CN101816670A - β-七叶皂苷钠的新医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了β-七叶皂苷钠在急慢性鼻炎、变应性鼻炎(过敏性鼻炎)和黄褐斑治疗中的医药新用途及其制备方法。

Description

β-七叶皂苷钠的新医药用途

发明领域

本发明涉及β-七叶皂苷钠在急慢性鼻炎、变应性鼻炎(过敏性鼻炎)、黄褐斑治疗中的医药新用途，及其这类药物制剂的制备方法。

发明背景

七叶皂苷(escin，aescin)由七叶树科植物欧洲七叶树(Aesculus hippocastanum L.)、日本七叶树(A.turbinata Blume.)、中华七叶树(A.chinensis Bunge)和天师栗(A.wilsonii Rehd.)的果实娑罗子中提取制得。欧洲七叶树又名欧马栗(horse-chestnut)，其种子和幼枝的外皮可入药，早在18世纪即用于解热，19世纪后期用于治疗痔疮。日本七叶树在民间用其种子治疗咽喉肿痛和眼疾。七叶树、浙江七叶树或天师栗的干燥成熟种子为《中国药典》娑罗子的来源，在我国古代，娑罗子常用于治疗胃脘痛。《中国药典》2005版记载娑罗子有理气宽中、和胃止痛之功能，用于胸腹胀闷、胃脘疼痛。七叶皂苷是一类三萜皂苷化合物，大量研究表明：七叶皂苷有抗炎、抗渗出、消肿胀、抗氧自由基和促进胃肠蠕动等作用。临床上七叶皂苷钠广泛用于各种病因引起的脑水肿、创伤或手术所致肿胀的治疗，也用于静脉回流障碍性疾病。

以七叶皂苷为有效成分的制剂主要包括：七叶皂苷和非甾体抗炎药水杨酸二乙胺复方外用凝胶剂，七叶皂苷口服片剂和七叶皂苷钠注射剂。曾在临床使用的β-七叶皂苷具有较大毒副作用，用药后常会产生较强烈的刺激性和毒副反应，严重限制了该药在临床上的使用，2000年已被β-七叶皂苷钠取代。

我们通过大量实验研究和临床观察，发现β-七叶皂苷钠对急慢性鼻炎、变应性鼻炎和黄褐斑有明显治疗作用，对于使用其它药物控制不佳患者，可以以类似市售各独立产品的方式由相同单位剂量制剂提供治疗量的β-七叶皂苷钠的化学和物理稳定的剂型在临床急慢性鼻炎、变应性鼻炎和黄褐斑治疗中应用。

发明内容

本发明涉及用于β-七叶皂苷钠递送的单位剂量制剂，这类制剂可用于治疗急慢性鼻炎、变应性鼻炎和黄褐斑。本发明还涉及这单位剂量制剂的制备方法和这类联合制剂在急慢性鼻炎、变应性鼻炎和黄褐斑治疗中的用途。

本发明是通过如下技术方案实现的：β-七叶皂苷钠1～3000mg；和任选一种或多种可药用赋形剂；制备成搽剂、外用凝胶剂、霜剂、软膏剂、透皮剂、口服液、胶囊剂、胶丸、片剂、滴丸、滴鼻剂、喷剂、缓控释制剂、水针和粉针剂。

本发明β-七叶皂苷钠的单位剂量制剂经实验观察，对急慢性鼻炎、变应性鼻炎和黄褐斑具有更好治疗作用。

(1)β-七叶皂苷钠治疗大鼠急性感染性鼻炎试验

采用1×10⁵cfu/mL克雷伯肺炎杆菌悬液按100μL鼻腔攻击大鼠，连续3天制备感染性鼻炎模型，然后分组给药7天治疗。给药期间，密切观察动物的外观体征、行为活动及鼻黏膜局部状况，于末次给药后24h处死动物，取鼻腔中段黏膜，10％甲醛固定，石蜡包埋、切片，HE染色，在光镜下观察鼻黏膜上皮病理变化。表1结果显示，β-七叶皂苷钠对克雷伯肺炎杆菌所致大鼠急性感染性鼻炎有治疗作用，能显著抑制鼻黏膜厚度、黏膜隆起下腺管数、黏膜上皮杯状细胞数和淋巴小结数(p＜0.01)。

