CN1984658B

CN1984658B - 用于治疗慢性阻塞性肺病（copd）的阿片样物质

Info

Publication number: CN1984658B
Application number: CN2005800230727A
Authority: CN
Inventors: 沃尔夫冈·弗莱舍尔; 卡伦·赖默尔; 彼得拉·莱恩德克
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2004-06-08
Filing date: 2005-06-08
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2025-06-08
Also published as: HK1104471A1; CA2569743C; JP2008501750A; WO2005120507A1; CY1111500T1; SI1765349T1; CN1984658A; ATE495744T1; US8518925B2; DE602005026007D1; PT1765349E; EP1961421A1; EP1765349B1; EP1765349A1; EP2283843A2; US20140057933A1; ES2360120T3; CA2569743A1; PL1765349T3; US20070185146A1

Abstract

本发明涉及阿片样物质控释口服剂型，其包含至少一种阿片样物质，用于生产治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的药物。

Description

用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的阿片样物质

技术领域

本发明涉及慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗。具体而言，本发明涉及阿片样物质用于生产治疗COPD的制剂的用途。本发明的制剂可以用于治疗COPD相关的呼吸困难和“红喘(pink puffer)”型COPD患者，所述“红喘”型COPD是两种固定型的重度COPD的一种。

背景技术

慢性阻塞性肺病，或简称COPD，是每年侵袭数百万人的肺进行性疾病。它是由于肺导气管阻塞造成的，并且不能治愈。

COPD涉及许多阻塞导气管的慢性肺紊乱，比如肺气肿和慢性支气管炎。当肺深处的一些气囊受损时发生肺气肿。这导致较少量的较大的气囊具有弱的气体交换能力。

最主要的能力丧失(disabling)症状呼吸困难通常50岁以后开始并逐渐恶化。大量的日复一日的呼吸困难程度变化引起支气管痉挛。呼吸困难在男性中是较严重和较常见的。当存在哮喘时，患者仰卧时，通常首先注意到哮喘。之后，任何姿势时都可能发生哮喘并且通常伴随支气管痉挛。

如果发生低氧血症，可能出现精神功能障碍的细微征兆比如注意力不能集中，短期记忆力下降。后来可能发生高碳酸血症并慢慢导致大脑肿胀和进一步功能障碍，导致精神错乱、昏睡和睡眠增加。

重度阻塞征兆包括吹笛样呼气，其延迟支气管关闭因此可以维持大量的潮气量，并且呼吸肌可以更有效地发挥功能；肘部放置在大腿或者桌子上的坐姿时的呼吸，其会固定胸腔上部，增加隔膜的弯曲度，使呼吸更有效；以及利用胸腔外的肌肉(例如胸锁乳突肌)。

COPD患者的阻塞性支气管炎的恶化通常由病毒、流感嗜血杆菌(Haemophilus Influenzae)感染或者链球菌性肺炎引起。可能不会出现发热和白细胞增多。恶化的支气管阻塞通常导致呼吸困难增加。低氧血症或者高碳酸血症伴随呼吸道感染会导致精神错乱和慌张，这被曲解成年龄相关的变化。

重度COPD中，两种固定型-红喘型和紫肿型-帮助定义该病的极端状况。大多数患者具有两种类型的特征。红喘通常是虚弱、桶状胸气肿患者，患者表现为吹笛样呼气，没有青紫症或浮肿。通常，这样的患者应用胸腔外的肌肉呼吸，产生最小的痰液并且日复一日的呼吸困难出现很少的波动。隔膜移动减少，呼吸和心音很遥远。桶状胸并不特殊。因为老年人通常具有增加的肺顺从性和较大的肺容量。紫肿通常是超重，青紫和浮肿，并且具有慢性排痰性咳嗽。由于紫肿型通常具有肺源性心脏病，如果治疗不当迅速导致死亡，所以年老的紫肿型患者是罕见的。

慢性支气管炎和肺气肿的治疗是减轻性的，不是治愈性的。当症状减轻和药物相关的副作用处于有利的平衡时认为是成功的。

茶碱，除了作为支气管扩张药，还可以作为温和的呼吸道兴奋剂。

吸入的β2-symphathomimetics通常也有效。皮质类固醇对于重度COPD的老年患者的支气管痉挛的急性加重是有益的，并且会减少在重病特别护理单元和医院的停留时间。长期全身皮质类固醇治疗(强的松每日10～20mg/kg或者其当量)对于施用所有其它治疗方法都无效的晚期COPD患者也是有益的。

高碳酸血症经常伴随重度气道阻塞。pH降低造成的CO₂分压迅速升高暗示患者呼吸肌疲劳并且需要更多的特殊治疗，可能包括通气支持。

呼吸困难被认为是由假定的通气或者低养血水平下的不恰当量工作引起的呼吸肌疲劳造成的。因此，企图加强呼吸肌，降低呼吸肌的工作量，降低氧气需求，保证足够的氧气递送。吹笛样呼气可以通过容许更彻底的肺排空以降低呼吸困难，这反过来允许隔膜达到更有效的长度。存在一些用扇子在COPD患者的面颊吹凉气降低呼吸困难的感觉的证据。

尤其是，由于呼吸困难甚至在低水平下活动，红喘型重度浮肿患者症状有限。然而，在治疗重度呼吸困难时，目前存在非适当的治疗。阿片样物质已经被提出来有效治疗呼吸困难。但是，由于COPD主要在老年人中诊断，因此需要根据例如由于肾功能紊乱导致的药物积累和应用方便来具体考虑正确剂量的阿片样物质。还有长期的顺从性也是非常希望的。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种具有优选至少12h、更优选至少24h的长期作用时间的阿片样物质口服剂型，用于治疗中度到重度的COPD症状，优选重度COPD症状。

本发明的又一个目的在于提供如前所述的阿片样物质制剂，其引起较少的副作用比如呼吸抑制和顽强便秘，并具有预防滥用的特点。

本发明还包含使用本发明制剂中的一种治疗COPD症状患者的方法和这些制剂在生产用于治疗COPD患者的药物制剂方面的用途。

具体实施方式

本发明的上下文中，术语“阿片样物质组合物”或者“阿片样物质”或者“活性物质”可互换使用，视为包括阿片样激动剂、阿片样拮抗剂、混合的阿片样物质拮抗剂/激动剂及其混合物。根据本发明的制剂包含至少一种阿片样物质。

本发明的上下文中，术语“缓慢释放制剂或者剂型”或者“控释制剂或者剂型”、“延释制剂或者剂型”或者“缓释制剂或者剂型”或者“具有延长作用时间的制剂或者剂型”可互换使用，并理解为对于所加入的活性物质而言表现出延长释放特征并且在稳定状态下至少12小时提供足够的治疗作用的制剂或者剂型。

本发明基于阿片样激动剂用于治疗COPD症状比如呼吸困难的事实而提出。具体而言，使用阿片样物质缓释口服剂型带来更好的患者顺从性并对患者持续给药，而更加不受白天和晚上给药的限制。可以施用治疗需要的最小药物量，由此降低副作用的累积和成瘾的风险。具体而言，阿片样激动剂和拮抗剂的组合在降低副作用方面是有益的，并且还降低滥用的风险。

活性成分

根据本发明，阿片样激动剂包括根据WHO的ATC分类属于NO2A类的阿片样镇痛药并且对于根据本发明的应用显示治疗作用的所有化合物。根据本发明的制剂包含至少一种阿片样物质。阿片样激动剂优选选自吗啡、羟可待酮、氢吗啡酮、丙氧芬、烟酰吗啡、双氢可待因、海洛因、阿片金碱、可待因、乙基吗啡、苯基哌啶和其衍生物、美沙酮、右旋丙氧芬、丁丙诺啡、喷他佐辛、替利定、曲马多和二氢可待因酮。根据本发明的可用镇痛药的其它实例是哌替啶、羟吗啡酮、阿法罗定、苯胺哌替啶、右吗拉米、氢甲吗啡酮、羟甲左吗喃、非那佐辛、etoheptazine、哌丙吡胺、酚丙氢吡咯、非那丙胺、噻吩丁烯胺、福尔可定、可待因、二氢可待因酮、芬太尼、3-反式-二甲氨基-4-苯基-4-反式-乙酯基-A′-环乙烯、3-二甲氨基-0-(4-甲氧苯基-氨基甲酰基)-苯基乙基酮肟、(-)β-2’-羟基-2，9-二甲基-5-苯基-6，7-苯并吗吩烷(benzomorphane)、(-)2’-羟基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并吗吩烷、氰苯双哌酰胺、(-)α-5，9-二乙基-2’-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗吩烷、乙基1-(2-二甲氨基乙基)-4，5，6，7-四氢-3-甲基-4-氧代-6-苯基-吲哚-2-羧酸酯、1-苯甲酰基甲基-2，3-二甲基-3-(间-羟基-苯基)-哌啶、N-烯丙基-7α(1-R-羟基-1-甲基丁基)-6，14-内-桥亚乙基四氢去甲东罂粟碱、(-)2’-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗吩烷、去甲酰基美沙多、苯丙苯哌酯、α-d1-美沙多、α-1-美沙多、β-d1-乙酰基美沙多、α-1-乙酰基美沙多和β-1-乙酰基美沙多。这些列举不能理解为排他性的。

