrílico o metacrilatos poliméricos, comercialmente disponibles como Eudragit® de R?hm Tech, Inc. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico el cual no se hincha en aproximadamente pH <5.7, y es soluble en aproximadamente pH >6. Eudragit S no se hincha en aproximadamente pH <6.5 y es soluble en aproximadamente pH >7. Eudragit RL y Eudragit RS son hinchables al agua y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros es dependiente de pH, sin embargo, las formas de dosis recubiertas con Eudragit RL y RS son independientes de pH.

En ciertas modalidades preferidas, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles de Rohm Pharma bajo las marcas comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros de esteres acrílicos y metacrllicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario, la relación molar de grupos amonio y los esteres (met)acrílicos neutros restantes 1 :20 en Eudragit® RL30D y 1:40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular promedio es aproximadamente 150,000. Las designaciones RL de codificación (permeabilidad elevada) y RS (permeabilidad baja) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en fluido digestivos. Sin embargo, los recubrimientos formados a partir de los mismos son hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos.

Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención pueden mezclarse juntas en cualquier proporción deseada con el fin de obtener finalmente una formulación de liberación controlada que tiene un perfil de disolución deseable. Las formulaciones de liberación controlada deseables pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de un recubrimiento retardante derivado de 100% de Eudragit® RL, 50% de Eudragit® RL y 50% de Eudragit® RS, y 10% de Eudragit® RL: Eudragit® RS. Por supuesto, un experto en la técnica reconocerá que otros polímeros acrilicos pueden utilizarse, tal como, por ejemplo, Eudragit® L.

Plastificantes En las modalidades de la presente invención en donde el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material de liberación controlada hidrofóbico, la inclusión de una cantidad efectiva de un plastificante en una dispersión acuosa de un material hidrofóbico mejorará además las propiedades físicas del recubrimiento de liberación controlada. Por ejemplo, debido a que la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vitrea relativamente elevada y no forma películas flexibles bajo condiciones de recubrimiento normales, es preferible incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contiene recubrimiento de liberación controlada antes de utilizar el mismo como un material de recubrimiento. Generalmente, la cantidad del plastificante incluido en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del formador de película, por ejemplo, más frecuentemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50 por ciento en peso del formador de película. La concentración del plastificante, sin embargo, puede determinarse sólo apropiadamente después de la experimentación cuidadosa con la solución de recubrimiento particular y el método de aplicación.

Ejemplos de plastificantes adecuados para etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua, tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, esteres de ftalato, aceite de ricino, etc.) pueden utilizarse. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a esteres del ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1 ,2-propilenglicol. Otros plastificantes los cuales han probado ser adecuados para mejorar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como soluciones de laca de Eudragit® RL/RS incluyen polietilenglicoles, polipropilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Se ha encontrado además que la adición de una pequeña cantidad de talco al recubrimiento de liberación controlada reduce la tendencia de la dispersión acuosa para adherirse durante el procesamiento y actúa como un agente de pulimento.

Preparación de formulaciones de perlas recubiertas Cuando una dispersión acuosa del material hidrofóbico se utiliza para recubrir sustratos, por ejemplo, perlas farmacéuticas inertes tales como perlas de nu pariel 18/20, una pluralidad de las perlas de liberación controlada sólidas estabilizadas, resultantes puede colocarse más adelante en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberación controlada efectiva cuando se ingiere y pone en contacto por un fluido ambiental, por ejemplo fluido gástrico o medio de disolución.

Las formulaciones de perlas de liberación controlada estabilizadas de la presente invención liberan lentamente el antagonista opioide, por ejemplo cuando se ingiere y expone a fluidos gástricos, y luego a fluidos intestinales. El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la invención puede alterarse, por ejemplo, al variar la cantidad de la capa externa con la dispersión acuosa del material de liberación hidrofóbicamente controlado, alterando la manera en la cual el plastificante se agrega a la dispersión acuosa del material de liberación hidrofóbicamente controlado, al variar la cantidad del plastificante con relación al material de liberación controlada hidrofóbico, por la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, alterando el método de fabricación, etc. El perfil de disolución del producto final puede modificarse también, por ejemplo, al incrementar o disminuir el espesor del recubrimiento de liberación controlada.

Los sustratos recubiertos con un agente terapéuticamente activo se preparan, por ejemplo, disolviendo el agente terapéuticamente activo en agua y luego rociando la solución sobre un sustrato, por ejemplo, perlas nu pariel 18/20, utilizando un inserto Wuster. Opclonalmente, los ingredientes adicionales se agregan también antes del recubrimiento a las perlas con el fin de ayudar al enlace del opioide a las perlas, y/o al color de la solución, etc. Por ejemplo, un producto el cual incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etc., con o sin colorante (por ejemplo, Opadry®, comercialmente disponible de Colorcon, Inc.) puede agregarse a la solución y la solución se mezcla (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora) antes de la aplicación del mismo sobre el sustrato. El sustrato recubierto resultante puede entonces sobre-recubrirse opcionalmente con un agente de barrera, para separar el agente terapéuticamente activo a partir del recubrimiento de liberación controlada hidrofóbico.

