CN113260592A - 羟基磷灰石颗粒 - Google Patents

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Abstract

一个目的是提供一种具有封闭牙本质小管的特性并且在牙本质小管中表现出优异的附着力的颗粒。该目的通过细小羟基磷灰石实现，该细小羟基磷灰石在通过使用CuKα辐射测量的X射线衍射图中在2θ＝32°附近的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的衍射峰强度的比率为0.8至1.6，并且是颗粒的聚集体。

Description

羟基磷灰石颗粒
技术领域
本发明涉及细小羟基磷灰石颗粒、用于口腔组合物的添加剂、牙本质小管封闭剂及用于生产细小羟基磷灰石颗粒的方法。
背景技术
当牙本质暴露时，例如由于刷牙引起的物理磨损或酸引起的化学磨损，会出现超敏反应。当牙本质暴露时，外界刺激会影响牙本质中牙本质小管中的神经，使得容易发生疼痛。
已经通过封闭牙本质小管解决了超敏反应，例如，通过诸如氟化物或铝盐的颗粒(例如，PTL1)，以防止外部刺激到达神经。然而，许多常规方法在封闭后的附着力方面存在不足，并且效果的持续性有待解决。
引用列表
专利文献
PTL1：JP2010-222325A
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供具有封闭牙本质小管的特性并且在牙本质小管中表现出优异的附着力的颗粒。
问题的解决方案
本发明人进行了广泛的研究以实现该目的。发现，可以通过细小羟基磷灰石颗粒实现该目标，该细小羟基磷灰石颗粒在通过使用CuKα辐射测量的X射线衍射图中在2θ＝32°附近的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的衍射峰强度的比率为0.8至1.6；并且每一个都是颗粒的聚集体。本发明人基于这一发现进一步进行了研究，并且然后完成了本发明。
具体地，本发明包括以下主题。
第1项。
一种细小羟基磷灰石颗粒，其在通过使用CuKα辐射测量的X射线衍射图中在2θ＝32°附近的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的衍射峰强度的比率为0.8至1.6，该细小羟基磷灰石颗粒是颗粒的聚集体。
第2项。
根据第1项的细小羟基磷灰石颗粒，其Ca/P摩尔比小于1.67。
第3项。
根据第1或2项的细小羟基磷灰石颗粒，其Ca/P摩尔比为1.60或更小。
第4项。
根据第1至3项中任一项的细小羟基磷灰石颗粒，其中值直径为5μm或更小。
第5项。
根据第1至4项中任一项的细小羟基磷灰石颗粒，其比表面积为30至200m2/g。
第6项。
根据第1至5项中任一项的细小羟基磷灰石颗粒，其在通过使用CuKα辐射测量的X射线衍射图中在2θ＝34°附近的衍射峰强度与在2θ＝32°附近的衍射峰强度的比率为1或更小。
第7项。
一种用于口腔组合物的添加剂，该添加剂包含第1至6项中任一项的细小羟基磷灰石颗粒。
第8项。
一种牙本质小管封闭剂，其包含第1至6项中任一项的细小羟基磷灰石颗粒。
第9项。
一种用于生产细小羟基磷灰石颗粒的方法，其包括将pH为4或更大且小于7的碱性磷酸盐水溶液与氢氧化钙浆液混合，以使混合物在35℃至85℃反应。
第10项。
根据第9项的方法，其中氢氧化钙浆液是研磨氢氧化钙浆液。
第11项。
根据第9或10项的方法，其中氢氧化钙浆液与草酸的反应性为40分钟或更短，与草酸的反应性是在将40g的保持在25±1℃且浓度为0.5mol/L的草酸水溶液一次性添加到50g的调整至5质量％的浓度并保持在25±1℃的氢氧化钙浆液中之后，达到pH为7.0的时间段(分钟)。
第12项。
根据第9至11项中任一项的方法，其中氢氧化钙浆液的BET比表面积为5m2/g或更大。
发明的有益效果
本发明提供一种具有封闭牙本质小管的特性并且在牙本质小管中表现出优异的附着力的细小羟基磷灰石颗粒。本发明还提供含有该细小颗粒的用于口腔组合物的添加剂、牙本质小管封闭剂等。
附图说明
图1示出了实施例1中的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图2示出了市售试剂的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图3示出了实施例1中的细小羟基磷灰石颗粒的SEM照片。
图4示出了实施例2中的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图5示出了实施例2中的细小羟基磷灰石颗粒的SEM照片。
图6示出了实施例3中的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图7示出了实施例3中的细小羟基磷灰石颗粒的SEM照片。
图8示出了实施例4中的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图9示出了实施例4中的细小羟基磷灰石颗粒的SEM照片。
图10示出实施例5中的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图11示出了实施例5中的细小羟基磷灰石颗粒的SEM照片。
图12示出了实施例6中的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图13示出了实施例6中的细小羟基磷灰石颗粒的SEM照片。
