CN1568951A

CN1568951A - 一种预防和治疗急性痛风、肿瘤和肝肺纤维化的药物及其制备方法

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Publication number: CN1568951A
Application number: CNA2004100224102A
Authority: CN
Inventors: 陈铭; 陈明元
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-04-27
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2005-01-26
Anticipated expiration: 2024-04-27
Also published as: CN100512807C

Abstract

本发明公开了秋水仙碱巴布剂药物及其制备方法，它是由秋水仙碱(或其衍生物)与合适的基质和辅料制成的巴布剂。主要用于治疗急性痛风、肿瘤和肝肺纤维化等。制备方法是将秋水仙碱用适量纯化水溶解，再加入透皮吸收促进剂和油脂，再与基质制成巴布剂。

Description

一种预防和治疗急性痛风、肿瘤和肝肺纤维化的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种预防和治疗可用于急性痛风、肿瘤和肝肺纤维化的药物的透皮给药剂型，具体地说是秋水仙碱片由片剂改为巴布剂，本发明尤其涉及该药物巴布剂的制备方法和基质。

背景技术

本发明的配方来源于《中华人民共和国药典》(2000年版第二册)中的秋水仙碱片。原剂型为片剂。秋水仙碱是具有较强毒副作用的一类高活性生物碱。现临床已有片剂和注射剂，但临床反映使用后有较多毒副反应：有骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、便泌、周围神经炎、肾毒性、抑制呼吸等并可引起粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血等。因本品内服制剂的安全性较低。而药物作为治疗人体疾病的高活性物质，其安全性始终是第一位的。而外用制剂在安全性方面要优于内服制剂，秋水仙碱在长期低剂量下不良反应轻微。本发明正是基于这一点将昆明山海棠片采用透皮给药技术(TTS)改为巴布剂。以达到内病外治、缓释和耙向给药的目的。与其它剂型相比，具有较高科技含量。

透皮给药技术(TTS)是当今药剂学领域的前沿方向。巴布剂系将药物溶解或混合于天然与合成水溶性高分子材料基质中并摊涂于裱背材料上，供贴敷于皮肤的外用制剂。它也属透皮给药技术，其原形为“泥罨剂”。巴布剂中的高分子基质材料能更好地吸收和承载包括水溶性和脂溶性成份，并予以“凝胶化”成型。由于药物基质中含有高达40％～60％的水分，这样的结构犹如一个“药库”，能快速、持久地透皮释放基质中所含的有效成份。即巴布剂具有载药量大、含水多、药物易吸收、透气性好、对皮肤刺激性小的优点。巴布剂与口服制剂相比巴布剂药物毒副作用小，安全性大大提高。此外药物不发生肝脏首过效应，不受胃排空和肝功能影响，生物利用度高，近似缓释“注射给药”，终止用药也十分方便，同时巴布剂免除了患者吃药的苦恼，因为吃药总是一件不愉快的事。与注射剂相比巴布剂安全性高，属无痛、无创伤给药，给药方便。

巴布剂基质的组成一般含有以下几类：

●起骨架作用的粘着剂(又叫黏着剂)优选明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、聚丙烯酸及其钠盐(PANA)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮系列(PVP)、卡波姆等。