Un ejemplo de un agente de barrera es aquel el cual comprende hidroxipropilmetilcelulosa.

Sin embargo, cualquier formador de película conocido en la técnica puede utilizarse. Se prefiere que el agente de barrera no afecte la velocidad de disolución del producto final.

Los sustratos pueden entonces sobre-recubrirse con una dispersión acuosa del material de liberación controlada hidrofóbico. La dispersión acuosa del material de liberación controlada hidrofóbico incluye además de preferencia una cantidad efectiva de un plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Las dispersiones acuosas pre-formuladas de etilcelulosa, tales como Aquacoat® o Surelease®, pueden utilizarse. Si se utiliza Surelease®, éste no es necesario agregarse por separado a un plastificante. Alternativamente, las dispersiones acuosas pre-formuladas de polímeros acrílicos tales como Eudragit® pueden utilizarse.

Las soluciones de recubrimiento de la presente invención contienen de preferencia, además del formador de películas, plastificantes y sistema solvente (es decir, agua) un colorante para proporcionar un producto estético y de distinción. El color puede agregarse a la solución del agente terapéuticamente activo en lugar de o además de la dispersión acuosa del material hidrofóbico. Por ejemplo, puede agregarse color a Aquacoat® a través del uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, barnices de aluminio molido y opacificantes tales como dióxido de titanio al agregar color con esfuerzo cortante a una solución polimérica soluble en agua y luego utilizar esfuerzo cortante bajo al Aquacoat® plastificado. Alternativamente, puede utilizarse cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando una dispersión acuosa de un polímero acrílico se utiliza incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. La incorporación de pigmentos, puede sin embargo, incrementar el efecto de retraso del recubrimiento.

La dispersión acuosa plastificada del material de liberación controlada hidrofóbico puede aplicarse sobre el sustrato que comprende el agente terapéuticamente activo al rociar utilizando cualquier equipo de rocío adecuado conocido en la técnica. En un método preferido, un sistema de lecho fluidizado Wurster se utiliza en el cual un chorro de aire inyectado desde abajo fluidiza el material de núcleo y efectúan el secado mientras el recubrimiento polimérico acrílico se rocía. Una cantidad suficiente de la dispersión acuosa del material hidrofóbico para obtener una liberación controlada predeterminada del agente terapéuticamente activo cuando el sustrato recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo, fluido gástrico, se aplica de preferencia, teniendo en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo, la manera de incorporación del plastificante, etc. Después de recubrir con el material de liberación controlada hidrofóbico, una capa externa adicional de un formador de película, tal como Opadry®, se aplica opcionalmente a las perlas. Esta capa externa se proporciona, en absoluto, con el fin de reducir sustancialmente la aglomeración de las perlas.

La liberación del agente terapéuticamente activo a partir de la formulación de liberación controlada de la presente puede influenciarse además, es decir, ajustarse a una velocidad deseada, por la adición de uno o más agentes remodificación de liberación, o al proporcionar uno o más conductos a través del recubrimiento. La relación del material de liberación controlada hidrofóbico al material soluble en agua se determina por, entre otros factores, la velocidad de liberación requerida y las características de solubilidad de los materiales seleccionados.

Los agentes que modifican la liberación los cuales funcionan como formadores de poro pueden ser orgánicos o inorgánicos e incluyen materiales que pueden disolverse, extraerse o percolarse forman el recubrimiento en el ambiente de uso. Los formadores de poro pueden comprender uno o más materiales hidrofílicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.

Los recubrimientos de liberación controlada de la presente Invención pueden incluir también agentes de promoción de erosión tales como almidón y gomas.

Los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención pueden incluir también materiales útiles para realizar láminas microporosas en el ambiente de uso, tales como policarbonatos comprendidos de poliésteres lineales de ácido carbónico en los cuales los grupos carbonato ocurren de nuevo en la cadena polimérica.

El agente de modificación de liberación puede comprender también un polímero semi-permeable. En ciertas modalidades preferidas, el agente de modificación de liberación se selecciona a partir de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.

Los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención pueden incluir también un medio de salida que comprende al menos un conducto, orificio o similares. El conducto puede formarse por tales métodos como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 y 4,088,864. El conducto puede tener cualquier forma tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etc.

