CN103405655A - 一种降糖的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种降糖的中药组合物及其制备方法，该中药组合物含有3个组分A、B、C，其中：A.平均粒径小于10μm的人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药粉；B.过120或150目筛的枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬药粉；C.平均粒径小于75μm的地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药粉；本发明技术方案具有组方合理、制备简单可行、科学节能的特点。

Description

一种降糖的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种降糖的中药组合物及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

近年来，随着现代化进程的加快及人民物质生活水平的提高，国内外糖尿病患者的人数都在以惊人的速度在逐年增加，糖尿病已列为心血管、肿瘤之后的第三大疾病。糖尿病是一种由于体内胰岛素绝对或相对不足而引起的以糖代谢紊乱为主的全身性疾病, 发病原因主要是胰岛素的相对或绝对不足, 其临床表现多以多饮、多食、多尿、形体消瘦为主要特征，并具有发病率高、并发证多，不能根治的特点。目前我国糖尿病患者已超过4000万，由于糖尿病易继发高血压、动脉粥样硬化、肾和视网膜微血管病变等实质性器官的并发症，因此它已成为严重危害社会和家庭的一种流行性非传染病。患者长期服用西药降糖药，产生较大的毒副作用及耐药性，并对慢性并发症防治不足的缺点。鉴于此，国内外医学界愈来愈把注意力转向中医药，因而从祖国医药宝库中研究、寻找高效、低毒、安全、价廉的降糖药物，具有非常重大的临床意义。

糖尿病属中医学“消渴病”范畴，其病因多源于素体阴虚，饮食不节，多因情志失调。老欲过度所致，耗伤肺胃肾之阴，导致阴虚燥热而出现消渴。其病机在于阴虚为本、燥热为标，并可出现耗气，而现气阴两虚之象，病至后期阴损及阳，出现阴阳俱虚，甚至阴竭阳亡、阳气外越而现真阴真阳衰亡等危症。针对本病阴虚燥热，气阴两虚之病机特点，根据《素问·至真要大论》“虚则补之”、“损则益之”、“热则寒之”、“燥者润之”、“燥者濡之”的原则，而立清热润燥，益气养阴，生津止渴之法。清热润燥以治其标，益气养阴以治其本，标本兼治，使燥热清，气阴复，津液生，则消渴平。

本发明的降糖中药组合物，其以知母、人参为君药，清热润燥，益气生津；以黄柏、天花粉、生地黄、玄参、麦冬、黄芪六味为臣药，并可增君药之清热润燥，益气生津之功，清中有补，标本同治；以地骨皮、北沙参、石斛、玉竹、五味子、女贞子、枸杞子、山药、鸡内金等九味为佐药，协君药之力，补而不滞，滋而不腻；使以葛根，升举脾胃清阳之气，敷布津液，以灌五脏；诸药合用，共同组成益气养阴，清热润燥，生津之渴之方剂，且在对治疗糖尿病方面，有着非常显著的临床疗效。

介于此，对于该中药组合物我们申请了一件发明专利，其公开号为CN1857618A，公开日是2006年11月8日，以上发明专利文件从处方中不同的组分用量、制备工艺等方面进行公开、保护，但是在实际应用过程中，我们发现由上述制备方法制成的中成药的效果还不够理想，而本申请专利是通过大量实验摸索，进一步优化制备工艺方法，并找到了最佳的组分配比，临床药效学实验效果更为显著，以提高制剂稳定性和生物利用度为目的，而创造性的研制成功的一种治疗糖尿病的中药组合物。

发明内容

本发明目的在于提供一种服用方便、质量稳定、质量可控、疗效可靠的降糖中药组合物及其制法。

本发明中药组合物含有3个组分A、B、C，组成如下：

A.平均粒径小于10μm的人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药粉；

B.过120或150目筛的枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬药粉；

C.平均粒径小于75μm的地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药粉；

如上所述，本发明的中药组合物的组分A、B、C，其具体的制备过程如下：

A.人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药材，于75～85℃烘干15～20h，粉碎并过80或120目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉；

B.枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬，于75～85℃烘干至药材含水量为6%～9%，粉碎并备用过120或150目筛的药粉；

C.地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药材，于75～85℃烘干15～20h，粉碎并过80或100目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉；

其中，该中药组合物组分A、B、C，其最佳的制备过程是：

A.人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药材，于80℃烘干16h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉；

B.枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬，于80℃烘干至药材含水量为7%，粉碎并备用过120目筛的药粉；

C.地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药材，于80℃烘干18h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉。

上述本发明的所有中药组合物，其组分的原料均由18味中药材组成，其重量配比范围是：

知母24-72份、人参8-20份、黄柏18-55份、天花粉15-48份、生地黄14-35份、玄参9-25份、麦冬9-25份、黄芪15-48份、地骨皮24-72份、北沙参9-25份、石斛14-35份、玉竹15-48份、五味子8-20份、女贞子14-35份、枸杞子9-25份、山药15-48份、鸡内金18-55份、葛根9-25份；

