CN102240359B - 一种防治食管癌放疗后复发和抵抗放疗副反应的中药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种防治食管癌放疗后复发和抵抗放疗副反应的中药，可有效解决食管癌放疗后易复发及放疗副反应的问题，本发明解决的技术方案是，该中药由熟地黄200-500g、山药100-400g、山茱萸150-500g、泽泻100-350g、牡丹皮100-400g、茯苓100-400g、山豆根300-600g和冬凌草350-700g作原料制成，将上述原料混合，粉碎成粉，按常规方法制成颗粒剂，本发明适用于食管癌放疗中或放疗后，能明显减轻或缓解放射性食管癌的症状，起到增效减毒作用，预防和治疗食管癌放疗后复发和转移，且吸取快，制剂体积小，稳定，服用方便。

Description

一种防治食管癌放疗后复发和抵抗放疗副反应的中药

一、技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一种防治食管癌放疗后复发和抵抗放疗副反应的中药。

二、背景技术

食管癌是临床上最常见的六大恶性肿瘤之一，全球每年约有120多万人死于食管癌，我国是世界食管癌发病率和死亡率最高的国家，居我国恶性肿瘤死亡第四位，我省更是全国高发区域。因此加强食管癌治疗的研究，提高疗效，减少复发，改善患者生活质量是临床肿瘤工作者的当务之急。放射治疗是治疗食管癌的一种非常重要的方法，该方法对食管鳞状上皮癌细胞癌比较敏感，可以明显提高生存率，但放疗在杀伤癌细胞的同时，也损伤正常组织，降低机体免疫力，引起不良反应，且局部复发率高。尽管近年来放射技术不断提高，食管癌的生存率仍偏低，对晚期复发转移的治疗效果更差。据统计，根治性放疗后，因局部未控或复发而失败者60％～80％，且癌瘤复发绝大多数发生在原肿瘤的中心部位，这与中心坏死、缺氧和对放疗不敏感有关。食管癌行根治性放疗局部复发后，对放疗和化疗的敏感性均差，如再行再程的放疗或化疗，其收效甚微。中医药治疗食管癌放疗后易复发及抵抗放疗副反应有潜在优势，如何从中药中开发出安全高效的中医药，防治放疗对机体正常组织的损伤，改善易复发的治疗现状，提高食管癌患者的生活质量，具有非常重要的意义。

三、发明内容

针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种防治食管癌放疗后复发和抵抗放疗副反应的中药，可有效解决食管癌放疗后易复发及放疗副反应的问题。

本发明解决的技术方案是，该中药由熟地黄200-500g、山药100-400g、山茱萸150-500g、泽泻100-350g、牡丹皮100-400g、茯苓100-400g、山豆根300-600g和冬凌草350-700g作原料制成，将上述原料混合，粉碎成粉，按常规方法制成颗粒剂。

本发明适用于食管癌放疗中或放疗后，能明显减轻或缓解放射性食管癌的症状，起到增效减毒作用，预防和治疗食管癌放疗后复发和转移，且吸取快，制剂体积小，稳定，服用方便。

四、具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方法作详细说明。

实施例1：

本发明由熟地黄200g、山药100g、山茱萸150g、泽泻100g、牡丹皮100g、茯苓100g、山豆根300g和冬凌草350g作原料制成，将上述原料混合，粉碎成粉，按常规方法制成颗粒剂。

实施例2：

本发明由熟地黄350g、山药250g、山茱萸325g、泽泻225g、牡丹皮250g、茯苓250g、山豆根450g和冬凌草525g作原料制成，将上述原料混合，粉碎成粉，按常规方法制成颗粒剂。

实施例3：

本发明由熟地黄500g、山药400g、山茱萸500g、泽泻350g、牡丹皮400g、茯苓400g、山豆根600g和冬凌草700g作原料制成，将上述原料混合，粉碎成粉，按常规方法制成颗粒剂。

以上药物，其中：

熟地黄：取净生地黄加黄酒30％，拌和，入蒸器中，蒸至黑润，取出，晒至约八成干时，切厚片或块，干燥，有补血滋润，益精填髓之功效，用于血虚萎黄，眩晕心悸，肝肾阴亏，腰膝酸软，耳鸣耳聋，头目昏花，须发早白，消渴，便秘，肾虚喘促，主要含有植物甾醇类、糖类、氨基酸、环烯醚萜、毛蕊花糖苷等成分，具有抗衰老、增强免疫、抗肿瘤和抗真菌等多方面的活性；

