NO337890B1

NO337890B1 - Orale opioiddoseringsformer med vedvarende frigivelse for behandling av urolige ben-syndrom

Info

Publication number: NO337890B1
Application number: NO20070113A
Authority: NO
Inventors: Wolfgang Fleischer; Karen Reimer; Karin Gawora
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2004-06-08
Filing date: 2007-01-08
Publication date: 2016-07-04
Also published as: AU2005251445B2; EP2255808A2; ATE486603T1; CY1111512T1; JP5774865B2; US20070185147A1; EP1604667A1; EP1781291B1; AU2005251445B8; ZA200610477B; CN1984659A; HRP20110049T1; PL1781291T3; ME01238B; DK1781291T3; RS51573B; AU2005251445A1; EP1781291A1; JP2011137020A; CA2569742A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår behandling av urolige ben-syndrom (RLS). Særlig angår oppfinnelsen bruken av orale opioiddoseringsformer med vedvarende frigivelse for behandling av RLS. Oppfinnelsens preparater kan benyttes for å behandle søvnløshet og søvnforstyrrelser assosiert med RLS.

Oppfinnelsens bakgrunn

Urolige ben-syndrom, RLS, er en neurologisk forstyrrelse som karakteriseres ved ubehagelige følelser i bena og en ikke-kontrollerbar trang til å bevege disse i hvile i et forsøk på å lindre disse følelser. RLS-føleisene beskrives ofte av angjeldende personer som brenning, kribling, napping eller som om insekter kryper inne i bena. Ofte angitt som parestesi (anormale følelser) eller dysestesi (ubehagelige anormale følelser) der følelsesområdet varierer i alvorlighetsgrad fra ubehag til irriterende til smertefullt.

Det mest distinktive eller uvanlige aspekt ved tilstanden er at det å ligge ned og forsøke å slappe av aktiverer symptomene. Som et resultat, har de fleste personer med RLS vanskeligheter med å falle i søvn og å forbli i søvn. Hvis de ikke behandles, kan tilstanden forårsake utmattelse og dagtidstretthet. Mange personer med RLS rapporterer at arbeidet, personlige forbindelser og aktiviteter i dagliglivet sterkt påvirkes som et resultat av deres utmattelse. De er ofte ikke i stand til å konsentrere seg, de har forringet hukommelse eller kan ikke oppfylle de daglige oppgaver.

RLS opptrer i begge kjønn selv om forekomsten kan være noe høyere hos kvinner. Selv om syndromet kan begynne ved en hvilken som helst alder, selv så tidlig som hos spebarn, er de fleste pasienter som påvirkes alvorlig, middelaldrende eller eldre. I tillegg synes alvoret av lidelsen å øke med alderen. Eldre pasienter erfarer symptomer hyppigere over lenger tidsrom.

Mer enn 80% av menneskene med RLS erfarer også en mer vanlig tilstand kjent som periodisk bevegelsesforstyrrelse av lemmene (PLMD). PLMD karakteriseres ved ufrivillig benvridning eller rykning under søvn som karakteristisk inntrer hvert tiende til sekstiende sekund og noen ganger hele natten. Symptomene forårsaker repetert oppvåkning og alvorlig avbrutt søvn. Til forskjell fra RLS er bevegelsene som forårsakes av PLMD ufrivillige, personene har ingen kontroll. Selv om de fleste pasienter med RLS også utvikler PLMD, vil folk med PLMD vanligvis ikke utvikle RLS. På samme måte som for RLS er årsaken til PLMD ukjent. Innen oppfatningen hos foreliggende oppfinnere betyr "behandling av RLS" også "behandling av RLS og/eller

PLMD".

Som beskrevet ovenfor, har folk med RLS en ukomfortabel følelse i bena, særlig når de sitter eller ligger, ledsaget av et uimotståelig behov for å bevege seg. Disse følelser inntrer vanligvis dypt inne i bena, mellom kneet og ankelen, og mer sjeldent i føttene, hofter, armer og hender. Selv om følelsen kan inntre på en side av kroppen, skjer det oftest på begge sider.

Fordi bevegelse av bena (eller andre påvirkede deler av legemet) lindrer ubehaget, holder personer med RLS ofte sine ben i bevegelse for å minimalisere eller forhindre følelsene. De kan gå, bevege bena hele tiden mens de sitter eller vri og snu seg i sengen.

De fleste mennesker finner at symptomene er mindre merkbare i løpet av dagen og mer utpreget i løpet av kvelden eller natten, særlig ved søvnstart. For mange mennesker forsvinner symptomene tidlig om morgenen og tillater en sunnere søvn på dette tidspunkt. Andre utløsende situasjoner er perioder med inaktivitet som lengre bilturer, teaterbesøk, langdistanseflyvinger, immobilisering i en gipsbandasje eller avslapnings-øvelser.

Symptomene på RLS varierer i alvor og varighet fra person til person. Mild RLS opptrer episodisk med kun mild avbrytelse av søvnstart og forårsaker liten forstyrrelse. I moderat alvorlige tilfeller kan symptomene inntre kun en eller to ganger pr. uke, men resulterer i signifikant forsinkelse av søvnstart med en viss forstyrrelse av dagtidsfunksjonen. I alvorligere tilfeller av RLS inntrer symptomene mer enn to ganger pr. uke og resultere i byrdefullt avbrudd av søvn og forringelse av dagtidsfunksjonen.

Symptomer kan begynne på et hvilket som helst tidspunkt av livet selv om forstyrrelsen er mer vanlig med økende alder. Noen ganger vil folk erfare spontan forbedring i løpet av perioder på uker eller måneder. Selv om det er uvanlig, kan spontan forbedring over perioder på år også inntre. Hvis disse forbedringer inntrer, er det vanligvis under de tidlige stadier av forstyrrelsen. Generelt blir imidlertid symptomene mer alvorlige med tiden.

Generelt har dopaminerge midler, hovedsakelig benyttet for å behandle Parkinsons sykdom, blitt påvist å redusere RLS symptomene og PLMD og anses som den foretrukne initialbehandling. Benzodiazepiner (som klonazepam og diazepam) kan foreskrives for pasienter som har milde eller periodiske symptomer. Disse medikamenter hjelper til å oppnå en mer hvilefull søvn, men de lindrer ikke RLS symptomene fullt ut og kan forårsake dagtidssøvnighet.

Antikonvulsanter som karbamazepin og gabapentin er også nyttige for visse pasienter da de reduserer de sensoriske forstyrrelser (krible- og kravlfølelser). Uklarhet, tretthet og søvnighet er blant de mulige bivirkninger.

WO 00/25821 Albeskriver en metode for behandling og diagnostisering av urolig ben syndrom (RLS) ved administrering av en cholin esterase inhibitor (CEI) eventuelt i kombinasjon med en opioid agonist.

Opioider har vært foreslått for behandling av RLS (se A.S. Walters et al., Sleeep, Vol. 16, 1993, s. 327-332). Imidlertid er det fremdeles et behov for preparater inneholdende opioioder med forbedret pasientgodtagbarhet og som er fordelaktige for konstant medikering. Langtids godtagbarher er meget ønsket.

Gjenstander for og oppsummering av oppfinnelsen

En gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en oral opioiddoseringsform med en forlenget virkningsvarighet, særlig minst 12 timer, spesielt minst 24 timer for behandling av moderate til alvorlige RLS symptomer, fortirnnsvis alvorlige RLS symptomer.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe opioide preparater som skissert ovenfor som forårsaker mindre bivirkninger som respiratorisk depresjon og obstipasjon og som har misbruksforhindrende karakteristika.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en oral opioiddoseringsform med vedvarende frigivelse omfattende en blanding av en opioidagonist valgt fra gruppen bestående av oksykodon, hydrokodon, hydromorfon, morfin, metadon, oksymorfon, fentanyl og sufentanyl i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, og en opioidantagonist valgt fra gruppen bestående av naltrekson, nalmefen og nalokson i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabel salt, for anvendelse ved behandling av pasienter med urolige ben-syndrom (restless leg syndrome = RLS).

Oppfinnelsen angår videre en oral opioiddoseringsform med vedvarende frigivelse omfattende en blanding av en opioidagonist valgt fra gruppen bestående av oksykodon, hydrokodon, hydromorfon, morfin, metadon, oksymorfon, fentanyl og sufentanyl i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, og en opioidantagonist valgt fra gruppen bestående av naltrekson, nalmefen og nalokson i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabel salt for anvendelse ved behandling av pasienter med RLS som gir en effektiv behandling når administrert hver 12. time ved stabil tilstand.

Oppfinnelsen angår videre en oral opioiddoseringsform med vedvarende frigivelse omfattende en blanding av en opioidagonist valgt fra gruppen bestående av oksykodon, hydrokodon, hydromorfon, morfin, metadon, oksymorfon, fentanyl og sufentanyl i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, og en opioidantagonist valgt fra gruppen bestående av naltrekson, nalmefen og nalokson i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabel salt for anvendelse ved behandling av pasienter med RLS som gir en effektiv behandling når administrert hver 24. time ved stabil tilstand.

Innen oppfinnelsens kontekst benyttes uttrykkene "opioidpreparater" eller "opioid" eller "aktiv" om hverandre og anses å inkludere opioidagonister og opioidantagonister og blandede opioidantagonister/agonister så vel som blandinger derav. Preparatene ifølge oppfinnelsen omfatter en blanding av en opioid agonist og en opioid antagonist.

Innen oppfinnelsens kontekst benyttes uttrykkene "langsomt frigjvende formuleringer eller doseringsformer" eller " "retarderende formuleringer eller doseringsformer" eller "vedvarende frigivelsesformulerings- eller doseringsformer" eller "formuleringer eller doseringsformer med forlenget virkningsvarighet" om hverandre og skal bety formuleringer eller doseringsformer som viser en forlenget frigi vel sesprofil for den aktive bestanddel som er innarbeidet og som gir en tilstrekkelig, terapeutisk effekt i minst 12 timer ved stabil tilstand.

Foreliggende oppfinnelse er basert på det faktum at opioide agonister er nyttige for behandlingen av RLS-/PLMD-symptomer som ubehagelige følelser i bena og en ikke- kontrollerbar trang til bevegelse under hvile med vanskeligheter med å legge seg ned og prøve å slappe av så vel som vanskeligheter forbundet med å falle i søvn og/eller forbli i søvn. Særlig resulterer bruken av orale opioiddoseringsformer med vedvarende frigivelse i en bedre pasientvennlighet og gjør pasienten på konstant medisinering mer uavhengig av å ta medikamenter i løpet av dag- eller nattid. Minst mulig av det terapeutisk nødvendige medikamentet kan administreres for derved å redusere bivirkninger og risikoen for avhengighet. Særlig er kombinasjonen av opioidagonister og antagonist fordelaktig med henblikk på reduserte bivirkninger og ytterligere redusert risiko for misbruk.

AKTIVE BESTANDDELER

Ifølge oppfinnelsen omfatter opioiodagonister alle forbindelser som hører til klassen N02A av opioidanalgetika i henhold til ATC klassifiseringen fra WHO, og som viser en terapeutisk effekt ved anvendelse i henhold til oppfinnelsen. Fortrinnsvis er en opioidagonist valgt fra gruppen bestående av morfin, oksykodon, hydromorfon, propoksyfen, nikomorfin, dihydrokodein, diamorfin, papaveretum, kodein, etylmorfin, fenylpiperidin og derivater derav, metadon, dekstropropoksyfen, buprenorfin, pentazocin, tilidin, tramadol og hydrokodon. Ytterligere eksempler på nyttige analgetika i henhold til oppfinnelsen er meperidin, oksymorfon, alfaprodin, anileridin, dekstromoramid, metopon, levorfanol, fenazocin, etoheptazin, propiram, profadol, fenampromid, tiambuten, folkodein, kodein, dihydrokodeinon, fentanyl, 3-trans-dimetylamino-4-fenyl-4-trans-karbetoksy-A' cykloheksen, 3 -dimetylamino-0-(4-metoksyfenyl-karbamoyl)-propiofenonoksim, (-)P-2'-hydroksy-2, 9-dimetyl-5-fenyl-6, 7-benzomorfan, (-)2'-hydroksy-2-(3-metyl-2-butenyl)-9-metyl-5-fenyl-6, 7-benzomorfan, pirinitramid, (-)a-5,9-dietyl-2' hydroksy-2-metyl-6, 7-benzomorfan, etyl l-(2-dimetylaminoetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-metyl-4-okso-6-fenyl-indol-2-karboksylat, l-benzoylmetyl-2, 3-dimetyl-3-(m-hydroksy-fenyl)-piperidine, N-allyl-7a (1-R-hydroksy-1 -metylbutyl)-6,14-endo-etanotetrahydronororipavin, (-)2'-hydroksy-2-metyl - 6,7-benzomorfan, noracylmetadol, fenoperidin, a-dl-metadol, a -1-metadol, P-dl-acetylmetadol, a-l-acetylmetadol og P-l-acetylmetadol.

Spesielt foretrukne analgesisk effektive opiodagonister er oksykodon, hydrokodon, hydromorfon, morfin, metadon, oksymorfon, fentanyl og sufentanyl. Mer foretrukne utførelsesformer inneholder oksykodon eller morfin.