图14示出了实施例7中的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图15示出了实施例8中的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图16示出了实施例8中的细小羟基磷灰石颗粒的SEM照片。
图17示出了比较例1中的细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰。
图18示出了比较例1中的细小羟基磷灰石颗粒的SEM照片。
图19示出了比较例2中的样品的X射线衍射峰。实心黑色圆表示的峰为三斜磷钙石的衍射峰。
图20示出了比较例2中的样品的SEM照片。
图21示出了比较例3中的样品的X射线衍射峰。
图22示出了比较例3中的样品的SEM照片。
图23示出了比较例4中的样品的X射线衍射峰。实心黑色圆表示的峰为三斜磷钙石的衍射峰。
图24示出了比较例4中的样品的SEM照片。
图25示出了在浸入人工唾液之前和之后细小羟基磷灰石颗粒的X射线衍射峰(测试例1)。
图26示出了刷洗之前和之后牙本质小管的SEM照片(测试例2)。
图27示出了在水压处理之前和之后的牙本质小管的SEM照片(测试例3)。
具体实施方式
在本说明书中，术语“包含(comprise)”、“含有(contain)”和“包括(include)”包括“包含(comprising)”、“含有(containing)”、“包括(including)”、“基本上由……组成”和“由……组成”的概念。
1.细小羟基磷灰石颗粒
在实施方式中，本发明涉及细小羟基磷灰石颗粒，其在通过使用CuKα辐射测量的X射线衍射图中在2θ＝32°附近的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的衍射峰强度的比率为0.8至1.6，并且其是颗粒的聚集体(其在本说明书中可称为“根据本发明的细小颗粒”)。在下文描述细小羟基磷灰石颗粒。
在2θ＝26°附近的衍射峰是羟基磷灰石的峰，具体地，是在2θ＝25.5°至26.5°的衍射峰。当有多个衍射峰时，在2θ＝26°附近的衍射峰是强度最高的衍射峰。
在2θ＝32°附近的衍射峰是羟基磷灰石的峰，具体地，是在2θ＝31.5°至32.5°的衍射峰。当有多个衍射峰时，在2θ＝32°附近的衍射峰是指强度最高的衍射峰。
X射线衍射图可以通过任何方法获得，并且可以通过根据已知方法的方法获得。例如，可以在以下设备的条件下获得X射线衍射图：MultiFlex 2kW X射线衍射仪(由RigakuCorporation生产)，靶材：Cu，管电压：40kV，管电流：30mA，采样范围：0.02°，扫描速率：2.00°/分钟，发散狭缝：1.0°，散射狭缝：1.0°，和受光狭缝：0.3mm。可替代地，可以在以下设备的条件下获得X射线衍射图：MiniFlex 500X射线衍射仪(由Rigaku Corporation生产)，靶材：Cu，管电压：40kV，管电流：15mA，采样范围：0.02°，扫描速率：2.00°/分钟，发散狭缝：1.25°，散射狭缝：1.25°，和受光狭缝：0.3mm。
根据本发明的细小颗粒在2θ＝32°附近的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的衍射峰强度的比率(32°/26°)为0.8至1.6。峰强度比优选为0.8至1.5，更优选为0.9至1.3，再更优选为1.0至1.25，还更优选为1.05至1.2，并且特别优选为1.05至1.15。峰强度比的上限优选为1.60、1.59或1.58。
根据本发明的每个细小颗粒是颗粒的聚集体。构成根据本发明的细小颗粒的颗粒特别优选为片状颗粒。构成根据本发明的细小颗粒的片状颗粒可以是任何形状；形状的实例包括圆形、多边形、棒状形状以及这些形状的组合。片状颗粒可以处于其中片状颗粒在其平面处折叠的状态，或其中片状颗粒在其平面处未折叠而保持平面结构的状态。
根据本发明的细小颗粒含有羟基磷灰石作为主要成分。在根据本发明的细小颗粒的X射线衍射图中，没有单独观察到其他物质(例如，三斜磷钙石)的峰，或者其他物质的峰强度相对低。因此，根据本发明的细小颗粒有别于这些细小颗粒，其峰具有高峰强度。
不希望受限于有限的解释，推测部分由于具体X射线衍射图中显示的形状和结构以及由聚集颗粒形成的结构及其组合，因此根据本发明的细小颗粒表现出优异的封闭牙本质小管的特性和在牙本质小管中优异的附着力。
在根据本发明的细小颗粒的优选实施方式中，在X射线衍射图中在2θ＝34°附近的衍射峰强度与在2θ＝32°附近的衍射峰强度的比率(34°/32°)为1或更小。在2θ＝34°附近的衍射峰具体为在2θ＝33.5°至34.5°的衍射峰。当有多个衍射峰时，在2θ＝34°附近的衍射峰是指强度最高的衍射峰。峰强度比优选为0.1至1，更优选为0.2至0.9，再更优选为0.3至0.8，还更优选为0.4至0.7，并且特别优选为0.4至0.6。
在根据本发明的细小颗粒的优选实施方式中，基于25°≤2θ≤35°内的所有衍射峰的面积的总和取为100％，25.5°≤2θ≤26.5°内的所有衍射峰的面积和31.5°≤2θ≤32.5°内的所有衍射峰的面积的总和为30％至45％。该值优选为33％至42％，并且更优选为35％至40％。在根据本发明的细小颗粒的优选实施方式中，由在2θ＝40°附近的(130)面的衍射峰计算的微晶尺寸为12nm或更小，并且优选为10nm或更小。不希望受限于有限的解释，推测相对低的结晶度有利于在小管封闭之后，牙本质小管中的晶体生长，并进一步提高牙本质小管中的附着力。微晶尺寸的下限没有特别限制，并且例如为1nm、2nm、3nm、4nm或5nm。
