CN101642486B - 一种促进创伤愈合的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种三七复方制剂及制备工艺，尤其涉及由三七、丹参、积雪草、槐米四种原料药组合而成的口服中药组合物，以及利用本发明药物制成的各类制剂在医药领域中的应用，即本发明可用于促进手术创伤、外伤、烧伤所致伤口的愈合。

Description

一种促进创伤愈合的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明汲及一种促进患者手术创伤、外伤、烧伤所致伤口的愈合，减少并发症的发生，提高综合治疗效果的中药组合物及其制备方法。

背景技术

伤口愈合问题始终与外科学的发展相伴随，愈合延迟或不愈以及愈合过程中引起许多的并发症都是持久困扰临床的难题。因此，促进伤口顺利愈合和提高创伤患者的生存储质量，一直是外科学研究的重点之一。由于人类生存环境的变化，特别是地震、水灾、火灾等灾害造成对人类的伤害，需要实施外科手术的人数逐渐增多，尽管现代外科理论与技术自1867年至今已不断地得到发展和完善，但是即使是美国这样的一些发达国家，施行严格灭菌手术后还发生的粘连、感染和败血症等所致的高病死率依然是临床面临的严重问题，每年发生35万例以上的感染性休克，其中的10～15万人死亡。我国估计比美国还要高。因此，研究促进伤口愈合的药物，提高伤口修复的治愈率及功能完好率，显得十分迫切。手术创伤、外伤、烧伤作为一种物理损伤因子作用于人体，机体会出现一系列的病理改变，主要表现为血瘀阻滞，其机理为外力作用于机体，血脉破损，血液流溢于血脉之外，停积于脏腑、肌肉、皮肤之隙，变为离经之瘀血；损伤之后引起的血瘀证，使血管机化，外周阻力增加，血液中各种成分如脂质、纤维蛋白原等成份增加，导致血粘滞度增高、细胞表面电荷减少、变形能力下降等，动脉氧输出量下降，最终导致小动脉痉挛，局部组织血流量不足。由于血流缓慢，红细胞聚集增加，变形能力下降，不能进入毛细血管，使微循环功能障碍，局部供氧不足。因而血瘀证的形成会影响伤口的正常愈合。现代药理和临床研究表明活血化瘀药物可改善微循环，舒张血管，增加组织器官血流灌注量，降低血管阻力；改善血液流变性，抑制血小板聚集；增加毛细血管通透性，提高网状内皮系统功能，促进伤口的愈合。经检索，明确手术创伤、外伤、烧伤证属血瘀为适应病证的中药制剂目前尚属少见，本发明根据中医药理论，个人临床用药经验及现代有关治疗伤口愈合的中药研究成果，选用三七、丹参、积雪草、槐米四味药制成的中药制剂，具有祛瘀生肌，消肿定痛作用，可促进伤口的愈合，用于手术创伤、外伤、烧伤后伤口见肿胀、疼痛、皮肤青紫，麻木、触痛等症状，证属血瘀者。

发明内容

本发明的内容包括处方组成、制备工艺及利用本发明药物制成的各类制剂在医药领域中的应用，即本发明的中药组合物可用于促进手术创伤、外伤、烧伤所致伤口的愈合。

本发明的中药组合物由下列中药原料组成：

三七    丹参    积雪草    槐米

本发明的中药组合物原料优选重量配比为：

三七2.5-6.5重量份    丹参3.5-7.5重量份    积雪草8.5-16.5重量份

槐米1.5-4.5重量份

本发明所述药物制备工艺，其特征在于包括以下步骤

(1)三七、丹参、槐米醇提：三七、丹参、槐米用乙醇加热回流提取，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清膏，进一步纯化得到三七总皂苷、丹参酮、丹酚酸和槐米总黄酮等化合物；

(2)积雪草水提醇沉：积雪草加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩成清膏，加乙醇沉淀，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清膏，进一步纯化得到积雪草酸、积雪草总皂苷。

(3)上述二部分提取物合并，真空干燥得到一种促进伤口愈合的组合物。

本发明所述的中药组合物可以制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、合剂等剂型。

(1)上述方法制备的中药组合物根据不同的剂型，分别加不同的辅料，可以制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂。