I henhold til oppfinnelsen omfatter antagoniste slike forbindelser som motvirker opioid agonister (som definert ovenfor). Slike forbindelser kan også finnes in ATC klassifiseringen fra WHO. I henhold til oppfinnelsen er forbindelser foretrukket som ved anvendelse ifølge oppfinnelsen reduserer bivirkningene, tilvenningseffektene og avhengighetspotentialet som forårsakes av opioidagonistene. Antagonister kan blant annet omfatte naltrekson, nalokson, nalmefen, nalorfin, nalbufin, naloksoneazinen, metylnaltrekson, ketylcyklazocin, norbinaltorfimin, naltrindol, 6-J3-naloksol og 6-13-naltreksol.

Spesielt foretrukne antagonists omfatter naltrekson, nalmefen og nalokson. Mer foretrukket er nalokson.

Spesielt foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen omfatter kombinasjonen av oksykodon og nalokson i en oral doseringsform for vedvarende frigivelse. Fortrinnsvis er oksykodon tilstede i overskudd i forhold til enhetsdosemengden av nalokson.

Når det gjelder oksykodon og nalokson, er foretrukne vektforhold agonistantagonist innen vektområdet 25:1 maksimalt, fortrinnsvis 20:1 maksimalt, spesielt høyst 15:1 og 10:1 og helt spesielt 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 og 1:1.

De absolutte mengder av agonist og antagonist som benyttes avhenger av valget av de aktive forbindelser. Fortrinnsvis frigis agonisten og antagonisten fra det farmasøytiske preparatet kun på en uavhengig og ikke varierende måte.

Hvis oksykodon og nalokson benyttes for kombinasjonspreparater, benyttes det fortrinnsvis mellom 10 og 150 mg, spesielt fortrinnsvis mellom 10 og 80 mg oksykodon (typiske bruksmengder) og fortrinnsvis mellom 1 og 50 mg nalokson pr. enhetsdose.

I andre foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen kan preparatene omfatte mellom 5 og 50 mg oksykodon, mellom 10 og 40 mg oksykodon, mellom 10 og 30 mg oksykodon eller omtrent 20 mg oksykodon. Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen kan også omfatte preparater med mellom 1 og 40 mg nalokson, 1 og 30 mg nalokson, 1 og 20 mg nalokson eller mellom 1 og 10 mg nalokson pr. enhetsdose.

Fortrinnsvis velges forholdet oksykodon og nalokson på en slik måte at den egnede frigi vel sesprofil for begge aktive substanser garanteres og at agonisten kan oppvise sin terapeutiske effekt mens mengden av antagonist velges på en slik måte at tilvennings-eller avhengighetsfremmende effekter og bivirkninger av agonisten reduseres eller unngås, uten (vesentlig) påvirkning av den terapeutiske effekt av agonisten. I henhold til oppfinnelsen skal utviklingen av tilvenning og avhengighet så vel som obstipasjon og åndedrettsdepresjon anses som bivirkninger av terapeutisk effektive opioidagonister.

Innen oppfinnelsens kontekst kan alle typer farmasøytisk akseptable salter og derivater (inkludert prodrugs) av den aktive bestanddel benyttes i stedet for eller sammen med den aktive, ikke-modifiserte bestanddel, i mengder ekvivalent med mengden ikke-modifisert aktiv bestanddel som antydet her.

Oksykodon og nalokson kan være tilstede som hydroklorid, sulfat, bisulfat, tatrat, nitrat, citrat, bitartrat, fosfat, malat, mal eat, hydrobromid, hydrojodid, fumarat eller succinat.

DOSERINGSFORMER

Opioidet tilveiebringes som en oral doseringsform. Den orale doseringsform kan konstrueres som et preparat for vedvarende frigivelse eller kan være et kombinert preparat for umiddelbar og vedvarende frigivelse . Doseringen kan således for eksempel omfatte en del med vedvarende frigivelse utvendig belagt med en umiddelbar frigjvelsesformulering. Den aktive bestanddel kan være den samme eller kan være forskjellig i disse forskjellige deler.

I visse utførelsesformer omfatter den orale doseringsform ifølge oppfinnelsen et opioid kombinert med eksipienser, dvs. farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske bærersubstanser som er egnet for oral administrering og som er kjent innen teknikken. Egnede, farmasøytisk akseptable bærere inkluderer vannsaltoppløsninger, alkoholer, gummi arabicum, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, polyetylenglykoler, gelat, karbohydrater slik som laktose, amylose eller stivelse, magnesiumstearattalkum, silisiumsyre, viskøs paraffin, perfymeolje, fordøyelige langkjedesubstituerte eller usubstituerte hydrokarboner som fettsyremonoglycerider og diglycerider, pentaerytritolfettsyreestere, hydrofile eller hydrofobe polymerer, slik som cellulose og cellulosederivater, slik som alkylcellulose eller hydroksyalkylcellulose, akrylharpikser, slik som polymerer kjente under varemerkene Eudragjt(<R>), polyvinylpyrrolidon etc. De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og hvis ønskelig blandes med hjelpestoffer som for eksempel smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler, emulgatorer, salter for å påvirke osmotiske trykkbuffere, fargestoffer, smaktilsetting og/eller aromatiske stoffer.

De orale farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av tabletter, belagte tabletter, væsker, dråper, gelcaps, trocher, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, multipartikkelformuleringer inkludert dispergerbare pulvere, granuler, pellets, matrikssfæroider, andre former for kuler eller belagte inerte slike, emulsjoner, hard- eller mykkapsler eller siruper eller eliksirer og mikropartikler (for eksempel mikrokapsler, mikrosfærer og lignende), så vel som bukkaltabletter .

De orale preparater kan fremstilles i henhold til i for seg kjente metoder og slike preparater kan inneholde et eller flere midler valgt fra gruppen bestående av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstilling av

tabletter. Slike eksipienser inkluderer, for eksempel et inert fortynningsmiddel som laktose; granulerings- og disintegreringsmidler som maisstivelse; bindemidler som stivelse; og smøremidler som magnesiumstearat. Tablettene kan være ubelagte eller de kan være belagt på i og for seg kjent måte for utseendets skyld eller for å forsinke frigivelse av de aktive bestanddeler. Formuleringer for oral anvendelse kan også presenteres som hardgelatinkapsler der de aktive bestanddeler blandes med en inert fortynningsmiddel.

Vandige suspensjoner inneholder fortrinnsvis opioidet i en blanding som har en eller flere eksipienser egnet som suspenderingsmidler, for eksempel, farmasøytisk akseptable syntetiske gummier som hydroksypropylmetylcellulose eller naturgummier. Olje-suspensjoner kan formuleres ved å suspendere den ovenfor identifiserte kombinasjon av medikamenter i en vegetabilsk olje eller mineralolje. Oljesuspensjonene kan inneholde fortykningsmidler som bivoks eller cetylalkohol. En sirup eller eliksir kan benyttes, der søtsatte vehikler benyttes.

De farmasøytiske, orale preparater ifølge oppfinnelsen omfatter en effektiv mengde av opioid antagonist og agonist (minst en av hver) i en formulering for vedvarende frigivelse. For eksempel, kan en bærer for vedvarende frigivelse inkluderes i formuleringen for å gi frigivelse av opioidantagonisten i løpet av 12 til 24 timer. Som benyttet her, betyr en effektiv mengde av opioid at mengden er tilstrekkelig til å gi den ønskede, terapeutiske effekt innen det ønskede tidsrom. Den terapeutiske effect kan også være effekten av en antagonist.

For eksempel inkluderer den vedvarende orale doseringsform som er effektiv i 24 timer ved stabil tilstand fra rundt 1 til rundt 640 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (for eksempel oksykodonhydroklorid). Fortrinnsvis inkluderer de orale doseringsformer for vedvarende frigivelse fra rundt 5 til rundt 500 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, mer spesielt fra rundt 10 til rundt 320 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og aller helst fra rundt 10 til rundt 160 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

For eksempel inkluderer en oral doseringsform for vedvarende frigivelse som er effektiv i 12 timer ved stabil tilstand fra rundt 1 til rundt 160 mg oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (for eksempel oksykodonhydroklorid).

Andre opioider kan være tilstede i mengder som er ekvivalente med de ovenfor nevnte oksykodonmengder når det gjelder den ønskede, terapeutiske effekt.

I visse foretrukne utførelsesformer inkluderer den orale doseringsform et materiale for vedvarende frigivelse som er innarbeidet i en matriks sammen med det minst ene opioidet, for å gi en vedvarende frigivelse av midlet. Den orale doseringsformen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som granuler, sfæroider eller matriksmultipartikler som omfatter minst et opioid i en matriks for vedvarende frigivelse og som kan presses til en tablett eller innkapsles. Den orale doseringsform ifølge oppfinnelsen kan eventuelt inkludere andre farmasøytisk akseptable bestanddeler (for eksempel fortynningsmidler, bindere, fargestoffer, smøremidler).

I visse andre utførelsesformer kan den orale doseringsform ifølge oppfinnelsen være en osmotisk doseringsform med en skyve- eller fortrengningssammensetning som et av sjiktene i en bisjiktskjerne for å skyve det minste ene opioid fra doseringsform, og en semipermeabel veggsammensetning som omgir kjernen og der veggen har minst en utløpsåpning eller en passasje for avlevering av det minst ene opioid fra doseringsformen. Alternativt kan kjernen i den osmotiske doseringsform omfatte en enkeltsjiktskjerne som inkluderer en polymer for vedvarende frigivelse og minst et opioid.

Fortrinnsvis gir doseringsformene ifølge oppfinnelsen en effekt i minst rundt 12 timer etter administrering.

MATRIKS FORMULERINGER FOR VEDVARENDE FRIGIVELSE

I foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen kan formuleringen være en matriks med det minst ene opioid interdispergert i bæreren for vedvarende frigivelse for derved å gi den vedvarende frigivelse for det minst ene opioid.

En liste over egnede materialer for vedvarende frigivelse og som kan inkluderes i en matriks for vedvarende frigivelse ifølge oppfinnelsen inkluderer hydrofile og/eller hydrofobe materialer, som gummier, celluloseetere, akrylharpikser, proteinavledede materialer, vokser, shellac og oljer som hydrogenerte kastorolje og hydrogenen vegetabilsk olje. Imidlertid kan et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt, hydrofobt eller hydrofilt materiale for vedvarende frigivelse og som er i stand til å gi vedvarende frigivelse for det minst ene opioid, benyttes i henhold til oppfinnelsen. Foretrukne polymerer for vedvarende frigivelse inkluderer alkylcelluloser som etylcellulose, akryl-og metakrylsyrepolymerer og kopolymerer; og celluloseetere, spesielt hydroksyalkylcelluloser (spesielt hydroksypropylmetylcellulose) og karboksy- alkylcelluloser. Foretrukne akryl- og metakrylsyrepolymerer og -kopolymerer inkluderer metylmetakrylat, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, etyl akrylat, trimetylammonioetylmetakrylat, cyanoetylmetakrylat, aminoalkylmetakrylat kopolymer, poly(akrylsyre), Poly(metakrylsyre), metakrylsyrealkylaminkopolymer, poly(metyl) metakrylat, poly(metakrylsyre)(anhydrid), polymetakrylat, polyakrylamid, poly(metakrylsyreanhydrid), og glycidylmetakrylatkopolymerer. Visse foretrukne utførelsesformer benytter blandinger av hvilke som helst av de foregående materialer for vedvarende frigivelse i doseringsformens matriks.

Matriksen kan også inkludere et bindemiddel. I slike utførelsesformer bidrar binderen fortrinnsvis til den vedvarende frigivelse av opioidet fra matriksen for vedvarende frigivelse.

Hvis det innarbeides et ytterligere hydrofobt bindemiddel, velges dette fortrinnsvis fra naturlige og syntetiske voks, fettsyrer, fettalkoholer og blandinger av disse. Eksempler inkluderer bivoks, carnauba voks, stearinsyre og stearylalkohol. I visse foretrukne utførelsesformer blir en kombinasjon av to eller flere hydrofobe bindemidler inkludert i matriksformul eringene.

Foretrukne hydrofobe bindemidler som kan benyttes ifølge oppfinnelsen inkluderer fordøyelige, langkjede (Cg-Cso, spesielt C12-C40), substituerte eller usubstituerte hydrokarboner, som fettsyrer, fettalkoholer, glycerylester av fettsyrer, mineral- og vegetabilske oljer, naturlige og syntetiske vokser og polyakylenglykoler. Hydrokarboner med et smeltepunkt mellom 25° og 90°C er foretrukket. Av de langkjedede hydrokarbonbindemidler er fett (alifatiske) alkoholer foretruklet i visse utførelses-former. Den orale doseringsform kan inneholde opp til 80 vekt-% av minst et fordøyelig, langkjedehydrokarbon.

I visse utførelsesformer kan det hydrofobe bindemiddelet omfatter naturlige eller syntetiske vokser, fettalkoholer (som lauryl-, myristyl-, stearyl-, cetyl- eller fortrinnsvis cetostearylalkohol), fettsyrer inkludertfettsyreestere, fettsyre glycerider (mono-, di-, og triglycerider), hydrogenene fett, hydrokarboner, vanlige vokser, stearinsyre, stearylalkohol og hydrofobe og hydrofile materialer som har hydrokarbonskjelett. Egnede vokser inkluderer, for eksempel, bivoks, glykovoks, kastor voks og karnaubavoks. For oppfinnelsens formål er en vokslignende substans definert som et hvilket som helst materiale som vanligvis er fast ved romtemperatur og har et smeltepunkt fra rundt 30 til rundt 100°C.