特别优选的镇痛作用的阿片样激动剂是羟可待酮、二氢可待因酮、氢吗啡酮、吗啡、美沙酮、羟吗啡酮、芬太尼和舒芬太尼。更优选的实施方案包含羟可待酮或吗啡。

根据本发明，拮抗剂包括对抗阿片样激动剂(如前所定义)的化合物。这些化合物也可以在WHO的ATC分类中找到。根据本发明，优选根据本发明进行应用时降低阿片样激动剂引起的副作用、习惯性作用和成瘾潜能的化合物。拮抗剂可以尤其包括纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、纳洛芬、纳布啡、naloxoneazinen、甲基纳曲酮、ketylcyclazocine、norbinaltorphimine、纳屈吲哚、6-β-纳洛醇(naloxol)和6-β-纳曲醇。

特别优选的拮抗剂包括纳曲酮、纳美芬和纳洛酮。更优选的实施方案包括纳洛酮。

本发明的最优选实施方案包括缓释口服剂型的羟可待酮和纳洛酮的组合。优选羟可待酮过量于纳洛酮的单位剂量而存在。

在羟可待酮和纳洛酮的情况下，激动剂和拮抗剂的优选重量比是最大25∶1，优选最大20∶1，特别优选重量比范围15∶1和10∶1，更优选5∶1、4∶1、3∶1、2∶1和1∶1。

所用的激动剂和拮抗剂的绝对量取决于活性化合物的选择。优选激动剂和拮抗剂仅仅以独立的和不变的方式从药物制剂中释放。

如果羟可待酮和纳洛酮用于组合制剂，每单位剂量所用的羟可待酮优选10～150mg，特别优选10～80mg(典型用量)，纳洛酮优选1～50mg。

本发明的其它优选的实施方案中，制剂可以包含5～50mg羟可待酮、10～40mg羟可待酮、10～30mg羟可待酮或者约20mg羟可待酮。本发明的优选实施方案还可以包含每单位剂量1～40mg纳洛酮、1～30mg纳洛酮、1～20mg纳洛酮或者1～10mg纳洛酮的制剂。

优选地，选择羟可待酮和纳洛酮的比例，使得保证两种活性物质的释放特征并且使得激动剂可以显示其治疗作用，同时选择拮抗剂的量，使得在(基本上)不影响激动剂治疗作用的情况下，降低或者消除激动剂的促习惯性或者促成瘾作用和副作用。根据本发明，习惯性和成瘾以及顽强便秘和呼吸抑制的形成被认为是治疗有效的阿片样激动剂的副作用。

本发明的上下文中，所有种类的活性成分的药物可接受盐和衍生物(包括前体药物)都可以代替使用，或者与活性非修饰成分一起使用，其用量相当于如本文所述的非修饰活性成分的量。

羟可待酮和纳洛酮可以以其盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、延胡索酸盐或琥珀酸盐的形式存在。

药物剂型

优选阿片样物质以口服剂型提供。口服剂型可以设计为控释的制剂或者它可以是速释和控释组合的口服剂型。因此，剂型可以例如包含外层包裹速释制剂的控释部分。在这些不同的部分，活性成分可以相同或不同。

在某些实施方案中，本发明的口服剂型包含与赋形剂组合的阿片样物质，所述的赋形剂即本领域中已知的适于口服的药物可接受的有机或者无机载体物质。适当的药物可接受的载体包括但不限于水盐溶液、醇、阿拉伯胶、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、凝胶、碳水化合物比如乳糖、直链淀粉或者淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、可消化的长链取代或者未取代的碳氢化合物比如脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、亲水性聚合物或者疏水性聚合物、比如纤维素和纤维素衍生物、比如烷基纤维素或羟烷基纤维素、丙烯酸类树脂、比如已知的商品名为的聚合物、聚乙烯吡咯烷酮等等。药物组合物可以灭菌，并且可以根据需要与助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质混合。

本发明的口服药物组合物可以以片剂、包衣片、液体制剂、滴剂、胶囊锭、圆形锭剂、菱形锭剂、水性或者油性混悬剂、包含可分散的粉末、颗粒、小丸、基质小球、小珠或者包衣惰性小珠的多颗粒(multiparticulate)制剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂、微粒(例如微胶囊、微球等等)、口腔含片等等。

口服组合物可根据本领域中已知的方法制备，这种组合物可以包含一种或多种选自惰性、无毒的药物可接受赋形剂的试剂，所述赋形剂适于生产片剂。这些赋形剂包括例如惰性稀释剂比如乳糖；造粒剂和崩解剂比如玉米淀粉；粘合剂比如淀粉；和润滑剂比如硬脂酸镁。片剂可以不包衣或者它们可以为了美观或者为了延迟活性成分的释放而通过已知的技术进行包衣。用于口服的制剂还可以作为硬的明胶胶囊存在，其中活性成分和隋性稀释剂混合。

水混悬剂优选包含阿片样物质和一种或多种适于作为混悬剂的赋形剂混合，例如，药物可接受的合成胶比如羟丙基甲基纤维素或者天然胶。油混悬剂可通过将上述的药物组合在植物油或矿物油中混悬制备。油混悬剂可包含增稠剂比如蜂蜡或者十六烷醇。可以使用糖浆剂、酏剂等等，其中使用甜味赋形剂。

本发明的药物口服组合物在缓释制剂中包含有效量的阿片样物质(至少一种)。例如，制剂中可以包含缓释载体以提供超过12～24h的阿片样拮抗剂的释放。这里所用的有效量的阿片样物质是指该量足以在所希望的时间内提供所希望的治疗作用。治疗作用还可以是拮抗剂的作用。

例如在稳定状态下24h有效的缓释口服剂型包括约1～约640mg的羟可待酮或其药物可接受的盐(例如盐酸羟可待酮)。优选缓释口服剂型包含约5～约500mg羟可待酮或其药物可接受的盐，更优选约10～约320mg羟可待酮或者其药物可接受的盐，甚至更优选约10～约160mg的羟可待酮或其药物可接受的盐。

例如在稳定状态下12h有效的缓释口服剂型包括约1～约160mg的羟可待酮或其药物可接受的盐(例如盐酸羟可待酮)。

其它阿片样物质可以根据所需的治疗作用以相当于上述的羟可待酮量的量存在。

在某些优选实施方案中，口服剂型包含和至少一种阿片样物质共同包含在基质内的缓释物质，用于提供试剂的缓释。缓释物质根据需要可以是疏水性或亲水性的。本发明的口服剂型可制备成颗粒、小球、基质多颗粒等，其在缓释基质中包含至少一种阿片样物质，所述缓释基质可以被压缩成片剂或者被装入胶囊。本发明的口服剂型可任选包括其它药物可接受的成分(例如稀释剂、粘合剂、着色剂、润滑剂等)。

在某些其它实施方案中，本发明的口服剂型可以是具有推动或置换组合物和半渗透壁组合物的渗透剂型，所述的推动或置换组合物作为双层核的一层用于推动至少一种阿片样物质离开剂型，所述半渗透壁组合物围在核周围，其中所述壁具有至少一种出口装置或通道，用于从剂型中递送至少是阿片样物质。作为替代方案，渗透剂型的核可以包含单层核，所述单层核包含控释聚合物和至少一种阿片样物质。

优选本发明的剂型在施用后提供至少约12h的作用。

缓释基质制剂

本发明的优选实施方案中，制剂可以是阿片样物质交互分散在缓释载体中的基质，用于缓释阿片样物质。

可包含在根据本发明的缓释基质中的适当缓释物质的非限定性名单包括亲水性和/疏水性物质，比如树胶、纤维素醚、丙烯酸类树脂、蛋白来源物质、蜡、虫胶和油比如氢化蓖麻油和氢化植物油。然而，根据本发明可以使用任何能够提供阿片样物质的缓释的药物可接受的疏水性或亲水性的缓释物质。优选的缓释聚合物包含烷基纤维素比如乙基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；和纤维素醚，尤其是氢烷基纤维素(特别是羟丙基甲基纤维素)和羧烷基纤维素。优选的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物包含甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸三甲基氨乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基)甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。某些优选的实施方案将前述缓释物质的任意混合物用于本发明的基质。

基质还可以包含粘合剂。在这些实施方案中，粘合剂优选有助于从缓释基质中缓释阿片样物质。

如果包括另外的疏水性粘合剂物质，那么优选选自天然蜡和合成蜡、脂肪酸、脂肪醇和其混合物。实例包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂醇。这个名单不是排他性的。在某些优选实施方案中，两种或多种疏水性粘合剂物质的组合包含在基质制剂中。

根据本发明可以使用的优选疏水性粘合剂物质包含可消化的、长链(C₈～C₅₀，特别是C₁₂～C₄₀)、取代的或者未取代的碳氢化合物比如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物油和植物油、天然蜡和合成蜡和聚亚烷基二醇。熔点25～90℃的碳氢化合物是优选的。长链碳氢化合物粘合剂物质中，脂肪(脂族)醇在某些实施方案中是优选的。口服剂型可以包含最高80％(重量)的至少一种可消化的长链碳氢化合物。

在某些实施方案中，疏水性粘合剂物质可包含天然蜡或合成蜡、脂肪醇(比如十二醇、十四醇、十八醇、十六醇或优选十六/十八醇)，脂肪酸类、包括但不限于脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯(单酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯)、氢化脂肪、碳氢化合物、普通蜡(normal wax)、硬脂酸、十八醇和具有碳氢化合物骨架的疏水性和亲水性物质。适当的蜡包含例如蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡(castor wax)和巴西棕榈蜡。为了本发明的目的，蜡样物质定义为在室温下通常为固体并且熔点在约30℃～约100℃的任何物质。

在某些优选实施方案中，剂型包含缓释基质，所述缓释基质包含阿片样物质和至少一种水溶性的羟烷基纤维素、至少一种C₁₂～C₃₆，特别是C₁₄～C₂₂脂族醇和任选的至少一种聚亚烷基二醇。羟烷基纤维素优选羟C₁～C₆烷基纤维素，比如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及特别是羟乙基纤维素。本发明的口服剂型中的至少一种羟烷基纤维素的量可以尤其通过所需的阿片样物质释放的精确速率决定。

