CN102698014A - 一种治疗骨相关疾病的中药组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗骨相关疾病的中药组合物，由黄芪、杜仲、续断、肉苁蓉、苏木、川芎、没药、淫羊藿、牛膝、骨碎补、补骨脂、熟地、细辛、桂枝、血竭、三七、当归、乳香、五加皮和羌活，共计二十味药材制备而成。此外，还公开了该中药组合物的制备方法。本发明的中药组合物具有治疗骨相关疾病的作用。

Description

一种治疗骨相关疾病的中药组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于中医药技术领域，更具体地说，涉及一种治疗骨相关疾病中药组合物及其制备方法和用途。

背景技术

人体是一个有机整体，机体的内环境与外环境是相统一的，人体的生理和病理都会直接和间接的反映出来，可通过膏丹药酒内服外用以达调节阴阳、扶正祛邪之目的。

《内经》说：“邪之所凑，其气必虚，正气存内，邪不可干”唐容川又言“人体之气偏盛偏衰，则生疾病，又借药物一气之偏，以调吾身之衰，而使归于平衡，则无疾病矣”“人若生病，乃阴阳营卫气血之偏盛偏衰所致，人生百病，无非内外之病，人体五脏六腑之病，人体五脏六腑之病，亦可内治，亦可外治，内外合治，效果更佳”。

食物入胃，经胃肠吸收消化，水谷精微内养于五脏六腑，外辅养于筋骨皮毛，四肢百骸，内服药物也如此，以药性直达病所。

王子荣通过长期的医疗实践，融合于家传及《内经》、《伤寒论》、《金匮要略》等经典著作基础上，认识到祖国医学是一个丰富的宝藏，数代人通过口传身教，逐一实现中发展和丰富，从漫长的+？

岁月中又逐步总结出一套完善的内病外治，外治内病的无敌系列药物。

无敌膏，其方剂由乳香、没药、细辛等共计五十八味药材制备而成；其功能主治为：驱风祛湿，祛瘀活血，消肿止痛，去腐生肌，清热拔毒，通痹止痛；用于跌打损伤，风湿麻木，腰肩腿痛，疮疖红肿疼痛。

本申请的发明人在现有技术的基础上，进一步研制开发出了一种用于治疗骨相关疾病的中药组合物。

发明内容

本发明在现有技术的基础上，进一步研制开发并提供了一种治疗骨相关疾病的中药组合物。

本发明的目的是提供一种治疗骨相关疾病中药组合物。

本发明的第二个目的是提供上述中药组合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述中药组合物的用途。

本发明的第四个目的是提供上述中药组合物的检测方法。

具体地说，本发明提供了一种治疗骨相关疾病中药组合物，是由下列重量份配比的药材制备而成的：

在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗骨相关疾病中药组合物，是由下列重量份配比的药材制备而成的：

在本发明一种更优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗骨相关疾病中药组合物，是由下列重量份配比的药材制备而成的：

在本发明一种特别优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗骨相关疾病中药组合物，是由下列重量份配比的药材制备而成的：

在本发明的实施方案中，本发明治疗骨相关疾病中药组合物中涉及的药材符合《中华人民共和国药典》(2010年版)的规定，其中，乳香和没药为炮制的饮片。

在本发明提供的实施方案中，本发明的治疗骨相关疾病中药组合物可制备口服药物制剂，任选地，可制备成丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、锭剂、煎膏剂、胶剂、糖浆剂、滴丸剂、胶囊剂、酒剂、或浸膏剂，优选地，制成胶囊剂。

在本发明的实施方案中，本发明提供的上述中药组合物，进一步地包括药学上可接受的辅料。对于本领域的技术人员而言，根据上述中药组合物的剂型要求，选用药学上可接受的辅料。