I visse foretrukne utførelsesformer omfatter doseringsformen matriks for vedvarende frigivelse bestående av minst et opioid og minst en vannoppløselig hydroksyalkyl cellulose, minst en C12-C36,særlig C14-C22, alifatisk alkohol og, eventuelt, minst en polyalkylenglykol. Hydroksyalkylcellulosen er fortrinnsvis en hydroksy C1-C6alkyl cellulose som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og, særlig, hydroksetylcellulose. Mengden av den minst ene hydroksyalkylcellulose i de foreliggende orale doseringsformer kan bestemmes blant annet ved den nøyaktige grad av opioid frigivelse som kreves.

I visse andre foretrukne utførelsesformer omfatter doseringsformen en matriks for vedvarende frigivelse omfattende minst et opioid og minst en akrylharpiks, minst en C12-C36, spesielt C14-C22, alifatisk alkohol og, eventuelt minst en polyalkylenglykol. Akrylharpiksen inkluder akrylsyre og metyakrylsyre kopolymerer, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cynaoetyl metakrylat, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyrealkylamidkopolymer, poly(metylmetakrylat), polymetakrylat, poly(metylmetakrylat) kopolymer, polyakrylamid, aminoalkylmetakrylatkopolamer, poly(metakrylsyreanhydrid) og glycidylmetakrylatkopolymerer. I visse foretrukne utførelsesformer består den akryliske polymer av en eller flere ammoniometakrylatkopolymerer. Ammoniometakrylat kopolymerer er velkjente i teknikken, og er beskrevet som fullt polymeriserte kopolymerer av akryl- og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper. Fortrinnsvis er den akryliske harpiksen en akrylpolymer eller en akrylkopolymer som poly(met)akrylat eller metakrylsyre-etylakrylatkopolymer eller poly(met)akrylat som er kopolymerisert med trimetylammonium(met)akrylatklorid, som poly(met)akrylat med 5% trimetylammoniummetakrylatklorid. Mengden av den minst ene akrylharpiks i den foreliggende orale doseringsform kan blant annet bestemmes ved den nøyaktige grad av opioid frigivelse som er nødvendig. For å oppnå en ønsket oppløsningsprofil, kan det være nødvendig å innarbeide to eller flere ammoniometakrylatkopolymerer med forskjellige fysiske egenskaper som forskjellige molforhold i de kvaternære ammoniumgrupper i forhold til nøytrale (met)akrylsyreestere. Visse metakrylsyreester-typepolymerer er nyttige for å fremstille pH-avhengige matrikser som kan benyttes i henhold til oppfinnelsen. For eksempel er er det en familie av kopolymerer som syntetiseres fra dietylaminoetylmetakrylsyrekopolymer eller polymere metakrylater, kommersielt tilgjengelig som Eudragjt(<R>) fra Rohm Tech, Inc. Det finnes flere forskjellige typer Eudragit(<R>). For eksempel er Eudragit E et eksempel på en metakrylsyrekopolymer som ikke sveller ved rundt pH < 5,7 og er oppløselig ved rundt pH > 6. Eudragit S sveller ikke ved rundt pH < 6,5 og er oppløselig ved rundt pH > 7. Eudragit RL og Eudragit RS er vannsvellbare, og mengden vann som absorberes av disse polymerer er pH-avhengjg, imidlertid er doseringsformene med Eudragit RL og RS pH-avhengjde. I visse foretrukne utførelsesformer omfatter akrylsyrematriksen en blanding av to akrylsyreharpikser som er kommesielt tilgjengelige fra Rohm Farma under varemerkene Eudragjt(<R>) RL30D og Eudragjt(<R>) RS30D, respektivt. Eudragit(<R>) RL30D og Eudragjt(<R>) RS30D er kopolymerer av akryl-og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, der det molare forhold mellom ammoniumgrupper og de gjenværende, nøytrale (met)akrylsyreestere er 1:20 i Eudragjt(<R>) RL30D og 1:40 i Eudragjt(<R>) RS30D. Den midlere molekylvekt er 150.000. Kodedesigneringene RL (høy permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) henviser til permeabilitetsegenskapene for disse midler. Eudragjt(<R>) RL/RS blandinger er uoppløselige i vann og i digestive væsker. Imidlertid er belegg som dannes fra disse svellbare og permeable i vandige oppløsninger og digestive væsker. Eudragjt(<R>) RL/RS dispersjoner ifølge oppfinnelsen kan blandes i hvilke som helst forhold for til syvende og sist å oppnå en formulering for vedvarende frigivelse med en ønsket oppløsningsprofil. Ønskede formuleringer for kontrollert frigivelse kan oppnås, for eksempel, fra en retarderende matriks avledet fra Eudragit(<R>) RL, Eudragit(<R>) RL og Eudragit(<R>) RS, og Eudragjt(<R>) RL og Eudragjt(<R>) RS. Selvfølgelig vil fagmannen forstå at andre akryliske polymerer også kan benyttes som for eksempel, Eudragit(<R>) L. Den alifatiske alkohol kan, for eksempel, være lauryl-, myristyl-, cetostearyl- eller stearylalkohol. I spesielt foretrukne utførelsesformer av de foreliggende orale doseringsformer er imidlertid den minst ene alifatiske alkohol cetylalkohol eller cetostearyl alkohol.Mengden av alifatisk alkohol i den foreliggende orale doseringsform kan for eksempel bestemmes som ovenfor ved den nøyaktige grad av opioid frigivelse som kreves. Den kan også være avhengig av hvorvidt minst en polyalkylenglykol er tilstede i eller fraværende fra den orale doseringsform. I fravær av minst en polyalkylenglykol inneholder den orale doseringsform fortrinnsvis mellom rundt 20 og rundt 50 vekt-% av den alifatiske alkohol. Når en polyalkylenglykol er til stede i den orale doseringsform, utgjør den kombinerte vekt av den alifatiske alkohol og polyalkylen glykolen fortrinnsvis mellom rundt 20 og rundt 50 vekt-% av den totale doseringsform.

I en foretrukket utførelsesform bestemmer forholdet mellom for eksempel den minst ene hydroksyalkylcellulose- eller akrylsyreharpiks og den minst ene alifatiske alkohol/- polyalkylenglykol i betydelig grad frigjvelseshastigheten for opoidet fra formuleringen. I visse utførelsesformer foretrekkes forhold mellom hydroksyalkylcellulose og alifatisk alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:1 og 1:4, der forhold mellom 1:2 og 1:3 er spesielt foretrukket.

I visse utførelsesformer kan polyalkylenglykol en, for eksempel, være polypropylen glykol, eller polyetylenglykol som er foretrukket. Den midlere molekylvekt for den minst ene polyalkylenglykol er fortrinnsvis mellom 1.000 og 15.000, spesielt mellom 1.500 og 12.000.

En annen egnet matriks for vedvarende frigivelse omfatter en alkylcellulose (spesielt etylcellulose), en Cn til C36alifatisk alkohol og, eventuelt, en polyalkylenglykol.

I tillegg til bestanddelene ovenfor kan en matriks for vedvarende frigivelse også inneholde egnede mengder av andre materialer, for eksempel, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjelpemidler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som er konvensjonelle i den farmasøytiske teknologi.

For å lette fremstillingen av en fast, oral doseringsform for vedvarende frigivelse ifølge oppfinnelsen kan inkorporering av opioidet i matriksen, for eksempel, effektueres ved: (a) å danne granuler omfattende minst et hydrofobt og/eller hydrofilt materiale som angitt ovenfor (for eksempel en vannoppløselig hydroksyalkylcellulose eller en arkylsyreharpiks) sammen med opioidet; (b) å blande granulene inneholdende det minst ene hydrofobe og/eller hydrofile materialet med minst en C12-C36alifatisk alkohol, (og eventuelt andre matriks-komponenter) og

(c) eventuelt å presse og formgi granulene.

Granulene kan dannes ved en hvilken som helst av de prosedyrer som er velkjente for fagfolk på området farmasøytisk formulering. I en foretrukket metode kan for eksempel granulene dannes ved våtgranulering av hydroksyalkylcellulose/opoid med vann. I en spesielt foretrukket utførelsesform av denne prosess, er mengden vann som tilføres under våtgranuleringstrinnet fortrinnsvis mellom 1,5 og 5 ganger, spesielt mellom 1,75 og 3,5 ganger, tørrvekten av opioidet.

En matriks for vedvarende frigivelse kan også fremstilles for eksempel ved smelte-granulering eller smelteekstrudering. Generelt involverer smeltegranuleringsteknikker smelting av et vanligvis fast hydrofobt bindemidler som voks, og innarbeiding av et pulverformig medikament deri. For å oppnå en doseringsform for vedvarende frigivelse, kan det være nødvendig å innarbeide et hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse, for eksempel etylcellulose eller en vannuoppløselig akrylsyrepolymer, i det hydrofobe smeltevoks bindemiddel. Eksempler på formuleringer for vedvarende frigivelse som fremstilles via smeltegranuleringsteknikker finnes for eksempel i US patent nr. 4.861.598.

Det ytterligere, hydrofobe bindemiddelet kan omfatte en eller flere vannuoppløselige, vokslignende, termoplastiske substanser eventuelt blandet med en eller flere vokslignende, termoplastiske substanser som er mindre hydrofobe enn nevnte ene, eller mer vannuoppløselige vokslignende substanser i formuleringen bør være i det minste ikke nedbrytbare og uoppløselige i gastrointestinalvæsker under initialfrigivelsesfasene. Nyttige, vannuoppløselige, vokslignende bindemidler kan være de med en vann-oppløselighet som er lavere enn rundt 1:5.000 på vektbasis.

Ekstruderte formuleringer som benytter stivelse som for eksempel beskrevet i DE 19918325 Al kan med fordel benyttes innen oppfinnelsens kontekst.

Fremstillingen av en egnet, smelteekstrudert matriks ifølge oppfinnelsen kan for eksempel inkludere blanding av minst et opioid, sammen med et materiale for vedvarende frigivelse og fortrinnsvis et bindemiddel for å oppnå en homogen blanding. Den homogene blanding varmes så opp til en temperatur tilstrekkelig til i det minste å mykgjøre blandingen tilstrekkelig til å ekstrudere den. Den resulterende homogene blanding blir så ekstrudert, for eksempel vd bruk av en dobbeltskine ekstruder, for å danne strenger. Ekstrudatet blir så fortrinnsvis avkjølt og skåret til multipartikler på en hvilken som helst måte som er kjent i teknikken. Matriksmultipartiklene oppdeles så i enhetsdoser. Ekstrudatet har fortrinnsvis en diameter fra rundt 0,1 til rundt 5 mm og gir vedvarende frigivelse av det minst ene opioid i et tidsrom på minst rundt 24 timer.

En eventuell prosess for fremstilling av smelteekstruderte formuleringer inkluderer direkte doseing inn i en ekstruder av et hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse, minst et opioid og et eventuelt bindemiddel; oppvarming av den homogene blanding; ekstrudering av den homogene blanding for derved å gi strenger; avkjøling av disse inneholdende den homogene blanding; kutting av strengene til matriksmultipartikler med en størrelse fra rundt 0,1 mm til rundt 12 mm; og å oppdele partiklene i enhetsdoser. I dette aspekt av oppfinnelsen gjennomføres en relativt kontinuerlig fremstillingsprosedyre.

Myknere som de som er beskrevet ovenfor, kan innarbeides i smelteekstruderte matrikser. Mykneren inkluderes fortrinnsvis i en mengde fra rundt 0,1 til rundt 30 vekt-% av matriksen. Andre farmsasøytiske eksipienser, for eksempel talkum, mono- eller polysakkarider, fargestoffer, smaksstoffer og smøremidler kan innføres i matriksene for vedvarende frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Mengdene som inkluderes vil avhenge av de egenskapene som ønskes oppnådd.

Diameteren for ekstrudermunningen eller utløpsmunningen kan justeres for å variere tykkelsen for de ekstruderte strenger. Videre behøver utløpsdelen av ekstruderen ikke å være rund, den kan være avlang eller rektangulær. De uttredende strenger kan reduseres til partikler ved bruk av en varm trådkutter eller en fallkniv.

Et smelteekstrudert matriksmultipartikkel system kan for eksempel være i form av granuler, sfæroider eller pellets avhengig av ekstruderutløpsmunningen. For oppfinnelsens formål skal uttrykkene "smelteekstruderte matriksmultipartikler" og "smelteekstruderte matriksmultipartikkelsystemer" og "smelteekstruderte matriks partikler" henvise til et antall enheter, fortrinnsvis innen et område med lik størrelse og/eller form og inneholdende et eller flere aktive stoffer og en eller flere eksipienser, særlig med et hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse som beskrevet her. Fortrinnsvis vil de smelteekstruderte matriksmultipartikler ligge i området fra rundt 0,1 til rundt 12 mm i lengde og med en diameter fra rundt 0,1 til rundt 5 mm. I tillegg skal det være klart at de smelteekstruderte matriks multipartikler kan ha en hvilken som helst geometrisk form innen dette størrelsesområdet. I visse utførelsesformer kan ekstrudatet ganske enkelt skjæres til ønskede lengder og deles i enhetsdoses av terapeutisk aktivt middel uten behovet for noe sfæroniseringstrinn.

