CN103251550A - 含有秋水仙碱的透皮给药膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种透皮给药膏剂，它包括，按所述透皮给药膏剂的总重量来计：(a)0.05-10％重量的秋水仙碱；(b)5-45％重量的医用无菌水；(c)5-30％重量的水溶性赋形剂；(d)10-60％重量的油溶性赋形剂；和(e)0.1-10％重量的促透剂；条件是，上述各组分之和等于100％重量。本发明也涉及所述透皮给药膏剂的制备方法。所述的透皮给药膏剂能针对病灶直接用药而且可避免秋水仙碱的副作用发生。

Description

含有秋水仙碱的透皮给药膏剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及含有秋水仙碱的透皮给药膏剂，本发明还涉及所述膏剂的制备方法。

背景技术

秋水仙碱(colchicine)，又称秋水仙素。纯秋水仙碱呈黄色针状结晶，熔点157℃。易溶于水、乙醇和氯仿。味苦，有毒。秋水仙碱通过抑制局部细胞产生白细胞介素6等，从而达到控制关节局部的疼痛、肿胀及炎症反应。秋水仙碱针对于痛风症状的药理作用主要是通过降低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成，从而减少尿酸结晶的沉积，减轻患者痛风炎症的炎性反应从而起到止痛作用。但秋水仙素主要用于急性痛风，对一般的疼痛、炎症和慢性痛风基本没有效果。痛风，即高尿酸血症，是由于长期嘌呤代谢障碍、血尿酸增高所引致的组织损伤疾病。通常，急性痛风发作时发病部位出现红、肿、热、疼痛剧烈，多在夜晚发病，令病人从睡梦中疼醒，十分困扰痛风患者的身心健康，并且急性痛风发病过程中也严重影响了患者的日常生活及工作。

由于秋水仙碱是一种剧毒药物，一般市售的秋水仙碱剂型多为口服剂型，而口服剂型起效慢并且带来的副作用明显，常见于消化系统，例如口服秋水仙碱后可能出现恶心、呕吐、腹部不舒适感、食欲减退以及腹泻等，更有甚者为此而放弃服药。副作用亦常见于肝脏和肾脏器官损害，例如可能引起肝功能异常、少尿、血尿以及可能引起其他副作用，例如脱发、精神抑郁或再生障碍性贫血等。为此，如何避免因口服而可能引起的不良反应以及为了缓解痛风病人的心理和生理而产生的痛苦之间的矛盾。所属技术领域因此极需一种能针对病灶直接用药而且可避免上述类似副作用发生的含有秋水仙碱制剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种能及时涂抹用药、起效快并可避免其副作用发生的含有秋水仙碱的透皮给药膏剂。

本发明的再一个目的是提供所述膏剂的制备方法。

本发明的目的是通过下列构思来实现的：

一种透皮给药膏剂，它包括，按给药膏剂总重量来计：

(a)0.05-10％重量，优选的是0.2-1％重量的秋水仙碱；

(b)5-45％重量，优选的是30-45％重量的医用无菌水；

(c)5-30％重量，优选的是10-20％重量的水溶性赋形剂；

(d)10-60％重量，优选的是40-60％重量的油溶性赋形剂；和

(e)0.1-10％，优选的是1-5％重量的促透剂；

条件是，上述各组分之和等于100％重量。

任选的是，所述的膏剂还包括(f)0.1-20％重量，优选的是1-20％重量的液态硅橡胶。

在优选的技术方案中，所述的水溶性赋形剂选自泊洛沙姆、甘油、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、三乙醇胺、二乙醇胺、聚氧乙烯类、卡波姆中的一种或多种；所述的的油溶性赋形剂选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酸酯类、凡士林、液体石蜡、蜂蜡、植物油、羊毛脂等中的一种或多种；所述的促透剂选自氮酮、二乙二醇硬脂酸酯、二乙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、泊洛沙姆、羊毛酯、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜中的一种或两种。

本发明还提供了上述透皮给药膏剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将5-30％重量的水溶性赋形剂溶于5-45％重量医用无菌水中，加热使其完全溶解；再加入将秋水仙碱加入。即得水相；

(2)将10-60％重量油溶性赋形剂混合物加热熔化，添加0.1-10％重量促透剂，即得油相；

(3)将步骤(1)所得的水相缓慢添加至步骤2所得的油相中，加热搅拌。

所述的方法还任选地包括步骤(4)：将0.1-20％重量液态硅橡胶加入步骤(3)所得混合物中，缓慢搅拌至冷却。

在优选的实施方案中，所述步骤(1)、步骤(3)中的加热温度为40-80℃；步骤(3)中的搅拌速率为200-500转/分钟；步骤(4)中的搅拌速率为100-300转/分钟。