本发明提供的中药组合物所治痹症，乃肝肾不足，气血两虚，复感风寒湿邪而发病者。肾藏精主骨，肝藏血主筋。肝肾不足，筋骨不健，气血两虚，筋脉失养，风寒湿邪乘虚而入。正气不足，邪气留恋，着于肌骨、筋脉，则营卫凝涩不通，气血运行不畅，而见肢体疼痛、麻木，或关节屈伸不利等症。当以补气血，养肝肾，兼以祛风除湿，活血祛瘀为治。方中重用黄芪、当归、三七，黄芪补气，当归养血活血，三七散血定痛。归、芪、七合用，双补气血，又促血行定痛。杜仲、续断、牛膝补益肝肾，强壮筋骨。以上五味补肝肾气血，共为君药。辅以熟地补肾益精，肉苁蓉、补骨脂、骨碎补、淫羊藿补肾助阳，以加强君药补肾健骨之功，是为臣药。君臣相配，扶正治本。伍以羌活、五加皮、桂枝、细辛，祛风除湿，温经散寒、舒筋活络、宣痹止痛以祛邪治标。邪阻气机，血流滞凝，故以血竭、乳香、没药、苏木、川芎活血行气，祛瘀止痛，偕温通的桂枝、细辛，痛经止痛之力愈增，上九味均为佐药。桂枝以行肢节，通经脉，引诸药直达病所，又可作使药之用。综观全方，双补气血，补肾健骨，祛风除湿，活血祛瘀，标本兼顾，扶正祛邪，气血旺，肝肾强，筋骨键，则风湿可去，痹痛可除。

另一方面，本发明提供了上述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将当归、三七、血竭和黄芪粉碎成粉末，优选地粉碎成粗粉，更优选地粉碎成中粉，特别优选地粉碎成细粉，备用；

(2)将杜仲、续断、肉苁蓉、苏木、川芎、没药、淫羊藿、牛膝、骨碎补、补骨脂、熟地、细辛、桂枝、乳香、五加皮和羌活十六味药加水(加水量为原药材总重量的1-15倍)煎煮1至4次，每次的时间为0.5至5小时；优选地为3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时(优选地第一次加水量为原药材总重量的3-5倍，第二次加水量为原药材总重量2-3倍，第三次加水量为原药材总重量1-2倍)；

(3)合并煎液，浓缩至稠膏状；

(4)将步骤(1)得到的粉末和任选的药用辅料加入上述稠膏，混合并制成所需制剂。

在本发明的实施方案中，所述粉末参考《中华人民共和国药典》(2010年版)凡例的规定粉碎成粗粉、中粉或细粉。

第三方面，本发明的中药组合物可用于治疗骨相关的疾病，具有益气活血、滋补肝肾、祛风除湿和消肿止痛作用，可用于关节炎的治疗，特别是气虚血瘀、肝肾不足引起的骨性关节炎(例如骨质增生，骨折)的治疗。本发明提供的中药组合物可通过口服给药，每日给药2至3次，每日的剂量，例如胶囊剂，为一次2至3粒，每日2至3次。

第四方面，本发明提供了上述中药组合物的检测方法，包括对所述药物组合物的性状做检验，并进行鉴别检验。当上述的中药组合物为胶囊剂时，其检测方法包括：

【性状】本品为胶囊剂，内容物为红棕色至褐色的粉末或颗粒；气微香，味微苦；

【鉴别】(1)取本品，置显微镜下观察：纤维成束或散离，直径8-30μm，壁厚，表面有纵裂纹，初生壁常与次生壁分离，两端常断裂成须状或较平截；梯纹、网纹及螺纹导管直径25～55μm。

(2)取本品内容物1g，加石油醚(60--90℃)：醋酸乙酯(体积1∶1)混合液20ml，密塞，振摇，静置30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇5ml使溶解，滤过，取滤液2ml；加浓氨试液1---2滴，溶液显紫红色，加盐酸4--5滴与水1ml，即可产生橙黄色至棕褐色沉淀；