其中，进一步优选的重量配比范围是：

知母30-62份、人参10-15份、黄柏24-50份、天花粉18-40份、生地黄16-28份、玄参12-20份、麦冬12-20份、黄芪18-40份、地骨皮30-62份、北沙参12-20份、石斛16-28份、玉竹18-50份、五味子10-16份、女贞子16-28份、枸杞子12-20份、山药18-40份、鸡内金24-50份、葛根12-20份；

最较佳的药材重量配比是：

知母38.1份、人参12.7份、黄柏31.8份、天花粉25.4份、生地黄19.1份、玄参15.2份、麦冬15.2份、黄芪25.4份、地骨皮38.1份、北沙参15.2份、石斛19.1份、玉竹25.4份、五味子12.7份、女贞子19.1份、枸杞子15.2份、山药25.4份、鸡内金31.8份、葛根15.2份；

另外，较佳的药材重量配比还可以是：

知母38.1份、人参12.7份、黄柏35.8份、天花粉22.4份、生地黄18.1份、玄参18.2份、麦冬18.2份、黄芪22.4份、地骨皮42.1份、北沙参18.2份、石斛16.1份、玉竹20.4份、五味子15.7份、女贞子16.1份、枸杞子18.2份、山药22.4份、鸡内金35.8份、葛根18.2份。

以上所有的中药组合物加入常用的辅料，最终可制成胶囊剂。

综上所述，所有组成方式及重量配比中药组合物的制备方法，可按如下步骤操作：

A组分：将人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药材，在75～85℃烘干15～20h，粉碎并过80或120目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉，备用；

B组分：取枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬药材，在75～85℃烘干至药材含水量为6%～9%，粉碎并过120或150目筛，收集药粉备用；

C组分：取地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药材，在75～85℃烘干15～20h，粉碎并过80或100目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉，备用；

将上述A、B、C中所得的药粉混合均匀，再加入药剂学上常用的辅料制成胶囊剂。

其中，优选的制备方法为：

A组分：将人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药材，在80℃烘干16h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉，备用；

B组分：取枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬药材，在80℃烘干至药材含水量为7%，粉碎并过120目筛，收集药粉备用；

C组分：取地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药材，在80℃烘干18h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉，备用；

将上述A、B、C中所得的药粉混合均匀，再加入药剂学上常用的辅料制成胶囊剂。

本发明的中药组合物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。

本发明在实际研究过程当中，相比于在先发明专利申请，其主要的创造点在于药材的加工处理方面，由此带来了显著的技术进步，其主要的有益效果如下。

本发明组合物包括3个组分，按照药材粒径不同分别为A(即：平均粒径小于10μm的人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药粉)，B(即：过120或150目筛的枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬药粉)，C(即：平均粒径小于75μm的地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药粉)，这种区分能够充分发挥药物的疗效，具体优势是：

⑴A组分中人参、知母为君药，具有补气养阴之功效；黄芪、黄柏、天花粉和女贞子药材共为臣药，辅助君药发挥补气滋阴，生津之作用；我们在实际的研究中对于以上6味药材，从药材质地、粉碎特性、有效成分及理化性质等方面进行分析，再结合现代最新的“粉体学”技术研究，通过创造性的劳动和科学合理的技术探索，最终将上述药材制备成平均粒径小于10μm的超微粉，该技术具有突出的创造性，通过下述试验等到验证：

a.对君药知母中指标性成分菝葜皂苷元提取率影响

我们将以上6味药材按处方中的重量配比组成，以不同粉碎方式制备成药粉粒径为180μm、125μm、75μm和10μm的粉末，并按照中国药典一部中规定的知母药材菝葜皂苷元含量测定的方法进行检测，其结果分别为：1.26%、1.30%、1.42%和1.58%，上述研究结果表明：按照超微粉碎方式得到的10μm的药粉，其君药知母药材中指标性成分菝葜皂苷元的提取率最高，进一步提示该中药组合物的显著疗效。

b.对75μm和10μm粒径药粉的相关比对；

我们将以上6味药材按处方中的重量配比组成，粉碎成平均粒径为75μm和10μm的两种药粉，分别将其编为1组和2组，然后按照同等的操作方式和条件，对上述1、2组进行平行的研究比对，具体研究结果汇总如下：

①.显微观察研究：我们在本技术方案的探索过程中，将上述1、2组药粉，按照中药材鉴定的基本方法制成观察片，于显微镜下观察组合物的粉末特征，比对并记录观察结果如下：1组药粉，其在镜下可以观察到纤维素、油细胞、导管、淀粉粒和石细胞等显微特征，而2组药粉在显微镜下，各种细胞特征均消失，未能观察到完整的细胞形态。