I en foretrukket utførelsesform blir orale doseringsformer fremstilt til å inkludere en effektiv mengde av smelteekstruderte matriksmultipartikler i en kapsel, for eksempel, et antall av de smelteekstruderte matriksmultipartikler kan være tilstede i en gelatinkapsel i en mengde tilstrekkelig til å i en effektiv dose for vedvarende frigivelse når den inntas og bringes i kontakt med gastrointestinalvæske.

I en annen utførelsesform blir en egnet mengde av multipartikkelekstrudatet komprimert til en oral tablett ved bruk av konvensjonelt tabletteringsutstyr ved bruk av standard teknikker. Teknikker og sammensetninger for fremstilling av tabletter (komprimerte og støpte), kapsler (hard- og mykgelatin) og piller er også beskrevet i Remingtons Pharmaceutical Sciences, (ArturOso, editor), 1553-1593 (1980).

I nok en annen utførelsesform kan ekstrudatet formes til tabletter som angitt i US patent nr. 4.957.681 (Klimesch, et. al.).

Eventuelt kan multipartikkelsystemene, tablettene eller kapslene med matriks for vedvarende frigivelse belegges med et belegg for vedvarende frigivelse som slike som beskrives her. Slike belegg kan fortrinnsvis inkludere en tilstrekkelig mengde av et hydrofobt og/eller hydrofilt materiale for vedvarende frigivelse for å oppnå et vektøkningsnivå fra rundt 2 til rundt 25%, selv om toppbelegget kan være større, avhengig av den ønskede frigivelseshastighet.

Doseringsformene ifølge oppfinnelsen kan videre inkludere kombinasjoner av smelteekstruderte matriksmultipartikler inneholdende det minst ene opioid. Videre kan doseringsformene også inkludere en mengde av et terapeutisk aktivt opoid for umiddelbar frigivelse for en øyeblikkelig terapeutisk effekt. Opioidet for umiddelbar frigivelse kan innarbeides for eksempel som separate multipartikler i en gelatinkapsel, eller kan belegges på overflaten, for eksempel smelteekstruderte matriksmultipartikler.

Profilen for vedvarende frigivelse for de smelteekstruderte formuleringer kan endres, for eksempel, ved å variere mengden av materiale for vedvarende frigivelse, ved å variere mengden mykner i forhold til andre matriksbestanddeler, ved å variere mengden hydrofobt materiale, ved inkludering av ytterligere bestanddeler eller eksipienser, eller ved å endre fremstillingsmetoden.

I andre utførelsesformer av oppfinnelsen blir de smelteekstruderte formuleringer fremstilt uten inkludering av minst et opioid, som så tilsettes deretter til ekstrudatet. Slike formuleringer vil typisk ha opioidet blandet sammen med det ekstruderte matriks materialet, hvoretter blandingen kan tabletteres for å gi en formulering for langsom frigivelse. Slike formuleringer kan være fordelaktige, for eksempel når det terapeutisk aktive middel i formuleringene er følsomt for de temperaturer som trengs for å gjøre det hydrofobe materialet og/eller retarderende materialet mykt.

Typiske smelteekstruderingsproduksjonssystemer som er egnet for bruk inkluderer en egnet ekstruderdrivmotor med variabel hastighet og konstant momentkontroll, start-stoppkontroller og en måler. I tillegg vil produksjonssystemet inkludere en temperaturkontrollkonsoll som inkluderer temperatursensorer, kjølemidler og temperatuirndikatorer over hele lengden av ekstruderen. I tillegg vil produksjons systemet inkludere en ekstruder som en dobbelskrueekstruder som består av to mot hverandre roterende, i hverandre gripende skruer innelukket i sylideren i et løp med en munning eller åpning ved utløpet. Fødematerialer trer inn gjennom en fødebinge og føres gjennom løpet ved hjelp av skruene og tvinges ut gjennom dysen til strenger eller tråder som så transporteres videre ved for eksempel et kontinuerlig belte for å tillate avkjøling og føring til en pelletisør eller en annen egnet innretning for å bringe de ekstruderte strenger inn i matriksmultipartikkelsystemet. Pelletisøren kan bestå av alser, faste kniver og rotasjonskutter. Egnede instrumenter og systemer er tilgjengelige fra leverandører som C.W. Brabender Instruments, Inc. i South Hackensack, New Jersey. Andre egnede apparaturer vil være åpenbare for fagmannen.

Når det gjelder fremstilling av smelteekstruderte matriksmultipartikler som angitt ovenfor, kan mengden av luft som innarbeides i ekstrudatet kontrolleres og frigivelses-hastigheten for det minst ene opioid endres.

Således fremstilles det smelteekstruderte produkt på en måte som i det vesentlige utelukkes under ekstruderingsfasen for prosessen. Dette kan oppnås for eksempel ved å bruke en Leistritz ekstruder med en vakuumtilkobling. De ekstruderte matriksmultipartikler som fremstilles ved bruk av en Leistritz ekstruder under vakuum gir et smelteekstrudert produkt med andre fysiske karakteristika. Spesielt er ekstrudatet i det vesentlige ikke-porøst under forstørrelse, dvs. ved bruk av et skanderende elektronmikroskop. Slike i det vesentlige ikke-porøse formuleringer kan gi en hurtigere frigivelse av det terapeutisk aktive middel i forhold til den samme formulering fremstilt uten vakuum. Skanning elektronmikrografier av matriks multipartiklene som fremstilles ved bruk av en ekstruder under vakuum synes meget jevne sammenlignet med multipartikler fremstilt uten vakuum. Det er observert at i minst visse formuleringer gir bruken av ekstrudering under vakuum et ekstrudert matriksmultipartikkelprodukt som er mer pH-avhengjg enn motpartsformulerinene som fremstilles uten vakuum.

Alternativt blir det smelteekstruderte produkt fremstilt ved bruk av en Werner-Pfleiderer tvillingskrueekstruder.

I visse utførelsesformer blir et sfæroniseringsmiddel satt til et granulat eller matriks multipartikler og så sfæronisert for å gi sfæroider for vedvarende frigivelse. Disse sfæroider blir så eventuelt belagt med et belegg for vedvarende frigivelse på samme måte som beskrevet ovenfor.

Sfæroniserende midler som kan benyttes for å fremstille matriksmultipartikkel-formuleringene inkluderer et hvilket som helst kjent sfæroniseringsmiddel.

Cellulosederivater er foretrukket, og mikrokrystallinsk cellulose er spesielt foretrukket. En egnet mikrokrystallinsk cellulose er, for eksempel, det materialet som markedsføres som Avicel F 101 (TradeMark, FMC Corporation). Det sfæroniserende middel er fortrinnsvis innarbeidet som rundt 1 til rundt 99 vekt-% av matriksmultipartikkel-materialet.

I visse utførelsesformer kan, i tillegg til den aktive bestanddel og det sfæroniserende middel, sfæroidene også inneholde et bindemiddel. Egnede bindemidler, som lawiskøse, vannoppløselige polymerer, vil være velkjente for fagfolk på det farmasøytiske området.

Imidlertid er vannoppløselige hydroksy lavere alkylcellulose, som hydroksypropyl cellulose, foretrukket. I tillegg (eller alternativt) kan sfæroidene inneholde en vann-uoppløselig polymer, spesielt en akrylpolymer, en akrylkopolymer, for eksempel en metakrylsyre-etylakrylatkopolymer, eller etylcellulose.

I visse utførelsesformer blir et belegg for vedvarende frigivelse lagt på sfæroidene for vedvarende frigivelse, på granuler eller på slike matriksmultipartikler. In slike utførelsesformer kan dette belegg for vedvarende frigivelse inkludere et vann-uoppløselig materiale som (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fettalkohol; eller (b) shellac eller zein. Belegget stammer fortrinnsvis fra en vandig dispersjon av det hydrofobe materialet for vedvarende frigivelse.

I visse utførelsesformer er det nødvendig å toppbelegge sfæroidene, granulene eller matriksmultipartiklene for vedvarende frigivelse, der disse omfatter det minst ene opioid og en bærer for vedvarende frigivelse med en tilstrekkelig mengde av den vandige dispersjon av for eksempel alkylcellulose eller akrylisk polymer, for å tilveiebringe et vektøkningsnivå fra rundt 2 til rundt 50 vekt-%, for eksempel, rundt 2 til rundt 25 vekt-%, for å oppnå en formulering for vedvarende frigivelse. Toppbelegget kan være mindre eller større avhengig av for eksempel den ønskede frigi vel seshastigheten, inkludering av mykner i den vandige dispersjon og innarbeidingsmetoden for denne. Cellulosemateriale og polymerer, inkludert alkylcelluloser, er materialer for vedvarende frigivelse som er velegnet for belegging av sfæroider, granuler eller matriks multipartikler for vedvarende frigivelse. Kun som eksempel er en foretrukket alkylcellulosepolymer etylcellulose, selv om fagmannen vil forstå at andre cellulose-og/eller alkylcellulosepolymerer enkelt kan benyttes, alene eller i en hvilken som helst kombinasjon, som hele eller en del av det hydrofobe belegget.

En kommersielt tilgjengelig, vandig dispesjon av etylcellulose er Aquacoat(<R>) (FMC Corp., Philadelfia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat(<R>) fremstilles ved oppløsning av etylcellulose i et vannublandbart organisk oppløsningsmiddel og så å emulgere dette i vann i nærvær av en surfaktant og en stabilisator. Etter homogenisering for å generere submikrondråper, blir det organiske oppløsningsmiddel fordampet under vakuum for å danne en pseudolateks. Mykneren blir ikke innarbeidet i pseudolateksen under fremstillingsfasen. Før bruk av denne som belegg, er det derfor nødvendig grundig å blande Aquacoat^-forbindelsen med en egnet mykner før bruk.

En annen vandig dispersjon av etylcellulose er kommersielt tilgjengelig som Surelease(<R>) (Colorcon, Inc., WesetPoint, Pennsylvania, U.S.A.). Dette produkt fremstilles ved å innarbeide mykner i dispersjonen under fremstillingsprosessen. En varmsmelte av en polymer, mykner (dibutylsebacat), og stabilisator (oljesyre) fremstilles som en homogen blanding, som så fortynnes med en alkalisk oppløsning for å gi en vandig dispersjon som kan bringes direkte på sfæroidene, granulene eller matriksmultipartikler for vedvarende frigivelse.

I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er materialet for vedvarende frigivelse omfattende belegget for vedvarende frigivelse en farmasøytisk akseptabel akrylpolymer, inkludert akryl- og metakrylsyrekopolymerer, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyrealkylamidkopolymer, poly(metyl metakrylat)), polymetakrylat, poly(metylmetakrylat) kopolymer, polyakrylamid, aminoalkylmetakrylatkopolymer, poly(metakrylsyreanhydrid), og glycidylmetakrylat kopolymerer. Nyttige akrylsyrepolymerer er de harpikser som er kjente under varemerket Eudragjt(<R>), kommersielt tilgjengelig fra Rohm Pharma. Disse akryliske harpikser kan skreddersys for å gi en pH-avhengig eller pH-uavhengig frigjvelseshastighet for den aktive bestanddel.

I tillegg til bestanddelene overfor kan sfæroidene, granulene eller matriksmultipartiklene også inneholde egnede mengder av andre materialer, for eksempel, fortynningsmidler, smøremidler, bindere, granuleringshjelpestoffer, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som er konvensjonelle i den farmasøytiske teknologi i mengder opp til rundt 50 vekt-% av formuleringen hvis dette er ønskelig. Mengdene av disse ytterligere materialer vil være tilstrekkelige til å gi den ønskede formulering den ønskede effekt.

Spesifikke eksempler på oralt akseptable bærere og eksipienser som kan benyttes for å formulere orale doseringsformer er beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

Det er videre funnet at tilsetning av en liten mengde talkum til belegget for vedvarende frigivelse reduserer tendensen hos den vandige dispersjon til å klebe under prosessering, og virker som poleringsmiddel.

Hvis oksykodon benyttes for fremstilling av formuleringen, omfatter matriksen minst en akrylisk harpiks og minst en C12-C36alifatisk alkohol slik de er beskrevet ovenfor. Fremstillingen oppnås fortrinnsvis ved den ovenfor beskrevne granuleringsmetode med de ovenfor beskrevne, foretrukne mengder av bestanddeler.

Hvis oksykodon og nalokson benyttes for et kombinasjonspreparat, velges formuleringen for å sikre at de aktive forbindelser frigis fra preparatet på en vedvarende, uavhengig og ikke-varierende måte. Fortrinnsvis er formuleringene lagringsstabile.

Uttrykkene "frie fra preparatet på vedvarende, uavhengig og ikke-varierende måte" og "lagringsstabile" benyttes her som definert i PCT/EP 03/03541.

Hvis oksykodon og nalokson benyttes for et kombinasjonspreparat, velges formuleringen slik at den omfatter en frigi vel sematriks som har karakter av en ikke-vann- eller ikke-buffer-svellbar og ikke-erosiv diffusjonsmatriks som beskrevet i PCT/EP 03/03541.

Hvis oksykodon og nalokson benyttes for et kombinasjonspreparat, er en formulering som er spesielt foretrukket en som omfatter etylcellulose eller Surelease® E-7-7050 som en matriksbyggende substans, stearylalkohol som fettalkohol, magnesiumstearat som lubrikant, laktose som fyllstoff og povidon som et granuleringshjelpemiddel.