在某些其它优选实施方案中，剂型包含缓释基质，所述缓释基质包含至少一种阿片样物质和至少一种丙烯酸类树脂、至少一种C₁₂～C₃₆，特别是C₁₄～C₂₂脂族醇和任选的至少一种聚亚烷基二醇。丙烯酸类树脂包含但不局限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在某些优选的实施方案中，丙烯酸聚合物由一种或多种甲基丙烯酸铵盐共聚物组成。甲基丙烯酸铵盐共聚物在本领域中众所周知，被描述为具有低含量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。优选的丙烯酸类树脂是丙烯酸聚合物或丙烯酸共聚物比如聚(甲基)丙烯酸酯或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或聚(甲基)丙烯酸酯和盐酸三甲基铵(甲基)丙烯酸酯共聚，比如具有5％的盐酸三甲基铵甲基丙烯酸酯的聚(甲基)丙烯酸酯。本发明口服剂型中的至少一种丙烯酸类树脂的量可以尤其通过所需要的阿片样物质释放的精确速率决定。为了得到理想的溶出特征，有必要加入两种或多种具有不同物理性质的甲基丙烯酸铵盐共聚物，比如不同摩尔比的季铵基团和中性(甲基)丙烯酸酯。某些甲基丙烯酸酯类聚合物用于制备根据本发明可以使用的pH依赖性基质。例如，存在一族共聚物，其由二乙基氨基乙基甲基丙烯酸共聚物或聚合的甲基丙烯酸酯合成，可以作为从Tech，Inc购得。存在几种不同类型的例如，Eudragit E是甲基丙烯酸共聚物的例子，其在约pH＜5.7时不溶胀并且在约pH＞6时溶解。Eudragit S在约pH＜6.5时不溶胀并且约pH＞7时溶解。Eudragit RL和Eudragit RS在水中可溶胀，这些聚合物吸收的水的量是pH依赖性的。然而，含有Eudragit RL和Eudragit RS的剂型是非pH依赖性的。某些优选实施方案中，丙烯酸基质包含可以从Rohm Pharma分别以商品名RL30D和RS30D购得的两种丙烯酸类树脂的混合物。RL30D和

RS30D是具有低含量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，RL30D中铵基和剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是1∶20，RS30D中是1∶40。平均分子量是约150,000。规定牌号RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些试剂的渗透特性。

RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，由同种物质形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶胀和可渗透的。本发明的

RL/RS分散体可以以任何所需比率一起混合，从而最终得到具有所需溶出特征的控释制剂。理想的控释制剂可由例如延迟基质得到，所述延迟基质得自

RL、

RL和

RS以及

RL和

RS。当然，本领域的技术人员将认识到其它的丙烯酸聚合物也可以使用，例如L。

脂族醇可以是例如十二醇、十四醇、十六/十八醇或十八醇。然而，在本发明的口服剂型的特别优选实施方案中，至少一种脂族醇是十六醇或十六/十八醇。在本发明的口服剂型中的脂族醇的量可以，如上所述，通过所需的阿片样物质释放的精确速率决定。它还可以取决于所述口服剂型中是否存在至少一种聚亚烷基二醇。在不存在至少一种聚亚烷基二醇时，口服剂型优选包含约20％～约50％(重量)的脂族醇。口服剂型中存在至少一种聚亚烷基二醇时，脂族醇和聚亚烷基二醇的组合重量优选占总剂型的约20％～约50％(重量)。

在一个优选实施方案中，例如至少一种羟烷基纤维素或丙烯酸类树脂和至少一种脂族醇/聚亚烷基二醇的比例在很大程度上取决于阿片样物质从制剂中的释放速率。在某些实施方案中，羟烷基纤维素和脂族醇/聚亚烷基二醇的比例优选1∶1～1∶4，特别优选1∶2～1∶3。

在某些实施方案中，聚亚烷基二醇可以是例如聚丙二醇或优选的聚乙二醇。至少一种聚亚烷基二醇的平均分子量优选为1,000～15,000，特别优选为1,500～12,000。

另一个适当的缓释基质包含烷基纤维素(特别是乙基纤维素)，C₁₂～C₃₆脂族醇和任选的聚亚烷基二醇。

除了上述的成分，缓释基质还可以包含适宜量的其它物质，例如药学领域常用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂。

为了利于制备根据本发明的固体、缓释口服剂型，在基质中加入阿片样物质可以例如通过如下方式来实现：

(a)形成包含至少一种前述的疏水性和/或亲水性物质(例如水溶性的羟烷基纤维素)和阿片样物质的颗粒。

(b)混合包含至少一种疏水性和/或亲水性物质的颗粒和至少一种C₁₂～C₃₆脂族醇，(和在某些情况下的其它基质成分)和

(c)任选地，压制和成型颗粒。

颗粒可以通过药物制剂领域中技术人员已知的任何步骤形成。例如，在一个优选的方法中，可以将羟烷基纤维素/阿片样物质和水通过湿法造粒形成颗粒。在本方法的具体优选实施方案中，湿法造粒过程中加入的水量优选1.5～5倍、特别是1.75～3.5倍于阿片样物质的干重。

缓释基质还可以通过例如熔融-造粒或熔融-挤出技术制备。通常，熔融-造粒技术包括将通常为固体的疏水性粘合剂物质例如蜡熔融并在其中加入粉状药物。为了得到缓释剂型，有必要将疏水性缓释物质例如乙基纤维素或不溶于水的丙烯酸聚合物加入到熔融的蜡疏水性粘合剂物质中。通过熔融-造粒技术制备的缓释制剂的实例在例如U.S.专利No.4,861,598(引入作为参考)中找到。

另外的疏水性粘合剂物质可以包含一种或多种不溶于水的蜡样热塑性物质，并可以与一种或多种疏水性不如制剂中所述一种或多种不溶于水的蜡样物质的蜡样热塑性物质混合，并且在初始释放阶段，在胃肠液中，应当基本上不降解和不溶解。可用的不溶于水的蜡样粘合剂物质可以是水溶性低于约1∶5,000(w/w)的那些。

采用例如DE19918325 A1(引入作为参考)公开的淀粉的挤出制剂可以有利地用于本发明的上下文中。

根据本发明的适当的熔融-挤出基质的制备可以例如包括共混阿片样物质、缓释物质和优选的粘合剂物质以获得均匀的混合物的步骤。然后，将均匀的混合物加热到足以至少充分软化该混合物以将其挤出的温度。然后将得到的均匀混合物例如用双螺杆挤出机挤出，形成线束(strands)。挤出物优选冷却并通过本领域中已知的任何装置切割成多颗粒。然后将基质多颗粒分成单元剂型。挤出物优选直径约0.1～约5mm，提供至少约24h的阿片样物质的持续释放。

任选的制备本发明的熔融挤出制剂的方法包括直接计量疏水性缓释物质、至少一种阿片样物质和任选的粘合剂物质进入挤出机中；加热均匀的混合物；挤出均匀的混合物，由此形成线束；冷却含有均匀混合物的线束；将线束切割成粒径约0.1mm～约12mm的基质多颗粒；和将所述颗粒分成单位剂量。在本发明的这个方面，实现相对连续的生产程序。

增塑剂，比如上述的那些，可以包含在熔融-挤出基质中。增塑剂优选包含为基质重量的约0.1～约30％。其它药物赋形剂，例如，滑石、单糖或多糖、着色剂、调味剂、润滑剂等，根据需要，可以加入到本发明的缓释基质中。加入量取决于所需达到的特性。

可以调节挤出机孔口或出口的直径来改变挤出线束的厚度。而且，挤出机的出口部分不需要是圆形的，它可以是椭圆形的、矩形的等等。排出的线束可以使用热剪钳、剪切机等缩减成颗粒。

熔融挤出基质多颗粒系统可以是例如颗粒、小球或小丸的形式，这取决于挤出机排出孔。根据本发明的目的，术语“熔融-挤出基质多颗粒”和“熔融-挤出基质多颗粒系统”和“熔融-挤出基质颗粒”应指多个单元，所述单元优选在小粒径和/或形状范围内并包含一种或多种活性物质和一种或多种赋形剂，优选包含如本文所述的疏水性缓释物质。优选熔融-挤出基质多颗粒的范围为长度约0.1～约12mm和直径约0.1～约5mm。此外，需要理解的是，熔融-挤出基质多颗粒可以是该粒径范围内的任何几何形状。在某些实施方案中，挤出物可以简单地切割成所需的长度和分成单位剂量的治疗活性剂，而不需要滚圆步骤。

在一个优选实施方案中，制备的口服剂型包含胶囊内的有效量的熔融-挤出基质多颗粒。例如，多种熔融-挤出基质多颗粒可以置于明胶胶囊中，其用量足以在被胃肠液消化和接触时提供有效的缓释剂量。

在另一个实施方案中，适宜量的多颗粒挤出物通过使用普通技术的常规压片设备压制成口服片剂。用于制备片剂的技术和组合物(压制和模制)、胶囊(硬和软明胶)和丸剂也在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Oso，编者)，1553～1593(1980)中描述。

在又一个优选实施方案中，挤出物可以成型为片剂，如前面的U.S.专利No.4,957,681(Klimesch等人)。

任选地，缓释基质多颗粒系统、片剂或胶囊可以包裹缓释包衣比如本文描述的缓释包衣。这些包衣优选包含足够量的疏水性和/或亲水性缓释物质以获得约2～约25％的重量增加水平，但是外包衣可以更大，这取决于例如所需的释放速率。