②.有效成分的提取量：对1组和2组药粉，我们分别按照2010版中国药典附录X中热浸法进行水溶性浸出物的测定，结果见表1。

表1  两种粒径药粉的水溶性浸出物结果(%)

注：^＊＊＊P<0.001。

③.细菌数量的比对：比较1、2两组药粉，我们对二者制成药粉中的细菌数量进行测定，其结果如下：1组药粉的细菌数为17万个/g，2组药粉的细菌数为7200个/g，该结果提示：2组即本发明技术方案所制的药粉，其细菌数明显低于1组所述的常规微粉物，即从生产过程中带来的污染会明显减少，从而有利于该组合物的疗效及其后续的灭菌保质工艺，这与本发明所述的技术方案的独特设计分不开的。

2.发明方案中B组分（即：过120或150目筛的常规粉）的有益效果：

本发明的中药组合物中，枸杞子、生地黄、麦冬等药材含有大量的粘液质、淀粉等无效成分，我们在实际的操作过程中，难于粉碎成超微粉，并且在后续的工艺筛选方法中，我们发现，即使通过各种辅料或者粉碎方式得到的超微粉,比如粒径小于75μm的药粉，细胞破壁率高, 上述的那些无效成分会因大量暴露而被释放出来,严重影响其他成分的释放并且可能阻碍有效成分的吸收，并且还会增加制备工艺的复杂性和生产成本。因此，通过本发明技术方案的研究，我们寻找到了对于B组分最合适的粉碎目数，即过120或150目筛的常规粉，由此可见，究竟那些药材适用于超微粉碎, 需要采取因地制宜的方式, 并需通过有效成分的提取率、纯度、方法的操作性和药理药效学实验等方法进行比对确定, 绝不可千篇一律的采用超微粉碎法。

3.本发明方案的整体有益效果：

在本发明的技术方案中，我们将所发明的中药组合物分成3个组分A、B、C，并分别按照不同的研究思路和技术问题，结合实际药品生产过程中的具体操作、节能减排等因素，而创造性地发明了本发明药物，该中药组合物从整体上与常规的技术方法或单独采用A、B、C之一的相比较，亦具有突出的技术优势，具体研究过程和结果如下：

⑴吸湿性研究

将上述18味药材以跟本发明药物相同的重量配比组合后，分别采用不同的方式粉碎成3组不同粒径粉末，依次为：75μm组、本发明组和过120或150目筛组。其中75μm组为18味药材混合后一次性粉碎成粒径为75μm粉末；过120或150目筛组为18味药材混合后一次性粉碎成能过120或150目筛粉末；本发明组按本发明内容中的制备方法粉碎。取以上3组药粉，平摊于玻璃平皿上（约7～10mm厚），室温条件（考察的参数范围，其中温度变化为24～29℃，湿度变化为50%～70%）自然放置2周，并于1d、3d、7d分别称重，比较考察各组粉末的吸湿情况，结果见表2。

表2 各组药粉在不同时间的吸湿情况

表2的结果显示：暴露在空气中的3个组别各自在放置1d、3d、7d后的含水量由小到大的顺序为：本发明组＜75μm组＜过120或150目筛组，测定结果均提示本发明组与其他两组相比，均具有最低的吸湿性，这对于该药物制剂后的保存和药效的发挥具有非常好的作用。

⑵粉末流动性研究

试验分组及制备与吸湿性研究相同，为考察各组粉末的流动性，现对休止角和滑角进行测量，具体分别采用经典的固定漏斗法和斜板法测定，结果见表3。

a:固定漏斗法：将漏斗固定于水平放置的绘图纸上，漏斗下口距绘图纸的距离为H，将药粉倒入漏斗中，一直到漏斗下形成的圆锥尖端接触漏斗的出口为止，然后休止角的计算方法：tanα=H/R。

b:将药粉铺于板面上，将板倾斜到能使约90%的药粉移动，测量、记录此时板面与水平所成的角度，即得：滑角。

表3  各组药粉的流动性考察（n=3）

表3的结果显示：研究中的3个组别分别通过休止角和滑角来评价分析各组药粉的流动性，两个参数的变化趋势相同，其由小到大的顺序均为：本发明组＜过120或150目筛组＜75μm组，即3个组别药粉的流动性顺序为：本发明组＞过120或150目筛组＞75μm组，再由药品制剂的成型技术可知，药粉的流动性越好，其最终制得的制剂均一性越好，因此，制剂过程最为简单且节约能源、降低生产成本。