Otro método para producir formulaciones de perlas de liberación controlada adecuadas para administración durante aproximadamente 24 horas es a través de estratificación en polvo. La Patente Norteamericana No. 5,411 ,745 enseña la preparación de formulaciones de morfina de 24 horas preparadas a través de técnicas de estratificación en polvo utilizando un auxiliar de procesamiento que consiste esencialmente de lactosa hidratada impalpable. Se preparan las perlas estratificadas en polvo al rociar una solución aglutinante acuosa sobre perlas inertes para proporcionar la superficie pegajosa, y rociar subsecuentemente un polvo que es una mezcla homogénea de sulfato de morfina y lactosa hidratada impalpable sobre las perlas pegajosas. Las perlas se secan y se recubren entonces con un material hidrofóbico tal como aquel descrito anteriormente para obtener la liberación deseada del fármaco cuando la formulación final se expone a fluidos ambientales. Una cantidad apropiada de las perlas de liberación controlada se encapsulan entonces por ejemplo, para proporcionar una forma de dosis final la cual proporciona concentraciones efectivas en plasma de morfina durante aproximadamente 24 horas.

DOSIS OSMÓTICA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA Las formas de dosis de liberación sostenida de acuerdo a la presente invención pueden prepararse también como formulaciones de dosis osmótica. Las formas de dosis osmótica incluyen de preferencia un núcleo de doble capa que comprende una capa de fármaco y una capa de suministro o de impulso, en donde el núcleo de capa doble se rodea por una pared semipermeable y tiene opcionalmente al menos un conducto dispuesto en la presente.

La expresión "conducto" como se utiliza para el propósito de está invención, incluye una abertura, orificio, perforación, poro, elemento poroso mediante el cual el opioide puede bombearse, esparcirse o emigrarse a través de una fibra, tubo capilar, revestimiento poroso, inserto poroso, miembro microporoso o composición porosa. El conducto puede incluir también un compuesto que se erosiona o se percola a partir de la pared en el ambiente del fluido de uso para producir al menos un conducto. Los compuestos representativos para formar un conducto incluyen ácido poli(glicólico) erosionable o ácido poli(láctico) en la pared; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vinílico) removible con agua; compuestos lixiviables tales como polisacáridos que forman poros removibles por fluido, ácidos, sales u óxidos. Un conducto puede formarse al percolar un compuesto a partir de la pared, tal como sorbitol, sacarosa, lactosa, maltosa o fructosa, para formar un conducto de poro dimensional de liberación sostenida. El conducto puede tener cualquier forma, tal como redonda, triangular, cuadrada y elíptica, para ayudar en la liberación medida sostenida de al menos un opioide a partir de la forma de dosis. La forma de dosis puede fabricarse con uno o más conductos en relación separada en una o más superficies de la forma de dosis. Un conducto y equipo para formar un conducto se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 y 4,088,864. Los conductos que comprenden dimensiones de liberación sostenida se clasifican, conforman y adaptan como un poro de liberación formado por lixiviación acuosa para proseguir un poro de liberación de una velocidad de liberación sostenida se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,200,098 y 4,285,987.

En ciertas modalidades, el núcleo de capa doble comprende una capa de fármaco con al menos un opioide y una capa de desplazamiento o de impulso. En ciertas modalidades la capa de fármaco puede comprender también al menos un hidrogel polimérico. El hldrogel polimérico puede tener un peso molecular promedio de entre aproximadamente 500 y aproximadamente 6,000,000. Ejemplos de hidrogeles poliméricos incluyen, pero no se limitan a polímero de maltodextrina que comprenden la fórmula (Cß H12 05)n?20, en donde n es 3 a 7,500 y el polímero de maltodextrina comprende un peso molecular promedio en número de 500 a 1 ,250,000; un poli(óxido de alquileno) representado por ejemplo por un poli(óxido de etileno) y un poli(óxido de proplleno) que tiene un peso molecular promedio en peso de 50,000 a 750000, y más específicamente se representa por un poli(óxido de etileno) de al menos pesos moleculares promedio en peso de 100,000, 200,000, 300,000 ó 400,000; una carboxialquilcelulosa de álcali, en donde el álcali es sodio o potasio, el alquilo es metilo, etilo, propilo o butilo de peso molecular promedio en peso de 10,000 a 175,000; y un copolímero de etlleno-ácido acrílico, incluyendo ácido metacrílico y ácido etacrílico de un peso molecular promedio en número de 10,000 a 500,000.

En ciertas modalidades de la presente invención, la capa de suministro o de impulso comprende un osmopolímero. Ejemplos de un osmopolímero incluyen pero no se limitan a, un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de óxido de polialquileno y una carboxialquilcelulosa. El óxido de polialquileno posee un peso molecular promedio en peso de 1 ,000,000 a 10,000,000. El óxido de polialquileno puede ser un miembro seleccionado del grupo que consiste de óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, que comprende un peso molecular promedio de 5,000,000, óxido de polietileno que comprende un peso molecular promedio de 7,000,000, óxido de polietileno retlculado que posee un peso molecular promedio de 1 ,000,000, y óxido de polipropileno de un peso molecular promedio de 1 ,200,000. La carboxialquilcelulosa del osmopolímero típico comprende un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de carboxialquilcelulosa de álcali, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de potasio, carboxietilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de litio, carboxietilcelulosa de sodio, carboxialquilhidroxialquilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, carboxietilhidroxietilcelulosa y carboximetilhidroxipropilcelulosa. Los osmopolímeros utilizados para la capa de desplazamiento exhiben un gradiente de presión osmótica a través de la pared semipermeable. Los osmopolímeros inhiben fluido dentro de la forma de dosis, por lo que se hinchan y expanden como un hacrogel osmótico (también conocido como osmogel), por lo que impulsan al menos un opioide desde la forma de dosis osmótica.