山药：除去杂质，分开大小个，泡润至透，切厚片，干燥，山药块茎中含皂甙、粘液质、胆碱(choline)、尿囊素、多巴胺(dopamine)、山药碱(batasine)、止杈素、淀粉、淀粉酶、糖蛋白、维生素C、氨基酸及微量元素，有降血糖、增强免疫功能、抗氧化和促进创伤愈合等多方面药理作用；

山茱萸：除去枝梗和果柄，用文火烘焙，冷后，取下果肉，再晒干，山茱萸酸、微温，补益肝肾，山茱萸中主要成分是山茱萸甙(Cornin)、马钱苷、鞣质、熊果酸(ursolic acid)、环烯醚萜甙类、没食子酸、苹果酸、酒石酸及β-谷甾醇等，药理实验证明，山茱萸中的糖类有明显促进免疫反应的作用，熊果酸在体外皮肤快速有效地杀死培养细胞，即有较强免疫作用；

泽泻：为泽泻的干燥块茎，除去须根及粗皮等杂质，稍浸，润透切厚片，干燥，泽泻甘、淡、寒，利水渗湿，主要含三萜类化合物泽泻萜醇A、B，及其醋酸酯、表泽泻萜醇A，环氧泽泻烯，泽泻素等，另含淀粉(约25％)，蛋白质(约7％)，挥发油、植物甾醇、生物碱、黄酮、苷类等多种成分，泽泻醇B23-单乙酸酯及泽泻提取物作用于由P-糖蛋白过量表达而引起的多药耐性症状，可提高多药耐性细胞对各类抗癌药物的敏感性、在与抗癌药物的联合用药中呈协同效用，并且毒副作用小；

牡丹皮：取栽培3-5年的牡丹，于秋季或春初采挖，洗净泥土，除去细根，剖取根皮，润后切薄片，晒干，牡丹皮辛、苦、微寒，具有清热凉血，活血散瘀之功效，主要成分有牡丹酚(Paeonol)、牡丹酚甙(Paeonoside)、牡丹酚原甙(Paeonolide)、芍药甙、苯甲酰芍药甙、羟基芍药甙、苯甲酰基芍药甙等，牡丹根皮中芍药甙及牡丹酚原甙的含量最高，牡丹酚有镇静、降温、解热、镇痛、解痉等中枢抑制作用及抗动脉粥样硬化、利尿、抗溃疡、促使动物子宫内膜充血等作用；

茯苓：用水浸泡，洗净，捞出，闷透后，切片，晒干，含β-茯苓聚糖，茯苓多糖，茯苓酸，乙酰茯苓酸，松苓酸，层孔酸，β-香树脂醇乙酸酯，药理作用主要为抑瘤、增强免疫、利尿、镇静、抑菌等，茯苓甘、淡、平，健脾利水渗湿；

山豆根：拣净杂质，粗细分档，用水浸泡，捞出，润透后切片，晒干，山豆根苦、寒，清热解毒，利咽消肿，山豆根中含有苦参碱0.52％、氧化苦参碱0.35％，微量臭豆碱、甲基金雀花碱和槐果碱。此外尚含桑枝槐酮等多种黄酮类化合物，山豆根水提物对小鼠接种的子宫颈癌U₁₄有明显抑制作用，苦参碱难溶于水，其对乙型链球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌有较强抑制作用，氧化苦参碱能直接抑制炎症反应，对正常家兔外周白细胞有升高作用；

冬凌草：药用部位为干燥地上部位，去泥土，洗净，晒干，冬凌草甘、苦、寒，清热解毒，散瘀消肿；冬凌草主要化学成分为萜类化合物，包括二萜和三萜类。二萜中的主要成分为冬凌草甲素、冬凌草乙素、冬凌草丙素及丁素、戊素。三萜中的主要有效成分为熊果酸和剂墩果酸。药理研究表明：冬凌草醇提取及水提物具有抑制食管平滑肌、镇痛、催眠、抗炎等作用，对Hela细胞有明显细胞毒作用，对艾氏腹水癌及S₁₈₀有明显抗肿瘤作用。冬凌草甲素对多种癌细胞具有很强的杀灭抑制作用，主要用于抗癌，抗菌、抗肿瘤、杀虫清热解毒、消炎止痛、健胃活血及等作用。齐墩果酸具有抑菌、保肝、降酶，增强机体免疫等方面的作用，是治疗肝炎的有效药物之一，近年又报道有抗癌活性，熊果酸则具降酶，抑制饮水量、尿量、血糖及尿糖量的作用。