(3)取本品粉末0.4g，加无水乙醇25ml，振摇数分钟，滤过，取滤液1ml，用无水乙醇稀释后《中华人民共和国药典》(2010年版)照分光光度法测定，在284nm的波长处有最大吸收。

本发明的中药组合物经药效试验和临床试验证明具有止痛、抑制关节炎，以及治疗骨性关节炎(包括骨质增生，骨折所引起的关节炎)。

具体实施方式

实施例1

制备方法：以上二十味，当归、三七、血竭、黄芪粉碎过100目筛成粉，备用。其余骨碎补等十六味加水(第1次为原药材总重量的4倍，第2次为原药材总重量的3倍，第3次为原药材总重量的2倍)煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，浓缩至稠膏状，加入上述细粉及辅料适量，制成颗粒，干燥，即得。按以上处方工艺制得成品胶囊500粒(每粒装0.4g)。

实施例2

制备方法：以上二十味，当归、三七、血竭、黄芪粉碎过80目筛成粉，备用。其余骨碎补等十六味加水(第1次为原药材总重量的4倍，第2次为原药材总重量的3倍，第2次为原药材总重量的2倍)煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1.5小时，合并煎液，浓缩至稠膏状，加入上述细粉及辅料适量，制成颗粒，干燥，即得。按以上处方工艺制得成品胶囊100008粒(每粒装0.4g)。

实施例3

制备方法：以上二十味，当归、三七、血竭、黄芪粉碎过80目筛成粉，备用。其余骨碎补等十六味加水(第1次为原药材总重量的3倍，第2次为原药材总重量的2倍，第3次为原药材总重量的1倍)煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1.5小时，合并煎液，浓缩至稠膏状，加入上述细粉及辅料适量，制成颗粒，干燥，加入适量乙醇，压成素片，包薄膜衣，即得。

实施例4

本发明实施例1胶囊剂的检测方法，包括：

【性状】本品为胶囊剂，内容物为红棕色至褐色的粉末或颗粒；气微香，味微苦；

【鉴别】(1)取本品，置显微镜下观察：纤维成束或散离，直径8-30μm，壁厚，表面有纵裂纹，初生壁常与次生壁分离，两端常断裂成须状或较平截；梯纹、网纹及螺纹导管直径25～55μm。

(2)取本品内容物1g，加石油醚(60--90℃)：醋酸乙酯(体积1∶1)混合液20ml，密塞，振摇，静置30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇5ml使溶解，滤过，取滤液2ml；加浓氨试液1---2滴，溶液显紫红色，加盐酸4--5滴与水1ml，即可产生橙黄色至棕褐色沉淀；

(3)取本品粉末0.4g，加无水乙醇25ml，振摇数分钟，滤过，取滤液1ml，用无水乙醇稀释后《中华人民共和国药典》(2010年版)照分光光度法测定，在284nm的波长处有最大吸收。

药效学试验

本发明实施例1的胶囊对大鼠佐剂性关节炎的抑制作用实验，对角叉菜胶性足肿胀的影响实验，对2，4-二硝基氯苯致小鼠耳廓皮肤迟发超敏反应的影响实验和镇痛作用的实验。结果表明，本发明实施例1的胶囊能明显抑制大鼠佐剂性关节炎模型的足跖肿胀率；能明显抑制小鼠因2，4-二硝基氯苯所致小鼠耳廓迟发超敏反应；有明显的止痛作用。

一、材料

(1)药物和试剂

本发明实施例1的胶囊剂(以下简称无敌丹胶囊)，每粒内容物0.4g，含生药材3g，试验用全制剂。

强的松：由昆明制药股份有限公司生产，批号971003-19。

Freund′s完全佐剂的制备：将液体石蜡和羊毛脂(2∶1)共热至70℃摇匀、高压灭菌后按每ml加入卡介苗(卫生部成都生物制品研究所生产、批号971111)7.5mg制成。阿斯匹林水溶片，0.5g/片，由中国华瑞制药有限公司出品，批号：88-L180294A，批准文号：苏卫药准字(85)3434-1号。冰醋酸，分析纯，含量＞99.5％，批号：950303-1，重庆东方试剂厂生产。角叉菜胶，由美国西格玛公司提供，批号：127H1227。2，4-二硝基氯苯(DNCB)：由上海试剂一厂生产，批号：960901，用丙酮、麻油(1∶1)混匀作溶液，配制成5％的致敏浓度和1％的攻击浓度。