⑶成品制剂稳定性研究：

试验分组及制备工艺同上，分别装入同一型号的硬胶囊制成成品制剂，然后将以上各组分别置于相同的条件下进行12个月的加速稳定性试验和24个月长期稳定性试验。具体研究结果如下：75μm组、本发明组和过120或150目筛组成品药物，经放置12个月后其指标性成分菝契皂苷元含量分别减少至原来的92%、98%和88%，24个月后的含量分别减少至原来的88%、96%和80%；另外，本发明组未发生吸潮的现象，而其余2组有明显的潮解现象。以上结果充分说明：本发明的中药组合物质量稳定，其稳定性明显优于单纯粉碎方式为75μm组和过120或150目筛组，这将从一定程度上反映出本发明技术方案的优越性和创造性。

以下是对本发明技术方案的药效学研究试验，由于本发明的核心创新点在于药材的加工处理方式，我们以公开号CN1857618A的技术方案为最接近的对比技术，因此我们在药效学实验中以二者的技术内容为对比，结合现代药理学的研究水平，并通过研究本发明中药组合物对STZ和四氧嘧啶动物高血糖模型的降血糖试验、对四氧嘧啶模型小鼠血清胰岛素含量和四氧嘧啶模型小鼠抗疲劳试验的影响，充分的阐明了本发明中药组合物治疗糖尿病的药效学疗效。为了简化实验操作，节省研究费用，遵循平行对照的实验原则，摒除各药物组因剂型本身带来的疗效差异，从而更加科学的突出本发明技术方案的创造性，我们以其中一个最为接近的技术方案的中间品组为代表进行研究，然这对于本领域技术人员完全可以由此推导，理解本申请中其它参数点技术方案的有益效果，因此本发明技术内容和药效结果决不限于此范围。

1 试验材料及结果处理方法：

1.1试验药物的制备：

A本发明试验药物的制备：

⑴.将人参12.7g、知母38.1g、黄芪25.4g、黄柏31.8g、天花粉25.4g及女贞子19.1g药材，在80℃烘干16h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉，备用；

⑵.取枸杞子15.2g、生地黄19.1g、石斛19.1g、山药25.4g、鸡内金31.8g、葛根15.2g及麦冬15.2g药材，在80℃烘干至药材含水量为7%，粉碎并过120目筛，收集药粉备用；

⑶.取地骨皮38.1g、北沙参15.2g、五味子12.7g、玉竹25.4g及玄参15.2g药材，在80℃烘干18h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉，备用；

⑷.将上述⑴、⑵、⑶中所得的药粉混合均匀，备用；临用前，加蒸馏水配制成混悬药液，即得本发明药物中间品组。

B.CN1857618A 中间品组的制备：

取知母38.1g、人参12.7g、黄柏31.8g、天花粉25.4g、生地黄19.1g、玄参15.2g、麦冬15.2g、黄芪25.4g、地骨皮38.1g、北沙参15.2g、石斛19.1g、玉竹25.4g、五味子12.7g、女贞子19.1g、枸杞子15.2g、山药25.4g、鸡内金31.8g、葛根15.2g以上十八味药材，低温烘干（60～70℃），粉碎成粗粉，加入聚山梨脂-80 2ml，粉碎成微粉（过200目筛），混合均匀后备用；临用前，加蒸馏水配制成与上述本发明中间品组浓度相同的混悬药液，即得CN1857618A中间品组。

1.2 试验动物：小白鼠，昆明种；由山东大学实验动物中心提供；

1.3 统计学处理：实验结果以

表示，采用t检验，测定组间差异的显著性。

2.1对STZ模型动物血糖的影响

取健康小鼠100只，随机分5组，每组20只，分别为正常对照组、模型对照组、苯乙双胍组、CN1857618A中间品组、本发明药物中间品组。实验前禁食18小时，自由饮水。将链脲霉素（STZ）于注射前溶于0.05M枸橼酸冰浴缓冲盐溶液中（pH=4.2-4.3）配置成13mg/ml溶液，经腹腔注射0.2ml，剂量为130mg/KG。除正常对照组20只动物腹腔注射相同体积生理盐水外，其余各组均注射STZ。注射STZ组动物于造型后72小时取血，测定血糖值，选血糖≥13.8 mmol/L作为糖尿病模型小鼠进入下步试验，经过上述筛选过程，选取40只小鼠，分为4组，分别为：模型对照组、苯乙双胍组、CN1857618A中间品组、本发明药物中间品组，每组10只，正常对照组20只小鼠保留。各组均灌胃给药：正常对照组与模型对照组给予生理盐水2.0ml/100g，阳性对照组给予0.5%盐酸苯乙双胍水溶液2.0ml/100g，而给予本发明组药物和CN1857618A中间品组的剂量 0.054g/100g的剂量，每天一次，连续3周，并于末次给药前禁食3小时，给药后2小时取血测BG（血糖）值，进行统计学处理，实验结果见表4。

表4  对STZ模型小鼠BG的影响(

)