根据本发明的细小颗粒的Ca/P摩尔比可以是羟基磷灰石可以取的任何值。在根据本发明的细小颗粒中，一些钙被认为被另一种元素(例如，钠)替换。因此，Ca/P摩尔比可以是相对低的值。从该观点来看，根据本发明的细小颗粒的Ca/P摩尔比优选小于1.67，更优选为1.60或更小，再更优选为1.5或更小，并且还更优选为1.4或更小。根据本发明的细小颗粒的Ca/P摩尔比的下限没有特别限制，例如为1.0、1.1或1.2。
根据本发明的细小颗粒可以具有任何中值直径(Dx(50))。从例如封闭牙本质小管的特性和附着力的角度来看，根据本发明的细小颗粒的中值直径优选为5μm或更小，并且更优选为4.5μm或更小。中值直径的下限没有特别限制，并且例如为1μm、2μm或3μm。
根据本发明的细小颗粒可以具有任何比表面积。从例如封闭牙本质小管的特性和附着力的角度来看，根据本发明的细小颗粒的比表面积优选为30m2/g或更大，更优选为40m2/g或更大，再更优选为55m2/g或更大，并且还更优选为55m2/g或更大。比表面积的上限没有特别限制，并且例如为200m2/g、150m2/g、120m2/g、100m2/g或90m2/g。
2.生产方法
在实施方式中，本发明涉及用于生产细小羟基磷灰石颗粒的方法，其包括将pH为4或更大且小于7的碱性磷酸盐水溶液与氢氧化钙浆液混合以使混合物在35℃至85℃下反应。例如，根据本发明的细小颗粒可以通过该方法生产。
碱性磷酸盐可以是任何碱性磷酸盐，并且包括水合物和脱水物。碱性磷酸盐的实例包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、焦磷酸四钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾；碱性磷酸盐优选为磷酸钠，诸如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠，并且更优选为磷酸二氢钠。
碱性磷酸盐水溶液中的碱性磷酸盐的浓度没有特别限制，并且例如为3至50质量％。碱性磷酸盐的浓度优选为3至30质量％，更优选为5至20质量％，并且再更优选为7至15质量％。
碱性磷酸盐水溶液的pH优选为4或更大且小于7。碱性磷酸盐水溶液的pH更优选为5至6.5。如后所述，当碱性磷酸盐水溶液具有相对低的pH(例如，pH为4或更大且小于5)时，优选的是，脱水物用作碱性磷酸盐，并反应温度设定成相对高的温度，例如65℃至85℃，优选70℃至85℃，并且更优选75℃至85℃。
氢氧化钙浆液可以是任何氢氧化钙浆液，只要它是与草酸反应的氢氧化钙浆液即可。
例如，与草酸的反应性由以下定义表示。
与草酸的反应性：在将40g的保持在25±1℃且浓度为0.5mol/L的草酸水溶液一次性添加到50g的调整到浓度为5质量％并保持在25±1℃的氢氧化钙浆液中之后，直到pH达到7.0的时间段(分钟)。
以上定义所表示的与草酸的反应性优选为40分钟或更短，更优选为30分钟或更短，并且再更优选为20分钟或更短。
氢氧化钙浆液的BET比表面积优选为5m2/g或更大，并且更优选为6m2/g或更大。BET比表面积的上限没有特别限制，并且例如为20m2/g、15m2/g或10m2/g。
与草酸具有高反应性的氢氧化钙浆液通常可以通过研磨氢氧化钙浆液来获得。研磨处理可以进一步增加与草酸的反应性(进一步缩短上文定义的时间段)。研磨处理通过使用例如珠磨机执行。研磨处理的条件没有特别限制。例如，可以使用根据JP2017-036176A中公开的方法的条件。
氢氧化钙浆液例如通过使通过煅烧石灰石获得的生石灰(氧化钙)与水反应来制备。例如，可以通过在窑中将石灰石在约1000℃下煅烧以形成生石灰，向其中倒入量为约10倍于该生石灰的热水，并搅拌混合物30分钟，来获得氢氧化钙浆液。
氢氧化钙浆液的固体浓度没有特别限制，并且例如为1至30质量％，优选为3至20质量％，更优选为5至15质量％，并且再更优选为6至12质量％。
碱性磷酸盐水溶液与氢氧化钙浆液的量比没有特别限制，只要可以生产细小羟基磷灰石颗粒即可。优选地调整量比，使得Ca/P摩尔比优选为0.3至0.7，更优选为0.4至0.6，并且再更优选为0.45至0.55。
碱性磷酸盐水溶液与氢氧化钙浆液混合的模式没有特别限制。实例包括其中将氢氧化钙浆液添加到含有碱性磷酸盐水溶液的反应容器中的模式(模式1)、其中将碱性磷酸盐水溶液添加到含有氢氧化钙浆液的反应容器中的模式(模式2)，以及其中将碱性磷酸盐水溶液和氢氧化钙浆液同时添加到反应容器中的模式(模式3)。这些之中，模式1是优选的。当将碱性磷酸盐水溶液和/或氢氧化钙浆液添加到反应容器中时，通常搅拌反应容器中的液体。
将碱性磷酸盐水溶液和/或氢氧化钙浆液添加到反应容器中优选在预定时间段内执行。从添加开始到添加结束的时间段为，例如10至90分钟，优选为20至60分钟，并且更优选为20至40分钟。
反应通常在搅拌下执行。反应温度为35℃至85℃。反应温度优选为40℃至75℃，更优选为45℃至70℃，再更优选为50℃至70℃，并且还更优选为55℃至65℃。当碱性磷酸盐水溶液具有相对低的pH(例如，pH为4或更大且小于5)时，优选的是，脱水物用作碱性磷酸盐，并且反应温度设定成相对高的温度，例如65℃至85℃，优选70℃至85℃，并且更优选75℃至85℃。反应时间(在碱性磷酸盐水溶液和氢氧化钙浆液充分混合之后开始的时间段；在模式1至3中，在碱性磷酸盐水溶液和氢氧化钙浆液添加结束之后开始的时间段)为例如10至180分钟，优选为20至120分钟，更优选为40至90分钟，并且再更优选为50至70分钟。