本发明的剂型可以进一步包含熔融-挤出基质多颗粒的组合，所述熔融-挤出基质多颗粒包含至少一种阿片样物质。而且，该剂型还可以包含一定量具有即时治疗作用的速释治疗活性阿片样物质。速释阿片样物质可以例如作为单独的多颗粒加入到明胶胶囊中，或在例如熔融-挤出基质多颗粒的表面包衣。

本发明的熔融-挤出制剂的缓释特征可以改变，例如，通过改变缓释物质的量、通过改变增塑剂相对于其它基质成分的量、通过改变疏水性物质的量、通过引入其它成分或赋形剂、通过改变生产方法等。

本发明的其它实施方案中，熔融-挤出制剂在不引入阿片样物质的情况下制备，所述阿片样物质随后加入到挤出物中。这些制剂通常将阿片样物质和挤出的基质物质一起混合，然后将混合物制成片剂以提供缓慢释放的制剂。这些制剂可以是有利的，例如当制剂中的治疗活性剂对软化疏水性物质和/或阻滞物质所需要的温度敏感时。

适用于本发明的典型的熔融-挤出生产系统包括具有可变速和恒定扭矩控制、启动-停止控制和计量器的适当的挤出机驱动电动机。此外，生产系统包括贯穿挤出机长度的温度控制台，所述温度控制台包括温度传感器、冷却装置和温度指示器。此外，生产系统包括挤出机比如由封闭在料筒中的两个对转啮合螺杆组成的双螺杆挤出机，所述料筒在出口处具有一个孔口或口模。原料通过进料斗进入并通过螺杆穿过料筒，强制通过口模而变成线束，然后所述线束比如通过连续移动带传送以允许冷却并直接到达造粒机或其它适当的设备使得挤出的绳状物成为基质多颗粒系统。造粒机可以由辊、固定刀、旋转切割刀等组成。适当的设备和系统来自销售商比如新泽西州的南哈肯萨克市的C.W.Brabender Instruments，Inc.。其它的适当的设备对本领域技术人员来说是显而易见的。

在制备上述的熔融-挤出基质多颗粒时，挤出物中引入的空气量是可控的，并且其至少一种阿片样物质的释放速率是可变的。

因此，熔融-挤出物在该过程的挤出阶段中以基本上排除空气的方式制备。这可以例如通过使用具有真空附件的Leistritz挤出机完成。根据本发明用Leistritz挤出机在真空下制备的挤出基质多颗粒提供具有不同物理性质的熔融-挤出产品。特别是，挤出物当例如使用扫描电子显微镜放大时，基本上是无孔的。相对于同样的非真空制备的制剂，这些基本上无孔的制剂可以提供治疗活性剂的较快释放。与非真空制备的多颗粒相比较，真空下使用挤出机制备的基质多颗粒的扫描电子显微照片非常光滑。据观察，与非真空制备的相似制剂相比，在至少某些制剂中，真空下使用挤出提供的挤出基质多颗粒产品pH依赖性更强。

作为替代方案，熔融-挤出产品使用Werner-Pfleiderer双螺杆挤出机制备。

在某些实施方案中，将滚圆剂(spheronizing agent)加入到颗粒或基质多颗粒中，然后滚圆生产缓释小球。然后通过比如上述方法将小球任选地用缓释包衣进行外包衣。

可以用于制备本发明的基质多颗粒制剂的滚圆剂包括任意的现有技术已知的滚圆剂。

优选纤维素衍生物，尤其优选微晶纤维素。适当的微晶纤维素例如作为Avicel PH 101(商标，FMC公司)出售的材料。滚圆剂优选占基质多颗粒重量的约1～约99％。

在某些实施方案中，除了活性成分和滚圆剂，小球还可以包含粘合剂。适当的粘合剂比如低粘度、水溶性聚合物是药学领域技术人员所熟知的。然而，优选水溶性羟基低级烷基纤维素比如羟丙基纤维素。此外(或作为替代方案)小球可以包含水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物比如甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物或乙基纤维素。

在某些实施方案中，缓释包衣用于缓释小球、颗粒或基质多颗粒。在这些实施方案中，缓释包衣可以包含水不溶性物质比如(a)蜡，单独使用或与脂肪醇混合；或(b)虫胶或玉米蛋白。所述包衣优选由疏水性缓释物质的水分散体得到。

在某些实施方案中，有必要用足够量的例如烷基纤维素或丙烯酸聚合物的水分散体对含有阿片样物质和缓释载体的缓释小球、颗粒或基质多颗粒进行外包衣，以得到约2～约50％，例如约2～约25％的重量增加水平，从而获得缓释制剂。外包衣可以更少或更多，这取决于例如所需的释放速率、水分散体中增塑剂的引入及其加入方式。纤维素物质和聚合物，包括烷基纤维素，是缓释物质，非常适于包覆根据本发明的缓释小球、颗粒或基质多颗粒。仅仅作为实施例，一种优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素，但是技术人员将意识到可以单独或以任意组合使用其它纤维素和/或烷基纤维素聚合物作为根据本发明的所有或部分疏水性包衣。

一种可以从市场上购买的乙基纤维素的水分散体是(FMCCorp，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。

通过将乙基纤维素溶解在水不混溶的有机溶剂中，然后在表面活性剂和稳定剂存在下在水中乳化而制备。均匀化后形成亚微米小滴，有机溶剂在真空下蒸发形成假胶乳(pseudolatex)。在生产阶段，增塑剂没有包含在假胶乳中。因此，在使用其作为包衣之前，有必要在使用前将和适当的增塑剂充分混合。

另一种可以从市场上购买的乙基纤维素的水分散体是(Colorcon，Inc.，Weset Point，Pennsylvania，U.S.A)。该产品是在生产过程中，通过将增塑剂加入到分散体中制备。将聚合物、增塑剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)的热熔体制备成均质混合物，然后用碱溶液稀释得到水分散体，所述的水分散体可直接用于缓释小球、颗粒或基质多颗粒。

在本发明的其它优选实施方案中，包含缓释包衣的缓释物质是药物可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。有用的丙烯酸聚合物是已知的商品名为

的树脂，可以从Rohm Pharma购得。这些丙烯酸类树脂可以调节来提供pH依赖性和非pH依赖性的活性物质释放速率。

除了以上的成分，小球、颗粒或基质多颗粒还可以包含适宜量的其它物质例如药学领域常用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂(granulating aids)、着色剂、调味剂和助流剂，其用量根据需要最高达到制剂重量的约50％。这些附加物质的量将足够为所希望的制剂提供所希望的作用。

可用于配制口服剂型的口服可接受载体和赋形剂的具体实例在Handbook of Pharmaceutical Excipients，美国药学会(1986)中描述。

进一步发现向缓释包衣中添加少量的滑石降低水分散体在制备过程中粘连的趋势，并且用作抛光剂。

如果羟可待酮用于制备，那么选择制剂，所述基质包含至少一种丙烯酸类树脂和至少一种C₁₂～C₃₆脂族醇，如前所述。该制剂优选通过上述造粒法、用上述优选量的成分实现。

如果羟可待酮和纳洛酮用于组合制备，那么选择制剂以保证活性化合物从制剂中以持久的、独立的和不变的方式释放。优选那些制剂是储藏稳定的。

本文所用的术语“从制剂中以持久的、独立的和不变的形式释放”和“储藏稳定”在PCT/EP03/03541中定义。

如果羟可待酮和纳洛酮用于组合制备，那么选择制剂，使其包含具有基本上非水或非缓冲剂可溶胀的和非侵蚀性扩散基质的特征的释放基质，如PCT/EP03/0354中所定义。PCT/EP 03/0354引入作为参考。

如果羟可待酮和纳洛酮用于组合制备，那么制剂特别优选包含乙基纤维素或E-7-7050作为构建基质(matrix-building)的物质、十八醇作为脂肪醇、硬脂酸镁作为润滑剂、乳糖作为填充剂和聚乙烯吡咯烷酮作为造粒助剂。

原则上，这些制剂可以生产为所有的普通应用形式，所述的普通应用形式适用于延迟制剂并保证以上述方式释放活性化合物。尤其适当的是片剂、多层片剂和胶囊。可以使用另外的应用形式如颗粒或粉末，只有那些应用形式可以提供足够的延迟和如上所述的释放行为。

这些药物制剂还可以包含膜包衣。然而，需保证膜包衣不会不利地影响活性化合物从基质中的释放特征和基质内活性化合物的储藏稳定性。如果需要，这些膜包衣可着色或包含起始剂量的活性化合物。起始剂量的活性化合物将迅速释放，因此很快达到治疗有效的血浆水平。

制备这些羟可待酮/纳洛酮组合制剂的详细说明可参考PCT/EP 03/0354。制备基质小珠的方法

根据本发明的控释剂型还可以制备成基质小珠制剂。基质小珠包含滚圆剂和至少一种阿片样物质。

至少一种阿片样物质优选占基质小珠重量的约0.01～约99％。优选至少一种阿片样物质占基质小珠重量的约0.1～约50％。

可用于制备本发明的基质小珠制剂的滚圆剂包括任何本领域已知的滚圆剂。纤维素衍生物是优选的，微晶纤维素是特别优选的。适当的微晶纤维素例如作为Avicel PH101(商标，FMC Corporation)出售的材料。滚圆剂优选占基质小珠重量的约1～约99％。

除了活性成分和滚圆剂，小球还可以包含粘合剂。适当的粘合剂比如低粘度、水溶性聚合物是药学领域中技术人员所熟知的。然而，水溶性羟基低级烷基纤维素比如羟丙基纤维素是优选的。