以上药物配伍科学合理，具有滋养阴液，清热散结，扶正祛邪，预防和治疗食管癌放疗后复发和转移的作用，并经临床应用，取得了良好的疗效，具体有关资料如下：

实例

1.董某，男，64岁，食管鳞癌，第2周期放疗结束2周后出现进食梗阻加重，吞咽困难伴吞咽疼痛，痰涎增多，胸骨后烧灼感，诊断为放射性食管炎，口服本发明药物，每次20g，每日3次，连服3周后自觉症状消失，未出现不良反应。

2.张某，女，58岁，食管腺癌。给予单纯根治性放疗。模拟定位机定位后，应用国产WD6MV-X直线加速器，一前野、二后斜野、三野等中心照射，前野照射宽度为6cm，两斜野宽度为5cm，长度为病灶两端各延长3cm。采用超分割后加速放疗方法，每次1.2Gy，每日2次，两次间隔6小时以上，每周5天。至总剂量达36Gy/3周后，改为每次1.5Gy，直至总照射量达66Gy/5周。同时给予口服本发明药物，每次20g，每日3次，每6周为一疗程。连用2个疗程后评价疗效为CR(完全缓解)，患者食管癌病变完全消失，食管壁软而光滑，蠕动及扩张良好，黏膜纹理清晰可见，生活质量较治疗前明显改善，吞咽不顺、乏力、纳差、便秘等症状基本消失，未出现不良反应，随访1年未见复发、转移。

3.孙某，男，65岁，食管鳞癌，给予紫杉醇(PTX)210mg，静滴第1天，顺铂(DDP)30mg/m2，静滴，第2、3、4天，21天为1周期，共4周期。同时口服本发明药物，每次20g，每日3次，直至化疗周期结束。治疗后疗效评价为CR(完全缓解)，患者生活质量明显改善，临床症状基本消失，未出现骨髓抑制、肝肾损伤、消化道反应等毒副作用。随访1年未见复发、转移。

临床资料

对服用本发明药物的食管癌放疗患者近期疗效的研究

对象与方法

1一般资料

本组资料共收集年龄在35--79岁之间符合入组条件的食管癌(EC)病例60例，患者分别来自2001年4月至2003年3月河南中医学院一附院肿瘤科及河南省肿瘤医院放疗科。其具体资料详见表1，两组患者临床资料经统计学处理，在性别、年龄、病变部位、一般状况和临床病理分型分期等方面无明显差异(P＞0.05)，具有可比性。正常组健康人在性别、年龄方面与两组患者相比亦无明显差异(P＞0.05)

表1正常组与两组EC患者治疗前的基本资料

2对象选择

2.1诊断标准

2.1.1西医诊断标准

参照中国抗癌协会1999年编著的《新编常见恶性肿瘤诊治规范》，所提供的诊断标准以及我国1976年阳泉市食管癌临床工作会议制订的食管癌临床病理分期和国际抗癌联盟(UICC)1987年编著的《恶性肿瘤TNM分类》(第四版)中的食管癌的TNM分期标准。

2.1.2中医辨病辨证分型标准

中医辨病辨证分型参考王永炎的《中医内科学》中的噎膈病篇和1986年全国中西医结合虚证与老年研究专业委员会郑州会议修订的《中医虚证参考标准》。主症：①不同程度的吞咽困难、梗噎不适感，伴或不伴胸骨后闷胀感；②不同程度的进食疼痛不适感；③消瘦，伴或不伴乏力感。兼症：①手足心热，或有盗汗；②虚烦，不寐多梦；③口咽干澡发紧感；④声嘶；⑥便秘；⑥头晕或耳鸣；⑦眼膝酸软；⑧舌质暗红或淡红，苔少，脉细。凡具备上述主症2个或2个以上，且同时具备3个以上兼症者，即可辨为食管癌阴(津)亏热结型。

2.2纳入标准

2.2.1所有入选病例均须经X线钡餐(GI)或CT检查以及纤维内镜和病理活检所证实，符合上述诊断标准；

2.2.2临床病理分期属0、I、II A期(Tis、T_1-3N₀M₀)，患者因病变部位或机体状况或其它因素不适合手术或不愿手术而愿意接受放疗者；

2.2.2患者均未经过放疗，具备根治性放疗适应证：一般情况较好，能进半流饮食、食管腔狭窄不严重，无较重的胸背痛、X线上无明显的穿孔征象，病变短于8cm，没有明显的肿瘤外侵及转移征象，无严重的心肺肝肾等重要脏器合并症；