La capa de impulso puede incluir también uno o más compuestos osmóticamente efectivos también conocidos como osmo-agentes y como solutos osmóticamente efectivos. Éstos embeben un fluido ambiental, por ejemplo desde el tractor gastrointestinal, en la forma de dosis y contribuyen al suministro de cinéticos de la capa de desplazamiento. Ejemplos de compuestos osmóticamente activos comprenden un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de sales osmóticas y carbohidratos osmóticos. Ejemplos de osmo-agentes específicos incluyen, pero no se limitan a cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de magnesio, fosfato de litio, cloruro de litio, fosfato de sodio, sulfato de potasio, fosfato de potasio, glucosa, fructosa y maltosa.

La capa de impulso puede Incluir opcionalmente una hidroxipropilalquilcelulosa que posee un peso molecular promedio en número de 9,000 a 450,000. La hidroxipropilalquilcelulosa se representa por un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilisopropilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa.

La capa de impulso puede comprender opcionalmente un colorante o tinte no tóxico. Ejemplos de colorantes o tintes incluyen, pero no se limitan al Colorante de la Administración de Alimentos y Fármacos (FD&C), tales como tinte azul de la FD&C No. 1 , tinte rojo de la FD&C No. 4, óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo, dióxido de titanio, negro de carbono e índigo.

La capa de impulsión puede comprender también opcionalmente un antioxidante para inhibir la oxidación de ingredientes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, una mezcla de butil-4-hidroxianisol 2 y 3 terciario, hidroxitolueno butilado, isoascorbato de sodio, ácido dihidroguaxético, sorbato de potasio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, ácido sórbico, ascorbato de potasio, vitamina E, butilfenol 4-cloro-2,6-diterciario, alfa tocoferol y propilgalato.

En ciertas modalidades alternativas, la forma de dosis comprende un núcleo homogéneo que comprende el opioide, un polímero farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, óxido de polietileno), opcionalmente un desintegrante (por ejemplo, polivinilpirrolidona), opcionalmente un mejorador de absorción (por ejemplo, un ácido graso, un tensioactivo, un agente quelante, una sal biliar, etc.). El núcleo homogéneo se rodea por una pared semipermeable que tiene un conducto (como se define anteriormente) para la liberación de al menos un opioide.

En ciertas modalidades, la pared semipermeable comprende un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de un polímero de éster de celulosa, un polímero de éter de celulosa y un polímero de éster-éter de celulosa. Los polímeros de pared representativos comprenden un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquenilatos de mono, di y tricelulosa, alquinilatos de mono, di y tricelulosa. La poli(celulosa) utilizada para la presente invención comprende un peso molecular promedio en número de 20,000 a 7,500,000.

Polímeros semipermeables adicionales para el propósito de esta invención comprenden acetato de acetaldehído-dimetilcelulosa, acetato-etilcarbamato de celulosa, acetato-metilcarbamato de celulosa, diacetato de celulosa, propilcarbamato, acetato-dietilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretano semipermeable; poliestireno sulfonado semipermeable; polímero reticulado semipermeable formado por la co-precipitación de un polianión y un policatión como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,173,876; 3,276,586; 3,541 ,005; 3,541 ,005; 3,541 ,006 y 3,546,876; los polímeros semipermeables se describen por Loeb y Sourirajan en la Patente Norteamericana No. 3,133,132; los poliestirenos reticulados semipermeables; poli(sulfonato de estireno de sodio) semipermeable; poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) reticulado, semipermeable; y polímeros semipermeables que poseen una permeabilidad fluida de 2.5 x 10"8 a 2.5 x 10"2(cm2/hora-atm) expresados por la atmósfera de la diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de la pared semipermeable. Otros polímeros útiles en la presente invención se conocen en la técnica en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899 y 4,160,020); y en Handbook of Common Polymers, Scott. J.R. y W.J. Roff, 1971 , CRC Press, Cleveland, Ohlo.

En ciertas modalidades, de preferencia la pared semipermeable es no tóxica, inerte y se mantiene su integridad física y química durante la vida de distribución del fármaco. En ciertas modalidades, la forma de dosis comprende un aglutinante. Un ejemplo de un aglutinante, incluye pero no se limita a un polímero de vinilo terapéuticamente aceptable que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 5,000 a 350,000, representado por un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de copolímeros de poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli(vinilpirrolldona), también conocida como poli-n-vinilpirrolidona), poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona y poli-n-vinil-pirrolidona con un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de acetato de vinilo, alcohol vinílico, cloruro de vinilo, fluoruro de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo y estearato de vinilo. Otros aglutinantes incluyen por ejemplo, acacia, almidón, gelatina e hidroxipropilalquilcelulosa de un peso molecular promedio de 9,200 a 250,000.

