CN102583286B - 一种多孔羟基磷灰石及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及一种多孔羟基磷灰石(poroushydroxyapatite)、其制备工艺及适用于难溶性药物给药体系的应用。该工艺采用水热模板法制备,即以三段共聚物F127和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板,在水热条件下制备多孔羟基磷灰石,其比表面积大、性质稳定、无毒无副作用、生物相容性好和表面多亲水基团,使其适合做为难溶性药物的载体。本发明采用溶剂法和熔融法进行药物的包埋、吸附,以实现药物在载体孔径内部及表面的均匀分散。该给药体系能够显著增强难溶性药物的水溶性,提高溶出速率,以提高其口服生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种具有生物活性和生理兼容性的多孔羟基磷灰石(porous hydroxyapatite) 及其制备方法与做为难溶性药物载体的应用。
背景技术
口服制剂由于顺应性强、稳定性好、且经济安全等优点,使其在市场销售比列中占有绝对优势,是目前大多数药物的首选给药途径。然而,在收录药品最多的美国药典中有1/3以上的药物是水难溶性的药物;同时在创新药物研究中,约有40%药物为水难溶性药物,这些药物由于水溶性差, 胃肠道溶出困难, 极大的影响了其口服生物利用度。尤其是生物药剂学分类中的II类药物,即难溶解易吸收的药物,口服应用时溶解速度就成为影响其口服生物利用度的主要因素。因此要使难溶性药物最大限度地发挥药效,如何采用新技术来提高该类药物的溶解度和生物利用度,是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题。
羟基磷灰石是一种微溶于水的弱碱性磷酸的钙盐,其分子式为Ca10(PO4)6(OH)2,具有优良的生物相容性和生物活性,并且是脊椎动物的骨骼和牙齿的主要成分。羟基磷灰石表面存在大量的磷酸根和羟基基团,具有良好的亲水性并且其表面容易引入不同的化学基团以实验不同的功能。羟基磷灰石的表面同人体组织可通过键的结合达到完全的亲合或者部分或全部被人体组织吸收和取代,可作为安全有效的生物医用材料,并且已经广泛应用于骨移植和骨替代材料和载蛋白类药物用于缓释的研究,然而作为难溶性药物载体口服给药,用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度的研究未见相关报道。
与传统控制药物晶形和粒径稳定性的载体,如环糊精包合物、脂质体、聚合物纳米粒等相比,多孔羟基磷灰石作为新型药物载体具有以下优势:第一,羟基磷灰石常作为骨骼代替材料和补钙剂,具有无毒无副作用,生理相容性好,可自身降解等优点;第二,自身形态及粒子大小、稳定性及表面功能化方面具有可控性;第三,多孔羟基磷灰石具有较大的比表面积,药物均匀分散在载体孔径内部或吸附在载体表面,能够提高药物的稳定性和增加载药量,药物在载体中可以分子态、无定型或微晶状态存在,使药物的溶出速率加快。第四,羟基磷灰石表面分布着大量的亲水基团,能够增加难溶性药物的亲水性和润湿性;第五,载药纳米粒子具有较好的粘附性,可延长药物在胃肠道中的滞留时间, 增加药物的吸收面积, 提高药物的溶出速率,从而提高药物的生物利用度;第六,其表面羟基的存在,便于对其进行表面基团修饰,从而提高药物的载药量,并调控药物的体外释放行为。并且羟基磷灰石还具有原料来源广泛,价格低廉,容易制备等特点,研究开发羟基磷灰石作为药物载体的研究对于开发新型的药物辅料具有深远的意义。
发明内容
本发明的目的是:
1、提供一种多孔羟基磷灰石;