Slike preparater kan fremstilles som alle vanlige applikeringsformer som, i prinsippet, er egnet for retarderingsformuleringer og som sikrer at aktive forbindelser frigis på en måte som skissert ovenfor. Spesielt egnet er tabletter, multisjikttabletter og kapsler. Ytterligere applikeringsformer som granuler eller pulvere kan benyttes, der kun de applikasjonsformer er tillatelige som gir tilstrekkelig retardering og frigjvelsesoppførsel som skissert ovenfor.

Slike farmasøytiske preparater kan også omfatte filmbelegg. Imidlertid må det sikres at filmbeleggene ikke negativt påvirker frigjvelsesegenskapene for de aktive forbindelser fra matriksen og lagringsstabiliteten for de aktive forbindelser i matriksen. Slike filmbelegg kan være farget eller kan omfatte en initialdose av den aktive forbindelse hvis dette er nødvendig. De aktive forbindelser i initialdosen vil frigis umiddelbart slik at det terapeutisk effektive blodplasmanivå meget hurtig nås.

En detaljert beskrivelse av fremstilling av disse oksykodon/naloksonkombinasjons-preparater finnes i PCT/EP 03/03541.

Fremgangsmåte for fremstilling av matrikskuler

Doseringsformer ifølge oppfinnelsen for vedvarende frigivelse kan også fremstilles som matrikskuleformuleringer. Matrikskulene inkluderer et sfæroniserende middel og minst et opioid.

Opioidene omfatter fortrinnsvis fra rundt 0,01 til rundt 99 vekt-% av matriks kulen på vektbasis. Det er foretrukket at opioidene er inkludert som rundt 0,1 til rundt 50 vekt-% av matrikskulen.

Sfæroniseringsmidler som kan benyttes for å fremstille maktrikskuleformulelingene inkluderer et hvilket som helst kjent, sfæroniserende middel. Cellulosederivater er foretrukket, og mikrokrystallinsk cellulose er spesielt foretrukket. En egnet mikrokrystallinsk cellulose er, for eksempel, det materialet som selges som Avicel PH 101 (varemerke, FMC Corporation). Det sfæroniserende middel er fortrinnsvis inkludert som rundt 1 til rundt 99 % av matrikskulen på vektbasis.

I tillegg til den aktive bestanddel og sfæroniseringsmiddel kan sfæroidene også inneholde et bindemiddel. Egnede bindemidler, som lawiskositets-, vannoppløselige polymerer, vil være velkjente for fagfolk på det farmasøytiske området. Imidlertid er vannopp- oppløselige hydroksylavere alkylcellulose, som hydroksypropylcellulose, foretrukket.

I tillegg til opioider og sfæroniserende middel kan matrikskuleformuleringerne inkludere et materiale for vedvarende frigivelse som de som er beskrevet ovenfor. Foretrukne materialer for vedvarende frigivelse for inkluskon i matrikskuleformuleringene inkluderer akryl- og metakrylsyrepolymerer eller - kopolymerer og etylcellulose. Tilstede i formuleringen vil materialet for vedvarende frigivelse inkluderes i mengder fra rundt 1 til rundt 80 vekt-% av matrikskulene. Materialet for vedvarende frigivelse innarbeides fortrinnsvis i matrikskuleformuleringen i en mengde som er effektivt til å gi vedvarende frigivelse av opioidene fra kulen.

Farmasøytiske prosesshjelpemidler som bindemidler ogfortynningsmidler kan innarbeides i matrikskuleformuleringene. Mengder av disse midler som innarbeides i formuleringene vil variere med den ønskede effekt som formuleringen skal vise.

Matrikskulene kan være toppbelagt med et belegg for vedvarende frigivelse som inkluderer et materiale for vedvarende frigivelse som de som er beskrevet ovenfor. Belegget for vedvarende frigivelse kan legges på til en vektøkning fra rundt 5 til rundt 30 %. Mengden av belegg for vedvarende frigivelse som legges på vil variere i henhold til et antall faktorer, for eksempel sammensetningen av matrikskulene.

Matrikskulene fremstilles generelt ved granulering av det sfæroniserende middel sammen med midlet, for eksempel ved våtgranulering. Granulatet blir så sfæronisert for å gi matrikskuler. Matrikskulene blir så eventuelt toppbelagt med belegget for vedvarende frigivelse på måter som beskrevet ovenfor.

En annen metode for fremstilling av matrikskuler, for eksempel, ved (a) å danne granuler omfattende minst en vannoppløselig hydroksyalkylcellulose og et opioid (b) å blande hydroksyalkylcellulosen inneholdende granulene med minst en Cn - C36alifatisk alkohol; og (c) eventuelt å presse og formgi granulene. Fortrinnsvis blir granulene dannet ved våtgranulering av hydroksyalkylcellulose/opioid med vann.

I en ytterligere alternativ utførelsesform kan sfæroniserende middel sammen med aktiv bestanddel sfæroniseres for å danne sfæroider. Mikrokrystallinsk cellulose er foretrukket. En egnet, mikrokrystallinsk cellulose er, for eksempel, det materialet som markedsføres som Avicel PH 101 (varemerke, FMC Corporation). In slike utførelsesformer kan, i tillegg til den aktive bestanddel og sfæroniseringsmiddel, sfæroidene også inneholde et bindemiddel. Egnede bindemidler, som lawiskositets-vannoppløselige polymerer, vil være velkjente for fagfolk på det farmasøytiske området. Imidlertid er vannoppløselig hydroksy laverealkylcellulose, som hydroksypropylcellulose, foretrukket. I tillegg (eller alternativt) kan sfæroidene inneholde en vannuoppløselig polymer, spesielt en akrylpolymer, en akrylkopolymer som metakrylsyre-etylakrylatkopolymer, eller etylcellulose. I slike utførelsesformer vil belegget for vedvarende frigivelse generelt inkludere et vannuoppløselig materiale som (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fettalkohol; eller (b) shellac eller zein.

I en spesielt foretrukken utførelsesform omfatter den orale doseringsform et effektivt antall av vedvarendee frigivelsessfæroider inneholdt i en gelatinkapsel. 1 en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter vedvarende frigjvelses-doseringsformen sfæroider inneholdende den aktive bestanddel belagt med et vedvarende frigjvelsesbelegg som inkluderer et materiale for vedvarende frigivelse. Uttrykket sfæroid er kjent på det farmasøytiske området og betyr, for eksempel en sfærisk granul med en diameter mellom 0,1 mm og 2,5 mm, eller mellom 0,5 mm og 2 mm. Diameteren kan både være større eller lavere enn det som er beskrevet.

Sfæroidene er fortrinnsvis filmbelagte med et materiale for vedvarende frigivelse som tillater frigivelse av opioidet i en vedvarende hastighet i et vandig medium. Filmbelegget velgesl for, i kombinasjon med de andre angitte egenskapene, å oppnå de ønskede in-vitro frigjvelseshastigheter. Beleggsformuleringene for vedvarende frigivelse gir fortrinnsvis en sterk, kontinuerlig film som er glatt og elegant, i stand til å bære pigmenter og andre beleggsadditiver, og som samtidig er ikke-toksiske, inerte og klebefrie.

BELEGGSFORMULERINGER FOR VEDVARENDE FRIGIVELSE

De orale doseringsformer ifølge oppfinnelsen kan eventuelt være belagt med et eller flere belegg som er egnet for regulering av frigivelse, for beskyttelse av formuleringen. I en utførelsesform tilveiebringes det belegg for å tillate enten pH-verdi avhengig eller pH-verdi uavhengig frigivelse, for eksempel ved eksponering til gastrointestinalvæske. Når et pH-verdi uavhengig belegg er ønskelig, blir belegget konstruert for å gi optimal frigivelse uansett pH-forandringer i omgjvelsesvæsken, for eksempel fordøyelses-kanalen, for å unngå dosedumping. Andre foretrukne utførelsesformer inkluderer et pH-avhengig belegg som frigir opioidantagonisten i de ønskede områder av fordøyelses-kanalen, for eksempel magen eller tynntarmen. Det er også mulig å formulere preparater som frigir en del av dosen i et ønsket område av den gastrointestinale (GI) kanalen, for eksempel magen, og frigivelse av resten av dosen i et annet område av Gl-kanalen, for eksempel tynntarmen.

Formuleringer ifølge oppfinnelsen som benytter pH-avhengige belegg kan også gi en repetisjonsvirkningseffekt hvorved ikke-beskyttet belegg belegges over et enterisk belegg og frigis i magen, mens resten, beskyttet av det enteriske belegg, frigis lenger ned i fordøyelseskanalen. pH-verdi avhengige belegg som kan benyttes inkluderer et materiale for vedvarende frigivelse som for eksempel, shellac, celluloseacetatftalat (CAP), polyvinylacetatftalat (PVAP), hydroksypropyl metylcelluloseftalat og metakrylsyreesterkopolymerer og zein.

I en annen foretrukket utførelsesform angår foreliggende oppfinnelsen en stabilisert fast vedvarende doseringsform omfattende opioidet belagt med et hydrofobt vedvarende frigjvelsesmateriale valgt blant (i) en alkylcellulose; (ii) en akrylisk polymer; eller (iii) blandinger derav. Belegget kan bringes på i form av en organisk eller vandig oppløsning eller dispersjon.

I visse foretrukne utførelsesformer er belegget for vedvarende frigivelse avledet fra en vandig dispersjon av det hydrofobe materialet for vedvarende frigivelse. Det belagte substrat inneholdende opioidet (for eksempel en tablettkjerne eller inerte, farmasøytiske kuler eller sfæroider) herdes så inntil et sluttpunkt er nådd, der substratet gir en stabil oppløsning. Herdesluttpunktet kan bestemmes ved å sammenligne oppløsningsprofilen (kurven) for doseringsformen umiddelbart etter herding med oppløsningsprofilen (kurven) for doseringsformen etter eksponering til akselererte lagringsbetingelser på for eksempel minst en måned ved en temperatur på 40°C og en relativ fuktighet på 75%. Disse formuleringer er beskrevet i detalj i US patenter nr. 5.273.760 og 5.286.493. Andre eksempler på formuleringer for vedvarende frigivelse og belegg som kan benyttes inkluderer foreliggende søkeres US patenter nr. 5.324.351, 5.356.467 og 5.472712.

I foretrukne utførelsesformer inkluderer belegget for vedvarende frigivelse en mykner som de som er beskrevet nedenfor.

I visse utførelsesformer er det nødvendig å dekke substratet omfattende opioidet med en tilstrekkelig mengde av den vandige dispersjonen av for eksempel alkylcellulose eller akrylisk polymer, for å oppnå et vektøkningsnivå fra rundt 2 til rundt 50%, for eksempel rundt 2 til rundt 25% for å oppnå en formulering med vedvarende frigivelse. Toppbelegget kan være mindre eller større avhengig av de fysiske egenskapene for det terapeutisk aktive middel og den ønskede frigjvelseshastighet, innarbeiding av mykner i den vandige dispersjon og måten for innarbeiding av denne, som eksempler.

Alkylcellulosepolymerer

Cellulosematerialer og polymerer, inkludert alkylcelluloser er materialer for vedvarende frigivelse som er velegnet for belegging av substratene, for eksempel eller kuler,

tabletter. Som eksempel er en foretrukket alkylcellulosepolymer etylcellulose selv om fagmannen vil kjenne andre celluloser og/eller muligheter for hydrofobe belegg.

En kommersielt tilgjengelig vandig dispersjon av etylcellulose er Aquacoat(<R>) (FMC Corp., Philadelfia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat(<R>) fremstilles ved å oppløse etylcellulosen i et vannublandbart organisk oppløsningsmiddel og så å emulgere dette i vann i nærvær av en surfaktant og en stabilisator. Etter homogenisering for å generere submikrondråper, blir det organiske oppløsningsmiddel fordampet under vakuum for å danne en pseudolateks. Mykneren er ikke innarbeidet i pseudolateksen under fremstillingsfasen. Før bruk av denne som belegg, er det således nødvendig grundig å blande Aquacoat(<R>) med en egnet mykner før bruk.

En annen vandig dispersjon av etylcellulose er kommersielt tilgjengelig som Surelease<R>)

(Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Dette produkt fremstilles ved å innarbeide mykner i dispersjonen under fremstillingsprosessen. En varmsmelte av en polymer, mykner (dibutylsebacat), og stabilisator (oljesyre) fremstilles som en homogen blanding, som så fortynnes med en alkalisk oppløsning for å oppnå en vandig dispersjon som kan bringes direkte på substrater.

Akrylpolymerer

I andre foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er materialet for vedvarende frigivelse et som omfatter belegget for vedvarende frigivelse i form av en farmasøytisk akseptabel akrylpolymer, som inkluderer akrylsyre- og

metakrylsyrekopolymerer, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cynaoetylmetakrylat, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyrealkylamid kopolymer, poly(metylmetakrylat), polymetakrylat, poly(metylmetakrylat) kopolymer, polyakrylamid, aminoalkylmetakrylatkopolamer, poly(metakrylsyreanhydrid) og glycidylmetakrylatkopolymerer.

I visse foretrukne utførelsesformer består akrylpolymeren av en eller flere ammoniometakrylatkopolymerer. Ammoniometakrylatkopolymerre er velkjente i teknikken og er beskrevet som fullt polymeriserte kopolymerer av akryl- og metakryl syreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper.