En ciertas modalidades, la forma de dosis comprende un lubricante, el cual puede utilizarse durante la fabricación de la forma de dosis para evitar se adhiera a la pared de matriz o las caras de impulso. Ejemplos de lubricantes incluyen, pero no se limitan a estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de magnesio, ácido oleico, oleato de potasio, ácido caprílico, estearilfumarato de sodio y palmitato de magnesio.

En ciertas modalidades preferidas, la presente invención incluye una composición terapéutica que comprende 1 a 640 mg del opioide, 25 a 500 mg del poli(óxido de alquileno) que tiene un peso molecular promedio de 150,000 a 500,000 de 1 a 50 mg de poli(vinilpirrolidona) que tiene un peso molecular promedio de 40,000, y 0 a aproximadamente 7.5 mg de un lubricante.

En ciertas modalidades, la invención proporciona también un método para administrar al menos un opioide admitiendo oralmente una forma de dosis que comprende 1 a 640 mg del opioide, una pared semipermeable permeable al fluido biológico acuoso e impermeable al conducto del opioide en el cual la pared semipermeable rodea un espacio interno que comprende la composición opioide, la composición opioide comprende 1 a 640 mg del opioide, 25 a 500 mg de un poli(óxido de alquileno) que tiene un peso molecular promedio de 150,000 a 500,000, 1 a 50 mg de una poli(vinilpirrolidona) que tiene un peso molecular promedio de 40,000, y 0 a 7.5 mg de un lubricante, la composición de impulso comprende 15 a 250 mg de un poli(óxido de alqulleno) de un peso molecular promedio de 3,000,0000 a 7,500,000, 0 a 75 mg de un osmagent, 1 a 50 mg de una hidroxialquilcelulosa, 0 a 10 mg de óxido férrico, 0 a 10 mg de un lubricante, y 0 a 10 mg de antioxidante; y un conducto en el fluido embebido a través de la pared semipermeable en la forma de dosis causando que la composición opioide sea dispensable y la composición de impulso expanda e impulse la composición opioide a través del conducto, por lo que mediante las operaciones combinadas de la forma de dosis, el opioide se suministra en una dosis terapéuticamente efectiva en una velocidad controlada durante un periodo sostenido de tiempo.

Las formas de dosis de la presente invención pueden recubrirse opcionalmente con uno o más recubrimientos adecuados para la regulación de liberación o para la protección de la formulación. En una modalidad, los recubrimientos se proporcionan para permitir ya sea la liberación dependiente de pH o independiente de pH, por ejemplo, cuando se expone a fluido gastrointestinal (Gl). Cuando se desea un recubrimiento independiente de pH, el recubrimiento se diseña para conseguir liberación óptima independientemente de los cambios de pH en el fluido ambiental, por ejemplo, el tracto Gl. Otras modalidades preferidas incluyen un recubrimiento dependiente de pH que libera el opioide en áreas deseadas del tracto Gl, por ejemplo, el estómago el intestino delgado, de manera que se proporciona un perfil de absorción el cual es capaz de proporcionar al menos aproximadamente doces horas y de preferencia aproximadamente veinticuatro horas o más de un efecto terapéutico a un paciente. Es también posible formular composiciones las cuales liberan una porción de la dosis en un área deseada del tracto Gl, por ejemplo, el estómago y liberar el resto de la dosis en otra área del tracto Gl, por ejemplo, el intestino delgado.

Las formulaciones de acuerdo a la invención, que utilizan recubrimientos dependientes de pH pueden impartir también un efecto de acción repetida por lo que el fármaco desprotegido se recubre sobre una capa entérica y se libera en el estómago, mientras el resto, el cual se protege por el recubrimiento entérico se libera además debajo del tracto gastrointestinal. Los recubrimientos los cuales son dependientes de pH y pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen un material de liberación sostenida tal como por ejemplo, shellac, acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-ftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros del éster del ácido metacrílico, zefna y similares.

En ciertas modalidades de la presente Invención, una cantidad efectiva del opioide en forma de liberación inmediata se incluye en la formulación. Al incluir tal cantidad efectiva del opioide de liberación inmediata en la dosis unitaria. En tales modalidades, una cantidad efectiva del opioide en forma de liberación inmediata puede recubrirse sobre la tableta de la presente invención. Por ejemplo, en donde la liberación extendida de al menos un opioide a partir de la formulación se debe a un recubrimiento de liberación sostenida, la capa de liberación inmediata se sobre-recubriría en la parte superior del recubrimiento de liberación sostenida. Por otro lado, la capa de liberación inmediata puede recubrirse sobre la superficie de las tabletas en donde se incorpora al menos un opioide en una matriz de liberación sostenida. Un experto en la técnica reconocería incluso otras maneras alternativas para incorporar la porción opioide de liberación inmediata dentro de la formulación. Tales alternativas se estiman que están abarcadas por las reivindicaciones anexas.