2、提供一种制备具有生物活性和生理兼容性的多孔羟基磷灰石材料的新方法;
3、提供多孔羟基磷灰石做为难溶性药物载体方面的应用;
4、提供了一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系。
本发明所提供的多孔羟基磷灰石粒径大小均一,尺寸在纳米级别,孔径在1-80nm,长度在100-300nm,结构为球形或棒状结构、稳定不坍塌,其比表面积在30-100m2/g之间。(由附图1、4和表1可以看出)
合成多孔羟基磷灰石按下式反应完成:10Ca2+ + 6PO4 3- + 2OH- →Ca10(PO4)6(OH)2,步骤如下:
(1)取一定量的三段共聚物普朗尼克F127和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)做为表面活性剂,加入到30-1000 ml 溶剂中,加热使其完全溶解。
(2)向溶液中加入磷源物质和钙源物质(摩尔比为5:3),调节溶液pH至碱性条件,搅拌使溶液充分混合反应。
(3)将反应后的溶液加入到高压釜中水热6-48h,用抽滤或离心方法得到沉淀物质,真空干燥,400-600℃高温煅烧4-8h除去有机模板得到纳米多孔的羟基磷灰石。
步骤(1)所述的表面活性剂的用量为0.3g—10g之间,优选0.5g—3g,F127和CTAB的质量比1:1—5:1;溶剂包括纯水,水和短链醇等与水互溶物质的混合溶液,水和烷烃类等油相物质的混合溶液,优选纯水作为溶剂;步骤(2)中可选用的磷源物质包括磷酸氢二铵、磷酸二氢钠、磷酸、磷酸三乙酯和磷酸三甲酯等含有磷酸根离子的物质,可选用的钙源物质包括无水氯化钙、四水合硝酸钙、氧化钙、氢氧化钙等物质,所述碱性条件为PH范围在7-12之间。
本发明制备出的多孔羟基磷灰石比单独使用F127或CTAB有更大的比表面积和孔容,而且生产工艺简单,生产成本低。具体图形和数据见附图说明中的图4和表1。
此种结构的优势在于:(1)纳米孔能够控制药物粒子在纳米尺寸,提高药物的比表面积及分散性,从而提高其溶出速率;(2)不仅单个粒子内部的孔径可以装载药物,而且粒子与粒子之间的距离也可以用于载药,从而提高载药量和抑制药物在载体表面的重结晶,使药物以无定形或者亚稳定形存在,物理稳定性好;(3)羟基磷灰石是弱碱性磷酸盐复合物,在胃液的酸性条件下可以完全溶解,载体骨架溶解后降低了药物的扩散阻力,提高了药物的溶出速率。本发明制备的多孔羟基磷灰石适于做为难溶性药物载体。
本发明还提供了一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系,所述给药体系中药物与多孔羟基磷灰石的比例为1:9-9:1,药物全部以无定形或主要以无定形的形式存在。最后给药体系的存在形式为流动性较好的粉末或者颗粒,直径在500μm以下,优选5-150μm,(通过过不同目的筛网控制)且药物均匀分散在载体表面或包裹在载体内部。
所述难溶性药物是指具有较低水溶性和较高的脂溶性的生物活性物质,属生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS) 类药物,其特征是,水溶性差,口服生物利用度低。
制备所述给药体系采用的载药方法有溶剂法和熔融法,具体实施方案如下:
(1)溶剂法载药:药物溶解于易挥发的良溶剂中制成一定浓度溶液,加入比例量纳米多孔羟基磷灰石,超声使其均匀分散,室温密闭条件下搅拌平衡12小时以上,之后快速挥发除去溶剂,然后放置在真空干燥箱中干燥24-48h。
(2)熔融法载药:将药物和载体按比例量物理混合均匀,置于温度在药物熔点5-15℃以上的油浴中,使药物熔融之后置于冰浴或液氮中骤冷。