在一个实施方案中，本发明膏剂的使用方法是将膏剂灌入软胶囊中，总重量为0.5g到1.5g。痛风患者发病后可将软胶囊剪开、撕开或按制剂使用说明书的剂量，直接涂抹于患处，对痛风患者而言使用方便并可以快速减轻炎症困扰。

本发明提供了一种含有秋水仙碱药物的透皮给药膏剂及其制备方法。所述的透皮给药膏剂既解决了由于口服给药所可能带来的诸多副作用，又可使患者急性痛风发作时能及时涂抹用药，起效快，可及时减轻患者患处和精神上的痛苦，是一种前途乐观的可迅速减轻急性痛风症状的含有秋水仙碱药物的新型制剂。优选的是，本发明的透皮给药膏剂中加入了一种液态硅橡胶，其在本发明的膏剂中起到了网状半透膜的作用，这样可以增加膏剂的水合作用，提高了本发明膏剂的透皮性和生物利用度，在人体表皮上形成的一层类似膜不容易被外界环境干扰或衣物等擦拭掉，使药物保持了一个原有释药环境；另外，加入了液态硅橡胶后，大大提高了所述膏剂的稳定性，并提高了其光泽度。

附图说明

图1为实施例1的透皮给药膏剂的透皮释药曲线。

具体实施方式

下面基于实施例对本发明作进一步的阐述。所例举的实施例仅供阐述用，并非用来限定本发明的范围。

实施例1

水相配方：

秋水仙碱	医用无菌水	甘油	十二烷基硫酸钠
				25mg	5mL	0.5g	0.3g

油相配方：

硬脂酸	单硬脂酸甘油酯	液体石蜡	凡士林	氮酮
					4g	2g	0.75g	0.5g	0.5mL

液态硅橡胶：1g

按配方分别称取好水相、油相及液态硅橡胶，将三者分别在80℃充分加热溶解，然后将水相在转速300转/分钟的搅拌条件下缓慢加入到油相中，得到混合溶液，再将液态硅橡胶加入至上述混合溶液中，搅拌速度降低至100转/分钟，停止加热，冷却，即得。

实施例2

水相配方：

秋水仙碱	医用无菌水	甘油	二乙醇胺
				20mg	10mL	1g	0.6g

油相配方：

单硬脂酸甘油酯	液体石蜡	凡士林	蜂蜡	二甲基亚砜
					5g	1.5g	2g	2g	1g

操作步骤：按配方分别称取好水相和油相，将两者分别在60℃充分加热溶解，然后将水相在转速400转/分钟的搅拌条件下缓慢加入到油相中，得到混合溶液，搅拌速度降低至80转/分钟，停止加热，冷却，即得。

实施例3

水相配方：

秋水仙碱	医用无菌水	甘油	泊洛沙姆
				15mg	7mL	1.5g	0.4g

油相配方：

单硬脂酸甘油酯	硬脂酸	凡士林	植物油	氮酮
					3g	1.5g	0.6g	2g	0.45mL

液态硅橡胶：2g

操作步骤：按配方分别称取好水相、油相及液态硅橡胶，将三者分别在70℃充分加热溶解，然后将水相在转速300转/分钟的搅拌条件下缓慢加入到油相中，得到混合溶液，再将液态硅橡胶加入至上述混合溶液中，搅拌速度降低至50转/分钟，停止加热，冷却，即得。

实施例4

水相配方

秋水仙碱	医用无菌水	甘油	泊洛沙姆
				60mg	10mL	2g	1g

油相配方：

单硬脂酸甘油酯	硬脂酸	凡士林	液体石蜡	氮酮
					5g	1.5g	2g	2g	0.75mL

液态硅橡胶：4g

操作步骤：按配方分别称取好水相、油相及液态硅橡胶，将三者分别在70℃充分加热溶解，然后将水相在转速300转/分钟的搅拌条件下缓慢加入到油相中，得到混合溶液，再将液态硅橡胶加入至上述混合溶液中，搅拌速度降低至50转/分钟，停止加热，冷却，即得。