Los siguientes ejemplos ilustran algunas preparaciones preferidas. Éstos no van a interpretarse que limitan las reivindicaciones de ninguna manera en absoluto.

Ejemplo 1 - Producción de tabletas con diferentes cantidades de oxicodona/naloxona en una matriz de difusión no hinchable por granulación por roclo: Se utilizaron las siguientes cantidades de los componentes listados para la producción de tabletas de oxicodona/naloxona. Preparación Oxi/Nal-0 Oxi/Nal-5 0xi/Nal-10 (designación) Oxicodona HCI 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg Naloxona HCI - 5.0 mg 10.0 mg Barniz 100 de Flujo de 59.25 mg 54.25 mg 49.25 mg Lactosa Povidona 30 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg Surelease® 10.0 mg del material 10.0 mg del material 10.0 mg del material sólido sólido sólido Alcohol estearílico 25.0 mg 25.0 mg 25.0 mg Talco 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg Estearato de Mg 1.25 mg 1.25 mg 1.25 mg La mezcla polimérica de Surelease® E-7-7050 utilizada tuvo la siguiente composición. Surelease® Etilcelulosa 20 cps Sebacato de dibutilo Hidróxido de amonio Ácido oleico Dióxido de silicio Agua Para la producción de tabletas de oxicodona HCI, naloxona HCI, povldona 30 y Barniz 100 de Flujo de Lactosa se mezclaron en un mezclador de tambor de limpieza (Bohle) y se granularon subsecuentemente por rocío con Surelease® E-7-7050 en un baño fluidizado granulando el dispositivo (GPCG3). El material se tamizó sobre un tamiz Comill de 1.4 mm. Se llevó a cabo una etapa de granulación adicional con alcohol graso fundido en un mezclador de esfuerzo cortante elevado (Collete). Todos los núcleos de tabletas producidos por este método tuvieron un peso de 123 mg, con base en la sustancia deshidratada.

Ejemplo 2 - Producción de tabletas con oxicodona y naloxona en una matriz de difusión no hinchable por extrusión. Se utilizaron las siguientes cantidades de los componentes listados para la producción de las tabletas de oxicodona/naloxona de acuerdo a la invención.

Preparación Oxi/Nal-Extr (designación) Oxicodona HCI 20 mg Naloxona HCI 10 mg Kollidon 30 6 mg Barniz 100 de Flujo de Lactosa 49.25 mg Etilcelulosa 45 cps 0 mg Alcohol estearílico 24 mg Talco 2.5 mg Estearato de mg 1 -25 mg Se mezclaron las cantidades listadas de oxicodona HCI, naloxona HCI, etilcelulosa 45 cps, Povidona 30, alcohol estearílico y Barniz 100 de Flujo de Lactosa en un mezclador de tambor de limpieza (Bohle). Esta mezcla se extruyó subsecuentemente con un extrusor de doble tornillo de contador giratorio del tipo Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nürenberg, Alemania). La temperatura de la zona de calentamiento 1 fue 25°C, de la zona de calentamiento 2, 50°C, de las zonas de calentamiento 3 a 5, 60°C, de las zonas de calentamiento 6 a 8, 55°C, de la zona de calentamiento 9, 60°C y de la zona de calentamiento 10, 65°C. La velocidad giratoria del tornillo fue 150 revoluciones por minuto (rpm), la temperatura de fusión resultante fue 87°C, la velocidad de alimentación fue 1.5 kg/h y el diámetro de la abertura de la boquilla fue 3 mm. El material extruido se tamizó con un tamiz Frewitt de 0.68 x 1.00 mm. El material extruido molido se mezcló entonces con talco y estearato de magnesio que se había agregado durante un tamiz a mano de 1 mm y se prensó subsecuentemente en tabletas.

En comparación a las tabletas de oxicodona/naloxona las cuales tienen la matriz de difusión no hinchable con base en Surelease® producida por granulación por rocío (véase Ejemplo 1), las preparaciones extruidas comprenden menos componentes.

Ejemplo 3 - Perfil de liberación de las tabletas de oxicodona/naloxona a partir del Ejemplo 1: La liberación de los compuestos activos se midió durante un periodo de tiempo de 12 horas, aplicando el Método de Cesta de acuerdo a USP a pH 1.2, utilizando HPLC. Las tabletas Ox/Nal-0, Ox/Nal-5, Ox/Nal-10 se probaron.

Se reconoce a partir de la tableta que en el caso de una matriz de difusión no hinchable basada en Surelease®, las velocidades de liberación de diferentes cantidades de oxicodona, independientes de la cantidad de naloxona, permanecen iguales (invariables). Según el caso, los perfiles de liberación invariables se observan para la naloxona a diferentes cantidades de oxicodona.