2.2.3中医辨证为阴虚或阴损及气而无阳虚征象者；

2.3排除标准

2.3.1患者整体情况较差不能耐受放疗，或有恶液质、心肺肝肾等重要脏器严重并发症等放疗禁忌症者；

2.3.2肿瘤已有明显外侵、转移者；

2.3.3中医辨证有明显阳虚表现者。

2.3.4未能按规定接受治疗，无法判定疗效或资料不全而影响疗效判定者。

3分组与对照及治疗方法

采用随机、对照的方法，将符合纳入标准的病人60例分为两组，治疗组和对照组各30例。对照组患者给予单纯根治性放疗。模拟定位机定位后，应用国产WD6MV-X直线加速器，一前野、二后斜野、三野等中心照射，前野照射宽度为6cm，两斜野宽度为5cm，长度为病灶两端各延长3cm。采用超分割后加速放疗方法，每次1.2Gy，每日2次，两次间隔6小时以上，每周5天。至总剂量达36Gy/3周后，改为每次1.5Gy，直至总照射量达66Gy/5周。治疗组在采用上述根治性放疗的同时，给予口服本发明药物，每次20g，每日3次。每6周为一疗程。连用两个疗程。两组患者可根据具体病情，给予必要的对症处理。

4指标观测与方法

4.1一般情况、症状体征及生化检查

患者一般情况的评定采用KPS计分标准以及我国1990年制定的肿瘤患者生活质量(QOL)评分标准。症状和体征评分标准见表2。分别于治疗前和第1、2疗程结束后各评定一次。同时于治疗前后和治疗期间各检测一次其血常规和肝、肾功能。随时注意观察治疗过程中放疗毒副反应与并发症的发生情况，并认真作好记录。必要时给予及时的对症处理。

表2患者主要症状与体征评分标准

4.2X线钡餐或CT及内镜病理检查

X线钡餐CT检查分别于治疗前、第1、2疗程结束后各检查一次。内镜与病理检查于治疗前和第2疗程结束后各检查一次；第2疗程结束后综合评价其近期疗效和局部控制率。近期局部控制率从治疗开始之日算起。

4.3血清细胞因子的检测

4.3.1标本的采集与贮运

全部患者分别于治疗前和治疗结束后各检测一次。方法如下：患者晨起空腹常规消毒后抽取肘静脉血8ml注入离心管，上离心机经2000rpm离心5-10分钟，分离血清，装入塑料试管里-20℃低温冰箱保存待标本收齐后一并检测。使用冰壶运送标本时尽可能避免震动，并避免反复冻融。本试验20例健康人系同期体检者或陪诊家属，其基本资料见表1，其血常规和肝肾功能及影像学诊断或病理检查均示正常。各抽取其肘静脉血8ml，处理方法同上，测定其细胞因子水平作为正常参考值。

4.3.2血清细胞因子的检测

本实验采用双抗体夹心ABC-ELISA法，分别检测血清中IFN-γ、TNF-α、IL-1β和TGF-β1的浓度。IFN-γELISA检测试剂盒：上海森雄科技有限公司(进口分装，批号：0203078)；人TNF-α定量ELISA试剂盒：上海森雄科技有限公司(进口分装，批号：0203135)；人IL-1βELISA试剂盒：上海森雄科技有限公司(进口分装，批号：0203084)；人TGF-βI ELISA试剂盒：北京邦定泰克生物技术有限公司(进口分装，批号：0203214)。具体操作各按照试剂盒说明书进行。检测中需要的高精度加液器及吸头、双蒸水、坐标纸及酶标仪(B iocell-02)等由河南省人民医院检验中心提供。经酶标仪侧得的各标准品及标本的OD值均应减去零孔OD值，并以标准品浓度为横坐标，OD值为纵坐标，绘制标准品OD值曲线。通过标本的OD值可在此曲线上查出其相应的浓度。

5观察记录总结的有关要求

按设计要求，统一表格，详细记录，认真书写病历，注意观察不良反应。最后对各种数据进行统计学处理。

6疗效评定标准

6.1X线疗效判定标准

放疗后X线诊断标准参考1982年郑州会议通过的四级标准；I级：病变完全消失，食管壁软而光滑，蠕动及扩张良好，粘膜纹理清晰可见；II级：病变基本消失，食管壁光滑，钡剂通过顺利，但管壁仍强硬或狭窄.蠕动波未恢复，粘膜纹理增粗；III级：病变明显好转，食管病变退缩一半以上，没有扭曲、成角以及突出腔外的溃疡，稠钡剂能通过；IV级：病变残留或恶化，病变消退不到一半或成角，扭曲明显，或有突出腔外的溃疡，钡剂通过极差。