实施例5

水相配方：

秋水仙碱	医用无菌水	甘油	十二烷基硫酸钠
				50mg	12mL	1.5g	0.3g

油相配方：

液态硅橡胶：3g

操作步骤：按配方分别称取好水相、油相及液态硅橡胶，将三者分别在80℃充分加热溶解，然后将水相在转速200转/分钟的搅拌条件下缓慢加入到油相中，得到混合溶液，再将液态硅橡胶加入至上述混合溶液中，搅拌速度降低至50转/分钟，停止加热，冷却，即得。

试验实施例1

透皮实验操作方法：选用透皮实验专用扩散池，根据透皮扩散仪接受池表面积选定合适大小的去毛鼠皮，用铁夹将其固定在接受池与放药池中间，鼠皮外表面向上，在鼠皮上涂抹适合剂量的实施例1中所制备膏剂，接受池中放入生物医用水及搅拌磁子，温度37℃，搅拌速率300转/分钟，连续检测4h，每小时从接受池中抽取样品，进行HPLC检测。

HPLC检测条件：流量：1mL/min，检测波长：350nm，流动相比例：甲醇∶磷酸盐缓冲溶液＝50∶50，柱温：35℃。

结果如说明书附图1所示：

试验实施例2

王姓患者，男，急性痛风，取实施例4制备的膏剂涂抹于痛风患处，涂抹剂量为一次0.5g，使用4小时后患者患处红肿，发炎症状明显好转，患者疼痛感减轻，未见其他症状产生。

试验实施例3

李姓患者，男，急性痛风，取实施例5制备的膏剂涂抹于痛风患处，涂抹剂量为一次0.5g，使用4小时后患者患处红肿、发炎症状明显好转，患者疼痛感减轻，另，无其他不适症状产生。

Claims (8)

1.一种透皮给药膏剂，它包括，按所述透皮给药膏剂的总重量来计：

(a)0.05-10％重量的秋水仙碱；

(b)5-45％重量的医用无菌水；

(c)5-30％重量的水溶性赋形剂；

(d)10-60％重量的油溶性赋形剂；和

(e)0.1-10％重量的促透剂；

条件是，上述各组分之和等于100％重量。

2.如权利要求1所述的透皮给药膏剂，它还包括(f)0.1-20％重量的液态硅橡胶。

3.如权利要求1所述的透皮给药膏剂，其中，所述的秋水仙碱占所述膏剂的0.2-1％％重量；所述的水溶性赋形剂占所述膏剂的10-20％重量；所述的油溶性赋形剂占所述膏剂的40-60％重量；所述的促透剂占所述膏剂的1-5％重量。

4.如权利要求2所述的透皮给药膏剂，所述的液态硅橡胶占所述膏剂的1-20％重量。

5.如权利要求1-4任一所述的透皮给药膏剂，所述的水溶性赋形剂选自泊洛沙姆、甘油、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、三乙醇胺、二乙醇胺、聚氧乙烯类、卡波姆中的一种或多种；所述的的油溶性赋形剂选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酸酯类、凡士林、液体石蜡、蜂蜡、植物油、羊毛脂等中的一种或多种；

所述的促透剂选自氮酮、二乙二醇硬脂酸酯、二乙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、泊洛沙姆、羊毛酯、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜中的一种或两种。

6.如权利要求1所述的透皮给药膏剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将5-30％重量的水溶性赋形剂溶于5-45％重量医用无菌水中，加热使其完全溶解；再加入将秋水仙碱加入。即得水相；

(2)将10-60％重量油溶性赋形剂混合物加热熔化添加0.1-10％重量促透剂，即得油相；

(3)将步骤(1)所得的水相缓慢添加至步骤2所得的油相中，加热搅拌。

7.如权利要求2所述的透皮给药膏剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将5-30％重量的水溶性赋形剂溶于5-45％重量医用无菌水中，加热使其完全溶解；再加入将秋水仙碱加入。即得水相；

(2)将10-60％重量油溶性赋形剂混合物加热熔化添加0.1-10％重量促透剂，即得油相；

(3)将步骤(1)所得的水相缓慢添加至步骤2所得的油相中，加热搅拌；和

(4)将0.1-20％重量液态硅橡胶加入步骤(3)所得混合物中，缓慢搅拌至冷却。

8.如权利要求7或8所述的透皮给药膏剂的制备方法，其中，所述步骤(1)、步骤(3)中的加热温度为40-80℃；步骤(3)中的搅拌速率为200-500转/分钟；步骤(4)中的搅拌速率为100-300转/分钟。