Tiempo Ox/Nal- Ox/Nal-5- Ox/Nal-5- Ox/Nal-10- Ox/Nal-10- (min) 0 O N O N Oxi Oxi Nal Oxi Nal 0 0 0 0 0 0 15 26.1 24.9 23.5 22.8 24.1 120 62.1 63 61 57.5 60.2 420 91.7 94.5 91.9 89.4 93.5 720 98.1 99.6 96.6 95.7 100.6 Los valores de liberación se refieren a oxicodona o naloxona (línea 2) y se dan como porcentajes. El valor promedio para la liberación de naloxona en por ejemplo, 420 min es 92.7%. La desviación máxima a 420 min es 1 %. Oxi y Nal simbolizan oxicodona y naloxona y se indica el compuesto activo el cual se ha medido.

Ejemplo 4 - Perfil de liberación de tabletas de oxicodona naloxona a partir del Ejemplo 2 en diferentes valores de pH: Se midió la liberación de los compuestos activos a partir de las tabletas durante un periodo de tiempo de 12 horas a pH 1.2 o durante 1 hora a 1.2 y subsecuentemente durante 11 horas a pH 6.5. Se determinaron las velocidades de liberación por el método de cesta de acuerdo a USP utilizando HPLC.

Se midieron las siguientes velocidades de liberación durante 12 horas a pH 1.2: Tiempo Oxi /Nal-Extr- 1,2-0 Oxi /Nal-Extr-1,2-N (min) Oxi Nal 0 0 0 15 24.1 24.0 120 62.9 63.5 420 92.9 93.9 720 96.9 98.1 Se midieron las siguientes velocidades de liberación durante 1 hora a pH 1.2 y 11 horas a pH 6.5: Tiempo Oxi Nal-E?tr-6,5-0 Oxi /Nal-Extr-6,5-N (min) oxi Nal 0 0 0 60 48.1 49.2 120 65.0 64.7 240 83.3 81.8 420 94.1 92.3 Las velocidades de liberación se refieren a oxicodona y naloxona (línea 2) y se dan como porcentajes. Oxi y Nal representan oxicodona y naloxona e indican el compuesto activo medido.

Ejemplos adecuados adicionales con una combinación de oxicodona como agonista y naloxona como antagonista se describen en PCT/EP 03/03541.

Ejemplos 5 y 6 - Formulaciones de Oxicodona de Liberación Controlada, tabletas de 10 y 20 mg.

Se combinan Eudragite® RS 30D y Triacetina mientras se pasan a través de un tamiz de malla 60 y se mezclan bajo esfuerzo cortante bajo durante aproximadamente 5 minutos o hasta que se observa una dispersión uniforme.

Después, cantidades adecuadas de Oxicodona HCI, lactosa, y povidona se colocan dentro de una vasija de granulador/secador de lecho fluido (FBD) y la suspensión se rocía sobre el polvo en el lecho fluido. Después del rociado, la granulación se pasa a través de un tamiz #12 si es necesario para reducir aglomerados. La granulación deshidratada se coloca en un mezclador.

Entre tanto, la cantidad requerida de alcohol estearílico se funde a una temperatura de aproximadamente 70°C. El alcohol estearílico fundido se incorpora en la granulación mientras se mezcla. La granulación encerada se transfiere a un granulador/secador o bandejas de lecho de fluido y se permite enfriar a temperatura ambiente o inferiores. La granulación enfriada se pasa entonces a través de un tamiz #12. Más adelante, la granulación encerada se coloca en un mezclador/licuadora y se lubrican con las cantidades requeridas de talco y estearato de magnesio durante aproximadamente 3 minutos y luego el granulo se comprime en tabletas de 125 mg en una máquina de tableteo adecuada.

La fórmula para las tabletas del Ejemplo 5 (tableta de 10 mg) se establece en la tabla posteriormente: Componente Mq/tableta % (en peso) Clorhidrato de oxicodona 10.0 8.0 Lactosa (secada por roció) 69.25 55.4 Povidona 5.0 4.0 Eudragit® RS 30D (sólidos) 10.0* 8.0 Triacetin® 2.0 1.6 Alcohol estearílico 25.0 20.0 Talco 2.5 2.0 Estearato de Magnesio 1.25 10 Total: 125.0 100.0 *Aproximadamente 33.33 mg de dispersión acuosa de Eudragit® RS 30D es equivalente a 10 mg de la sustancia deshidratada de Eudragit® RS 30D.