For å oppnå en ønsket oppløsningsprofil, kan det være nødvendig å innarbeide to eller flere ammoniometakrylatkopolymerer med forskjellige fysiske egenskaper, som forskjellige molforhold mellom kvaternære ammoniumgrupper og nøytrale (met) akrylsyreestere.

Visse metakrylsyreester-typepolymerer er nyttige for fremstilling av pH-avhengige belegg som kan benyttes i henhold til oppfinnelsen. For eksempel er det en familie av kopolymere som syntetiseres fra dietylaminoetylmetakrylsyrekopolymer- eller -polymer metakrylater, kommersielt tilgjengelig som Eudragjt(<R>) fra Rohm Tech, Inc. Det finnes flere forskjellige typer Eudragjt(<R>). For eksempel er Eudragit E et eksempel på en metakrylsyrekopolymer som ikke sveller ved rundt pH < 5,7 og som er oppløselig ved rundt pH > 6. Eudragit S sveller ikke ved rundt pH < 6,5 og er oppløselig ved rundt pH > 7. Eudragit RL og Eudragit RS er vannsvellbare, og mengden vann som absorberes av disse polymerer er pH-avhengig, imidlertid er doseringsformer belagt med Eudragit RL og RS pH-uavhengige.

I visse foretrukne utførelsesformer omfatter akrylbelegg en blanding av to akryliske harpikslakker som kommersielt er tilgjengelig fra Rohm Pharma under varemerkene Eudragit(<R>) RL30D og Eudragit(<R>) RS30D, respektivt. Eudragjt(<R>) RL30D og Eudragjt(<R>) RS30D er kopolymerer av akryl- og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, og molforholdet ammoniumgrupper:gjenværende nøytrale (met) akrylsyreestere er 1:20 i Eudragjt(<R>) RL30D og 1:40 i Eudragit(<R>) RS30D. Den midlere molekylvekt er rundt 150.000. Kodeani vel sene RL (høypermeabilitet) og RS (lavpermeabilitet) henviser til permeabilitetsegenskapene for disse midlene. Eudragit(<R>) RL/RS blandinger er uoppløselige i vann og i digestive fluider. Imidlertid er belegg som dannes fra disse svellbare og permeable i vandige oppløsninger og digestive fluider.

Eudragit(<R>) RL/RS dispersjoner kan blandes sammen i et hvilket som helst ønsket forhold for til slutt å oppnå en formulering med vedvarende frigivelse og med en ønsket oppløsningsprofil. Ønskede vedvarendee frigivelsesformuleringer kan oppnås for eksempel fra et retarderingsbelegg avledet fra 100% Eudragit(<R>) RL, 50% Eudragjt(<R>) RL og 50% Eudragjt(<R>) RS, og 10% Eudragjt(<R>) RL: Eudragit(<R>) RS. Selvfølgelig vil fagmannen erkjenne at andre akrylpolymerer også kan benyttes som for eksempel Eudragit(<R>) L.

Myknere

I utførelsesformer av oppfinnelsen der belegget omfatter en vandig dispersjon av et

hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse, vil innarbeiding av en effektiv mengde av en mykner i den vandige dispersjon av hydrofobt material ytterligere forbedre de fysiske egenskaper for belegget for vedvarende frigivelse. Fordi for eksempel, etylcellulose har en relativt høy glassdannelsestemperatur og ikke danner fleksible filmer under normale beleggsbetingelser, er det foretrukket å innarbeide en mykner i et etylcellulosebelegg inneholdende belegg for vedvarende frigivelse før bruk av dette som beleggjngs-materiale. Generelt er mengden mykner som innarbeides i en beleggsoppløsning basert på konsentrasjonen av filmdanneren, for eksempel oftest fra rundt 1 til rundt 50 vekt-% av filmdannere. Konsentrasjonen av mykneren kan imidlertid kun bestemmes riktig etter omhyggelig eksperimentering med den spesielle beleggsoppløsningen og påføringsmetoden.

Eksempler på egnede myknere for etylcellulose inkluderer vannuoppløselige myknere som dibutylsebacat, dietylftalat, trietylcitrat, tibutylcitrate og triacetin, selv om det er mulig at andre vannuoppløselige myknere (som acetylerte monoglycerider, ftalatestere eller kastorolje) kan benyttes. Trietylcitrat er en spesielt foretrukket mykner for vandige dispersjoner av etylcellulose.

Eksempler på egnede myknere for akryliske polymere inkluderer sitronsyreestere som trietylcitrat NF XVI, tributylcitrat, dibutyl ftalat og eventuelt 1,2-propylenglykol. Andre myknere som har vist seg å være egnet for å øke elastisiteten for filmer dannet fra akryliske filmer som Eudragjt(<R>) RL/RS lakkoppløsninger inkluderer polyetylenglykoler, propylenglykol, dietylftalat, kastorolje og triacetin. Trietylcitrat er en spesielt foretrukket mykner for de vandige dispersjoner av etylcellulose .

Det er videre funnet at tilsetning at en liten mengde talkum til belegget for vedvarende frigivelse reduserer tendensen hos den vandige dispersjon til å klebe under prosessering og å virke som poleringsmiddel.

Fremstilling av belagte kuleformuleringer

Når en vandig dispersjon av hydrofobt materiale benyttes for å belegge substrater, for eksempel, inerte farmasøytiske kuler som nu pari el 18/20 kuler, kan et flertall av de resulterende, stabiliserte, faste kuler for vedvarende frigivelse så anbringes i en gelatin kapsel i en mengde tilstrekkelig til å gi en dose for effektiv vedvarende frigivelse ved inntak og kontakt med et omgivelsesfluid, for eksempel, gastrisk fluid eller oppløs-ningsmedium.

De stabiliserte kuleformuleringer for vedvarende frigivelse frigir langsomt opioidantagonisten, for eksempel ved inntak og eksponering til gastriske fluider, og så intestinalfluider. Profilen for vedvarende frigivelse for formuleringer ifølge oppfinnelsen kan endres, for eksempel, ved å variere mengden av overbelegg med vandig dispersjon av hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse, endring på en måte der mykneren settes til den vandige dispersjon av hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse, ved å variere mengden av mykner i forhold til hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse, ved innarbeiding av ytterligere bestanddeler eller eksipienser eller ved å endre fremstillingsmetoden. Oppløsningsprofilen for sluttproduktet kan også modifiseres, for eksempel ved å øke eller redusere tykkelsen av belegget for vedvarende frigivelse.

Substrater som belagt med et terapeutisk aktivt middel fremstilles, for eksempel ved oppløsning av det terapeutisk aktive middel i vann og så å spraye oppløsningen på et substrat, for eksempel, nu pari el 18/20 kuler, ved bruk av et Wuster-innlegg. Eventuelt tilsettes også ytterligere bestanddeler før belegging av kuler for å understøtte binding av opioidet til kulene, og/eller å farge oppløsningen. For eksempel, kan et produkt som inkluderer hydroksypropylmetylcellulose med eller uten fargestoff (for eksempel Opadry(<R>), kommersielt tilgjengelig fra Colorcon, Inc.) settes til oppløsningen og oppløsningen så blandes (for eksempel i 1 time) før påføring på substratet. Det resulterende, belagte substrat kan så eventuelt overbel egges med et barri eremiddel, for å separere det teterapeutisk aktive middel fra det hydrofobe belegg for vedvarende frigivelse.

Et eksempel på et egnet barrieremiddel er et som omfatter hydroksypropylmetylcellulose. Imidlertid kan en hvilken som helst filmdanner som er kjent i teknikken benyttes. Det er foretrukket at barrieremidlet ikke påvirker oppløsningshastigheten for sluttproduktet.

Substratene kan så overbel egges med en vandig dispersjon av det hydrofobe materialet for vedvarende frigivelse. Den vandige dispersjon av hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse inkluderer fortrinnsvis i tillegg en effektiv mengde av mykner, for eksempel trietylcitrat. Pre-formulerte vandige dispersjoner av etylcellulose, som Aquacoat(<R>) eller Surelease(<R>), kan benyttes. Hvis Surelease(<R>) benyttes, er det ikke nødvendig separat å tilsette noen mykner. Alternativt kan pre-formulerte, vandige dispersjoner av akryliske polymerer som Eudragit(<R>) benyttes.

Belegningsoppløsningene inneholder fortrinnsvis, i tillegg til filmdanneren, mykneren og oppløsningssystemet (dvs. vann) et fargestoff for å gi eleganse og produktdistinksjon. Farge kan settes til løsningen av terapeutisk aktivt middel i stedet, eller i tillegg til vandig dispersjon av hydrofobt materiale. For ekseampel, kan farge settes til Aquacoat(<R>) via bruken av alkohol- eller propylenglykol baserte fargedispersjoner, oppmalte aluminiumlaker og opasitetsgivene midler som titandioksid ved tilsetning av farge under skjærpåvirkning til vannoppløselig polymer- løsning og så å benytte lavskjær på den mykgjorte Aquacoat(<R>). Alternativt kan en hvilken som helst egnet metode for å tilveiebringe farge i formuleringene benyttes. Egnede bestanddeler for å tilveiebringe farge i formuleringene når en vandig dispersjon av en akrylisk polymer benyttes, inkluderer titandioksid og fargepigmenter, som jernoksidpigmenter. Innarbeiding av pigmente, kan imidlertid øke beleggets forsinkende virkning.

Den mykgjorte, vandige dispersjon av hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse kan legges på substratet omfattende det terapeutisk aktive middel ved spraying ved bruk av vanlig sprayutstyr som velkjent i teknikken. I en foretrukket metode blir et Wurster virvelsjiktsystem er en luftstråle, injisert nedenfra, fluidiserer kjernematerialet og bevirker tørking mens akrylpolymerbelegg sprayes på. En tilstrekkelig mengde av den vandige dispersjon av hydrofobt materiale til å oppnå en på forhånd bestemt vedvarende frigivelse av det terapeutisk aktive middel når det belagte substrat eksponeres til vandige oppløsninger, for eksempel gastrisk fluid, legges fortrinnsvis på tatt i betrakting de fysiske karakteristika for det terapeutisk aktive middel eller måten for innarbeiding av mykner. Etter belegging med det hydrofobe materialet for vedvarende frigivelse, blir et ytterligere toppbelegg av en filmdanner, som Opadry(<R>), eventuelt lagt på kulene. Toppbelegget tilveiebringes, hvis overhodet, for i det vesentlige å redusere agglomerer-ing av kulene.

Frigivelsen av det terapeutisk aktive middel fra formuleringen for vedvarende frigivelse ifølge oppfinnelsen kan påvirkes ytterligere, dvs. justeres i ønsket grad, ved tilsetning av et eller flere frigjvelsesmodifiserende midler, eller ved å tilveiebringe en eller flere passasjer gjennom belegget. Forholdet mellom hydrofobt materiale for vedvarende frigivelse og vannoppløselig materiale bestemmes blant andre faktorer av frigi vel seshastigheten som kreves og oppløselighetsegenskapene for de valgte materialer.

De frigjvelsesmodifiserende midler som virker som poredannere kan være organiske eller uorganiske og inkludere materialer som kan oppløses, ekstraheres eller lutes ut fra belegget i brukomgjvelsen. Poredannerne kan omfatte et eller flere hydrofile materialer som hydroksypropylmetylcellulose.

Beleggene for vedvarende frigivelse kan også inkludere erosjons-fremmende midler som stiveler og gummier.

Beleggene for vedvarende frigivelse kan også inkludere materialer som er nyttige for å danne mikroporøse lamina i bruksomgj vel sene som polykarbonater bestående av lineære polyestere av karbonsyre der karbonatgrupper opptrer regelmessig i polymerkjeden.

De frigjvelsesmodifiserende midler kan også omfatte en semi-permeabel polymer. I visse foretrukne utførelsesformer er det frigjvelsesmodifiserende middel valgt blant hydroksypropylmetylcellulose, laktose, metallstearater og blandinger av hvilke som helst av disse.

Beleggene for vedvarende frigivelse kan også inkludere utløpsanordninger omfattende minst en passasje eller munning, passasjen kan tildannes ved metoder som beskrevet i US patenter nr. 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064 og 4.088.864. Passasjen kan ha en hvilken som helst form som å være rund, triangulær, kvadratisk, elliptisk eller irregulær.

En annen metode for å tilveiebringe kuleformuleringer for vedvarende frigivelse som er egnet for rundt 24-timers administrering skjer via pulverbelegging. US patent nr. 5.411.745 beskriver preparater av 24-timers morfinformuleringer som er fremstilt via pulverbeleggingsteknikker som benytter et prosesshjelpemiddel i det vesentlige bestående av vandig impalpabel laktose. Pulverbelagte kuler fremstilles ved spraying av en vandig bindemiddeloppløsning på inerte kuler for å gj en klebrig overflate og deretter sprøytes det på et pulver som er en homogen blanding av morfinsulfat og hydrøs impalpabel laktose på de klebrige kuler. Kulene blir så tørket og belagt med et hydrofobt materiale som det som er beskrevet ovenfor for å oppnå den ønskede frigivelse av medikament når sluttformuleringen eksponeres til omgjvelsesfluider. En egnet mengde av kulene for vedvarende frigivelse blir så, for eksempel innkapslet for ågj en endelig doseringsform som gir effektive plasmakonsentrasjoner av morfin i minst 24 timer.

