JPH0358941A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１上史五浬分１ 本発明は経皮吸収製剤に関する。

良米皇且ｌ 薬物の皮膚吸収は古くから局所的な投薬を目的として研
究されてきたが、近年、皮膚から全身作用を目的とした
経皮治療システム（ＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＴｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃ　Ｓｙｓｔｅｍ、以下、ＴＴＳと略す）が
注目されている。

ＴＴＳは従来の注射や経口剤に比べ、■経口剤でみられ
る肝瞼での初回通過時の代謝が少ない。

■薬物の皮膚透過速度がコントロールされ持続的で一定
な血中濃度を維持できる。■投与が食事や嘔吐に影響さ
れず、又注射剤に見られる投与時の疼痛がなく、簡便で
ある。■投与中断などの調節が可能である。■投与回数
及び投与量の減少と副作用の軽減が可能である。■通院
の必要がなく、家庭療法が可能であるなどの多くの利点
を有している。

しかしながら、皮膚はもともと外因性物質に対してバリ
ヤーとして１動いているため、はとんどの薬物の皮膚透
過性は低く経皮吸収製剤の開発は難しい。特にイオン性
薬物や高分子薬物は皮膚透過性が低い。ＴＴＳが注射剤
や経口剤のように繁用されるためには、この問題を解決
しなければならない。

薬物の経皮吸収を高める方法の一つとして経皮吸収促進
剤の研究開発が近年活発に行なわれている。例えば、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド化合物、オレイン酸、リノール酸などの脂肪酸、イソ
プロピルミリステートなどの脂肪酸エステル、ピロリド
ン誘導体、ｌ−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン
（Ａｚｏｎｅ　（商品名）：ネルソン社製（米国）コな
どのアザシクロアルカン−２−オン誘導体、エタノール
、プロピレングリコールなどの有機溶剤。

尿素等が公知である［マニュファクチャリング・ケミス
トリー（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、Ａｐｒｉｌ。

９、４９　（１９８７）］　、又、一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は界面活性剤として知られている（特公昭６
２−４５２０１号公報）が、経皮吸収促進剤としては知
られていない。

が　゛　しようとする　顕 前記の吸収促進剤は充分な吸収促進効果を示さなかった
り、又、吸収促進効果は高くても皮膚に対する刺激性に
問題がある。本発明の目的は、難経皮吸収性薬物を効果
的に吸収させうる経皮吸収製剤を提供することにある。

課題な　゛するための 本発明による経皮吸収製剤は、経皮吸収性をもつ薬物と
一般式（１） （式中、Ｒ１は炭素数８〜３０の直鎖もしくは分枝アル
キル基を表わし、Ｒｇは水素原子、炭素数ｌ〜３０の直
鎖もしくは分枝アルキル基、又はベンジル基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるニコチン酸誘
導体（以下、化合物ｌと称す）とからなっている。

経皮吸収性をもつ薬物としては、例えば局所麻酔剤（例
えば、塩酸プロ力イン、リドカインなど）、抗生物質（
例えば、ペニシリン類、セファロスポリン類、アミノグ
リコシド類、マクロライド類など）、抗真菌剤（例えば
、グリセオフルビン、アンホテリシンＢなど）、非ステ
ロイド系鎮痛消炎剤（例えば、インドメタシン、サリチ
ル酸メチルなど）、ステロイド系消炎剤（例えば、ヒド
ロコルチドン、プレドニゾロンなど）、抗アレルギー・
抗ヒスタミン剤（例えば、クロルフェニラミン、オキサ
トミドなど）、抗高血圧剤（例えば、クロニジン、カプ
トプリルなと）、冠血管拡張剤（例えば、ニトログリセ
リン、硝酸イソソルビットなど）、カルシウム拮抗剤（
例えば、ニフェジピン、ニカルジピンなど）、βブロッ
カ−（例えば、ピンドロール、プロプラノールなど）、
降圧利尿剤（例えば、テオフィリン、ハイドロサイアザ
イドなど）、強心剤（例えば、塩酸ドパミン、ジキタリ
スなど）、抗てんかん剤（例えば、パルプロ酸ナトリウ
ム、フェニトインなど）　抗めまい剤（例えば、スコポ
ラミンなど）、抗精神病剤（例えば、へロペリドールな
ど）、睡眠調整剤（例えば、塩酸フルラゼパム、フエノ
バルビタールなど）、抗悪性腫瘍剤（例えば、５−フル
オロウラシル、マイトマイシンＣ、プレオマイシンなど
）、ホルモン剤（例えば、エストラジオール、インスリ
ンなど）などがあげられる。