La fórmula para las tabletas del Ejemplo 6 (tableta de 20 mg) se establece en la tabla posteriormente: Componente Mg/tableta Clorhidrato de oxicodona 20.0 Lactosa (secada por rocío) 59.25 Povidona 5.0 Eudragit® RS 30D (sólidos) 10.0* Triacetin® 2.0 Alcohol estearílico 25.0 Talco 2.5 Estearato de magnesio 1.25 Total: 125.0 Ejemplo 7 - Las tabletas del Ejemplo 5 se prueban entonces para disolución a través del Método de Cesta USP a 37°C, 100 RPM, fluido gástrico simulado en la primera hora 700 mi a pH 1.2, luego se cambia a 900 mi a pH 7.5. Los resultados se establecen en la tabla posteriormente: Tiempo % de Oxicodona Disuelta (horas) 1 38.0 2 47.5 4 62.0 8 79.8 12 91.1 18 94.9 24 98.7 Ejemplo 8 - Las tabletas del Ejemplo 6 se prueban entonces para disolución a través del Método de Cesta USP a 3°C, 100 RPM, fluido gástrico simulado la primera hora a 700 mi a pH 1.2, luego cambia a 900 mi a pH 7.5. Los resultados se establecen en la tabla posteriormente: Tiempo % de Oxicodona Disuelta (horas) 2 31 2 44 57 8 71 12 79 18 86 24 89 Ejemplos adicionales adecuados con oxicodona como agonista y que corresponden a datos in vivo se describen en EP 0 576 643 (incorporada en la presente para referencia).

Ejemplo 9 - se prepararon cápsulas de liberación sostenida de oxicodona de 160 mg, 24 horas con la fórmula establecida en la tabla posteriormente: Componente Mq/unidad Oxicodona HCI 160 Ácido Esteárico 80 Alcohol Estearílico 20 Eudragit RSPO 140 Total 400 Se preparó la formulación anterior de acuerdo al siguiente procedimiento: 1. Pasar las hojuelas de alcohol estearílico a través de un molino de impacto. 2. Mezclar la Oxicodona HCI, el ácido esteárico, el alcohol estearílico y el Eudragit RSPO en un mezclador/licuadora adecuado. 3. Alimentar continuamente el material mezclado en un extrusor de doble tornillo a temperaturas elevadas y recolectar las hebras resultantes en un transportador. 4. Permitir a las hebras enfriarse en el transportador. 5. Cortar las hebras en granulos de 1 mm utilizando un granulador. 6. Tamizar los granulos para finos y sobre-dimensionar los granulos a un rango aceptable de aproximadamente 0.8. 1.4 mm en tamaño. 7. Llenar en cápsulas con un peso total de 400 mg/cápsula (llenar en cápsulas de tamaño 00).

Ejemplo 10 - Las Tabletas del Ejemplo 9 se prueban entonces para disolución. Los granulos utilizaron entonces el siguiente procedimiento: Aparato USP de disolución UV de fibra óptica (1 cesta) a 100 rpm en 900 mi de fluido gástrico simulado (SGF) y en 900 mi de fluido intestinal simulado (SIF) monitoreando a 282 nm. Los parámetros de disolución para la formulación anterior se establecen en la Tabla posteriormente: Tiempo %Disuelto en %Disuelto en (horas) SGF SIF 1 32 20 2 2 4 477 28 4 66 42 8 86 60 12 93 70 18 95 77 24 95 80

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. El uso de una forma de dosis oral de liberación controlada opioide, caracterizado porque comprende al menos un opioide para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con el síndrome de pierna inquieta (RLS).

2. El uso de una forma de dosis oral de liberación controlada opioide, caracterizado porque comprende al menos un opioide para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con síndrome de pierna inquieta (RLS) el cual proporciona un tratamiento efectivo cuando se administra cada 12 horas en estado en equilibrio.

3. El uso de una forma de dosis oral de liberación controlada opioide, caracterizado porque comprende al menos un opioide para la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con síndrome de pierna inquieta (RLS) el cual proporciona un tratamiento efectivo cuando se administra cada 24 horas en estado en equilibrio.

4. El uso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la forma de dosis oral comprende un agonista opioide seleccionado a partir del grupo que comprende oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, metadona, oximorfona, fentanilo y sufentanilo, en la forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable.

5. El uso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la forma de dosis oral comprende una mezcla de un agonista opioide y un antagonista opioide seleccionado a partir del grupo que comprende naltrexona, nalmefeno y naloxona, en la forma de la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la forma de dosis oral contiene oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. El uso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la forma de dosis oral comprende morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

8. El uso de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque la forma de dosis oral comprende una mezcla de oxicodona y naloxona, en la forma de la base libre o como sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la forma de dosis oral es una preparación farmacéutica estable en almacenamiento y los compuestos activos se liberan desde la preparación en una manera sostenida, invariable e independiente.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque la oxicodona se presenta en exceso con referencia a la cantidad de dosis unitaria de naloxona.

11. El uso de conformidad con las reivindicaciones 8 ó 10, caracterizado porque la Naloxona se presenta en un rango de cantidad de 1 a 50 mg.

12. El uso de conformidad con las reivindicaciones 8 a 11 , caracterizado porque la oxicodona se presenta en un rango de cantidad de 10 a 150 mg, de preferencia de 10 a 80 mg.

13. El uso de conformidad con las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque la oxicodona y la naloxona se presentan en rangos de relación en peso de 25:1 máximo, de preferencia 20:1, 15:1 máximo, especialmente de preferencia 5:1, 4:1 , 3:1 , 2:1 ó 1 :1.