(2)动物：SD大鼠，雄性，体重178±16g，由云南白药集团股份有限公司研究所提供。昆明种小鼠、雌雄各半，由中国科学院昆明动物研究提供。Wistar大鼠、雄性、体重150～200g，由中国科学院昆明动物研究所提供。ICR小鼠，雄性、体重20±2g，由云南白药集团股份有限公司研究所提供。

(3)鼠足容器测定器：参照徐淑云、卞如濂、陈修主编《药理实验方法学》，人民卫生出版社1994年1月第2版716页鼠足容积测定器改良装置制作。

(4)电子天平：型号BP310S由德国Sartorius天平有限公司生产；型号DT500，由常德市衡器厂生产。

二、方法与结果

1、对大鼠佐剂性关节炎的治疗

购入健康雄性SD大鼠70只，正常饲养观察3天，参照文献方法(陈奇，中药药理研究方法学，北京人民卫生出版社1993年9月第1版)，于每鼠右后足趾分别皮下注射新鲜配制的Freund’s完全佐剂0.05ml(内含卡介苗0.375mg)致炎后将动物随机分为七组：<1>对照组；<2>强的松预防组；<3>强的松治疗组；<4>无敌丹胶囊低剂量预防组；<5>无敌丹胶囊低剂量治疗组；<6>无敌丹胶囊高剂量预防组；<7>无敌丹胶囊高剂量治疗组。注射佐剂后立即开始给药为预防组，第8天开始给药为治疗组，每日给药1次，强的松0.005g/kg/日，无敌丹胶囊人用临床剂量为18g生药/日，低剂量组给1.62g生药/kg/日，高剂量组给8.1g生药/kg/日，对照组给予等体积生理盐水，给药体积均为1ml/100g，每周称体重1次，给药途径均为每日上午9时1次性灌胃，连续给药至第21天，停药后继续观察3天，第24天杀剖动物，称取胸腺、脾、肾上腺值。注射佐剂前及后3h以及每间隔2天用鼠足容积测定器测量每鼠左右足趾容积一次(用苦味酸在每鼠后肢踝关节作记号，测量时以此线与液面相平)，同侧足趾于给佐剂前后容积差值为肿胀度，计算抑制率I，结果见表1。

致炎前后各组动物每周称体重一次、以后周的体重减前周体重为各周的增长值，各组动物经时体重增长值见表2。

表2各组大鼠体重经时增长值

与造型对照组比较^*P＜0.05  ^**P＜0.01

小结

试验结果表明，给SD大鼠右后足跖注射完全Freund’s佐剂后，出现踝关节以下严重肿胀，肿胀程度在3--6天达到峰值，并于18天以后逐渐减轻。无敌丹胶囊高、低两个剂量的预防性给药治疗既能明显抑制注射右后足跖的肿胀度，又能明显抑制后肢12天后因迟发超敏反应引起的左足肿胀，作用较缓慢；无敌丹胶囊高、低两个剂量的治疗给药后，能抑制12天后大鼠足跖肿胀和对侧左足的迟发超敏反应引起的足肿，同时各给药组、每周体重增长值较对照组增长值大，但量效关系不明显，24天后各组动物杀剖尸解，各主要器官正常，称取胸腺、脾、肾上腺均在正常值范围，差异无显著性。结果表明，无敌丹胶囊对大鼠佐剂性关节炎有一定治疗作用。