OSMOTISK DOSER MED VEDVARENDE FRIGIVELSE

Doseringsformer ifølge oppfinnelsen for vedvarende frigivelse kan også fremstilles som osmotiske doseringsformuleringer. De osmotiske doseringsformer inkluderer fortrinnsvis en bisjiktkjerne omfattende et medikamentsjikt og et avleverings- eller skyvesjikt, der bisjiktkjernen er omgitt av en semipermeabel vegg og eventuelt har minst en anordnet passsasje.

Uttrykket "passasje" som benyttet for oppfinnelsens formål, inkluderer åpninger, munninger, boringer, porer, porøse elementer gjennom hvilket opioid kan pumpes, diffusere eller migrere gjennom en fiber, et kapillærrør, et porøst oversjikt, et porøst innlegg, en mikroporøs deiler eller et porøst preparat. Passasjen kan også inkludere en forbindelse som eroderer eller lutes ut fra veggen i væskens bruksomgivelse for å gj minst en passasje. Representative forbindelser for å danne en passasje inkluderer eroderbar poly(glykol)syre eller poly(melke)syre i veggen; et gelatinøst filament; en vannfjernbar poly(vinylalkohol); utlutbare forbindelser som fluidfjernbare poredann-ende polysakkarider, syrer, salter eller oksider. En passasje kan dannes ved å lute ut en forbindelse fra veggen, som sorbitol, sukrose, laktose, maltose eller fruktose, for å danne en porepassasje for vedvarende frigivelse. Passasjen kan ha en hvilken som helst form, og kan være rund, triangulær, kvadratisk og elliptisk, for å understøtte den vedvarende tilmålte frigivelse av minst et opioid fra doseringsformen. Doseringsformen kan fremstilles med en eller flere passasjer i visse avstander på en eller flere overflater av doseringsformen. En passasje og utstyr for å danne en passasje er beskrevet i US patenter nr. 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064 og 4.088.864. Passasjer omfattende dimensjoner som er dimensjonert, formet og tilpasset vedvarende frigivelse som frigi vel sesporer dannet ved vandig utluting, er beskrevet i US patenter nr. 4.200.098 og 4.285.987.

I visse utførelsesformer omfatter tosjiktskjernen et medikamentsjikt med minst det minst ene opioid og et fortrengnings- eller skyvesjikt. I visse utførelsesformer kan skyvesjiktet også omfatte minst en polymerhydrogel. Polymerhydrogelen kan ha en midlere molekylvekt mellom rundt 500 og rundt 6.000.000. Eksempler på polymer hydrogeler inkluderer en maltodekstrinpolymer omfattende formelen (C6Un Os)n " H20, der n er 3 til 7.500, og maltodekstrinpolymeren omfatter en 500 til 1.250.000 tallmidlere molekylvekt; et poly(alkylenoksid) representert for eksempel ved et poly(etylenoksid) og et poly(propylenoksid) med en vektmidlere molekylvekt på 50.000 til 750.000, og mer spesielt representert ved et poly(etylenoksid) med minst en av 100.000, 200.000, 300.000 eller 400.000 vektmidlere molekylvekt; en alkalikarboksyalkylcellulose, der alkali er natrium eller kalium, alkyl er metyl, etyl, propyl eller butyl med 10.000 til 175.000 vektmidlere molekylvekt; og en kopolymer av etylen-akrylsyre, inkludert metakrylsyre og akrylsyre med tallmidlere molekylvekt 10.000 til 500.000.

I visse utførelsesformer omfatter avleverings- eller skyvesjiktet en osmopolymer. Eksempler på en osmopolymer inkluderer et medlem valgt fra gruppen bestående av et polyalkylenoksid og en karboksyalkylcellulose. Polyalkylenoksidet har en 1.000.000 til 10.000.000 vektmidlere molekylvekt. Polyalkylenoksidet kan være et medlem valgt fra gruppen bestående av polymetylen oksid, polyetylenoksid, polypropylenoksid, omfattende en 5.000.000 midlere molekylvekt, polyetylenoksid omfattende en 7.000.000 midlere molekylvekt, fornettet polymetylenoksid med en 1.000.000 midlere molekylvekt, og polypropylenoksid med en 1.200.000 midlere molekylvekt. Typisk osmopolymerkarboksyalkylcellulose omfatter et medlem valgt fra gruppen bestående av alkalikarboksyalkylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose,

kaliumkarboksymetylcellulose, natriumkarboksyetylcellulose,

litiumkarboksymetylcellulose, natriumkarboksyetylcellulose, karboksy-alkylhydroksyalkylcellulose, karboksymetylhydroksyetylcellulose, karboksyetyl-hydroksyetylcellulose og karboksymetylhydroksypropylcellulose. Osmopolymerene som benyttes for fortrengningssjiktet viser en osmotisk trykkgradient over den semipermeable veggen. Osmopolymerene suger opp fluid i doseringsformen og sveller derved og ekspanderer som en osmotisk makrogel (også kjent som osmogel), hvorved de skyver minst et opioid fra den osmotiske doseringsform.

Skyvesjiktet kan også inkludere en eller osmotisk effektive forbindelser, også kjent som osmagenter og osmotisk effektive soluter. De suger opp et omgivelsesfluid, for eksempel fra fordøyelseskanalen, inn i doseringsform og bidrar til avleveringskine-tikken for fortrengningssjiktet. Eksempler på osmotisk aktive forbindelser omfatter et medlem valgt fra gruppen bestående av osmotiske salter og osmotiske karbohydrater. Eksempler på spesifikke osmagenter inkluderer natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumsulfat, litiumfosfat, litiumklorid, natriumfosfat, kaliumsulfat, kaliumfosfat, glukose, fruktose og maltose.

Skyvesjiktet kan eventuelt inkludere en hydroksypropylalkylcellulose med en tallmidlere molekylvekt på 9.000 til 450.000. Hydroksypropylalkylcellulosen representeres ved et medlem valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropyletylcellulose, hydroksypropylisopropylcellulose, hydroksy-propylbutylcellulose og hydroksypropylpentylcellulose.

Skyvesjiktet kan eventuelt omfatte et ikke-toksisk fargestoff eller tilsvarende. Eksempler på fargestoffer eller fargestoffer inkluderer "Food and Drug Administration Colorant (FD&C)", som FD&C Nr. 1 blått fargestoff, FD&C Nr. 4 rødt fargestoff, rødt jern(in)oksid, gult jern(ni)oksid, titandioksid, sot og indigo.

Skyvesjiktet kan eventuelt også omfatte en antioksidant for å inhibere oksidasjonen av bestanddeler. Noen eksempler på antioksidanter inkluderer et medlem valgt fra gruppen bestående av askorbinsyre, askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol, en blanding av 2-og 3 tertiært-butyl-4-hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, natriumisoaskorbat, dihydroguaretinsyre, kaliumsorbat, natriumbisulfat, natriummetabisulfat, sorbinsyre, kaliumaskorbat, vitamin E, 4-klor-2,6-ditertiær butylfenol, alfa tokoferol og propylgallat.

I visse alternative utførelsesformer omfatter doseringsformen en homogen kjerne omfattende opioidet, en farmasøytisk akseptabel polymer (for eksempel polyetylen oksid), eventuelt en disintegrant (for eksempel polyvinylpyrrolidon), eventuelt en absorpsjonsforsterker (for eksempel en fettsyre, en surfaktant, et chelateringsmiddel, et gallesalt etc). Den homogene kjerne er omgitt av en semipermeabel vegg med en passasje (som definert ovenfor) for frigivelse av det minst ene opioid.

I visse utførelsesformer vil den semipermeable vegg omfatte et medlem valgt fra gruppen bestående av en celluloseesterpolymer, en celluloseeterpolymer og en cellulose ester-eterpolymer. Representative veggpolymerer omfatter et medlem valgt fra gruppen bestående av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di- og tricellulosealkenylater, og mono-, di og tricellulosealkinylater. Poly(cellulose) benyttet har en tallmidlere molekylvekt på 20.000 til 7.500.000.

Ytterligere semipermeable polymerer for oppfinnelsens formål omfatter acetaldehyd dimetylcelluloseacetat, celluloseacetatetylkarbamat, celluloseacetatmetylkarbamat, cellulosediacetat, propylkarbamat, celluloseacetatdietylaminoacetat; semipermeabelt polyamid; semipermeabelt polyuretan; semipermeabelt sulfonert polystyren; semi-permeabel, fornettet polymer dannet ved kopresipitering av et polyanion og et polykation som beskrevet i US patenter nr. 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006 og 3.546.876; semipermeable polymerer som beskrevet av Loeb og Sourirajan i US patent nr. 3.133.132; semipermeable, fornettede polystyrener; semipermeabelt, fornettet (poly(natriumstyrensulfonat); semipermeabelt, fornettet poly(vinylbenzyltrimetyl ammoniumklorid); og semipermeable polymerer med en fluidpermeabilitet på 2,5 xlO"<8>til 2,5 x IO"2 (cm<2>/t • atm) uttrykt pr. atmosfære av hydrostatisk eller osmotisk trykk differanse over den semipermeable vegg. Andre polymerer som er nyttige er kjent i teknikkens fra US patenter nr. 3.845.770; 3.916.899 og 4.160.020); og i Handbook of Common Polymers, Scott, J.R. og W.J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

I visse utførelsesformer er fortrinnsvis den semipermeable vegg ikke-toksisk, inert, og bibeholder sin fysiske og kjemiske integritet under avleveringstiden for medikamentet. I visse utførelsesformer omfatter doseringsformen et bindemiddel. Et eksempel på et bindemiddel inkluderer en terapeutisk akseptabel vinylpolymer med en viskositetsmidlere molekylvekt på 5.000 til 350.000, representert ved et medlem valgt fra gruppen bestående av poly-n-vinylamid, poly-n-vinylacetamid, poly(vinylpyrrolidon), også kjent som poly-n-vinylpyrrolidon), poly-n-vinyl-kaprolakton, poly-n-vinyl-5-metyl-2-pyrrolidon og poly-n-vinyl-pyrrolidonkopolymerer med et medlem valgt fra gruppen bestående av vinylacetat, vinylalkohol, vinylklorid, vinylfluorid, vinylbutyrat, vinyllaureat og vinylstearat. Andre bindere inkluderer for eksempel acacia, stivelse, gelatin og hydroksypropylalkylcellulose med midlere molekylvekter på 9.200 til 250.000.

I visse utførelsesformer omfatter doseringsformen en lubrikant som kan benyttes under fremstilling av doseringsformen for å forhindre klebing til formveggen eller stanse-flatene. Eksempler på smøremidler inkluderer magnesiumstearat, natriumstearat, stearinsyre, kalsiumstearat, magnesium ol eat, oljesyre, kalium ol eat, karprylsyre, natriumstearylfumarat og magnesiumpalmitat.

I visse foretrukne utførelsesformer inkluderer den foreliggende oppfinnelsen et terapeutisk preparat omfattende 1 til 640 mg opioid, 25 til 500 mg poly(alkylenoksid) med midlere molekylvekt 150.000 til 500.000, 1 til 50 mg poly(vinylpyrrolidon) med midlere molekylvekt 40.000, og 0 til rundt 7,5 mg av en lubrikant.

I visse utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for administrering av minst et opioid ved oralt å tillate en doseringsform omfattende 1 til 640 mg opioid, en semipermeabel vegg permeabel for vandig-biologjsk fluid og ugjennomtrengelig for passasje av opioidet, hvilken semipermeabel vegg omgir et indre rom omfattende opioidpreparatet og et skyvepreparat, der opioidpreparatet omfatter 1 til 640 mg opioid, 25 til 500 mg av et poly(alkylenoksid) med en midlere molekylvekt på 150.000 til 500.000, 1 til 50 mg av et poly(vinylpyrrolidon) med en midlere molekylvekt på 40.000, og 0 til 7,5 mg av en lubrikant, der skyvepreparatet omfatter 15 til 250 mg av et poly(alkylenoksid) med en midlere molekylvekt på 3.000.000 til 7.500.000, 0 til 75 mg av en osmagent, 1 til 50 mg av en hydroksyalkylcellulose, 0 til 10 mg jern(in)oksid, 0 til 10 mg av en lubrikant, og 0 til 10 mg av en antioksidant; og en passasje i det innsugde fluid gjennom den semipermeable vegg inn i doseringsformen som forårsaker at opioidpreparat kan avgis og skyvepreparatet til å ekspandere og skyve opiodpreparatet gjennom passasjen, hvorved, via de kombinerte operasjoner av doseringsformen, opioidet avleveres i en terapeutisk effektive dose ved vedvarende hastighet over et vedvarende tidsrom.

Doseringsformene ifølge oppfinnelsen kan eventuelt være belagte med et eller flere belegg som er egnet for regulering av frigivelse eller for beskyttelse av formuleringen. I en utførelsesform tilveiebringes det belegg for å tillate enten pH-avhengjg eller pH- uavhengig frigivelse, for eksempel ved eksponering til gastrointestinalt (GT) fluid. Når et pH-uavhengig belegg ønskes, blir belegget konstruert for å gi optimal frigivelse uansett pH-forandringer i omgivelsesvæsken, for eksempel GI-kanalen. Andre foretrukne utførelsesformer inkluderer et pH-uavhengig belegg som frigir opioidet i ønskede områder av GI-kanalen, for eksempel magen eller tynntarmen, slik at det tilveiebringes en absorpsjonsprofil som er i stand til å gi minst rundt tolv timer og fortrinnsvis rundt fireogtyve timer eller mer av terapeutisk effekt til en pasient. Det er også mulig å formulere preparater som frigir en del av dosen i et ønsket område av GI-kanalen, for eksempel magen, og frigir resten av dosen i et annet område av GI-kanalen, for eksempel tynntarmen.