通过执行以上步骤形成的根据本发明的细小颗粒可以任选地进行纯化处理。纯化处理的实例包括过滤并用水洗涤。根据本发明的细小颗粒还可以任选地进行干燥处理。
3.应用
根据本发明的细小颗粒具有封闭牙本质小管的特性，并且在牙本质小管中的附着力优异。因此，根据本发明的细小颗粒可用于例如用于口腔组合物的添加剂和牙本质小管封闭剂中。从这个观点来看，在实施方式中，本发明涉及包含根据本发明的细小颗粒的用于口腔组合物的添加剂和包含根据本发明的细小颗粒的牙本质小管封闭剂。
实施例
下面基于实施例详细描述本发明。然而，本发明不限于这些实施例。
实施例1
制备2水合磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(BET比表面积：6.7m2/g，与草酸的反应性：15分30秒，JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将2水合磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至60℃。保持该温度直到搅拌结束。添加10％NaOH水溶液以将pH调至5.5。在30分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得细小羟基磷灰石颗粒(粉末)。
测量所获得的细小羟基磷灰石颗粒的X射线晶体衍射、比表面积、粒度分布和Ca/P摩尔比，并观察形状。
用MultiFlex 2kW X射线衍射仪(由Rigaku Corporation生产)在2θ＝25°至45°的范围内执行测量。测量条件为，靶材：Cu，管电压：40kV，管电流：30mA，采样范围：0.02°，扫描速率：2.00°/分钟，发散狭缝：1.0°，散射狭缝：1.0°，和受光狭缝：0.3mm。图1示出了结果。图2示出了作为市售试剂的羟基磷灰石的X射线衍射图。在2θ＝32°附近的(211)面的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的(002)面的衍射峰强度的比率为1.1，这明显低于试剂HAp的峰强度比2.7。这指示实施例1的细小羟基磷灰石颗粒是c面的大部分露出的片状细小颗粒。基于25°≤2θ≤35°范围内的所有衍射峰的面积的总和取为100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的所有衍射峰的面积和31.5°≤2θ≤32.5°范围内的所有衍射峰的面积的总和为37.2％。该值明显低于试剂Hap指示的52.1％；相对宽的X射线衍射图也表明低结晶度。
此外，由在2θ＝40°附近的(130)面的衍射峰计算的微晶尺寸为7nm，这明显低于试剂Hap指示的52nm。这也表明低结晶度。
用全自动比表面积分析仪(Macsorb HMmodel-1208，由Mountech Co.Ltd.生产)通过氮气吸附法测量比表面积。比表面积为61.9m2/g。
根据干粒度分布测量用激光衍射粒度分布分析仪(Mastersizer 3000)测量粒度分布。Dx(50)为3.76μm。
通过用iCAP6000 ICP-OES(由Thermo Fisher Scientific生产)通过电感耦合等离子体光发射光谱法测量Ca和P的含量，并根据测量值计算比率来确定Ca/P摩尔比。Ca/P摩尔比为1.33。
用扫描电子显微镜(由JEOL Ltd.生产，下文“SEM”)观察形状。图3示出了结果。结果指示，本发明中获得的羟基磷灰石呈片状细小颗粒的聚集体的形式。
实施例2
制备2水合磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(BET比表面积：7.9m2/g，与草酸的反应性：12分30秒，JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将2水合磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至60℃。保持该温度直到搅拌结束。添加10％NaOH水溶液以将pH调至6.0。在30分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得细小羟基磷灰石颗粒(粉末)。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的细小羟基磷灰石颗粒的X射线晶体衍射和比表面积，并观察形状。
图4示出了X射线晶体衍射的结果。在2θ＝32°附近的(211)面的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的(002)面的衍射峰强度的比率为1.1，这与实施例1的值相同。基于25°≤2θ≤35°范围内的所有衍射峰的面积的总和取为100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的所有衍射峰的面积和31.5°≤2θ≤32.5°范围内的所有衍射峰的面积的总和为38.6％。由在2θ＝40°附近的(130)面的衍射峰计算的微晶尺寸为7nm。