6.2病理评价标准

以活检组织镜下所见分为三度：轻度放疗反应指部分癌细胞有退化变性，少许慢性炎细胞浸润；中度放疗反应指癌细胞部分消失，残留退化变性的癌细胞被纤维组织包绕，瘤床内见角化物质，异物巨细胞等，毛细血管丰富，慢性炎性细胞浸润较多：重度放疗反应是指癌细胞完全消失，瘤床可有纤维化或瘢痕形成，瘤床的表面粘膜可见薄层的鳞状上皮。

6.3临床疗效评定标准

参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中食管癌的药物治疗疗效标准：(1)完全缓解(CR)：X线钡餐造影示X线征消失，基本恢复正常，体检无肿瘤存在的征象或临床症状体征完全消失，超过一个月；(2)部分缓解(PR)：X线钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小50％以上，无新病灶出现，持续超过一个月；(3)微效(MR)：X线及体检可测量肿瘤缩小25-50％，无新病灶出现，持续超过一个月；(4)稳定(SD)：X线及体检可测量肿瘤缩小或增大不超过25％，持续一个月；(5)进展(PD)：X线及体检可测量肿瘤增大25％以上，或有新病灶出现。其中CR十PR为有效率。

6.4放疗毒性评估标准

放疗反应参照1979年欧洲肿瘤放射治疗组织(EORTC)及国际抗癌联盟(UICC)的放射性毒副反应标准，观察其急性放疗反应(包括食管反应和气管反应)及晚期放射反应。

7统计学处理

数据用Microsoft Excel 97和SPSS10.0 for Windows统计分析软件处理，计量资料所有数据以均数±标准差(SD)表示。组间与组内比较采用t检验和q检验，等级资料采用Ridit分析和x²检验。

8实验结果

8.1临床疗效

8.1.1一般状况、症状与体征积分的变化情况见表3

表3治疗前后EC患者一般状况与症状体征的变化

注：t检验★表示治疗前两组间比较★P＞0.05*表示治疗前、第1疗程、第2疗程后各组内比较*P＜0.01，△表示治疗第1疗程、第2疗程后两组间比较△P＜0.01、△△P＜0.05

表3显示，治疗前两组患者的一般情况以及症状体征积分等没有明显差异(P＞0.05)；两组患者治疗1疗程、2疗程后，其一般情况及症状体征积分与治疗前相比均有较显著性差异(P＜0.01)：治疗组与对照组在治疗1疗程、2疗程后相比亦有较显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。

8.1.2GI或CT检查、内镜与病理活检结果见表4

表4两组EC患者治疗后GI的变化情况

x²检验x² _1疗程＝4.267x² _2疗程＝5.455

表4显示两组患者GI的变化情况。经过第1疗程治疗后，治疗组30例中符合I级、II级、III级标准者分别为19例(63.3％)，5例(16.7％)，4例(13.3％)；对照组30例中，符合I级、11级、III级标准者分别为11例(36.7％)，11例(36.7％)，5例(16.7％).经x²检验两组患者达I级标准者，其疗效相比有较显著性差异(P＜0.05)。第2疗程后，两组患者中，符合I级、II级、III级标准者，治疗组分别为21例(70.0％)，4例(13.3％)，3例(10.0％)；对照组分别为12例(40.0％)，11例(36.7％)，4(13.3％)。第二疗程后GI变化达I级标准者，其疗效相比有较显著性差异(P＜0.05)。

内镜显示所有病例均存在不同程度的充血水肿及局部管壁僵硬，并可见病变部位白色苔样物覆盖(由坏死组织及炎性渗出物所组成).病理活检多伴有炎性浸润，如图4-6所示。放疗后2例患者(治疗组对照组各1例)由于病变区局部管腔狭窄镜身未能进入，仅在病灶近端取活检。表31显示，食管充气扩张良好、活检组织呈重度放疗反应者(大量成纤维细胞增生，没有或仅有很浅的小溃疡，炎性细胞浸润，未发现有癌细胞残存)，治疗组与对照组分别为20例(66.7％)和12例(40.0％)，二者相比差异较明显(P＜0.05)。

表5两组EC患者治疗后内镜与病理活检结果的变化

x²检验x² _重度＝4.286

8.1.3两组患者的近期疗效和局控率比较

表6两组EC患者的近期疗效和局控率比较

x²检验x² _CR＝5.455x² _重度＝4.286

表6显示，治疗结束后，治疗组与对照组患者总有效率(PR+CR)分别为90.0％和83.3％，两者总体疗效经Ridit分析无显著性差异(P＞0.05).治疗组完全缓解率(CR)为70.0％，与对照组(40.0％)相比有较显著性差异(P＜0.05)。治疗结束后两组患者经X线和病理综合评估，其近期局部控制率治疗组为66.7％，对照组为40.0％，经x²检验两者差异较为显著(P＜0.05)。两组患者中经X线评价为完全消失及基本消失者(I一II级)，其残留癌细胞检出率为33.3％(16/48)，说明单凭影像学评估预后有其局限性，食管纤维内镜检查对食管癌的疗效评价有十分重要的作用(表7)。