除了至少一种阿片样物质和滚圆剂，本发明的基质小珠制剂可以包含比如上述的控释物质。加入到基质小珠制剂中的优选控释物质包括丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物或共聚物和乙基纤维素。当在制剂中存在时，加入的控释物质的量是基质小珠重量的约1～约80％。控释物质优选以有效提供至少一种阿片样物质从小珠中可控释放的量包含在基质小珠制剂中。

药物加工助剂比如粘合剂、稀释剂等等可以包含在基质小珠制剂中。这些包含在制剂中的试剂的量随制剂所要表现出的所希望的作用而变化。

基质小珠可用控释包衣进行外包衣，所述的控释包衣包括比如上所述的控释物质。可以采用控释包衣达到约5～约30％的重量增加。所用控释包衣的量根据多种因素例如基质小珠的组成而变化。

基质小珠通常通过将滚圆剂和试剂一起造粒例如通过湿法造粒来制备。然后将颗粒滚圆生产基质小珠。然后基质小珠任选地通过上述的方法用控释包衣进行外包衣。

制备基质小珠的另一种方法例如通过(a)形成包含至少一种水溶性羟烷基纤维素和阿片样物质的颗粒(b)混合含有羟烷基纤维素的颗粒和至少一种C₁₂～C₃₆脂族醇；和(c)任选地，压制和成型颗粒。优选将羟烷基纤维素/阿片样物质和水通过湿法造粒形成颗粒。

在又一个替代实施方案中，滚圆剂和活性成分可以滚圆形成小球。微晶纤维素是优选的。适当的微晶纤维素是例如作为Avicel PH 101(商标，FMCCorporation)出售的材料。在这些实施方案中，除了活性成分和滚圆剂，小球还可以包含粘合剂。适当的粘合剂比如低粘度、水溶性聚合物是药学领域中技术人员所熟知的。然而，水溶性羟基低级烷基纤维素比如羟丙基纤维素是优选的。此外(或作为替代)小球可包含水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物比如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或乙基纤维素。在这些实施方案中，缓释包衣通常包括水不溶性物质比如(a)蜡，单独或和脂肪醇混合；或(b)虫胶或玉米蛋白。

在一个特别优选实施方案中，口服剂型包含有效量的控释小球，所述的控释小球包含在明胶胶囊内。

在本发明的又一个实施方案中，控释剂型包含含有活性成分的小球，所述的小球用含有控释物质的控释包衣进行包衣。术语小球是药学领域已知的，意思是例如直径0.1mm～2.5mm或0.5mm～2mm的小球颗粒。这个范围不是限制性的，因为所述直径可以大于或小于前面公开的直径。

小球优选用控释物质进行膜包衣，允许以可控的速率在水性介质中释放阿片样物质。当和其它所述的特征组合时，选择膜包衣，使得实现所需的体外释放速率。本发明的控释包衣制剂优选产生坚固的、连续膜，所述膜光滑且美观，能支持颜料和其它的包衣添加剂，无毒、惰性且不粘。

缓释包衣制剂

本发明的口服剂型可以任选地用一种或多种适用于调节释放、用于保护制剂的包衣进行包衣。在一个实施方案中，包衣提供来允许pH依赖或非pH依赖的释放，例如，当暴露于胃肠液中时。需要pH依赖的包衣时，包衣设计来不管环境流体例如胃肠道中pH的变化而实现最佳释放，以避免剂量排空。其它优选实施方案包括pH依赖包衣，其在胃肠(GI)道的期望区域例如胃和小肠中释放所述的至少一种阿片样拮抗剂。还可以配制在胃肠道的一个期望区域例如胃中释放部分剂量并在胃肠道其它区域例如小肠中释放剩余剂量的组合物。

根据本发明的使用pH依赖包衣的制剂还可以提供重复作用的效果，由此未被保护的药物包覆在肠溶包衣外并在胃中释放，而通过肠溶包衣保护起来的剩余部分进一步在胃肠道下部释放。根据本发明可以使用的pH依赖包衣包含控释物质比如虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白等等。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及包含阿片样物质的稳定固体控释剂型，所述剂型用疏水性控释物质进行包衣，疏水性控释物质选自(i)烷基纤维素、(ii)丙烯酸聚合物、或(iii)其混合物。包衣可以以有机或水溶液或分散体的形式应用。

在某些优选实施方案中，控释制剂包衣由疏水性控释物质的水分散体得到。然后，含有阿片样物质的包衣底物(例如片剂核或惰性药物小珠或小球)固化，直到达到终点，在终点处底物提供稳定的溶出。固化终点可以通过比较刚固化完时剂型的溶出特征(曲线)和暴露于加速储藏条件例如在温度40℃和相对湿度为75％下至少1个月后剂型的溶出特征(曲线)确定。这些制剂在U.S.专利No.5,273,760和5,286,493中详细描述。可以根据本发明使用的其它控释制剂和包衣的实例包括Assignee的U.S.专利No.5,324,351、5,356,467和5,472,712。

在优选实施方案中，控释包衣包含比如下面描述的增塑剂。

在某些实施方案中，有必要用足够量的例如烷基纤维素或丙烯酸聚合物的水分散体对包含阿片样物质的底物进行外包衣，以得到约2％～约50％、例如约2％～约25％的重量增加水平，从而得到控释制剂。所述外包衣可以更少或更多，这取决于例如治疗活性剂的物理性质和所需的释放速率、水分散体中增塑剂的引入及其加入方式。

烷基纤维素聚合物

纤维素物质和聚合物，包括烷基纤维素，是非常适于根据本发明包覆底物例如小珠、片剂等的控释物质。仅仅作为实施例，一种优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素，但是技术人员将意识到根据本发明的其它纤维素和/或部分疏水性包衣。

一种可以从市场上购买的乙基纤维素的水分散体是(FMCCorp，Philadelphia，Pennsylvania，美国)。

通过将乙基纤维素溶解在水不混溶的有机溶剂中，然后在表面活性剂和稳定剂存在下在水中乳化而制备。均匀化后形成亚微米小滴，有机溶剂在真空下蒸发形成假胶乳。在生产阶段，增塑剂没有包含在假胶乳中。因此，在使用其作为包衣之前，有必要在使用前将和适当的增塑剂充分混合。

另一种可以从市场上购买的乙基纤维素的水分散体是

(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，美国)。该产品是在生产过程中，通过将增塑剂加入到分散体中制备。将聚合物、增塑剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)的热熔体制备成均质混合物，然后用碱性溶液稀释得到水分散体，所述的水分散体可直接用于底物上。

丙烯酸聚合物

在本发明的其它优选实施方案中，含有控释包衣的控释物质是药物可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。

在某些优选实施方案中，丙烯酸聚合物由一种或多种甲基丙烯酸铵盐共聚物组成。甲基丙烯酸铵盐共聚物在本领域中众所周知，被描述为具有低含量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。

为了得到理想的溶出特征，有必要加入两种或多种具有不同物理性质的甲基丙烯酸铵盐共聚物，比如不同摩尔比的季铵基团和中性(甲基)丙烯酸酯。

某些甲基丙烯酸酯类聚合物用于制备根据本发明可以使用的pH依赖性基质。例如，存在一族共聚物，其由二乙基氨基乙基甲基丙烯酸共聚物或聚合的甲基丙烯酸酯合成，可以作为

从

Tech，Inc购得。存在几种不同类型的

例如，Eudragit E是甲基丙烯酸共聚物的例子，其在约pH＜5.7时不溶胀并且在约pH＞6时溶解。Eudragit S在约pH＜6.5时不溶胀并且约pH＞7时溶解。Eudragit RL和Eudragit RS在水中可溶胀，这些聚合物吸收的水的量是pH依赖性的。然而，用Eudragit RL和Eudragit RS包衣的剂型是非pH依赖性的。

某些优选实施方案中，丙烯酸包衣包含可以从Rohm Pharma分别以商品名

RL30D和RS30D购得的两种丙烯酸类树脂漆的混合物。30D和

RS30D是具有低含量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，RL30D中铵基和剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是1∶20，

RS30D中是1∶40。平均分子量是约150,000。规定牌号RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些试剂的渗透特性。

RL/RS混合物不溶于水和消化液。然而，由同种物质形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶胀和可渗透的。

本发明的RL/RS分散体可以以任何所需比率一起混合，从而最终得到具有所需溶出特征的控释制剂。理想的控释制剂可由例如延迟包衣得到，所述延迟包衣得自100％、50％L和50％

RS以及10％

BL：

RS。当然，本领域的技术人员将认识到其它的丙烯酸聚合物也可以使用，例如

L。

增望剂

在本发明的实施方案中，其中包衣包含疏水性控释物质的水分散体，疏水性物质的水分散体中有效量的增塑剂的引入将进一步改善控释包衣的物理性质。例如，由于乙基纤维素具有相对高的玻璃化转变温度，并且在正常的包衣条件下不能形成柔韧的膜，因此在使用其作为包衣物质之前，优选将增塑剂加入到含有乙基纤维素包衣的控释包衣中。通常，加入到包衣溶液中的增塑剂的量基于成膜剂的浓度，例如最通常是成膜剂重量的约1～约50％。然而，增塑剂的浓度可以仅仅在通过用特殊的包衣溶液和涂覆方法仔细试验后正确决定。

适当的乙基纤维素的增塑剂实例包括不溶于水的增塑剂比如癸二酸二丁酯、苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精，但是其它不溶于水的增塑剂(比如乙酰基化单酸甘油酯、苯二甲酸酯、蓖麻油等等)也可以使用。柠檬酸三乙酯是本发明的乙基纤维素水分散体的特别优选增塑剂。