比表面积为75.4m2/g。
图5示出了形状观察的结果。结果指示，所获得的羟基磷灰石呈片状细小颗粒的聚集体的形式，如同实施例1。
实施例3
制备2水合磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(BET比表面积：7.9m2/g，与草酸的反应性：12分30秒，JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将2水合磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至40℃。保持该温度直到搅拌结束。添加10％NaOH水溶液以将PH调至5.5。在50分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得细小羟基磷灰石颗粒(粉末)。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的细小羟基磷灰石颗粒的X射线晶体衍射和比表面积，并观察形状。
图6示出了X射线晶体衍射的结果。在2θ＝32°附近的(211)面的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的(002)面的衍射峰强度的比率为1.2，这是与实施例1的值相当的值。基于25°≤2θ≤35°范围内的所有衍射峰的面积的总和取为100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的所有衍射峰的面积和31.5°≤2θ≤32.5°范围内的所有衍射峰的面积的总和为36.0％。由在2θ＝40°附近的(130)面的衍射峰计算的微晶尺寸为6nm。
比表面积为81.5m2/g。
图7示出了形状观察的结果。结果指示，所获得的羟基磷灰石呈片状细小颗粒的聚集体的形式，如同实施例1。
实施例4
制备无水磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(BET比表面积：7.9m2/g，与草酸的反应性：12分30秒，JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将无水磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至80℃。pH保持在4.2，没有调整。在30分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得细小羟基磷灰石颗粒(粉末)。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的细小羟基磷灰石颗粒的X射线晶体衍射和比表面积，并观察形状。
图8示出了X射线晶体衍射的结果。在2θ＝32°附近的(211)面的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的(002)面的衍射峰强度的比率为1.4，这是与实施例1的值相当的值。基于25°≤2θ≤35°范围内的所有衍射峰的面积的总和取为100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的所有衍射峰的面积和31.5°≤2θ≤32.5°范围内的所有衍射峰的面积的总和为37.8％。由在2θ＝40°附近的(130)面的衍射峰计算的微晶尺寸为9nm。
比表面积为163.4m2/g。
图9示出了形状观察的结果。结果指示，所获得的羟基磷灰石呈片状细小颗粒的聚集体的形式，如同实施例1。
实施例5
制备无水磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(BET比表面积：7.9m2/g，与草酸的反应性：12分30秒，JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将无水磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至60℃。pH保持在4.2，没有调整。在30分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得细小羟基磷灰石颗粒(粉末)。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的细小羟基磷灰石颗粒的X射线晶体衍射和比表面积，并观察形状。
图10示出了X射线晶体衍射的结果。在2θ＝32°附近的(211)面的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的(002)面的衍射峰强度的比率为1.1，这与实施例1的值相同。基于25°≤2θ≤35°范围内的所有衍射峰的面积的总和取为100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的所有衍射峰的面积和31.5°≤2θ≤32.5°范围内的所有衍射峰的面积的总和为31.6％。由在2θ＝40°附近的(130)面的衍射峰计算的微晶尺寸为7nm。
比表面积为94.7m2/g。
图11示出了形状观察的结果。结果指示，所获得的羟基磷灰石呈片状细小颗粒的聚集体的形式，如同实施例1。
实施例6