表7两组EC患者的近期局控率与GI及病理的关系

8.2毒副反应

8.2.1血常规及肝肾功能检测

表8显示，两组患者治疗前后有较显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)；两组间相比，第一疗程后对照组白细胞下降较为明显(P＜0.01)，第二疗程结束后两组之间有明显的差异(P＜0.05)。

表9显示患者肝肾功能变化情况。肝肾功能方面，其变化大多在正常范围内(P＞0.05)，没有明显的临床意义。而其他各组间Cr及ALT.BUN变化不明显(P＞0.05)。

表8治疗前后EC患者血常规的变化

注：★表示治疗前两组间比较★P＞0.05

*表示治疗前、第1疗程、第2疗程后各组内比较*P＞0.05**P＜0.05

△表示治疗第1疗程、第2疗程后两组间比较△P＞0.05、△△P＜0.01

表9治疗前后EC患者肝肾功能的变化

注：t检验*P＜0.05

8.2.2放疗反应的发生情况

表10两组EC患者放疗反应的发生情况

X²＝8.616

两组患者均完成了全疗程治疗。在放疗过程中治疗组和对照组分别有1例和3例因明显的放疗反应而使疗程延长3-8天。表10显示，对照组30例均出现了不同程度的局部放疗反应，其中2例因发生放射性溃疡而使抬疗中断5-8天。两组患者局部反应的发生率相比有显著性差异，治疗组较对照组明显为轻(P＜0.05)，而全身反应均不明显(P＞0.10).全部观察病例没有出现晚期放射反应如放射性脊髓炎、放射性肺纤维化或穿孔、出血等严重并发症。

8.3血清细胞因子的变化

8.3.1IFN-γ的变化情况

表11显示，两组患者治疗前血清IFN-γ均处于较低水平，两组之间无明显差异〔P＞0.05)；与健康人相比有较显著性差异(P＜0.01)。治疗后有所升高，与治疗前相比均有较显著性差异(P＜0.01)。治疗后治疗组比对照组升高更为明显(P＜0.05)。

表11两组EC患者血清CKs的变化与正常组健康人血清CKs水平

注：△组间比较，△P＜0.05*组内比较*P＞0.05**P＜0.01

8.3.2IL-1β的变化情况

本组患者治疗前IL-1β水平高于正常组(P＜0.01).治疗后对照组患者IL-1β水平有所升高(P＞0.05)，而治疗组IL-1β则有一定程度下降(P＜0.05)。治疗后两组相比有较显著性差异(P＜0.05)。

8.3.3TNF-α的变化情况

表11示食管癌患者血清TNF-α与正常组相比处于较高的水平(P＜0.01).治疗后两组患者TNF-α水平明显下降(P＜0.01)，但与正常组相比仍然较高(P＜0.01).治疗后两组间相比无显著性差异(P＞0.05)。

8.3.4TGF-β1的变化情况

表11表明，两组患者治疗前血清TGF-β1水平较正常组明显增高(P＜0.01)对照组治疗后TGF-β1水平与治疗前相比明显升高(P＜0.01)。治疗组治疗后血清TGF-β1水平有所降低(P＞0.05)，与对照组治疗后相比有较显著性差异(P＜0.05)。

8.3.5两组局部完全控制患者血清CKs的变化情况

表12两组局部完全控制患者血清CKs的变化

表12为治疗后达到CR，X线评价为I级～II级、内镜与病理评价为重度反应者血清CKs的变化情况。两组患者(计32例)治疗前及治疗后上述血清CKs水平均无明显差异(P＞0.05).治疗前后相比，IFN-γ水平治疗后明显升高(P＜0.01)，但仍明显低于正常水平(P＜0.01)：TNF-α、IL-1β，TGF-β1水平较治疗前明显下降(P＜0.01)，但与正常相比仍处于较高水平(P＜0.01)。

80例临床观察资料，具体如下：

1临床资料

1.1一般资料

80例患者中，男48例，女32例；年龄30-80岁，中位年龄55岁，其中食管癌43例，肺癌22例，纵隔肿瘤8例，甲状腺癌7例，均经病理确诊。

1.2诊断标准

在放疗中或放疗结束后出现进食梗阻加重，吞咽困难伴吞咽疼痛，痰涎增多，胸骨后烧灼感等。

2治疗方法

放疗中或放疗后出现放射性食管炎症状时服用地本发明药物，每次20g，日3次，口服，7d(天)为1个疗程。

3疗效标准及结果

3.1疗效标准[2]