2、对角叉菜胶性足跖肿胀的抑制作用

健康雄性Wistar大鼠40只，随机分为4组，(1)造型对照组；(2)阿斯匹林组；(3)无敌丹胶囊等效量组；(4)无敌丹胶囊高剂量组；口服灌胃给药，每日一次，10ml/kg，造型对照组给同体积蒸馏水，连续3天。末次给药后30分钟，用1％角叉菜胶于大鼠后足皮下注射致肿，每只大鼠0.1ml；无敌丹胶囊等效量为1.62g生药/kg，高剂量为8.1g生药/kg，阿司匹林为0.3g/kg、致肿前用改良容积法测量足趾的体积，致肿后每小时测一次足趾容积，连续6次，致肿后大鼠足趾肿胀率如下：

表3无敌丹胶囊对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响

与造型对照组比较^*P＜0.01  ^**P＜0.05

3、对2，4-二硝基氯苯所致小鼠耳廓迟发超敏反应的影响

购入ICR小鼠，雄性40只，正常饲养观察2天，将动物随机分为4组，(1)对照组；(2)强的松组；(3)无敌丹胶囊低剂量组；(4)无敌丹胶囊高剂量组。在室温20士20℃环境下，将动物腹部用小型手术剪去毛约3x3cm²，用新鲜配制的5％的DNCB 50μl均匀涂于脱毛区致敏，第2日再强化一次。按不同组别分别给予强的松0.025g/kg/日，无敌丹胶囊低剂量2.34g/kg/日，无敌丹胶囊高剂量11.7g/kg/日，对照组给予等体积常水，给药体积为0.4ml/次，按上述剂量于每天上午9时和下午4时分2次灌胃给予，连续7天。致敏7天后用新鲜配制的1％DNCB20μl均匀涂于各组小鼠右耳两面进行攻击，24小时后脱颈椎处死动物，剪下左右耳壳，用直径7mm打孔器取下两耳片，用电子天平称重，同时取小鼠胸腺、脾脏称重，以左右耳片重量之差值为肿胀值，并计算肿胀率及抑制率，结果见下表4。

表4无敌丹胶囊对DNCB致小鼠迟发起敏反应的影响

与对照组比较^**P＜0.01

小结

用DNCB致敏7天后再攻击，可使小鼠出现迟发超敏反应，耳廓肿胀率可达百分之五十左右，供试药无敌丹胶囊为纯中药制剂，人用临床剂量为18g生药材/日，故低剂量组按2.34g生药材/kg/日给予，高剂量组按5倍量给予，按临床用法于每日上午9时和下午4时2次等分给予。试验结果表明，无敌丹胶囊高、低两个剂量组与强的松组均能明显抑制小鼠因DNCB所致小鼠耳廓迟发超敏反应。

4.镇痛实验：(扭体法)

取40只健康昆明种小鼠，随机分为4组，每组10只，雌雄各半，即空白对照组、阳性药物阿斯匹林组、无敌丹胶囊高剂量组、无敌丹胶囊低剂量组，实验前三天分别灌胃给予无敌丹胶囊高、低剂量的水溶液三次，一天一次，分别为临床等效量的3倍和1倍，空白对照组灌等容量的生理盐水，于第4天灌胃后30分钟，分别腹腔注射0.5％的冰醋酸0.2ml/只，观察记录15分钟内各小鼠的扭体次数。

表5无敌丹胶囊的镇痛作用(扭体法)

与对照组比较^**P＜0.01

小结

无敌丹胶囊对由冰醋酸引起的小鼠疼痛有非常明显的镇痛作用。

结论

通过以上试验表明，无敌丹胶囊对大鼠佐剂性关节炎有显著抑制作用，能抑制小鼠迟发超敏反应，角叉菜胶性足趾肿胀试验，有一定抑制肿胀率的趋势，可能与服药时间长短有关，有明显的镇痛作用。