制备无水磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(BET比表面积：7.9m2/g，与草酸的反应性：12分30秒，JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将无水磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至80℃。pH保持在4.2，没有调整。在30分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得细小羟基磷灰石颗粒(粉末)。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的细小羟基磷灰石颗粒的X射线晶体衍射和比表面积，并观察形状。
图12示出了X射线晶体衍射的结果。在2θ＝32°附近的(211)面的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的(002)面的衍射峰强度的比率为1.58。基于25°≤2θ≤35°范围内的所有衍射峰的面积的总和取为100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的所有衍射峰的面积和31.5°≤2θ≤32.5°范围内的所有衍射峰的面积的总和为40.9％。由在2θ＝40°附近的(130)面的衍射峰计算的微晶尺寸为7nm。
比表面积为105.0m2/g。
图13示出了形状观察的结果。结果指示，所获得的羟基磷灰石呈片状细小颗粒的聚集体的形式，如同实施例1。
实施例7
制备2水合磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(BET比表面积：6.7m2/g，与草酸的反应性：15分30秒，JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将2水合磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至60℃。保持该温度直到搅拌结束。添加10％NaOH水溶液以将pH调至5.5。在30分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥。之后，将混合物在40℃和75％RH下静置6个月，从而获得细小羟基磷灰石颗粒(粉末)。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的羟基磷灰石细小颗粒的X射线晶体衍射和比表面积，并观察形状。
图14示出了X射线晶体衍射的结果。在2θ＝32°附近的(211)面的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的(002)面的衍射峰强度的比率为1.21。基于25°≤2θ≤35°范围内的所有衍射峰的面积的总和取为100％，25.5°≤2θ≤26.5°范围内的所有衍射峰的面积和31.5°≤2θ≤32.5°范围内的所有衍射峰的面积的总和为39.4％。由在2θ＝40°附近的(130)面的衍射峰计算的微晶尺寸为8nm。
比表面积为34.8m2/g。
实施例8
制备2水合磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(BET比表面积：7.9m2/g，与草酸的反应性：12分30秒，JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将2水合磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并添加10％NaOH水溶液以将pH调至5.5。在50分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时。在搅拌结束后，将混合物在室温下静置9天，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得细小羟基磷灰石颗粒(粉末)。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的细小羟基磷灰石颗粒的X射线晶体衍射，并观察形状。
图15示出了X射线晶体衍射的结果。在2θ＝32°附近的(211)面的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的(002)面的衍射峰强度的比率为1.3。
图16示出了形状观察的结果。结果指示，颗粒的形状为纺锤状细小颗粒的聚集体。
比较例1
制备无水磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(BET比表面积：7.9m2/g，与草酸的反应性：12分30秒，JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将氢氧化钙浆液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至40℃。在30分钟的时间段内向其中添加无水磷酸二氢钠水溶液(pH：4.2)。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得细小羟基磷灰石颗粒(粉末)。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的细小羟基磷灰石颗粒的X射线晶体衍射和比表面积，并观察形状。