一般式ＣＩ）において、Ｒ１の炭素数８〜３０の直鎖も
しくは分枝アルキル基又はＲｚの炭素数１〜３０の直鎖
もしくは分枝アルキル基の好ましい基としては、炭素数
１２〜１８のラウリル基、テトラデシル基、セチル基、
ステアリル基等があげられる。Ｘのハロゲン原子として
は塩素などがあげられる。

化合物Ｉの例としては、ｌ−ラウリル−３−カルバミド
ピリジニウムクロリド、ｌ−セチル−３−カルバミドピ
リジニウムクロリド、ｌ−ステアリル−３−カルバミド
ピリジニウムクロリド、ｌ−ヘンシル−３−ステアリル
カルバミドとりジニウムクロリド、ｌ−ラウリル−３−
ステアリルカルバミドピリジニウムクロリド、ｌ−ステ
アリル−３−ステアリルカルバミドピリジニウムクロリ
ドなどがあげられる。

化合物Ｉは製剤中に０．１〜ｌ０１０重里％、好ましく
は０１〜３．０重量％配合される。

本発明の経皮吸収製剤は、軟膏剤、クリーム剤、バッグ
剤、硬膏剤、ローション剤などの剤型として用いられる
。

本発明の経皮吸収製剤を製造するために用いられる基剤
としては、通常の外用剤に用いられる油性基剤、水溶性
基剤やテープ製剤に用いられる粘着剤などがあげられる
。油性基剤としては、例えば綿実油、ゴマ油、オリーブ
油などの植物油、カルナウバロウ、ミツロウなどのロウ
類、白色ワセリン、流動パラフィン、プラスチベースな
どの高級炭化水素類、ステアリン酸、バルミチン酸など
の脂肪酸及びそれらのエステル類、セタノールなどの高
級アルコール類、シリコンフルイド、シリコンゴムなど
のシリコン類などがあげられる。水溶性基剤としては、
例えばポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマ
ー、セルロース誘導体などの溶液又は高分子ハイドロゲ
ル、ポリエチレングリコール（局方基マクロゴール）、
ポリエチレングリコールーボリブロビレングリコール共
重合体、プロピレングリコール、１．３−ブチレングリ
コール、エタノール、グリセリンなどがあげられる。又
、水溶性基剤と油溶性基剤に界面活性剤を加えて乳剤性
基剤として用いてもよい。粘着剤としては、（メタ）ア
クリル酸エステル共重合体、天然ゴム系粘着剤、合成イ
ソプレンなどの合成ゴム系粘着剤、シリコン樹脂系粘着
剤などがあげられる０本発明の製剤は、必要に応じて、
通常便用される界面活性剤［例えば、ポリオキシエチレ
ンソルビタンオレイン酸エステル（局方基ポリソルベー
ト８０）、セトマクロゴール（日本油脂！り　］　、増
粘剤（例えば、ポリアクリル酸）、安定剤（例えば、ア
スコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ）、　
ｐＨ調整剤（例えば、リン酸塩緩衝剤、水酸化ナトリウ
ム）、保存剤（例えば、パラベン類）などを含有しても
よい。

次に、本発明の経皮吸収製剤の皮膚透過作用について説
明する。

実験方法 ヘアレスマウス（ＨＲＳ／Ｊ　　日本チャールズリバー
）の腹部皮膚を摘出し、拡散有効面積０．７８５　ａｍ
”を有する皮膚透過実験用２チヤンバー拡散セルにセッ
トした。第１表に示す各種外用剤溶液２　ｍ氾を角質層
側に、生理的食塩水２ｆｆｌβを真皮側にそれぞれ加え
、３７℃に保ち経時的にサンプリングした。薬物である
５−フルオロウラシルの定量は下記条件によるＨＰＬＣ
を用いて行なった。それぞれの透過実験はｎ＝３で行な
い平均値を求めた。