临床试验

临床试验方案

1、试验方法：本试验采用随机单盲法进行；

2、组群与病例：本试验所设对照组为吉林产″壮骨伸筋胶囊″，一药一组，其中本发明实施例1胶囊剂(以下简称为无敌丹胶囊)观察270例，壮骨伸筋胶囊90例，分别在云南省中医医院、昆明市中医医院、云南省人民医院、昆明医学院第二附属医院四家三级甲等医院进行，注意不可同时使用同类药物。

3、用量及用法：

无敌丹胶囊：每次2粒，口服，每日3次。

壮骨伸筋胶囊：每次4粒，口服，每日3次。

4、疗程15天。

5、毒副作用观察：用药期间如出现毒副作用，应即停药，并采取相应措施，并加以如实记录。

临床判断标准：

1、临床治愈：疼痛及相关症状全部消失，功能活动恢复正常。

2、显效：疼痛基本消失，相关症状基本消失或减轻，功能活动基本恢复。

3、有效：疼痛及相关症状有所减轻，功能活动有所改善。

4、无效：与治疗前相比较，症状和功能无改善或加重。

以上根据观察表判断，其症状改善为1级为有效，改善2级为显效，改善3级为临床治愈。

三、结果

1、总疗效

u＝2.85    p＜0.01

2、药物起效时间观察

总结

1、本药经四个临床单位验证，证明其总体疗效明显优于对照组，U＝2.85，P＜0.01。

2、在对骨性关节病的多个症状的治疗中本药亦表现出十分良好的疗效，较优于对照组。

3、本药在30例的用药前后血、尿常规及肿、肾功检测中未发现异常改变，说明本药具有较高的安全性。

4、本药服用方便，对于骨性关节病有较好的疗效，值得在临床中进一步运用。

长期毒性试验

本发明实施例1的胶囊给60只大白鼠灌胃给药，每日一次，连灌30天，剂量分别为原药材18g/kg、7.5g/kg，全部动物均健康存活，未见任何异常反应，体重随时间的推移均上升，血液学及血液生化学检查，各项指标均在正常范围，病理组织学检查心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、胃、肠、睾丸、前列腺、卵巢、垂体等重要组织亦未发现异常。急性毒性试验

本发明实施例1的胶囊给小白鼠20只一次性灌胃，用量相当于原生药128g/kg，连续观察7天，全部动物未见任何毒性反应，均健康存活。测得小白鼠一次灌胃的最大耐受量相当于原生药材的128g/Kg，为拟用临床剂量的355倍。

综上所述，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围，因此，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗骨相关疾病中药组合物，是由下列重量份配比的药材制备而成的：

2.根据权利要求1所述中药组合物，是由下列重量份配比的药材制备而成的：

3.根据权利要求2所述的中药组合物，是由下列重量份配比的药材制备而成的：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的中药组合物，所述中药组合物为口服药物制剂。

5.根据权利要求4所述的中药组合物，其中，所述的口服药物制剂为丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、锭剂、煎膏剂、胶剂、糖浆剂、滴丸剂、胶囊剂、酒剂、或浸膏剂。

6.根据权利要求5所述的中药组合物，其中，所述的口服药物制剂为胶囊。

7.权利要求1至6所述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将当归、三七、血竭和黄芪粉碎成粉末，备用；

(2)将杜仲、续断、肉苁蓉、苏木、川芎、没药、淫羊藿、牛膝、骨碎补、补骨脂、熟地、细辛、桂枝、乳香、五加皮和羌活十六味药加水煎煮1至4次，每次的时间为0.5至5小时；优选地为3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时；

(3)合并煎液，浓缩至稠膏状；

(4)将步骤(1)得到的粉末和药学上可接受的辅料加入上述稠膏，混合并制成所需制剂。

8.权利要求1至6中任一项所述的中药组合物在制备用于治疗关节炎或止痛的药物中的应用。

9.权利要求1至6中任一项所述的中药组合物在制备用于治疗骨性关节炎的药物中的应用。

10.权利要求1至6中任一项所述的中药组合物的检测方法，包括对所述中药组合物的性状做检验，并进行鉴别。