注：与正常组比较：^＃＃＃P<0.001；与模型组治疗后比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与CN1857618A中间品组治疗后比较，^△△P<0.01。

表4结果显示：将模型组与正常组比较，二者之间的差异性达到了极显著性，表明本试验造模成功；与模型对照组比较，苯乙双胍组与本发明药物中间品组均对链脲霉素所致糖尿病模型小鼠降血糖作用效果非常显著（P<0.01），而CN1857618A中间品组降糖疗效稍差（P<0.05）；经过与CN1857618A中间品组比较，本发明药物中间品组和苯乙双胍组降低血糖作用效果更为显著，达到了统计学意义（P<0.05）。该结果提示，本发明药物中间品组对STZ造成小鼠胰岛细胞β损伤所致的血糖升高有明显的抑制作用，可以起到降血糖作用，疗效优于CN1857618A中间品组。

2.2 对四氧嘧啶模型小鼠血糖的影响

取健康雄性小鼠100只，随机分5组，每组20只，分别为：正常对照组、模型对照组、苯乙双胍组、CN1857618A中间品组、本发明药物中间品组。实验前禁食18小时，自由饮水，将四氧嘧啶溶于生理盐水中，配制成60mg/ml溶液备用。除正常对照组20只小鼠腹腔注射相同体积的生理盐水外，其余各组每天腹腔注射一次四氧嘧啶，剂量为130mg/KG，连续注射2d。除正常对照组外，其余各组动物于造型后72小时取血，测定血糖值，选血糖≥13.8 mmol/L作为糖尿病模型小鼠进入下步试验，经过上述筛选，选取40只小鼠，分组为：模型对照组、苯乙双胍组、CN1857618A中间品组、本发明药物中间品组，正常对照组20只小鼠保留。各组的给药剂量同“2.1法”，并于末次给药前禁食3小时，给药后2小时取血，测定BG（血糖）值，进行统计学处理，实验结果见下表5。

表5  对四氧嘧啶模型小鼠血糖的影响(

)

注：与正常组比较：^＃＃＃P<0.001；与模型组治疗后比较，^**P<0.01，^***P<0.001；与CN1857618A中间品组治疗后比较，^△△P<0.01。

表5结果显示，将模型组与正常组比较，研究结果显示二者之间的差异性达到了极显著性，表明本研究造模成功；与模型对照组治疗后比较，苯乙双胍组和本发明药物中间品组对四氧嘧啶所致糖尿病模型小鼠降血糖作用效果最为显著（P<0.001），而CN1857618A中间品组疗效达到了显著性差异（P<0.01）；其中与CN1857618A中间品组比较，本发明药物中间品组和苯乙双胍组降低血糖效果明显增加，且达到了统计学意义（P<0.01）。由此结果表明：本发明药物中间品组对四氧嘧啶造成小鼠胰岛细胞β损伤所致的血糖升高有明显的抑制作用，可以起到明显的降血糖作用，且疗效与苯乙双胍相当。

2.3 对胰岛素细胞功能的影响

小鼠造模方法及实验分组同“2.2项”；给药方式及剂量同“2.1项”，每天给药一次，连续3周后，取小鼠血清，用I-胰岛素放射免疫分析药盒，测定胰岛素含量，结果见表6。

表6 对四氧嘧啶模型小鼠血清胰岛素含量的影响（

）

    注：与正常组比较：^＃＃＃P<0.001；与模型组比较， ^**P<0.01，^***P<0.001；与CN1857618A中间品组比较，^△△P<0.01。

表6结果显示，与正常组比较，模型组小鼠的胰岛素值明显降低，达到非常显著性差异，提示本实验的造模成功；对四氧嘧啶模型小鼠经过三周治疗后，本发明药物中间品组、CN1857618A中间品组、苯乙双胍组都可使小鼠血清胰岛素含量增加，与模型对照组比较，均达到了统计学意义上的差异性；与CN1857618A中间品组比较，本发明药物中间品组和苯乙双胍组对四氧嘧啶模型小鼠血清胰岛素含量显著增加，并达到统计学意义（P<0.01），该结果有力的说明：本发明药物中间品组对四氧嘧啶模型小鼠β细胞功能恢复具有显著的促进作用，疗效优于CN1857618A中间品组，且达到阳性对照组苯乙双胍的效果。

2.4 对小鼠抗疲劳的影响

小鼠造模方法及分组与 “2.2项” 同，具体为：正常对照组、模型对照组、降糖丹组、CN1857618A中间品组、本发明药物中间品组；各组均灌胃给药，除正常对照组给予相同剂量和体积的生理盐水外，其余各组给药剂量均为0.054g/100g，连续4天，末次给药前禁食12小时，于末次给药1小时后，将各组小鼠分别放入水深25cm，水温21℃的容器中，记录自小鼠放入水中至沉底不再浮起的时间作为游泳持续时间，比较各组小鼠体力强壮程度和抗疲劳的能力。实验结果见表7。