(2)上述方法制备的组合物加甜味剂、防腐剂可以制成合剂。

本发明所述中药组合物制成的各种制剂功能为祛瘀生肌，消肿止痛，促进创伤的愈合。用于创伤后局部肿胀、疼痛，皮肤青紫，麻木，触痛等，属血瘀证者

实验数据：

1.药理毒理研究

(1)药理研究：本发明的中药组合物能提高兔腹部的切开性伤口组织羟脯氨酸含量，缓解伤口的红肿程度及促进伤口表面组织的收缩，对术后伤口有促愈作用；能降低兔腹部切开性伤口全血粘度(高切、中切、低切)和血浆粘度，有活血化瘀作用；能促进兔背部切除伤口的愈合，减轻术后病理的病变程度，促进肉芽组织形成和上皮细胞增生，有生肌作用；能明显抑制角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀性炎症反应和二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀性炎症反应，有抗炎、消肿的作用；能提高小鼠对热刺激阈值，能延长小鼠扭体潜伏期和减少小鼠扭体次数，有镇痛作用。

(2)毒理研究：①急性毒性试验本发明的中药组合物以最大浓度，最大体积1日内间隔4小时给小鼠灌胃2次，累计给药量为213.6g/kg，均未出现动物死亡，测不出LD₅₀，因此认为本发明的中药组合物小鼠灌胃的最大耐受量至少为213.6g/kg。

②长期毒性试验本发明的中药组合物大鼠长期毒性试验按低剂量4.0g生药/kg、中剂量12.65g生药/kg、高剂量40.0g生药/kg(低、中、高剂量按体表面积折算分别相当于70kg成人临床用药剂量的1.45、4.6、14.5倍。按公斤体重折算分别相当于70kg成人临床用药剂量的9.1、28.8、91.0倍)给大鼠连续灌胃给药13周，并停药4周，与对照组比较，对大鼠的一般情况、行为活动、进食量、体重增长、脏器系数以及病理组织学等均无明显影响；对外周血象、血流生化指标，以及K、Na、CL离子均无异常影响。结果表明，本发明的中药组合物在大鼠长期给药中未出现明显的毒副作用，现推荐的成人临床用药剂量是安全的。

2..临床研究

我们共观察60例腹部外科手术患者，按1∶1的比例随机分为治疗组与对照组，两组均予抗感染及皮肤切口换药等常规治疗，在常规治疗的基础上，治疗组加用本发明的中药组合物制成的胶囊治疗，对照组加用空白胶囊(安慰剂)治疗，术后12小时口服，每次4粒，每日3次，连服7天。结果表明，治疗组、对照组均有明显治疗效果，两组治疗前后比较，在证候总疗效、主症疗效、主症起效时间、平均拆线时间等方面，治疗组疗效优于对照组，差异有显著性意义(皮肤麻木除外)。说明本发明的中药组合物制成的胶囊加基础治疗，强于空白对照剂加基础治疗。在本次临床试验中，两组患者均未观察到有何不良反应，各安全性观测指标未见异常改变。

具体实施方式

实施例1：胶囊剂

配方如下：三七4.5重量份    丹参5.5重量份    积雪草12.5重量份

槐米3.0重量份

制备工艺：

(1)三七、丹参、槐米醇提：三七、丹参、槐米用乙醇加热回流提取，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清膏，进一步纯化得到三七总皂苷、丹参酮、丹酚酸和槐米总黄酮等化合物；

(2)积雪草水提醇沉：积雪草加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩成清膏，加乙醇沉淀，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清膏，进一步纯化得到积雪草酸、积雪草总皂苷。

(3)上述二部分提取物合并，真空干燥，粉碎，得中药粉状组合物。

上述中药粉状组合物，加入辅料适量，用乙醇制软材，制粒，干燥，填充，分装，灭菌，即制得胶囊成品。

化学成分研究

采用薄层层析法以化学对照品对照，胶囊剂能检出丹参中的的丹参酮IIA、丹酚酸B；槐米中的芦丁；积雪草中的积雪草苷、羟基积雪草苷；三七中的人参皂苷Rg₁、三七皂苷R₁及人参皂苷Rb₁，

质量研究

(1)水分的检查

取本品内容物，照水分测定法第一法(《中国药典》2005年版一部附录IX H)测定，本品水分均未超过9.0％。

(2)装量差异的检查

按《中国药典》2005年版一部制剂通则附录I L胶囊剂装量差异项下检查，本品每粒内容物的装量与标示装量相比较，装量差异限度均在标示装量的±10％以内。

(3)崩解时限的检查

取本品，按(《中国药典》2005年版一部附录XII A崩解时限检查法胶囊剂项下方法)检查，本品均在30分钟内全部崩解并通过筛网。

(4)重金属检查

照《中国药典》2005年版一部附录IX E重金属检查法对三批(批号20080401、20080405、20080409)成品试验，结果表明本品含重金属低于10PPM，按新药研究要求不列入标准正文。