本发明所构建的给药体系,在药物规定的溶出介质中,具有快速释放的特征,体外溶出试验结果表明,15min或者更短时间内溶出度不低于50%。
该给药体系实现药物以纳米晶、无定形或分子形存在,减少药物的粒径,增加其亲水性,从而提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度。在用于口服给药时,所得固体粉末或者颗粒可以直接使用,或者在保证药物快速释放特征不变的前提下进行胶囊的填充、压片或者包衣,如果需要可以包肠溶衣。
本发明的有益效果是:本发明针对难溶性药物水溶性差,生物利用度低的特点,有针对性地开发了一种具有生物活性的多孔羟基磷灰石作为难溶性药物的新载体,通过溶剂法和熔融法制备出适合口服给药的制剂。制备出的载体具有颗粒均匀、比表面积大、流动性和压缩性好、无毒副作用、生理相容性好和可降解等优点,并且其表面多亲水性基团和在胃液中可全部溶解,能大大增强难溶性药物的水溶性和提高溶出速率,这使得多孔羟基磷灰石成为口服难溶性药物的理想载体。同时工艺操作简单,易于实施。本发明将多孔无机载体作为一种通用性较强的载体用于解决难溶性药物水溶性差,口服生物利用度低的难题,拓展新型无机材料在药剂学领域的应用,为药剂学的发展提供了一个全新的思路。
表面活性剂 | 比表面积 (m2/g) | 孔容(cm3/g) | |
1 | 3g F127+ 1g CTAB | 85.054 | 0.3435 |
2 | 3g F127 | 75.868 | 0.1454 |
3 | 5g CTAB | 47.415 | 0.0673 |
4 | 1g CTAB | 34.012 | 0.0472 |
5 | 1g F127+ 0.3g CTAB | 60.884 | 0.1645 |
6 | 1g F127 | 57.324 | 0.0779 |
7 | 0.3g CTAB | 21.954 | 0.0277 |
表1。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是不同表面活性剂的种类和用量的多孔羟基磷灰石的扫描电子显微镜照片,其中图1a是实施例1中制备出的羟基磷灰石,图1d是实施例2中制备出的羟基磷灰石。可见,通过控制工艺条件可以制备得到不同粒径大小及不同分散度的多孔羟基磷灰石颗粒。
图2是原料药和装药后的羟基磷灰石的扫描电子显微镜照片,其中a为原料药微分化的照片,b为药物与载体质量比为1:3时制剂的照片。可见微分化的卡维地洛原料药,粒径在1-10μm,形状不均匀;而药物装载在多孔羟基磷灰石中,没有改变载体的外部形态,粒子尺寸在纳米级别。
图3是不同表面活性剂的种类或用量制备出的多孔羟基磷灰石氮吸附的吸附等温线。由图和表1可以看出F127和CTAB两种表面活性剂混合使用制备出的多孔羟基磷灰石比单独使用作为模板时有更大的比表面积和孔容。
图4是实例中制备出的多孔羟基磷灰石的孔径分布图,由图可以看出,孔径分布主要集中在1-80nm。
图5 是卡维地洛原料药与多孔羟基磷灰石制剂组(不同药物和载体的重量比)及空白载体的热失重图谱。结果表明,当药物与载体的质量比分别为1:3和3:5时,羟基磷灰石的载药量分别为24.87%和36.59%。
图6是卡维地洛原料药与多孔羟基磷灰石制剂组(不同药物和载体的重量比),物理混合物及空白载体的X射线衍射图谱。结果表明,与原料药相比,载药后制剂中药物的全部以无定形的形式存在。
图7是空白载体、卡维地洛原料药、物理混合物和多孔羟基磷灰石给药系统药物与载体比为3:1的红外图谱。结果表明,模型药物与载体之间没有相互作用。
图8 是卡维地洛原料药与多孔羟基磷灰石制剂组(不同药物和载体的重量比),物理混合物及空白载体在pH 1.2盐酸溶液中的体外溶出曲线。结果表明,与原料药相比,载药后制剂中药物的释放速率明显加快,并且药物释放速率随载体的量增加而加快。