表7 对小鼠游泳时间的影响（

）

注：与正常组比较：^＃＃＃P<0.001；与模型组比较， ^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001；与CN1857618A中间品组比较，^△P<0.05。

由表7的实验结果可知：与正常组比较，模型组的小鼠的试验指标具有显著的差异性，提示本实验的动物模型成功；与模型对照组相比较，本发明药物中间品组、CN1857618A中间品组、降糖丹组对小鼠游泳时间的增加有递增的疗效，递增的效果均达到了显著性差异；即与CN1857618A中间品组比较，本发明药物中间品组对小鼠游泳时间明显延长（P<0.05）。实验结果提示：本发明药物组中间品组对小鼠游泳时间有增加作用，显示其能提高实验动物抗疲劳能力，且明显优于CN1857618A中间品组。

综上所述，本发明药物中间品组及CN1857618A中间品组均具有降低四氧嘧啶和链脲霉素模型小鼠血糖，对四氧嘧啶模型小鼠血清中胰岛素含量增加及提高四氧嘧啶模型小鼠游泳时间等作用，由此可见，本发明药物能够治疗多种原因或介质介导的糖尿病，这可能与其能诱导胰岛腺分泌功能有关，同时还能增强实验小鼠的体质，这对于疾病治疗的长期耐力和依从性非常重要，以上这些效果均是治疗糖尿病疾病的药理学基础，实验结果提示我们本发明药物与最接近对比技术相比具有突出的有益效果。

具体实施方式

以下是本发明内容的具体实施例，用于阐述本申请文件中所要解决技术问题的技术方案，有助于本领域技术人员理解本发明内容，但本发明技术方案的实现并不限于这些实施例。

实施例1

⑴.将人参12.7g、知母38.1g、黄芪25.4g、黄柏31.8g、天花粉25.4g及女贞子19.1g药材，在80℃烘干16h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉，备用；

⑵.取枸杞子15.2g、生地黄19.1g、石斛19.1g、山药25.4g、鸡内金31.8g、葛根15.2g及麦冬15.2g药材，在80℃烘干至药材含水量为7%，粉碎并过120目筛，收集药粉备用；

⑶.取地骨皮38.1g、北沙参15.2g、五味子12.7g、玉竹25.4g及玄参15.2g药材，在80℃烘干18h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉，备用；

⑷.将上述⑴、⑵、⑶中所得的药粉混合均匀，并加入适宜的辅料，混合，制粒，制成1000粒硬胶囊剂。

实施例2

⑴.将人参8g、知母72g、黄芪15g、黄柏55g、天花粉15g及女贞子14g药材，在80℃烘干16h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉，备用；

⑵.取枸杞子25g、生地黄35g、石斛14g、山药15g、鸡内金18g、葛根25g及麦冬9g药材，在80℃烘干至药材含水量为7%，粉碎并过120目筛，收集药粉备用；

⑶.取地骨皮24g、北沙参25g、五味子8g、玉竹15g及玄参25g药材，在80℃烘干18h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉，备用；

⑷.将上述⑴、⑵、⑶中所得的药粉混合均匀，并加入适宜的辅料，混合，制粒，制成1000粒硬胶囊剂。

实施例3

⑴.将人参20g、知母24g、黄芪48g、黄柏18g、天花粉48g及女贞子35g药材，在80℃烘干16h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉，备用；

⑵.取枸杞子9g、生地黄14g、石斛35g、山药48g、鸡内金55g、葛根9g及麦冬25g药材，在80℃烘干至药材含水量为7%，粉碎并过120目筛，收集药粉备用；

⑶.取地骨皮72g、北沙参9g、五味子20g、玉竹48g及玄参9g药材，在80℃烘干18h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉，备用；

⑷.将上述⑴、⑵、⑶中所得的药粉混合均匀，并加入适宜的辅料，混合，制粒，制成1000粒硬胶囊剂。

实施例4

⑴.将人参12.7g、知母38.1g、黄芪22.4g、黄柏35.8g、天花粉22.4g及女贞子16.1g药材，在80℃烘干16h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉，备用；

⑵.取枸杞子18.2g、生地黄18.1g、石斛16.1g、山药22.4g、鸡内金35.8g、葛根18.2g及麦冬18.2g药材，在80℃烘干至药材含水量为7%，粉碎并过120目筛，收集药粉备用；

⑶.取地骨皮42.1g、北沙参18.2g、五味子15.7g、玉竹20.4g及玄参18.2g药材，在80℃烘干18h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉，备用；