＜ＨＰＬＣ定量条件〉 カラム：　ＹＭＣＰａｃｋ　ＡＭ３１２　０ＤＳ検出波
艮：２６４ｎｍ 移動相：メタノール／水（２／９８ｖ／ｖ）流　　速：
１ｒａＱ／分 第　　１ 表 １−ステ７リルー３−カルバミド ピリジニウムクロリド ０．５ １−ステ７リルー３−ステアリル 結果 第２表に累積透過世、経時時間に対する累積透過呈より
求めた透過係数及びコントロールであるＮ００４に対す
る透過促進率を示す。

（山村化学） 第２表 ２４時間密封貼付した。絆０１１介を除去Ｏ及び４８時
間後の皮膚外観をドレイズ　（Ｄｒａｉｚｅｌ法に準じ
て評価した。

結果 第３表に示す。

第　　３　　表 本ＮＤ：定量限界以下 表から明らかなように、化合物ＩはＡｚｏｎｅ　　に比
べて５−フルオロウラシルの皮膚透過を促進する。

次に、化合物Ｉの家兎による皮膚刺激性について説明す
る。

実験方法 前日に背部を剪毛した家兎（体重２．５〜３，５ｋｇ）
の背部に、第３表に示す試料３．０重里％、ポリソルベ
ート８０　０．１重量％を含有する水懸濁液を５０μβ
滴下したバッチテスト用絆ｆｉ１１膏をｌ−ステ１リル
ー３−ステ７リル カルバミドビリジニウムクロリド　　　　　０．７　　
　　０．５　　　　　　　軽Ａｚｏｎｅ　　　　　　　
　２．０　　２．３　　　　　程度対照　（０，１％ｌ
リ ソルベート　　　　　　　　　　　　　　　　０．２　
　　　０．０注）◆　　ＰＩＩ値 ０〜２点　　　　　軽度 ２〜６点　　　　　中程度 ６〜８点　　　　　強度 表から明らかなように、化合物ＩはＡｚａｎｅ　　に比
べて皮膚刺激性が鴎めて弱い。

以下に実施例を示す。

友監烈ユ 以下に示す方法で１．０％　５−フルオロウラシルクリ
ームを得た。５−フルオロウラシル１．Ｏｇ及びｌ−セ
チル−３−カルバミドビリジニウムクロリド１．Ｏｇを
精製水６８，０層Ωに懸濁分散し、あらかじめ約７０℃
に加温溶融、混和しておいた白色ワセリン１５．０ｇ、
流動パラフィン６、Ｏｇ、セタノール７．２ｇ、セトマ
ク口ゴール１０００　（日本油脂製）　１．８　ｇに加
え、充分に混和し、冷却し、クリームを得た。

友敷勇ユ 以下に示す方法で１．０％インドメタシンゲル軟膏を得
た。インドメタシンル１．Ｏｇ及びｌ−ステアリル−３
−カルバミドピリジニウムクロライド１．０ｇを精製水
１５．０ｍｊ２に懸濁分散し、あらかじめ約６０℃に溶
融、混和しておいたマクロゴール４００　３５、Ｏｇ、
マクロゴール４０００　４８．Ｏｇの液に入れ、撹拌し
ながら冷却し、均一に製し、軟膏を得た。

１肚り盈」 本発明の経皮吸収製剤は優れた経皮吸収作用を有し、か
つ皮膚刺激性が纒めて弱い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 経皮吸収性をもつ薬物と一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は炭素数８〜３０の直鎖もしくは分枝ア
   ルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、炭素数１〜３０
   の直鎖もしくは分枝アルキル基、又はベンジル基を表わ
   し、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるニコチン
   酸誘導体とからなる経皮吸収製剤。