(5)砷盐检查

照《中国药典》2005年版一部附录IX F砷盐检查法项下试验，对三批(批号20080401、20080405、20080409)成品试验，结果表明本品含砷量低于2PPM，按新药要求可不列入标准正文。

(6)微生物限度的检查

取本品，根据(《中国药典》2005年版一部附录XI II微生物限度检查法)，首先通过验证试验，确定采用薄膜过滤法处理后测定本品细菌数，采用常规法测定霉菌及酵母菌数和检查控制菌(大肠埃希菌)。同时，本品细菌、霉菌及酵母菌、大肠埃希菌均符合微生物限度标准。

药品标准研究

采用薄层层析法以中国药品生物制品检定所提供的化学对照品对照对处方中三七、丹参、积雪草、槐米全部建立了鉴别方法，方法专属性强，阴性无干扰；采用高效液相色谱法建立测定了三七中人参皂苷Rg₁的方法，经方法学考察和三批中试产品测定表明方法成立，暂定本品每粒含三七以人参皂苷Rg₁(C₄₂H₇₂O₁₄)计，不得少于4.3mg。

稳定性研究

(1)加速稳定性考察试验：将胶囊剂(批号20080401、20080405、20080409)在内包装用铝箔泡罩，外用聚酯/镀铝聚酯/聚乙烯药品包装用复合膜密封包装，置40℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置，分别于0月、1月、2月、3月、6月末取样检测，按中国药典2005年版一部通则及胶囊剂质量标准(草案)规定，对其性状、鉴别、检查、含量测定、微生物限度等项目进行检测，结果各项指标符合规定。

(2)长期稳定性考察试验：将胶囊剂(批号20080401、20080405、20080409)在内包装用铝箔泡罩，外用聚酯/镀铝聚酯/聚乙烯药品包装用复合膜密封包装，置室温条件下放置，分别于0月，1月，3月，6月，9月、12月，18月末取样检测，按中国药典2005年版一部通则及胶囊剂质量标准(草案)规定，对其性状、鉴别、检查、含量测定、微生物限度等项目进行检测，结果各项指标符合规定。

上述研究结果说明本发明组方精简，主要有效成分清楚，制备工艺先进、合理、经济、可行；质量稳定、安全、有效，所制定的标准能够控制产品的质量。

实施例2：片剂

配方如下：三七2.5重量份    丹参3.5重量份    积雪草8.5重量份

槐米1.5重量份

按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有片剂制片技术制成片剂。

实施例3：颗粒剂

配方如下：三七6.5重量份    丹参7.5重量份    积雪草16.5重量份

槐米4.5重量份

按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有颗粒剂制粒技术制成颗粒剂。

实施例4：丸剂

配方如下：三七4.0重量份    丹参6.5重量份    积雪草10.5重量份

槐米2.0重量份

按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有丸剂制丸技术制成丸剂。

实施例5：口服液

配方如下：三七4.0重量份    丹参7.0重量份    积雪草12.0重量份

槐米4.0重量份

按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有合剂制备技术制成合剂。

Claims (4)

1.一种促进创伤愈合的中药组合物，其特征在于所述中药组合物的中药原料按重量配比为：

三七2.5-6.5重量份    丹参3.5-7.5重量份    积雪草8.5-16.5重量份

槐米1.5-4.5重量份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于按以下步骤制备：

(1)三七、丹参、槐米醇提：三七、丹参、槐米用乙醇加热回流提取，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清膏，进一步纯化得到三七总皂苷、丹参酮、丹酚酸和槐米总黄酮；

(2)积雪草水提醇沉：积雪草加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩成清膏，加乙醇沉淀，搅匀，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩成清膏，进一步纯化得到积雪草酸、积雪草总皂苷；

(3)上述二部分提取物合并，真空干燥得到一种促进伤口愈合的组合物。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物是胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂或合剂。

4.根据权利要求1至3任一项所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物用于制备成祛瘀生肌、消肿止痛、促进创伤愈合的药物制剂。