表1β-七叶皂苷钠对克雷伯肺炎杆菌所致大鼠急性感染性鼻炎的治疗作用(x±s)

(2)β-七叶皂苷钠治疗豚鼠慢性鼻炎试验

采用SO₂熏攻击豚鼠鼻腔，连续30天制备慢性鼻炎模型，然后分组给药14天治疗。给药期间，密切观察动物的外观体征、行为活动及鼻黏膜局部状况，于末次给药后24h处死动物，取鼻腔中段黏膜，10％甲醛固定，石蜡包埋、切片，HE染色，在光镜下观察鼻黏膜上皮病理变化。表2结果显示，β-七叶皂苷钠对SO₂熏所致豚鼠慢性鼻炎有治疗作用，能显著抑制鼻黏膜厚度、黏膜隆起下腺管数、黏膜上皮杯状细胞数和淋巴小结数(p＜0.01)。

表2β-七叶皂苷钠对SO₂熏所致豚鼠慢性鼻炎的治疗作用(x±s)

(3)β-七叶皂苷钠治疗慢性鼻炎的临床效果观察

根据慢性鼻炎诊断标准：鼻塞呈间歇性交替性发作，鼻粘膜充血，表面光滑，对血管收缩剂敏感，为慢性单纯性鼻炎，纳入60例；鼻塞重，呈持续性，下鼻甲表面桑葚样改变，对血管收缩剂不敏感者，为慢性肥厚性鼻炎，纳入60例。疗效评定标准为：①治愈：主要症状鼻阻塞消失，鼻分泌物恢复正常，鼻干，口渴头昏或痛，恶风，体虚诸症消失；②显效：鼻阻塞明显好转，鼻分泌物减少，次要症状基本消失；③有效：鼻阻塞或鼻分泌物增多症状任有一项好转；④无效：主要症状鼻阻塞及鼻分泌物增多无改善，甚至加重。表3结果显示，β-七叶皂苷钠治疗慢性单纯性鼻炎和慢性肥厚性鼻炎3周后，其总有效率显著优于安慰剂组(p＜0.01)。

表3β-七叶皂苷钠治疗慢性鼻炎临床效果观察

(4)β-七叶皂苷钠治疗豚鼠变应性鼻炎试验

采用10％二异氰酸甲苯酯(TDI)橄榄油溶液于豚鼠鼻腔滴鼻(每侧鼻孔5μl)攻击，每天一次连续6天制备变应性鼻炎模型，然后分组给药14天治疗。给药期间，采用症状积分迭加评分观察鼻部症状，于末次给药后24h取血分离血清测定组织胺含量和细胞因子水平。然后处死动物，取鼻腔中段黏膜，一部分测定组织胺含量，另一部分用10％甲醛固定，石蜡包埋、切片，HE染色，在光镜下观察鼻黏膜上皮病理变化。表4结果显示，β-七叶皂苷钠对TDI所致豚鼠过敏性鼻炎有治疗作用，能显著抑制挠鼻、喷嚏、流涕等症状发生(p＜0.01)。表5结果显示，β-七叶皂苷钠能显著抑制变应性鼻炎豚鼠鼻黏膜上皮脱落，减轻固有层血管扩张充血，和组织水肿，减少嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞浸润等病理性变化，降低病理性变化评分(p＜0.01)；β-七叶皂苷钠还能显著减少模型动物血清及鼻黏膜组织中组织胺含量(p＜0.01)，显著降低血清中细胞因子IL-2和IL-4水平(p＜0.01)，升高IFNy水平(p＜0.01)。

表4β-七叶皂苷钠对豚鼠变应性鼻炎治疗期间各组症状得分影响(x±s)

表5β-七叶皂苷钠对变应性鼻炎豚鼠鼻黏膜病理变化及细胞因子影响(x±s)