图17示出了X射线晶体衍射的结果。在2θ＝32°附近的(211)面的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的(002)面的衍射峰强度的比率为1.7，这明显高于实施例1的值。在2θ＝33°附近的(300)面的衍射峰单独出现。
比表面积为50.9m2/g。
图18示出了形状观察的结果。结果指示，颗粒的形状为纺锤状细小颗粒的聚集体。
比较例2
制备2水合磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将2水合磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至60℃。保持该温度直到搅拌结束。pH保持在4.2，没有调整。在45分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得样品。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的样品的X射线晶体衍射，并观察形状。
图19示出了X射线晶体衍射的结果。除了羟基磷灰石的衍射峰外，还确认了其他物质的衍射峰。图19中实心黑色圆表示的峰是三斜磷钙石的衍射峰，它是在酸性条件下容易形成的磷酸钙。
图20示出了形状观察的结果。确认了大片状的三斜磷钙石颗粒。
比较例3
制备2水合磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的高纯度氢氧化钙浆液(BET比表面积：2.4m2/g，与草酸的反应性：25秒，JP2011-126772A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将2水合磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至60℃。保持该温度直到搅拌结束。添加10％NaOH水溶液以将pH调至5.5。在30分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得样品。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的样品的X射线晶体衍射。
图21示出了X射线晶体衍射的结果。除了羟基磷灰石的衍射峰外，还确认了在2θ＝28°附近和在2θ＝34°附近的氢氧化钙的衍射峰。
图22示出了形状观察的结果。确认了大片状的氢氧化钙颗粒。推测与实施例1的不同是由于用作起始材料的氢氧化钙的物理特性。
比较例4
制备2水合磷酸二氢钠的10.7质量％水溶液和固体浓度为8.6质量％的研磨氢氧化钙浆液(JP2017-036176A)，以使Ca/P摩尔比为0.5。将2水合磷酸二氢钠水溶液放入不锈钢烧杯中，并在搅拌下加热至80℃。保持该温度直到搅拌结束。pH保持在4.2，没有调整。然后在50分钟的时间段内向其中添加氢氧化钙浆液。在添加完成后，将混合物再搅拌1小时，并且然后过滤并用水洗涤，随后在80℃下干燥，从而获得样品。
以与实施例1中相同的方式测量所获得的样品的X射线晶体衍射，并观察形状。
图23示出了X射线晶体衍射的结果。除了羟基磷灰石的衍射峰外，还确认了其他物质的衍射峰。实心黑色圆表示的峰是三斜磷钙石的衍射峰，它是在酸性条件下容易形成的磷酸钙。
图24示出了形状观察的结果。确认了大片状的三斜磷钙石颗粒。
测试例1：结晶度变化确认测试
测试目的
为了评估细小羟基磷灰石颗粒在口腔内的反应性，用粉末X射线衍射仪测量了在浸入人工唾液之前和之后结晶度的变化。
测试方法
将以与实施例1中相同的方式获得的0.5g细小羟基磷灰石颗粒浸入200mL人工唾液(CaCl2：1.5mM，KH2PO4：0.9mM，KCl：130mM，HEPES：20mM，pH 7.0(KOH))中7天。用粉末X射线衍射仪测量通过抽滤分离的粉末，并观察在浸入人工唾液之前和之后结晶度的变化。
测量条件
·使用型号：MiniFlex II(Rigaku Corporation)
·起始角度：20°
·结束角度：40°
·采样范围：0.02°
·扫描速率：4.0°/分钟
·电压：30kV
·电流：15mA
·发散狭缝：1.25°
·散射狭缝：8.0mm
·受光狭缝：0.3mm。
图25示出了结果。已确认浸入人工唾液中具有提高的结晶度(＝增加的峰锐度和宽的、隐藏的峰的出现)。这指示根据本发明的细小羟基磷灰石颗粒在口腔内改变(即，它们是具有反应性的)。
测试例2：对细小羟基磷灰石颗粒封闭牙本质小管的特性的测试
测试目的
为了评估细小羟基磷灰石颗粒封闭牙本质小管的能力，用细小羟基磷灰石颗粒溶液刷洗牛牙本质的表面，并通过电子显微镜(SEM)观察来检查牙本质小管的封闭程度。
测试方法
牙本质块(样品)的制备
1.将拔出的牛牙根面上的牙本质切下5×5mm的大小。
2.将切下的牙段嵌入树脂(聚甲基丙烯酸甲酯)中，并制成块，随后用防水砂纸打磨该块以露出表面。
3.将牙本质块浸入5％w/w EDTA水溶液(pH 7.0)中2分钟。
4.在蒸馏水中执行超声处理5分钟。
细小羟基磷灰石颗粒的液体的制备
5.将以与实施例1中相同的方式获得的0.3g细小羟基磷灰石颗粒悬浮在39.7g粘性稀释剂中。
刷洗处理
6.用牙刷(GUM#211)在细小羟基磷灰石颗粒的悬浮液(40g)中刷洗牙本质块30秒(冲程：150rpm，负载：160g)。