完全缓解：自觉症状消失，进食顺利；部分缓解：自觉症状减轻；无变化：自觉症状无改善。

3.2治疗结果

80例患者服本发明药物1-3周，放射性食管炎完全缓解40例，症状部分缓解30例，无变化10例，有效率为87.5％，所有患者服药后均未见不良反应。

4讨论

放疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，颈胸部恶性肿瘤象食管癌、肺癌、纵隔肿瘤等在放射治疗过程中，会不可避免地照射到食管，由于食管黏膜对放射线比较敏感，会不同程度地损伤食管黏膜和黏膜下组织，发生放射性食管炎，临床主要表现为：进食梗阻加重，吞咽困难伴吞咽疼痛，痰涎增多，咽干，胸骨后烧灼感、异物感等。严重者导致放疗中断，不仅给患者带来较大痛苦，而且影响治疗效果。应用抗生素加激素治疗有时可缓解症状，但象食管癌多伴有癌性溃疡，应用激素可导致出血、穿孔。祖国医学认为放疗所用放射线属热毒之邪，灼伤脉络，耗伤气阴，损伤机体津液，并可损害脾胃运化之功及肝肾功能，从而导致进食梗阻加重，吞咽困难伴吞咽疼痛，痰涎增多，咽干，胸骨后烧灼感、异物感等症状的发生，本发明中诸药共奏清热解毒，生津润燥利咽，和脾胃，益肝肾之功，临床治疗放射性食管炎，疗效可靠，服用方便，价格低廉，便于临床推广应用。本发明药物联合PD方案治疗中晚期食管癌患者的疗效观察统计资料

1资料

1.1一般资料

本组资料共收集年龄在35～79岁符合入组条件的食管癌病例60例，患者分别来自2006年4月-2009年3月河南中医学院一附院肿瘤科及河南省肿瘤医院中西医结合科。其具体资料详见表1，两组患者临床资料经统计学处理，在性别、年龄、病变部位、一般状况和临床病理分型分期等方面无明显差异(P＞0.05)，具有可比性。

表1两组食管癌患者治疗前的基本资料(x±s)

1.2西医诊断标准

参照中国抗癌协会1999年编著的《新编常见恶性肿瘤诊治规范》所提供的诊断标准以及我国1976年阳泉市食管癌临床工作会议制订的食管癌临床病理分期和国际抗癌联盟(UICC)1987年编著的《恶性肿瘤TNM分类》(第4版)中的食管癌的TNM分期标准。

1.3中医辨病辨证分型标准

中医辨病辨证分型参考王永炎的《中医内科学》中的噎膈病篇和1986年全国中西医结合虚证与老年研究专业委员会郑州会议修订的《中医虚证参考标准》。主症：①不同程度的吞咽困难、哽噎不适感，伴或不伴胸骨后闷胀感；②不同程度的进食疼痛不适感；③消瘦，伴或不伴乏力感。兼症：①手足心热，或有盗汗；②虚烦，不寐多梦；③口咽干燥发紧感；④声嘶；⑥便秘；⑥头晕或耳鸣；⑦腰膝酸软；⑧舌质黯红或淡红，苔少，脉细。凡具备上述主症2个或2个以上，且同时具备3个以上兼症者，即可辨为食管癌阴(津)亏热结型。

1.4纳入标准

(1)所有入选病例术前均须经X线钡餐(GI)或CT检查以及纤维内镜和病理活检所证实，符合上述诊断标准。(2)临床病理分期属III或IV期，患者因病变部位或机体状况或其它因素不适合手术或不愿手术而愿意接受化疗者。(3)患者均未经过化疗，一般情况较好，能进半流饮食、无较重的胸背痛、严重的心肺肝肾等重要脏器合并症。(4)中医辨证为阴虚或阴损及气而无阳虚征象者。

1.5排除标准

(1)患者整体情况较差不能耐受化疗，或有心肺肝肾等重要脏器严重并发症等化疗禁忌症者。(2)中医辨证有明显阳虚表现者。(3)未能按规定接受治疗，无法判定疗效或资料不全而影响疗效判定者。

2治疗方法

采用随机、对照的方法，将符合纳入标准的病人60例分为两组，治疗组和对照组各30例。对照组患者给予单纯化疗治疗：紫杉醇(PTX)135～175mg/m2，静滴第1天，顺铂(DDP)40mg/m2，静滴，第2、3天，21天为1周期。治疗组：化疗的同时口服本发明药物，化疗方案同上，从每周期化疗第1天开始口服本发明药物，每次20g，每日3次，直至化疗周期结束。两组患者可根据具体病情，给予必要的对症处理。