(5)β-七叶皂苷钠治疗变应性鼻炎的临床效果观察

选择符合变应性鼻炎(又名过敏性鼻炎)诊断标准者为观察对象，疗效评定标准按照1997年海口会议推荐的方法，根据症状和体征进行记分，给予β-七叶皂苷钠治疗3周。表6显示，与安慰剂组比较，治疗7天时β-七叶皂苷钠治疗组临床体征积分明显降低(p＜0.05)，治疗21天时临床体征积分显著降低(p＜0.01)。表7显示治疗视觉模拟标尺自评量表疗效，结果β-七叶皂苷钠治疗7天和21天时，对鼻痒、鼻塞两种症状改善，以及对工作影响和整体舒适度方面均显著优于安慰剂组(p＜0.01)。

表6β-七叶皂苷钠治疗变应性鼻炎前后临床体征积分减少数比较(分，中位数)

表7β-七叶皂苷钠临床治疗变应性鼻炎视觉模拟标尺各症状评分减少数比较(分，中位数)

(6)β-七叶皂苷钠抗紫外线照射致小鼠黄褐斑模型试验

采用波长为320nm的中波紫外线(UVB)每日照射小鼠60min，连续4周，制备小鼠黄褐斑模型，然后给予β-七叶皂苷钠治疗4周，检测小鼠受试皮肤组织的氧化应激反应。表8显示，与模型组比较β-七叶皂苷钠能显著升高黄褐斑模型小鼠皮肤中SOD和羟脯氨酸的含量(p＜0.01)，显著降低MDA、LPO和脂褐质的含量(p＜0.01)。

表8β-七叶皂苷钠抗紫外线照射致黄褐斑模型小鼠皮肤氧化作用(x±s)

(2)β-七叶皂苷钠抗黄体酮致黄褐斑模型小鼠皮肤黑色素沉着作用

采用肌注5mg/kg黄体酮攻击雌性小鼠4周制备小鼠黄褐斑模型，然后给予β-七叶皂苷钠治疗4周，检测皮肤、肝脏组织酪氨酸含量和皮肤黑色素细胞病理形态学指标。表9和表10结果显示，与模型组比较β-七叶皂苷钠治疗后能显著升高黄褐斑模型小鼠皮肤黑色素阳性目标的平均灰度值(p＜0.01)，显著降低平均光密度、积分光密度和表皮酪氨酸含量(p＜0.01)，显著降低表皮黑色素沉着面积、数量和细胞核数目(p＜0.01)。

表9β-七叶皂苷钠对黄体酮致黄褐斑模型小鼠表皮黑色素沉着深浅度和酪氨酸含量影响(x±s)

表10β-七叶皂苷钠对黄体酮致黄褐斑模型小鼠表皮黑色素沉着面积、数量和细胞核数目的影响

(4)β-七叶皂苷钠治疗黄褐斑的临床效果观察

选择符合黄褐斑诊断标准患者64例，分组给予β-七叶皂苷钠或安慰剂治疗4周。疗效判定标准为：①基本治愈：肉眼视色斑消退＞90％，颜色基本消失；②显效：肉眼视色斑消退＞60％，颜色明显变淡；③好转：肉眼视色斑消退＞30％，颜色变淡；④无效：肉眼视色斑消退＜30％，颜色没有明显改变。表11结果显示，β-七叶皂苷钠治疗组显效和好转例数显著比安慰剂组好(p＜0.01)，总有效率显著优于安慰剂组(p＜0.01)。

表11β-七叶皂苷钠治疗黄褐斑的临床效果观察

Claims (3)

1.β-七叶皂苷钠的新用途，其特征是用于制备治疗急慢性鼻炎、和/或变应性鼻炎(过敏性鼻炎)，和/或黄褐斑的药物。

2.根据权利要求1所述，β-七叶皂苷钠新用途的药物制剂包含：1～3000mg β-七叶皂苷钠，或与其它药物组合成复方，以及药学上可接受的赋形剂，。

3.根据权利要求1-2所述的药物制剂，其特征在于和任选一种或多种可药用赋形剂，制备成搽剂、外用凝胶剂、霜剂、软膏剂、透皮剂、口服液、胶囊剂、胶丸、片剂、滴丸、滴鼻剂、喷剂、缓控释制剂、水针和粉针剂。