本发明的丙烯酸聚合物的适当增塑剂的实例包括但不限于柠檬酸酯比如柠檬酸三乙酯NF XVI、柠檬酸三丁酯、苯二甲酸二丁酯和可能的1，2-丙二醇。其它证实适用于提高由丙烯酸类膜比如

RL/RS漆溶液形成的膜的弹性的增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。柠檬酸三乙酯是本发明的乙基纤维素水分散体的特别优选增塑剂。

进一步发现将少量的滑石添加到控释包衣中降低加工过程中水分散体粘连的趋势，并且作为抛光剂。

包衣小珠制剂的制备

当疏水性物质的水分散体用于包覆底物例如惰性药物小珠比如nu pariel18/20小珠时，所得大量的稳定的固体控释小珠可以随后以一定量置于明胶胶囊中，所述量足以在被环境流体例如胃液或溶出介质消化和接触时提供有效的控释剂量。

本发明的稳定化控释小珠制剂缓慢释放阿片样拮抗剂，例如当被消化并暴露于胃液，然后是肠液中时。本发明的制剂的控释特征可以改变，例如，通过改变含有疏水性控释物质的水分散体的外包衣的量、改变向疏水性控释物质的水分散体中添加增塑剂的方式，通过改变增塑剂相对于疏水性控释物质的量，通过引入其它成分或赋形剂，通过改变生产方法等。最终产品的溶出特征也可以改变，例如通过增加或降低控释包衣的厚度。

例如通过将治疗活性剂溶解在水中、然后使用Wuster插入物在底物例如nu pariel 18/20小珠上喷涂溶液来制备用治疗活性剂包衣的底物。任选地，附加成分还在包覆小珠之前添加，以帮助阿片样物质粘合至小珠，和/或使溶液着色等。例如有或没有着色剂(例如可从Colorcon，Inc购买)的包含羟丙基甲基纤维素等的产品可以加入到溶液中，并在将其涂覆到底物上之前混合该溶液(例如约1h)。然后，所得到的包衣底物可以任选地用阻挡剂(barrier agent)进行外包衣，以将治疗活性剂和疏水性控释包衣分开。

适宜的阻挡剂的实例是羟丙基甲基纤维素的试剂。然而，可以使用本领域中已知的任何成膜剂。优选不影响最终产物溶出速率的阻挡剂。

然后可以将底物用疏水性控释物质的水分散体进行外包衣。疏水性控释物质的水分散体优选进一步包含有效量的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯。可以使用预先配制的乙基纤维素的水分散体，比如

或

如果使用

就没有必要单独添加增塑剂。作为替代，可以使用预先配制的丙烯酸聚合物的水分散体比如

除成膜剂、增塑剂和溶剂系统(即水)以外，本发明的包衣溶液优选包含着色剂，以提供美观和产品区别。颜色可以添加到治疗活性剂的溶液中，或添加到疏水性物质的水分散体中。例如，可以通过使用基于醇或丙二醇的着色剂分散体、磨碎的铝色淀和不透明剂比如二氧化钛在剪切力下通过向水溶性聚合物溶液中添加着色剂，然后在低剪切力下添加到增塑的

中而将颜色添加到

中。作为替代，可以使用任何合适的方法为本发明的制剂提供颜色。当使用丙烯酸聚合物的水分散体时，为制剂提供颜色的适宜制剂包括二氧化钛和颜料，比如氧化铁颜料。然而，引入颜料会增加包衣的延迟效果。

通过使用本领域中已知的任意适宜的喷雾设备，可以将增塑的疏水性控释物质的水分散体涂覆到底物上，所述的底物包含治疗活性剂。在优选的方法中，使用Wurster流化床系统，其中从底部注入的空气喷嘴使核心物质流化，并影响喷涂丙烯酸聚合物包衣时的干燥。考虑到治疗活性剂的物理性质、增塑剂的引入方式等，当所说的包衣底物暴露于水溶液例如胃液中时，优选使用足够量的疏水性物质的水分散体以得到所述治疗活性剂的预定控释。用疏水性控释物质包衣后，成膜剂的又一外包衣，比如任选地应用于小珠。如果有的话，提供该外包衣，以基本上减少小珠的团聚。

本发明的控释制剂中治疗活性剂的释放可以通过添加一种或多种释放调节剂，或提供穿过包衣的一个或多个通道而进一步受到影响，即调整到所需的速率。疏水性控释物质和水溶性物质的比例由尤其是所需的释放速率和所选的物质的溶解性质决定。

用作成孔剂的释放调节剂可以是有机或无机的，包括在使用环境中可以从包衣中溶解、提取或沥滤的物质。成孔剂可以包含一种或多种亲水性物质比如羟丙基甲基纤维素。

本发明的控释包衣还可以包含促溶蚀剂(erosion-promoting agents)比如淀粉和树胶。

本发明的控释包衣还可以包含在使用环境中用于制备微孔薄层的物质，比如由线型碳酸的聚酯组成的聚碳酸酯，其中碳酸酯基团在聚合物链中再次出现。

释放调节剂还可以包含半渗透聚合物。在某些优选的实施方案中，释放调节剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸金属盐和任何前述物质的混合物。

本发明的控释包衣还可以包含排出手段，所述的排出手段包括至少一个通道、孔等等。通道可通过U.S.专利No.3,845,770、3,916,889、4,063,064和4,088,864公开的方法形成。通道可以具有任何形状，比如圆形、三角形、正方形、椭圆形和不规则形等。

生产适宜于约24h施用的控释小珠制剂的另一种方法是通过粉末层积。U.S.专利No.5,411,745教导利用加工助剂通过粉末层积技术制备24h吗啡制剂，所述的加工助剂基本上由觉察不出的水合乳糖组成。粉末层积的小珠通过将粘合剂水溶液喷到惰性小珠上制备，得到粘性表面，随后将粉末喷到粘性小珠上，所述粉末是硫酸吗啡和觉察不出的水合乳糖的均匀混合物。然后，干燥小珠，用疏水性物质比如前面所述的物质包衣，得到当最终制剂暴露于环境流体中时所希望的药物释放。然后，适当量的控释小珠例如装入胶囊中得到最终剂型，所述最终剂型提供约24h的吗啡有效血浆浓度。

缓释渗透剂型

根据本发明的缓释剂型还可以制备成渗透剂量制剂。渗透剂型优选包括双层核，所述的双层核包含药物层和递送或推动层，其中双层核周围围绕半渗透壁和任选的置于其中的至少一个通道。

用于本发明目的的“通道”包括可以通过纤维、毛细管、多孔覆盖物、多孔插入物、微孔元件或多孔组合物泵出、扩散或移出至少一种阿片样物质的孔、口、洞、小孔、多孔元件。通道还可以包括在使用的流体环境中从壁中溶蚀或沥滤的化合物，以产生至少一个通道。形成通道的代表性化合物包括壁中可溶蚀的聚乙醇酸或聚乳酸、明胶纤维；水可移出的聚乙烯醇、可沥滤的化合物比如流体可移出的成孔多糖、酸、盐或氧化物。通道可以通过从壁中沥滤化合物来形成，比如山梨醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖或果糖，形成缓释因次的孔通道。通道可以是任何形状，比如圆形、三角形、正方形和椭圆形，以有助于至少一种阿片样物质从剂型中持续、计量的释放。可以在剂型的一个或多个表面上间隔形成一个或多个通道来制备剂型。U.S.专利No.3,845,770、3,916,899、4,063,064和4,088,864公开了通道和形成通道的设备。U.S.专利No.4,200,098和4,285,987公开了包含通过水沥滤形成的释放孔缓释因次尺寸、形状和适应性以提供缓释速率的释放孔的通道。

在某些实施方案中，双层核包含含有阿片样物质的药物层和置换或推动层。在某些实施方案中，药物层还可以包含至少一种聚合物水凝胶。聚合物水凝胶的平均分子量约500～约6,000,000。聚合物水凝胶的实例包含但不限于麦芽糖糊精聚合物，所述麦芽糖糊精聚合物具有式(C₆H₁₂O₅)_n.H₂O，其中n是3～7500，并且麦芽糖糊精聚合物数均分子量500～1,250,000；聚环氧烷，其代表是例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，重均分子量50,000～750,000，尤其是重均分子量为100,000、200,000、300,000或400,000中至少之一的聚环氧乙烷；碱金属羧烷基纤维素，其中碱金属是钠或钾，烷基是甲基、乙基、丙基或丁基，重均分子量为10,000～500,000；和乙烯-丙烯酸共聚物，包含数均分子量为10,000～500,000的甲基丙烯酸和乙基丙烯酸(ethacylic acid)。

本发明的某些实施方案中，递送或推动层包含渗透聚合物。渗透聚合物的实例包括但不限于选自聚环氧烷和羧烷基纤维素的组分。聚环氧烷的重均分子量是1,000,000～10,000,000。聚环氧烷可以选自平均分子量为5,000,000的聚亚甲基氧、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷，平均分子量为7,000,000的聚环氧乙烷，平均分子量为1,000,000的交联聚亚甲基氧，平均分子量为1,200,000的聚环氧丙烷。典型的渗透聚合物羧烷基纤维素包含选自碱金属羧烷基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、羧乙基纤维素钠、羧甲基纤维素锂、羧乙基纤维素钠、羧烷基羟烷基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、羧乙基羟乙基纤维素和羧甲基羟丙基纤维素的组分。用于置换层的渗透聚合物在半渗透壁上具有渗透压梯度。渗透聚合物吸收流体进入剂型，因此溶胀和扩张成渗透hacrogel(也称为渗透凝胶)，由此推动阿片样物质离开渗透剂型。