⑷.将甘油、明胶及水按重量比为0.6:1.0：1.2加热熔融成胶液后，除气，制成胶皮备用；

⑸. 将上述⑴、⑵、⑶中所得的药粉混合均匀，加入适量大豆油、卵磷脂搅匀得囊液，囊液与上述制得的胶皮，压制，即得软胶囊。

为了进一步的验证本发明成品制剂的疗效，我们将上述具体实施例1-4中制备的成品药物进行了相应的临床试验，现将结果报告如下。

临床观察及疗效

1.研究对象：

选取2009年1月～2011年5月在山东中医药大学附属医院的受试病例301例，中途脱离9例，实际进行受试试验为292例，采用平行对照、随机的设计方法，随机分为6组，其中实施例1组48例，其中男性26例，女性22例，平均年龄(52.2±1.4)岁，病程15～36个月；实施例2组49例，其中男性26例，女性23例，平均年龄(51.2±1.8)岁，病程13～35个月；实施例3组50例，其中男性28例，女性22例，平均年龄(53.2±1.5)岁，病程15～33个月；实施例4组48例，其中男性26例，女性22例，平均年龄(52.7±1.2)岁，病程13～33个月；CN1857618A胶囊组47例，其中男性25例，女性22例，平均年龄(50.9±1.3)岁，病程16～34个月；对照组（降糖舒胶囊）50例，其中男性27例，女性23例，平均(52.3±1.6)岁，病程12～36个月。各组病例在性别、病程、年龄分布等方面均无显著性差异，具有可比性。

2.病例选择:

根据1993年卫生部《中药新药临床研究指导原则》诊断标准拟定。

①中医消渴病诊断标准：凡具有口渴多饮、消谷易饥，尿多而甜、形体渐见消瘦等症候即可确诊；②西医诊断标准：有糖尿病症状，任何时间血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.8m mol/L。

3.治疗方法：

所有病例在治疗期间，均要求饮食控制，并参加适当的体育锻炼。治疗组均口服本发明实施例1组、2组、3组、4组、CN1857618A中间品组药物，每日3次，每次口服5粒，连续服用一个月。对照组服用降糖舒胶囊，每日3次，每次口服5粒，连续服用一个月。患者每周定期在专科门诊进行随访，进行临床观察。治疗前后分别检测空腹血糖、餐后2h 血糖，糖化血红蛋白及血脂( TC、TG)，治疗结束后，复查1次。

4.疗效标准：

疗效评定标准：①显效：治疗后症状基本消失，空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后2小时血糖＜8.3mmol/L，糖化血红蛋白及血脂( TC，TG)化验指标全部恢复正常；②有效：治疗后症状明显改善，空腹血糖＜8.0mmol/L，餐后2小时血糖＜10mmol/L，糖化血红蛋白及血脂( TC，TG)化验指标较治疗前有所改善，但未恢复正常；③无效：治疗后症状无明显改善，血糖、糖化血红蛋白及血脂( TC，TG)下降未达到上述标准。

5.结果与分析：

表8  各实验组治疗前后血糖的比较（

）

注：与治疗前后自身比较，^※P＜0.05，^※※P＜0.01，^※※※P＜0.001；与CN1857618A组治疗后比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。

由表8的实验结果可知，服用本发明实施例1组、2组、3组、4组、CN1857618A组及对照组（降糖舒胶囊）后，空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖（2h PG）、糖化血红蛋白值，与用药前比较，都有明显的减少且有统计学意义，此结果表明以上6组对糖尿病有不同程度的治疗作用；其中，与CN1857618A组治疗后比较，本发明实施例1组、2组、3组、4组治疗后的空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖（2h PG）、糖化血红蛋白值都有程度不同的显著性差异，具体是：在空腹血糖(FPG)指标上，实施例1和实施例3达到P<0.01，而实施例2和实施例4达到P<0.05；在餐后2小时血糖（2h PG）指标上，实施例2达到P<0.01，而实施例1、3、4达到P<0.05；在糖化血红蛋白值指标上，实施例2、3、4达到P<0.01，而实施例1达到P<0.05。由此可见，各个实施例在不同指标值的改善情况上各有优势，综合评价均疗效相当。以上研究结果表明本发明组的技术方案对糖尿病患者均具有较好的治疗效果。

表9  各实验组治疗前后血脂的变化（

）

注：与治疗前后自身比较，^※P＜0.05，^※※P＜0.01；与CN1857618A组治疗后比较，^△P<0.05，^△△P<0.01。

由表9的实验结果可知，患者服用本发明实施例1组、2组、3组、4组的药物后，总胆固醇 (TC)与甘油三酯(TG)的数值，与用药前相比较，都有明显的降低且有着显著的差异性；服用对照组（降糖舒胶囊）及CN1857618A组药物后，实验结果发现，与用药前相比较，总胆固醇值降低且有统计学意义，而甘油三酯值有所降低，但无统计学意义；与CN1857618A组治疗后比较，本发明实施例1、2、3、4组治疗后其降低血清中总胆固醇与甘油三酯值比较明显，均有统计学差异，其中总胆固醇值降低达到P<0.05、甘油三酯值降低达到P<0.01。该实验结果提示：本发明组药物可以改善糖尿病患者的血脂增高，且效果显著，这为降低糖尿病并发症及预防糖尿病发病有一定的作用基础。