●填充剂主要有：粘土、滑石粉、微粉硅胶、碳酸钙、高岭土、硅藻土、氧化锌、白陶土、钛白粉、立德粉等。

●保湿剂主要有：甘油、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙二醇、丙三醇等

●透皮吸收促进剂优选氮酮、丙二醇、薄荷醇(或薄荷脑)、冰片、樟脑、桉叶油、油酸、二甲基亚砜等

●起软化作用的油脂；T-80(药物分散作用)、液体石蜡、蓖麻油、水杨酸甲脂等。

●成胶剂：氧化锌、氧化钛等高价金属氧化物。

●交链调节剂：实则金属螯合剂，如EDTA，以控制交链反应的速率，使胶体形成延迟至涂布以后。

●其它还有如柠檬酸、亚磷酸、辣椒提取物等。

巴布剂加入薄荷醇(或薄荷脑)、冰片、樟脑为冷型；加入辣椒提取物为热型。

发明内容

秋水仙碱是从百合科欧洲植物秋水仙碱人球茎、百合科我国云南丽江山慈茹属光菇子、嘉兰属等植物中提取出来的一种生物碱。秋水仙碱治疗痛风始于1820年，1940年被提纯后成为治疗急性痛风性关节炎的经典药物和特效药物。主要药理作用：本品对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，其机理可能是通过抑制中性粒细胞趋化移动，抑制其浸润和吞噬，阻止其分泌化学因子，从而减少尿酸结晶引起的炎症反应，终止急性发作和防止发作。一般首次用药后数小时后关节的红、肿、热和痛即行消退。同时本品对细胞有丝分裂有明显抑制作用，能使细胞停止分裂中期，使染色体不能向两极移动，从而致细胞死亡，故有一定的抗肿瘤作用。但由于其毒性过大(LD₅₀＝1.6mg/kg)，往往产生较严重的毒副反应，过量注射也会引起动物死亡。因此这在一定程度上限制了它的应用。为降低秋水仙碱对人体的副作用，以便更好地为人类服务，本发明将秋水仙碱(或其衍生物)与合适的基质和其它辅料制成巴布剂。

本发明是通过以下方案予以实施的：

本发明的秋水仙碱巴布剂，其配方中的主药是秋水仙碱(或其衍生物)，再与合适的基质和辅料制成的任何药剂学所述的巴布剂；

本发明的秋水仙碱(或其衍生物)巴布剂，其所述秋水仙碱(C₂₂H₂₅NO₆)衍生物是指任何对2.所述秋水仙碱(C₂₂H₂₅NO₆)的化学结构进行化学修饰所得的衍生物；

本发明所述秋水仙碱巴布剂的制备方法所使用的辅料和基质可以为药剂学上所述的制备巴布剂的任何辅料和基质。

本发明的秋水仙碱(或其衍生物)巴布剂的制备方法，主要是：将秋水仙碱用适量纯化水溶解，再加入油脂和透皮吸收促进剂等膏药常用物质，得药液，再与基质按1∶1～1000的比例混合，搅拌15～40分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。

本发明的秋水仙碱(或其衍生物)巴布剂的制备方法，具体步骤如下：

1.将秋水仙碱用适量纯化水溶解，再加入油脂和透皮吸收促进剂等膏药常用物质，得药液；

2.所得药液再与基质按1∶1～1000的比例混合，搅拌15～40分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。

本发明的秋水仙碱(或其衍生物)巴布剂的制备方法中所说油脂和透皮吸收促进剂等膏药常用物质是指：薄荷醇、薄荷脑、冰片、樟脑、氮酮、油酸、桉叶油、二甲亚基砜、T-80、蓖麻油、白矿油、水杨酸甲酯、辣椒提取物中的一种或几种物质。以提高巴布剂的柔软性、耐寒性或起透皮吸收促进剂作用；

本发明的基质可以是由含有下述天然及合成的高分子聚合物按重量比混合而成的：聚丙烯酸钠：1～5份、聚乙烯吡咯烷酮K-30：10～35份、羧甲基纤维素钠：10～20份、明胶：1～10份、高岭土：10～25份、丙二醇：5～20份、聚乙二醇400：20～60份、甘油：50～100份。

本发明的基质优化组合是(按重量比混合而成的)：聚丙烯酸钠：2份、聚乙烯吡咯烷酮K-30：28份、羧甲基纤维素钠：16份、明胶：2份、高岭土：16份、丙二醇：14份、聚乙二醇400：40份、甘油：80份。

本发明的基质的制备工艺是：

步骤一：将上述比例的明胶、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮K-30分别加水适量，在40℃～60℃水浴下溶胀，在40℃～60℃水浴下分散于甘油中。

步骤二：将聚丙烯酸钠分散于丙二醇中，然后加入高岭土，然后加水11～22份，搅拌均匀，使溶解成透明胶体。

步骤三：在40℃～60℃水浴下将步骤二所得混合物加入步骤一中，搅拌均匀，再加入聚乙二醇400，搅拌均匀即得巴布剂基质。

本发明经药效学试验研究—用大鼠角叉菜胶足肿胀试验，结果表明致炎前后本发明膏料组足肿胀度与阴性对照组比较有显著性差异；用小鼠耳肿胀试验，结果表明本发明有抗炎作用；用小鼠热板法和扭体法进行镇痛试验研究，结果表明本发明膏料有较好的镇痛作用。