推动层还可以包含一种或多种还称为渗透剂(osmagent)和渗透有效的溶质的渗透有效的化合物。它们吸收环境流体，例如从胃肠道进入剂型，有利于置换层的递送动力学。渗透活性化合物的实例包括选自渗透盐和渗透碳水化合物的组分。具体渗透剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸锂、氯化锂、磷酸钠、硫酸钾、磷酸钾、葡萄糖、果糖和麦芽糖。

推动层可以任选地包括数均分子量为9,000～450,000的羟丙基烷基纤维素。所述的羟丙基烷基纤维素以选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素的组分为代表。

推动层任选地可以包含无毒着色剂或染料。着色剂或染料的实例包括但不限于食品药品监督管理局的着色剂(FD&C)，比如FD&C的1号蓝染料、FD&C的4号红染料、红三氧化二铁、黄三氧化二铁、二氧化钛、炭黑和靛蓝。

推动层还可以任选地包含抑制组分氧化的抗氧化剂。抗氧化剂的一些实施例包括但不限于选自抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2和3叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物、丁基化羟甲苯、异抗坏血酸钠、dihydroguaretic acid、山梨酸钾、硫酸氢钠、偏硫酸氢钠、山梨酸、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α-生育酚和棓酸内酯。

在某些替代实施方案中，剂型包括均质核，所述的均质核包含阿片样物质、药学可接受的聚合物(例如聚环氧乙烷)、任选的崩解剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、任选的吸收促进剂(例如脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆汁盐等)。均质核周围围绕具有用于释放阿片样物质的通道(如前所述)的半渗透壁。

在某些实施方案中，半渗透壁包含选自纤维素酯聚合物、纤维素醚聚合物和纤维素酯-醚聚合物的组分。代表性的壁聚合物包含选自丙烯酸纤维素、二丙烯酸纤维素、三丙烯酸纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、单、二和三纤维素烯基酯、以及单、二和三纤维素炔基酯(alkinylate)。用于本发明的聚纤维素的数均分子量为20,000～7,500,000。

用于本发明目的的其它半渗透聚合物包括乙醛二甲基纤维素醋酸酯、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯、乙酸纤维素氨基甲酸甲酯、二乙酸纤维素、氨基甲酸丙酯、乙酸纤维素二乙基氨基乙酸酯、半渗透聚酰胺、半渗透聚氨酯、半渗透磺化聚苯乙烯、通过U.S.专利No.3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,876公开的聚阴离子和聚阳离子共沉淀形成的半渗透交联聚合物、Loeb和Sourirajan在U.S.专利No.3,133,132中公开的半渗透聚合物、半渗透交联聚苯乙烯、半渗透交联聚苯乙烯磺酸钠、半渗透交联聚乙烯苄基三甲基氯化铵和以每个半渗透壁上流体静力或渗透压差的大气表示的流体渗透率为2.5×10^-8～2.5×10^-2(cm²/hr.atm)的半渗透聚合物。其它用于本发明的聚合物是本领域中U.S.专利No.3,845,770、3,916,899和4,160,020和普通聚合物手册(Handbook ofCommon Polymers，Soctt，J.R.and W.J.Roff，1971，CRC Press，Cleveland，Ohio)中已知的聚合物。

在某些实施方案中，优选半渗透壁是无毒、惰性并能在药物的分配期维持其物理和化学完整性。在某些实施方案中，剂型含有粘合剂。粘合剂的实例包括但不限于以选自聚-n-乙烯酰胺、聚-n-乙烯基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、也称之为聚-n-乙烯吡咯烷酮、聚-n-乙烯基己内酯、聚-n-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮的组分为代表的粘均分子量为5,000～350,000的治疗可接受的乙烯基聚合物，和具有选自醋酸乙烯酯、乙烯基醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯的组分的聚-n-乙烯吡咯烷酮共聚物。其它粘合剂包括例如金合欢、淀粉、明胶和平均分子量为9,200～250,000的羟丙基烷基纤维素。

在某些实施方案中，剂型包含润滑剂，其可以在生产剂型的过程中用来防止和粘着至口模壁或puch面。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、carprylic acid、硬脂基延胡索酸钠和棕榈酸镁。

在某些实施方案中，本发明包括治疗组合物，所述的治疗组合物包含1～640mg阿片样物质、25～500mg的平均分子量为150,000～500,000的聚环氧烷、1～50mg的平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮和0～约7.5mg的润滑剂。

在某些实施方案中，本发明还提供通过口服剂型施用至少一种阿片样物质的方法，所述口服剂型包含1～640mg阿片样物质、可渗透水-生物流体并且不能透过阿片样物质的通道的半渗透壁，其中半渗透壁环绕含有阿片样物质组合物和推动组合物的内部空间，所述阿片样物质组合物包含1～640mg阿片样物质、25～500mg的平均分子量为150,000～500,000的聚环氧烷、1～50mg的平均分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮和0～7.5mg的润滑剂，所说的推动组合物包含15～2500mg的平均分子量为3,000,000～7,500,000的聚环氧烷、0～75mg渗透剂、1～50mg羟烷基纤维素、0～10mg三氧化二铁、0～10mg润滑剂和0～10mg抗氧化剂；吸收流体中的通过半渗透壁进入到剂型的通道引起阿片样物质组合物可分配，并引起推动组合物扩张和推动阿片样物质通过通道，由此通过剂型的组合操作，以治疗有效剂量和可控速率在缓释时间内递送阿片样物质。

本发明的剂型可以任选地包覆一个或多个适宜调节释放或保护制剂的包衣。在一个实施方案中，包衣提供来允许pH依赖或非pH依赖的释放，例如，当暴露于胃肠(GI)液中时。当需要非pH依赖的包衣时，将包衣设计成不管环境流体例如GI道的pH变化而达到最优化释放。其它优选的实施方案中，pH依赖的包衣在GI道例如胃或小肠的期望区域中释放阿片样物质，因此提供能够提供至少约12h并且优选约24h或更长时间的对患者的治疗作用的吸收特征。还可以配制在胃肠道的一个期望区域例如胃中释放部分剂量并在胃肠道其它区域例如小肠中释放剩余剂量的组合物。

本发明的某些实施方案中，制剂中包含有效量的速释形式的阿片样物质。单位剂量中含有这种有效量的速释的阿片样物质。在这些实施方案中，有效量的速释形式的阿片样物质可以包被在本发明的片剂上。例如，在阿片样物质由于缓释包衣而从制剂中延时释放的情况下，速释层在缓释包衣之上进行外包衣。另一方面，速释层可以包衣在片剂的表面，其中阿片样物质包含在缓释基质中。本领域技术人员将认识到还有其它替代方案将速释阿片样物质部分混合到制剂中。这些替代方案被认为包含在所附权利要求中。

下面的实施例举例说明一些优选制剂。无论如何，不能理解为以任何方式限制权利要求。

实施例1-通过喷雾造粒生产在非溶胀扩散基质中含有不同羟可待酮/纳洛酮量的片剂

下面列举的组分量用于生产根据本发明的羟可待酮/纳洛酮片剂

制剂 Oxy/Nal-0 Oxy/Nal-5 Oxy/Nal-10

(名称)

盐酸羟可待酮 20.0mg 20.0mg 20.0mg

盐酸纳洛酮 - 5.0mg 10.0mg

Flow Lac100乳糖 59.25mg 54.25mg 49.25mg

聚乙烯吡咯烷酮30 5.0mg 5.0mg 5.0mg

10.0mg 10.0mg 10.0mg

固体物质固体物质固体物质

十八烷醇 25.0mg 25.0mg 25.0mg

滑石 2.5mg 2.5mg 2.5mg

硬脂酸镁 1.25mg 1.25mg 1.25mg

所用的

E-7-7050聚合物混合物含有以下组分。

乙基纤维素20cps

癸二酸二丁酯

氢氧化铵

油酸

二氧化硅

水

将盐酸羟可待酮、盐酸纳洛酮、聚乙烯吡咯烷酮30和Flow Lac 100乳糖在转鼓混合器(Bohle)中混合，然后用

E-7-7050在流化浴造粒设备(fluidized bath granulating device)(GPCG3)中喷雾造粒生产片剂。所述物质用Comill 1.4mm的筛过筛。另外的造粒步骤用熔融脂肪醇在高剪切力混合器(Collette)中进行。所有通过这种方法生产的片剂核的基于干物质的重量为123mg。

实施例2-通过挤出生产在非溶胀扩散基质中含有羟可待酮和纳洛酮的片剂

制剂 Oxy/Nal-提取物

(名称)

盐酸羟可待酮 20mg

盐酸纳洛酮 10mg

聚乙烯吡咯烷酮30 6mg

Flow Lac 100乳糖 49.25mg

乙基纤维素45cpi 10mg

十八烷醇 24mg

滑 2.5mg

硬脂酸镁 1,25mg

将列举量的盐酸羟可待酮、盐酸纳洛酮、乙基纤维素45cps、聚乙烯吡咯烷酮30、十八醇和Flow Lac 100乳糖在转鼓混合器(Bohle)中混合。然后用Micro 18 GGL型对转式双螺杆挤出机将混合物挤出(Leistritz AG，Niirnberg，Germany)。加热区段1的温度是25℃、加热区段2的温度是50℃、加热区段3～5的温度是60℃、加热区段6～8的温度是55℃、加热区段9的温度是60℃，加热区段10的温度是65℃。螺杆的旋转速度是150转/min(rpm)，所得熔体温度是87℃，进料速度1.5kg/h、喷嘴的直径是3mm。挤出物用Frewitt0.68×1.00mm的筛过筛。然后将磨碎的挤出物和滑石及硬脂酸镁混合，压制成片，其中所述的滑石和硬脂酸镁用1mm的手动筛添加。