具体实施方式
实施例1
精确称取3g F127和1g CTAB加入到100ml水中,加热至80℃使其完全溶解,然后加入无水氯化钙2.775g和磷酸氢二铵1.980g(钙磷摩尔比为5:3),用氨水调节溶液pH至10,搅拌2h,使溶液充分混合反应,将反应后的溶液放入高压釜中100℃水热反应24h,用去离子水和无水乙醇分别水洗三遍至中性,用抽滤的方法分离得到沉淀物质,真空60℃干燥24h,550℃高温煅烧6h,除去有机模板最终得到多孔的羟基磷灰石。
实施例2
精确称取1g F127和0.3g CTAB加入到100ml水中,加热至70℃使其完全溶解,然后加入无水氯化钙2.775g和磷酸氢二铵1.980g(钙磷摩尔比为5:3),用氨水调节溶液pH至11,搅拌2h,使溶液充分混合反应,将反应后的溶液放入高压釜中80℃水热反应24h,用去离子水和无水乙醇分别水洗三遍至中性,真空50℃干燥48h,500℃高温煅烧6h,除去有机模板最终得到多孔的羟基磷灰石。
实施例3
精确称取1g F127和0.3g CTAB加入到100ml水和乙醇混合溶剂(以及比为1:1)中,加热至80℃使其完全溶解,然后加入四水合硝酸钙5.852g和磷酸氢二铵1.980g(钙磷摩尔比为5:3),用氨水调节溶液pH至10,搅拌3h,使溶液充分混合反应,将反应后的溶液放入高压釜中70℃水热反应24h,用去离子水和无水乙醇分别水洗三遍至中性,真空50℃干燥48h,500℃高温煅烧6h,除去有机模板最终得到多孔的羟基磷灰石。
实施例4
精确称取1.5g F127和0.5g CTAB加入到100ml水和正庚烷混合溶剂(以及比为7:3)中,加热至90℃使其完全溶解,然后加入四水合硝酸钙5.852g和磷酸氢二铵1.980g(钙磷摩尔比为5:3),用氨水调节溶液pH至10,搅拌4h,使溶液充分混合反应,将反应后的溶液放入高压釜中80℃水热反应24h,用去离子水和无水乙醇分别水洗三遍至中性,真空50℃干燥48h,550℃高温煅烧6h,除去有机模板最终得到多孔的羟基磷灰石。
实施例5—比表面积和孔径分布的测定
取制备出的多孔羟基磷灰石过过80目筛,做比表面积分析仪的测定,详细数据见附图3、4和表1。
实施例6—采用溶剂挥发法载药
取实例1制备得到的多孔羟基磷灰石过80目筛。精密称取约30mg卡维地洛、溶解于3ml氯仿中,得到药物的氯仿溶液。分别称取30mg,50mg,90mg 生物活性的多孔羟基磷灰石,加入到3ml药物氯仿溶液,使药物:载体比例分别为1:1,3:5,1:3,搅拌混合平衡12h,加热至50℃挥发除去有机溶剂,真空干燥,得到载药的多孔羟基磷灰石给药系统。
实施例7—采用熔融法载药
取实例1制备得到的多孔羟基磷灰石过100目筛。精密称取约50mg模型药物(卡维地洛)和150mg的多孔羟基磷灰石载体用研钵均匀混合后,置入铝制器皿中,放在130℃油浴中,加热约10分钟,等药物全部熔融后放入到冰水混合物中骤冷,得到载药的多孔羟基磷灰石给药系统。
实施例8—载药量的确定
分别取实施例5中药物与载体比例为1:3,3:5的载药样品,原料药,空白载体,做热失重分析,由于羟基磷灰石具有热稳定性,高温不发生变化,而药物在600℃下完全失重。详细数据见附图5。
实施例9—药物在载体中存在状态的表征
分别取实施例5中药物与载体比例为1:3,3:5的载药样品,原料药,物理混合物,做粉末X射线衍射,考察载体装载药物后,药物结晶度的变化,详细数据见附图6。
实施例10—药物与载体是否有相互作用的表征
取实施例5中药物与载体比例为1:3比例的载药样品,原料药,物理混合物和空白载体做红外色谱,考察载体装载药物后,药物与载体是否有相互作用,详细数据见附图7。