表10  各实验组治疗后疗效比较

由表10的实验结果可知，经1个月临床治疗后，大多数糖尿病患者的烦渴、多尿、口干等临床症状有明显的改善，本发明实施例1组、2组、3组、4组总有效率均达到80%以上，而CN1857618A组总有效率仅为68.1%，对照组（降糖舒胶囊）为 64.0%，以上临床疗效结果说明：本发明技术方案制备的中药组合物在治疗糖尿病方面，具有突出治疗作用，疗效均优于对照组及CN1857618A组。

以上临床疗效实验结果表明：本发明技术方案制备的中药组合物在治疗糖尿病方面，尤其是对气阴两虚、阴虚燥热症候的糖尿病有明显的治疗效果，各实施例组药物均具有突出治疗作用。由此可以说明，本发明的中药组合物具有组方科学合理、制备工艺高效可行、药效明确、疗效稳定可靠等优点，其有益效果无论从药物的配方及处理工艺上，还是成品制剂的成型技术上，均有力地保证了本发明中药组合物的优良效果，这进一步证明，本发明中药组合物是一种疗效确切，安全有效的防治糖尿病药物，具有巨大的市场潜力，值得进一步推广。

Claims (8)

1.一种降糖的中药组合物，其特征在于它是由以下组分组成：

A.平均粒径小于10μm的人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药粉；

B.过120或150目筛的枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬药粉；

C.平均粒径小于75μm的地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药粉；

其中，A、B、C组分的原料药重量比为：知母24-72份、人参8-20份、黄柏18-55份、天花粉15-48份、生地黄14-35份、玄参9-25份、麦冬9-25份、黄芪15-48份、地骨皮24-72份、北沙参9-25份、石斛14-35份、玉竹15-48份、五味子8-20份、女贞子14-35份、枸杞子9-25份、山药15-48份、鸡内金18-55份、葛根9-25份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于A、B、C组分的原料药重量比为：

知母30-62份、人参10-15份、黄柏24-50份、天花粉18-40份、生地黄16-28份、玄参12-20份、麦冬12-20份、黄芪18-40份、地骨皮30-62份、北沙参12-20份、石斛16-28份、玉竹18-50份、五味子10-16份、女贞子16-28份、枸杞子12-20份、山药18-40份、鸡内金24-50份、葛根12-20份。

3.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于A、B、C组分的原料药重量比为：

知母38.1份、人参12.7份、黄柏35.8份、天花粉22.4份、生地黄18.1份、玄参18.2份、麦冬18.2份、黄芪22.4份、地骨皮42.1份、北沙参18.2份、石斛16.1份、玉竹20.4份、五味子15.7份、女贞子16.1份、枸杞子18.2份、山药22.4份、鸡内金35.8份、葛根18.2份。

4.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于A、B、C组分的原料药重量比为：

知母38.1份、人参12.7份、黄柏31.8份、天花粉25.4份、生地黄19.1份、玄参15.2份、麦冬15.2份、黄芪25.4份、地骨皮38.1份、北沙参15.2份、石斛19.1份、玉竹25.4份、五味子12.7份、女贞子19.1份、枸杞子15.2份、山药25.4份、鸡内金31.8份、葛根15.2份。

5.如权利要求1-4任一所述的中药组合物，其特征在于，该组合物加入药剂学上常用的药用辅料制成胶囊剂。

6.制备如权利要求5所述中药组合物的方法，其特征在于：

A.人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药材，于75～85℃烘干15～20h，粉碎并过80或120目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉；

B.枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬，于75～85℃烘干至药材含水量为6%～9%，粉碎并备用过120或150目筛的药粉；

C.地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药材，于75～85℃烘干15～20h，粉碎并过80或100目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉；

将A、B、C组分药粉加入药剂学上常用的药用辅料制成胶囊剂，即得。

7.如权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：

A.人参、知母、黄芪、黄柏、天花粉及女贞子药材，在80℃烘干16h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于10μm的药粉；

B.枸杞子、生地黄、石斛、山药、鸡内金、葛根及麦冬药材，在80℃烘干至药材含水量为7%，粉碎并过120目筛，收集药粉；

C.地骨皮、北沙参、五味子、玉竹及玄参药材，在80℃烘干18h，粉碎并过80目筛后，加入吐温-80粉碎成平均粒径小于75μm的药粉；

将A、B、C组分药粉加入药剂学上常用的药用辅料制成胶囊剂，即得。

8.如权利要求1-4任一所述的中药组合物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症药物中的应用。