7.在用水洗涤牙本质块之后，将块浸入人工唾液(CaCl2：1.5mM，KH2PO4：0.9mM，KCl：130mM，HEPES：20mM，pH 7.0(KOH))中5分钟。
8.以上操作1和2执行了6次。
用SEM观察
9.对表面进行汽相沉积，并用电子显微镜观察。
观察和测量的条件
沉积处理
·使用型号：MCI1000(Hitachi High-Tech Corporation)
·电流：20mA
·处理时间：120秒
用SEM观察
·使用型号：S-3400N(Hitachi High-Tech Corporation)
·检测器：SE(二次电子像)
·施加电压：5kV
·探头电流：50mA
·放大倍数：25000×
图26示出了结果。确认，通过在细小羟基磷灰石颗粒溶液中刷洗，牙本质小管已被封闭。这指示细小羟基磷灰石颗粒封闭了存在于牙本质表面中的牙本质小管。
测试例3：附着力测试
测试目的
为了评估细小羟基磷灰石颗粒粘附在牙本质小管内的能力，用细小羟基磷灰石颗粒溶液刷洗牛牙本质表面，并且然后从牙本质背面施加水压。通过用电子显微镜(SEM)观察来检查细小羟基磷灰石颗粒的封闭是否经受住水压。
测试方法
牙本质盘(样品)的制备
1.将拔出的牛牙根面上的牙本质切下5×5mm的大小。
2.切下的牙段用防水砂纸打磨。
3.将牙本质盘浸入5％w/w EDTA水溶液(pH 7.0)中2分钟。
4.在蒸馏水中执行超声处理5分钟。
细小羟基磷灰石颗粒的液体的制备
5.将以与实施例1中相同的方式获得的1g细小羟基磷灰石颗粒悬浮在39g粘性稀释剂中。
刷洗处理
6.用牙刷(GUM#211)在细小羟基磷灰石颗粒的悬浮液(40g)中刷洗牙本质盘30秒(冲程：150rpm，负载：160g)。
7.将盘用水洗涤，并浸入人工唾液(CaCl2：1.5mM，KH2PO4：0.9mM，KCl：130mM，HEPES：20mM，pH 7.0(KOH))中5分钟。
8.以上操作1和2执行了6次。
9.将盘浸入人工唾液中7天。
水压处理
10.参考Pashley等人的报告(Pashley DH,Galloway SE.The effects ofoxalate treatment on the smear layer of ground surfaces of human dentin.(Arch.Oral Biol.1983；30:731-737)，通过使用仪器以0.1MPa对预先刷过的牙本质盘施加压力30分钟。
用SEM观察
11.对表面进行汽相沉积，并用电子显微镜观察。
观察和测量的条件
沉积处理
·使用型号：MCI1000(Hitachi High-Tech Corporation)
·电流：20mA
·处理时间：120秒
用SEM观察
·使用型号：S-3400N(Hitachi High-Tech Corporation)
·检测器：SE(二次电子像)
·施加电压：5kV
·探头电流：50mA
·放大倍数：25000×
图27示出了结果。确认，在水压处理后牙本质小管已被封闭。这指示细小羟基磷灰石颗粒粘附在牙本质小管内，并保持封闭状态。

Claims (12)

1.一种细小羟基磷灰石颗粒，其在通过使用CuKα辐射测量的X射线衍射图中在2θ＝32°附近的衍射峰强度与在2θ＝26°附近的衍射峰强度的比率为0.8至1.6，所述细小羟基磷灰石颗粒是颗粒的聚集体。
2.根据权利要求1所述的细小羟基磷灰石颗粒，其Ca/P摩尔比小于1.67。
3.根据权利要求1或2所述的细小羟基磷灰石颗粒，其Ca/P摩尔比为1.60或更小。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的细小羟基磷灰石颗粒，其中值直径为5μm或更小。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的细小羟基磷灰石颗粒，其比表面积为30至200m2/g。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的细小羟基磷灰石颗粒，其在通过使用CuKα辐射测量的X射线衍射图中在2θ＝34°附近的衍射峰强度与在2θ＝32°附近的衍射峰强度的比率为1或更小。
7.一种用于口腔组合物的添加剂，所述添加剂包含根据权利要求1-6中任一项所述的细小羟基磷灰石颗粒。
8.一种牙本质小管封闭剂，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的细小羟基磷灰石颗粒。
9.一种用于生产细小羟基磷灰石颗粒的方法，其包括将pH为4或更大且小于7的碱性磷酸盐水溶液与氢氧化钙浆液混合，以使混合物在35℃至85℃反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述氢氧化钙浆液为研磨氢氧化钙浆液。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述氢氧化钙浆液与草酸的反应性为40分钟或更短，所述与草酸的反应性是在将40g的保持在25±1℃且浓度为0.5mol/L的草酸水溶液一次性添加到50g的调整至浓度为5质量％并保持在25±1℃的氢氧化钙浆液中后，达到pH为7.0的时间段(分钟)。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述氢氧化钙浆液的BET比表面积为5m2/g或更大。
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