下面举例制备方面的实施例进一步说明本发明，该实施例仅用于说明本发明而对本发明并没有任何限制。

具体实施方式

实施实例：

按下述方法制备秋水仙碱药液：

将秋水仙碱用适量纯化水溶解，再加入2％氮酮，0.6倍量由薄荷脑、冰片、樟脑和蓖麻油组成的物质，搅拌均匀，得药液。

再按下述方法制备基质：

再按下述方法制备秋水仙碱巴布剂：

取1份上述药液。搅拌均匀。再将此药液加入10份按上述方法制备好的基质中混合，搅拌20分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。

Claims

1.一种预防和治疗急性痛风、肿瘤和肝肺纤维化的药物，其特征在于它是由含有秋水仙碱(C₂₂H₂₅NO₆)的药物与合适的基质和辅料制成的任何药剂学所述的巴布剂。

2.根据权利要求1.所述的一种预防和治疗急性痛风、肿瘤和肝肺纤维化的药物，其特征在于所述秋水仙碱(C₂₂H₂₅NO₆)的化学结构为：

3.根据权利要求1.和2.所述的一种预防和治疗急性痛风、肿瘤和肝肺纤维化的药物，其特征在于所述秋水仙碱还可以是任何对2.所述秋水仙碱(C₂₂H₂₅NO₆)的化学结构进行化学修饰所得的衍生物。

4.根据权利要求1.所述的一种预防和治疗急性痛风、肿瘤和肝肺纤维化的药物，其特征在于所述秋水仙碱巴布剂的制备方法所使用的辅料和基质可以为药剂学上所述的制备巴布剂的任何辅料和基质。

5.根据权利要求1.、2.、3.和4.所述的一种秋水仙碱巴布剂的制备方法，其特征在于它可以是采取如下步骤制成的任何药剂学所述的巴布剂：

步骤一：将秋水仙碱用适量纯化水溶解，再加入油脂和透皮吸收促进剂等膏药常用物质，得药液；

步骤二：将步骤一所得药液再与基质按1∶1～1000的比例混合，搅拌15～40分钟，涂布，切割，合膜切片，包装即得巴布剂。

6.根据权利要求5.所述的一种秋水仙碱巴布剂的制备方法，其特征在于步骤二所述基质可以是由含有下述天然及合成高分子聚合物按重量比混合而成：

聚丙烯酸钠：1～5份聚乙烯吡咯烷酮K-30：10～35份

羧甲基纤维素钠：10～20份明胶：1～10份高岭土：10～25份

丙二醇5～20份聚乙二醇400：20～60份甘油：50～100份

7.根据权利要求5.所述的一种秋水仙碱巴布剂的药剂的制备方法，其特征在于步骤四所述基质是由含有下述天然及合成高分子聚合物按重量比混合而成：2份聚丙烯酸钠、28份聚乙烯吡咯烷酮K-30、16份羧甲基纤维素钠、2份明胶、16份高岭土、14份丙二醇、40份聚乙二醇400、80份甘油。

8.用于权利要求6.和7.所述巴布剂的基质的制备工艺，其特征在于：

9.根据权利要求5.所述的一种秋水仙碱巴布剂的制备方法，其特征在于步骤一中所说油脂和透皮吸收促进剂等膏药常用物质是指：薄荷醇、薄荷脑、冰片、樟脑、氮酮、油酸、桉叶油、二甲亚基砜、T-80、蓖麻油、白矿油、水杨酸甲酯、辣椒提取物中的一种或几种物质。以提高巴布剂的柔软性、耐寒性或起透皮吸收促进剂作用；

10.根据权利要求1.所述的一种秋水仙碱巴布剂，其特征在于它可以用于预防和治疗急性痛风，肝肺纤维化，各种肿瘤及癌症如：乳腺癌、肺癌、胃癌、皮肤癌、慢性粒细胞白血病等。