化疗前常规检查血常规、肝肾功能、心电图、X线钡餐(GI)，化疗期间每周查血常规、肝肾功能，心电图，两周期化疗后复查X线钡餐(GI)、胸部CT，并对其近期疗效、不良反应及生存质量进行评价。

统计学方法：应用SPSS 13.0统计软件作统计学处理。近期疗效采用x 2检验，KPS评分、白细胞等采用两组均数的t检验。以α＝0.05作为检验水准。

3疗效评定标准与结果

3.1疗效评定标准按WHO实体瘤近期疗效标准：

CR，所有可测病灶完全消失，维持4周以上；部分缓解(PR)，各可测病灶最大两垂直径之乘积总和减少50％以上；稳定(SD)，各可测病灶最大两垂直径之乘积总和增大小于25％或减少不足50％；进展(PD)，至少有一个病灶双径之乘积或在单径可测病灶时单径增大25％以上，有效率(RR)＝CR+PR。生存质量评定以KPS评分作为评价指标。

不良反应按WHO不良反应评价标准分为0～IV级。

3.2结果客观疗效：

治疗组的RR为61.6％，对照组RR的为50.0％，两组之间具有显著性差异(P＜0.05)(表2)。

表2  60例中晚期食管癌患者的近期疗效[例(％)]

生存质量和不良反应：治疗前两组KPS评分无显著性差异(P＞0.05)，但治疗后两组有显著性差异(P＜0.05)，见表3。不良反应主要表现为骨髓抑制和肝功能损害，而治疗前两组白细胞无显著性差异(P＞0.05)，但治疗后两组有显著性差异(P＜0.05)，见表3。

治疗组和对照组血小板降低发生率无明显差异，但对照组III、IV级发生率较高；治疗组肝功能损害的程度及发生率均低于对照组，两组的消化道反应发生率相近，肾功能损害和心电图的改变发生均较少。

表3治疗前后两组患者KPS评分及白细胞变化(x±s)

4讨论

一般情况下，食管癌的治疗原则是：0期、I期、II A期首选手术，若手术切缘不干净者，术后作放疗加化疗。II B、III期、IV a期的治疗尚有争议，目前推荐同步放化疗，有效或病情无进展者作手术切除；病情进展或有远处转移者行姑息性化疗。不能耐受化疗者作最好的支持治疗。IV b期：主要行化疗，不能耐受化放疗者作最好的支持治疗，必要时作姑息性手术或放疗等。中晚期食管癌包括II、III、IV期。本临床试验入组病人均属食管癌中晚期患者，且在治疗前各方面无明显的统计学差异。本临床研究所采用化疗方案，即PD方案，是晚期食管癌化疗的常用方案。本发明药物已被证实对放射性食管炎有很好的治疗效果，并能降低放疗的不良反应，提高放疗的效果。具有清热解毒，生津润燥利咽，和脾胃，益肝肾的特点对阴虚燥热型食管癌有较好的临床效果，上述实验研究最终结果也表明本发明和PD方案化疗有一定的协同作用，提高了临床疗效，降低了不良反应，改善了患者的生活质量。

结论、本发明药物具有滋养阴液，清热散结，扶正祛邪，预防和治疗食管癌放疗后复发和转移的作用，是中药上的创新。

Claims (4)

1.一种防治食管癌放疗后复发和抵抗放疗副反应的中药，其特征在于，该中药的组分如下：熟地黄200-500g、山药100-400g、山茱萸150-500g、泽泻100-350g、牡丹皮100-400g、茯苓100-400g、山豆根300-600g和冬凌草350-700g。

2.根据权利要求1所述的防治食管癌放疗后复发和抵抗放疗副反应的中药，其特征在于，该中药的组分如下：熟地黄200g、山药100g、山茱萸150g、泽泻100g、牡丹皮100g、茯苓100g、山豆根300g和冬凌草350g。

3.根据权利要求1所述的防治食管癌放疗后复发和抵抗放疗副反应的中药，其特征在于，该中药的组分如下：熟地黄350g、山药250g、山茱萸325g、泽泻225g、牡丹皮250g、茯苓250g、山豆根450g和冬凌草525g。

4.根据权利要求1所述的防治食管癌放疗后复发和抵抗放疗副反应的中药，其特征在于，该中药的组分如下：熟地黄500g、山药400g、山茱萸500g、泽泻350g、牡丹皮400g、茯苓400g、山豆根600g和冬凌草700g。