Formuleringer ifølge oppfinnelsen som benytter pH-avhengige belegg kan også gi en repetisjonsvirkningseffekt hvorved et ikke-beskyttet medikament er lagt over et enterisk belegg og frigis i magen, mens resten, beskyttet av det enteriske belegg, frigis lenger ned i fordøyelseskanalen. Belegg som er pH-avhengige og kan benyttes inkluderer et materiale for vedvarende frigivelse material som for eksempel shellac, celluloseacetatftalat (CAP), polyvinylacetatftalat (PVAP),

hydroksypropylmetylcelluloseftalat og metakrylsyreesterkopolymerer og zein.

I visse utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er en effektiv mengde opioid i umiddelbar frigi vel seform innarbeidet i formuleringen. I slike utførelsesformer kan en effektiv mengde av opioidet i umiddelbar frigi vel sesform belegges på tabletten ifølge oppfinnelsen. Når for eksempel den vedvarende frigivelse av det minst ene opioid fra formuleringen skyldes et belegg for vedvarende frigivelse, vil umiddelbarfrigivelsessjiktet leggesl over på toppen av belegget for vedvarende frigivelse. På den annen side kan umiddelbarfrigivelsessjiktt være belagt på overflaten av tabletter der det minst det ene opioid er innarbeidet i en vedvarende frigjvelsesmatriks. Fagmannen på området vil erkjenne ytterligere alternative metoder for innarbeiding av opioiddelen for umiddelbar frigivelse i formuleringen. Slike alternativer anses å være omfattet av de vedlagte krav.

De følgende eksempler illustrerer noen foretrukne utførelsesformer.

Eksempel 1 - Fremstilling av tabletter med forskjellige oksykodon/naloksonmengder i en ikke-svellbar diffusjonsmatriks ved spraygranulering:

De følgende mengder av de anførte komponenter ble benyttet for fremstilling av oksykodon/naloksontabletter.

Surelease® E-7-7050 polymerblandingen som ble benyttet hadde følgende sammensetning:

Surelease®

Etylcellulose 20 eps

Dibutylsebacat

Ammoniumhydroksid

Oljesyre

Silisiumdioksid

Vann

For fremstilling av tabletter ble oksykodon HC1, nalokson HC1, Povidon 30 og Laktose Flow Lac 100 blandet i en tumleblander (Bohle) og deretter spraygranulert med Surelease® E-7-7050 i en hvirvelsjiktgranuleringsinnretning (GPCG3). Materialet ble siktet på en Comill 1,4 mm sikt. Et ytterligere granuleringstrinn ble gjennomført med smeltet fettalkohol i en høyskjærblander (Collette). Alle tablettkjerner som ble fremstilt på denne måte hadde en vekt på 123 mg, basert på tørrstoff.

Eksempel 2 - Fremstilling av tabletter med oksykodon og naloksone i en ikke-svellbar diffusjonsmatriks, ved ekstrudering:

De følgende mengder av de oppsummerte komponenter ble benyttet for fremstilling av oksykodon/naloksontablettene ifølge oppfinnelsen.

De oppsummerte mengder av oksykodon HC1, nalokson HC1, etylcellulose 45 eps, Povidon 30, stearylalkohol og Laktose Flow Lac 100 ble blandet i en tumleblander (Bohle). Denne blanding ble deretter ekstrudert med en motroterende dobbeltskrue ekstruder av typen Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nurnberg, Tyskland). Temperaturen i oppvarmingssone 1 var 25°C, i sone 2 50°C, i soner 3 til 5, 60°C, i soner 6 til 8 55°C, i sone 9 60°C og i sone 10 65°C. Skruerotasjonshastigheten var 150 omdreininger pr. minutt (opm), den resulterende smeltetemperaturen var 87°C, fødehastigheten var 1,5 kg/t og diameteren for dyseåpningen var 3 mm. Det ekstruderte materialet ble siktet med en Frewitt 0,68 x 1,00 mm sikt. Det oppmalte ekstrudatet ble så blandet med talkum og magnesiumstearat som hadde blitt tilsatt over en 1 mm handsikt og deretter presset til tabletter.

Sammenlignet med oksykodon/naloksontablettene som også hadde den Surelease®-baserte ikke-svellbare diffusjonsmatriks fremstilt ved spraygranulering (se eksempel 1), omfatter de ekstruderte preparater færre komponenter.

Eksempel 3 - frigi vel sesprofil for oksykodon/naloksontabl etter fra eksempel 1: frigivelse av de aktive forbindelser ble målt over et tidsrom på 12 timer ved å anvende "Basket-metoden" i henhold til USP ved pH 1,2 ved bruk av HPLC. Tabletter Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 og Ox/Nal-10 blee testet.

Man erkjenner fra tabletten at når det gjelder en ikke-svellbar diffusjonsmatriks basert på Surelease®, de relative hastigheter av forskjellige oksykodonmengde, uavhengig av naloksonmengden, forblir lik (invariant). Tilsvarende observeres invariante frigjvelses-profiler for nalokson ved forskjellige oksykodonmengder.

Referanseverdie henviser til oksykodon eller nalokson (linje 2) og gis som prosent. Den midlere verdi for frigivelse av nalokson ved for eksempel 420 minutter er 92,7%. Det maksimale avvik ved 420 minutter er 1%,. Oksy og Nal står for oksykodon og nalokson og indikerer den aktive forbindelse som er målt.

Eksempel 4 - frigi vel sesprofil for oksykodon/naloksontabletter fra eksempel 2 ved forskjellige pH-verdier: Frigivelseen av aktive forbindelser fra tablettene ble målt over et tidsrom på 12 timer ved pH 1,2 eller i 1 time ved 1,2 og så deretter i 11 timer ved pH 6,5. Frigivelses-hastigheter ble bestemt ved kurvmetoden ifølge USP ved bruk av HPLC.

De følgende frigi vel seshastigheter ble målt i 12 timer ved pH 1,2:

De følgende frigi vel seshastigheter ble målt i 1 time ved pH 1,2 og 11 timer ved pH 6,5:

Frigivelseshastighetene viser til oksykodon og nalokson (linje 2) og gis som prosent. Oksy og Nal står for oksykodon og nalokson og indikerer den aktive forbindelse som måles.

Ytterligere egnede eksempler med en kombinasjon av oksykodon som agonist og nalokson som antagonist er beskrevet i PCT/EP 03/03541.

Referanseeksempler 5 og 6 - vedvarende frigjvelsesoksykodonformuleringer, 10 og 20 mg tabletter.

Eudragite® RS 3OD og Triacetin ble kombinert mens de ble ført gjennom en 60 mesh duk og blandet under lavskjærpåvirkning i ca. 5 minutter eller inntil enhetlig dispergeringer er observert.

Deretter ble egnede mengder oksykodon HC1, laktose og povidon anbrakt i en hvirvelsjiktgranulator/tørker (FBD) skål, og suspensjonen sprayet på pulveret i hvirvelsjiktet. Etter spraying ble granulatet ført gjennom en duk #12 hvis dette var nødvendig for å redusere antallet klumper. Tørrgranulatet ble anbrakt i en blander.

I mellomtiden ble den krevde mengde stearylalkohol smeltet ved en temperatur på rundt 70°C. Den smeltede stearylalkoholen ble innarbeidet i granulatet under blanding. Voksaktig granulat ble overført til en hvirvelsjiktgranulator/tørket eller skåler og tillatt avkjøling til romtemperatur eller under denne. Det avkjølte granulat ble så ført gjennom en duk #12. Deretter ble et vokset granulat plassert i en blander/mikser og smurt med de krevde mengder av talkum og magnesiumstearat i rundt 3 minutter, og deretter ble granulatet komprimert til 125 mg tabletter på en egnet tabletteringsmaskin.

Formelen for tablettene i eksempel 5 (10 mg tablett) er angitt i tabellen nedenfor:

<*>Rundt 33,33 mg Eudragit® RS 30D Vandig dispersjon er ekvivalent med 10 mg Eudragit® RS 3 OD tørrstoff.

Formelen for tablettene i eksempel 6 (20 mg tablett) er angitt i tabellen nedenfor:

Referanseeksempel 7- Tablettene fra eksempel 5 testes for oppløsning via USP Kurvmetoden ved 37°C, 100 OPM, den første time med 700 ml simulert gastrisk fluid ved pH 1,2, så forandret til 900 ml ved pH 7,5. Resultatene er gitt i tabellen nedenfor:

Referanseeksempel 8 - Tablettene fra eksempel 6 testes så for oppløsning via USP Kurvmetoden ved 3°C, 100 OPM, den første time med 700 ml simulert gastrisl fluid ved pH 1,2, og så forandret til 900 ml ved pH 7,5. Resultatene er angitt i tabellen nedenfor:

ytterligere egnede eksempler med oksykodon som agonist og tilsvarende in vivo data er beskrevet i EP 0 576 643.

Referanseeksempel 9 - 24 timer 160 mg oksykodon i kapsler for vedvarende frigivelse ble fremstilt med formelen som angitt i tabellen nedenfor:

Formuleringen ovenfor ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre:

1. Stearylalkoholkornene ble ført gjennom en slagmølle; flakes trough an impact mill, 2. Oksykodon HC1, stearinsyre, stearylalkohol og Eudragit RSPO ble blandet i en egnet blander/elter; 3. Det blandede materialet ble kontinuerlig matet til en dobbeltskrueekstruder ved forhøyet temperatur og de resulterende strenger samlet på en transportør:

4. Strengene ble tillatt avkjølting på transportøren:

5. Strengene ble skåret til 1 mm pellets ved bruk av en pelletisør; 6. Disse pellets ble siktet for finstoffer og overdimensjonerte pellets til et akseptabelt område på rundt 0,8 til 1,4 mm i størrelse; 7. Kapsler ble fylt til en oppfyllingsvekt på 400 mg/kapsel (ved ifylling i kapsler nr. 00).

Referanseeksempel 10 - Tablettene i eksempel 9 ble så testet for oppløsning. Disse pellets ble så benyttet ved følgende prosedyr: Fiberoptisk UV oppløsning ved bruk av USP apparatur 1 (kurv) ved 100 opm i 900 ml simulert gastrisk fluid (SGF) og i 900 ml simulert intestinalt fluid (SIF) overvåket ved 282 nm.

Oppløsningsparametrene for formuleringen ovenfor er angitt i tabellen nedenfor:

Claims

1. Oral opioiddoseringsform med vedvarende frigivelse frigi vel seomfattende en blanding av en opioidagonist valgt fra gruppen bestående av oksykodon, hydrokodon, hydromorfon, morfin, metadon, oksymorfon, fentanyl og sufentanyl i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, og en opioidantagonist valgt fra gruppen bestående av naltrekson, nalmefen og nalokson i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabel salt, for anvendelse ved behandling av pasienter med urolige ben-syndrom (restless leg syndrome = RLS).

2. Oral opioiddoseringsform med vedvarende frigivelse frigi vel seomfattende en blanding av en opioidagonist valgt fra gruppen bestående av oksykodon, hydrokodon, hydromorfon, morfin, metadon, oksymorfon, fentanyl og sufentanyl i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, og en opioidantagonist valgt fra gruppen bestående av naltrekson, nalmefen og nalokson i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabel salt for anvendelse ved behandling av pasienter med RLS som gir en effektiv behandling når administrert hver 12. time ved stabil tilstand.

3. Oral opioiddoseringsform med vedvarende frigivelse frigi vel seomfattende en blanding av en opioidagonist valgt fra gruppen bestående av oksykodon, hydrokodon, hydromorfon, morfin, metadon, oksymorfon, fentanyl og sufentanyl i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt, og en opioidantagonist valgt fra gruppen bestående av naltrekson, nalmefen og nalokson i form av den frie base eller et farmasøytisk akseptabel salt for anvendelse ved behandling av pasienter med RLS som gir en effektiv behandling når administrert hver 24. time ved stabil tilstand.

4. Oral doseringsform inneholdende oksykodon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ifølge ethvert av de foregående krav.

5. Oral doseringsform omfattende morfin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ifølge krav 1-3.

6. Oral doseringsform omfattende en blanding av oksykodon og nalokson, i form av den frie base eller som farmasøytisk akseptable salter derav, for anvendelse ifølge krav 1-4.

7. Oral doseringsform som er et lagringsstabilt farmasøytisk preparat og de aktive forbindelser frigis fra preparatet på en vedvarende, ikke varierende og uavhengig måte, for anvendelse ifølge krav 6.

8. Oral doseringsform for anvendelse ifølge krav 6 eller 7, der oksykodon er til stede i overskudd beregnet i forhold til enhetsdosemengden av naloksone.

9. Oral doseringsform for anvendelse ifølge krav 6 til 8, der nalokson er til stede i en mengde fra 1 til 50 mg.

10. Oral doseringsform for anvendelse ifølge krav 6 til 9, der oksykodon er til stede i en mengde fra 10 til 150 mg, fortrinnsvis 10 til 80 mg.

11. Oral doseringsform for anvendelse ifølge kravene 6 til 10, der oksykodon og nalokson er til stede i vektforholdsområder på maksimalt 25:1, fortrinnsvis maksimalt 20:1, 15:1, spesielt foretrukket 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 eller 1:1.