实施例11—羟基磷灰石给药体系模拟胃液体外溶出度的测定
取实施例5中制备出来的制剂,照2010年版二部附录第二法进行体外溶出试验:pH 1.2盐酸溶液900ml为溶出介质,温度37.5±0.5℃,搅拌桨转速为100rpm,在波长241 nm处测定吸光度值,计算卡维地洛药物的体外溶出度,与原料药及物理混合物相比,以多孔羟基磷灰石为载体制备的制剂,药物的体外溶出速率明显加快,详细数据见附图8。
Claims (9)
1.一种多孔羟基磷灰石,其特征在于粒径大小均一,尺寸在纳米级别,孔径在1-80nm,长度在100-300nm,结构为球形或棒状结构、稳定不坍塌,其比表面积在30-100m2/g之间,具有良好的生物活性和生理兼容性;由下述方法制成:将表面活性剂溶解在一定量的溶剂中,再加入磷源和钙源物质,调溶液pH至碱性条件,使其充分混合反应,将反应后的溶液加入到高压釜中水热一段时间后,用抽滤或离心方法分离沉淀物质,干燥,高温煅烧除去有机模板; 该方法包括下述步骤:
(1)取一定量的三段共聚物普朗尼克和十六烷基三甲基溴化铵做为表面活性剂,加入到30-1000 ml 溶剂中,加热使其完全溶解,
(2)加入含有磷酸根离子的磷源物质和含有钙离子的钙源物质,摩尔比为5:3,调节溶液pH至7-12,搅拌使溶液充分混合反应,
(3)将反应后的溶液加入到高压釜中水热6-48h,用抽滤或离心方法得到沉淀物质,真空干燥,400-600℃高温煅烧4-8h除去有机模板得到纳米多孔的羟基磷灰石。
2.如权利要求1所述的多孔羟基磷灰石,其特征在于,表面活性剂的用量为0.3g—10g之间, F127和CTAB的质量比1:1—5:1;所述溶剂为纯水溶液、水和短链醇的混合溶剂、水和烷烃类的混合溶剂;所述磷源物质为磷酸氢二铵、磷酸二氢钠、磷酸、磷酸三乙酯或磷酸三甲酯,所述钙源物质为无水氯化钙、四水合硝酸钙、氧化钙或氢氧化钙。
3.如权利要求1所述的多孔磷灰石,其特征在于,所述的表面活性剂为0.5g—3g,所述的溶剂为纯水溶液。
4.根据权利要求1所述的多孔磷灰石,其特征在于:合成的羟基磷灰石按下式反应完成:10Ca2+ + 6 PO4 3- + 2OH-1 →Ca10(PO4)6(OH)2 。
5.一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系,由权利要求1的多孔羟基磷灰石和难溶性药物两种组分构成,其特征在于,药物与羟基磷灰石载体比例在1:1-1:9,药物全部以无定形或主要以无定形的形式存在,为流动性较好的粉末或者颗粒,直径在500μm以下,且均匀分散在载体表面或包裹在载体内部。
6.如权利要求5所述的一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系,其特征在于,通过不同的载药方法,将难溶性药物包埋于多孔羟基磷灰石孔道内部或均匀吸附在载体表面。
7.如权利要求6所述的一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系,其特征在于所述载药方法包括溶剂法和熔融法。
8.如权利要求5所述的一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系,其特征在于所述难溶性药物属生物药剂学分类系统II类药物,水溶性差和口服生物利用度低。
9.如权利要求6所述的一种适用于难溶性药物的多孔羟基磷灰石给药体系,其特征为其适合于口服的各种制剂,并根据需要填充胶囊、包衣、压片。
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