对比通过喷雾造粒生产的还具有基于的非溶胀扩散基质的羟可待酮/纳洛酮片剂(参照实施例1)，挤出制剂含有较少的组分。

实施例3-实施例1中羟可待酮/纳洛酮片剂的释放特征：

采用根据USP的转篮法(Basket Method)，在pH1.2下使用HPLC测定12h内活性化合物的释放。测定片剂Ox/Nal-0、Ox/Nal-5和Ox/Nal-10。

从表中可见是在基于

的非溶胀扩散基质的情况下，不同羟可待酮量的释放速率，独立于纳洛酮量，保持相等(不变)。相应地，在不同的羟可待酮量下观察到纳洛酮的不变的释放特征。

时间 Ox/Nal- Ox/Nal-5- Ox/Nal-5- Ox/Nal-10- Ox/Nal-10-

(min) 0 O N O N

Oxy Oxy Nal Oxy Nal

0 0 0 0 0 0

15 26.1 24.9 23.5 22.8 24.1

120 62.1 63 61 57.5 60.2

420 91.7 94.5 91.9 89.4 93.5

720 98.1 99.6 96.6 95.7 100.6

释放值参照羟可待酮或纳洛酮(第2行)并以百分率形式表示。纳洛酮的释放平均值在例如420min时是92.7％。420min时最大偏差是1％。Oxy代表羟可待酮，Nal代表纳洛酮，表示检测的活性化合物。

实施例4-实施例2中羟可待酮/纳洛酮片剂在不同pH值下的释放特征：

12h内pH1.2，或1h内pH1.2和随后11h内pH6.5测定片剂中活性化合物的释放。通过根据USP的转篮法，使用HPLC测定释放速率。

下面是12h内pH1.2的释放速率。

时间 Oxy/Nal-提取物 Oxy/Nal-提取物

(min) -1，2-O -1，2-N

Oxy Nal

0 0 0

15 24.1 24.0

120 62.9 63.5

420 92.9 93.9

720 96.9 98.1

下面是1h内pH1.2和11h内pH6.5的释放速率。

时间 Oxy/Nal-提取物 Oxy/Nal-提取物

(min) -6，5-O -6，5-N

Oxy Nal

0 0 0

60 48.1 49.2

120 65.0 64.7

240 83.3 81.8

420 94.1 92.3

释放速率参照羟可待酮或纳洛酮(第2行)并以百分率形式表示。Oxy代表羟可待酮，Nal代表纳洛酮，表示检测的活性化合物。

PCT/EP03/03541公开了另外适宜的羟可待酮作为激动剂和纳洛酮作为拮抗剂的组合的实施例。

实施例5和6-控释羟可待酮制剂，10和20mg片剂

将RS 30D和三醋精混合同时穿过60目筛，并在低剪切力下混合约5min或直到观察到均匀的分散体。

接下来，将适宜量的盐酸羟可待酮、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮置于流化床造粒机/干燥机(FBD)的槽中，将混悬体喷到流化床中的粉末上。喷雾后根据需要将颗粒通过#12筛以减少结块。干燥的颗粒置于混合器中。

同时，所需量的十八醇在约70℃熔化。将熔融的十八醇加入到颗粒中同时进行混合。蜡状的颗粒转移到流化床造粒机/干燥机或盘中，冷却到室温或室温以下。然后将冷却的颗粒通过#12筛。其后，蜡状的颗粒置于混合器/搅拌机中，用所需量的滑石和硬脂酸镁润滑约3min，然后将颗粒在适宜的压片机上压成125mg片剂。

实施例5(10mg片剂)的片剂的配方见下表：

组分 Mg/片％(重量)

盐酸羟可待酮 10.0 8.0

乳糖(喷雾干燥) 69.25 55.4

聚乙烯吡咯烷酮 5.0 4.0

RS 30D(固体) 10.0^* 8.0

2.0 1.6

十八烷醇 25.0 20.0

滑石 2.5 2.0

硬脂酸镁 1.25 1.0

总计： 125.0 100.0

^＊约33.33mg的

RS 30D水分散体相当于10mg的RS 30D干物质。

实施例6(20mg片剂)的片剂的配方见下表：

组分 Mg/片

盐酸羟可待酮 20.0

乳糖(喷雾干燥) 59.25

聚乙烯吡咯烷酮 5.0

RS 30D(固体) 10.0^*

2.0

十八烷醇 25.0

滑石 2.5

硬脂酸镁 1.25

总计： 125.0

实施例7-实施例5中的片剂，通过USP的转篮法，在37℃、100rpm下，在第1个小时内pH1.2下的700ml模拟胃液中，然后变成pH7.5下的900ml中进行溶出试验。结果见下表：

时间羟可待酮的溶出百分率

(h)

1 38.0

2 47.5

4 62.0

8 79.8

12 91.1

18 94.9

24 98.7

实施例8-实施例6中的片剂，通过USP的转篮法，在3℃、100rpm下，在第1个小时内pH1.2下的700ml模拟胃液中，然后变成pH7.5下的900ml中进行溶出试验。结果见下表：

时间羟可待酮的溶出百分率

(h)

1 31

2 44

4 57

8 71

12 79

18 86

24 89

EP0 576 643公开了其它适宜的羟可待酮作为激动剂的实施例和相应的体内数据(在此引入作为参考)。

实施例9-制备的24h的160mg羟可待酮缓释胶囊的配方见下表：

组分 Mg/单元

盐酸羟可待酮 160

硬脂酸 80

十八烷醇 20

Eudragit RSPO 140

总计 400

根据下面步骤制备上述的制剂：

1.将十八醇薄片通过冲击粉碎机。

2.在适宜的输入端(lender)/混合器中将盐酸羟可待酮、硬脂酸、十八醇和Eudragit RSPO共混。

3.在高温下将共混物连续加入到双螺杆挤出机中并收集传送装置上的线束。

4.在传送装置上冷却线束。

5.用造粒机将线束切割成1mm的小丸。

6.筛选用于精制的小丸并再次筛分到约0.8～1.4mm尺寸的可接受范围。

7.装入胶囊，每个胶囊的填充重量为400mg(装入00号胶囊)。

实施例10-测定实施例9中片剂的溶出。然后对小丸采取下列步骤：使用USP设备1(转篮)，在100rpm下，在900ml模拟胃液(SGF)和900ml模拟肠液(SIF)中，监测282nm处的光纤紫外溶出。

上述制剂的溶出参数见下表：

时间 SGF中的溶出 SIF中的溶出

(h) 百分率百分率

1 32 20

2 47 28

4 66 42

8 86 60

12 93 70

18 95 77

24 95 80

临麻研究

实施例11是多中心、随机、安慰剂对照的双盲平行组群研究。以7名年龄为54～76岁、II期或III期(ATS期)红喘型男性和女性COPD肺气肿患者为研究对象。

4名患者用(口服羟可待酮控释剂型，每日2次)治疗和3名患者接受安慰剂。测定口服控释羟可待酮对生理反应耐受和呼吸困难的影响。

通过测定开始治疗后0、7和42天6min内的平均覆盖距离(averagedistance covered)评价生理反应耐受。结果见下表：

6min内的平均覆盖距离

呼吸困难通过-3到+3的评分(-3＝显著下降、-2＝下降、-1＝轻微下降、0＝没有变化、+1＝轻微提高、+2＝提高、+3＝显著提高)进行评价。

病例报告形式的结果见下表：

病例报告形式的呼吸困难等级

附图1总结了以0～10(0＝没有呼吸困难，到10＝可以想像到的最大程度的呼吸困难)为评价等级，通过患者的日记评价治疗14天期间的呼吸困难等级。

患者和观察者评价的总体疗效分别为2.8和2.5。

治疗的分别为5.0和3.7，安慰剂治疗的评价为1～7(1＝非常好、7＝非常差)。患者的顺从性一般是良好的。

Claims

1.包含游离碱或者药物可接受盐形式的羟可待酮的阿片样物质控释口服剂型的用途，用于生产治疗与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的呼吸困难的药物。

2.包含游离碱或者药物可接受盐形式的羟可待酮的阿片样物质控释口服剂型的用途，用于生产治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的药物，所述药物在稳定状态下每隔12小时施用时，提供有效治疗。

3.包含游离碱或者药物可接受盐形式的羟可待酮的阿片样物质控释口服剂型的用途，用于生产治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者的药物，所述药物在稳定状态下每隔24小时施用时，提供有效治疗。

4.根据权利要求1至3中任一项的用途，其中所述口服剂型包含游离碱或其药物可接受盐形式的羟可待酮和纳洛酮的混合物。

5.根据权利要求4的用途，其中所述口服剂型是储藏稳定的药物制剂并且活性化合物以持久的、不变的和独立的方式从制剂中释放。

6.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮相对于纳洛酮的单位剂量而过量存在。

7.根据权利要求4的用途，其中纳洛酮的用量范围是1～50mg。

8.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮的用量范围是10～150mg。

9.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮的用量范围是10～80mg。

10.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮和纳洛酮的重量比范围是25∶1。

11.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮和纳洛酮的重量比范围是20∶1。

12.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮和纳洛酮的重量比范围是15∶1。

13.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮和纳洛酮的重量比范围是5∶1。

14.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮和纳洛酮的重量比范围是4∶1。

15.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮和纳洛酮的重量比范围是3∶1。

16.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮和纳洛酮的重量比范围是2∶1。

17.根据权利要求4的用途，其中羟可待酮和纳洛酮的重量比范围是1∶1。