BR112020012025A2 - métodos para estabilizar e reverter as lesões ateroscleróticas por polisacarídeos sulfados - Google Patents

Abstract

MÉTODOS PARA ESTABILIZAR E REVERTER LESÕES ATEROSCLERÓTICAS POR POLISSACARÍDEOS SULFATADOS. A presente invenção se refere a um método de tratamento de uma placa aterosclerótica vulnerável que pode incluir a identificação da placa aterosclerótica vulnerável e a administração de um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo em quantidade e a uma frequência suficiente para estabilizar e reverter uma placa aterosclerótica vulnerável.

Description

MÉTODOS PARA ESTABILIZAR E REVERTER LESÕES ATEROSCLERÓTICAS

POR POLISSACARÍDEOS SULFATADOS Pedidos de Patente Relacionados

[001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US nº 62/598,839, depositado em 14 de dezembro de 2017, e do Pedido de Patente Provisório US nº 62/676,185, depositado em 24 de maio de 2018, que são aqui incorporados por referência. Fundamentos da Invenção

[002] A aterosclerose é o endurecimento e o espessamento das paredes arteriais que podem reduzir o fluxo sanguíneo e causar, entre outras condições, hipertensão arterial, doença arterial coronariana, estenose da carótida, doença arterial periférica, aneurismas, doença renal crônica e disfunção erétil. A marca da aterosclerose é o acúmulo de lipídios (ou seja, colesterol) nas paredes da artéria e uma lesão resultante também é chamada de placa.

[003] Um evento cardiovascular, cerebrovascular ou vascular periférico agudo, como ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, ocorre quando uma placa arterial se deteriora ou se rompe. Assim, grandes pesquisas e esforços têm sido feitos para identificar as placas arteriais que estão propensas à deterioração e ruptura (placa vulnerável). Uma placa vulnerável pode ser definida como uma placa propensa à trombose e/ou uma placa susceptível de avançar rapidamente para este fim, tornando-se, assim, uma placa responsável em um evento futuro. As placas mais vulneráveis apresentam qualquer uma ou todas as características, como um grande núcleo necrótico rico em lipídios, uma capa fibrosa ulcerada e/ou fina, inflamação local ativa e agregação plaquetária, remodelamento positivo, nódulo calcificado superficial, neoangiogênese e hemorragia intraplaca, o que pode levar à ruptura da placa e ao desenvolvimento de coágulos. Além disso, o tamanho do lúmen nas proximidades da lesão da placa é reduzido proporcionalmente em relação ao tamanho da lesão, resultando em restrição do fluxo sanguíneo e aumento da hipertensão.

[004] Historicamente, pensava-se que a lesão aterosclerótica (ou placa), especialmente a lesão avançada, não fosse reversível. Também havia dúvida sobre a teoria da placa vulnerável, pois já foi difícil identificar placas verdadeiramente vulneráveis. Tem havido uma incerteza significativa em como tratá-las, com exceção das opções cirúrgicas, como stents. Avanços médicos recentes mostraram que determinados fármacos, como as estatinas, podem estabilizar as placas ateroscleróticas, como demonstrado pela redução de seu núcleo necrótico rico em lipídios durante o tratamento de longo prazo. Outras abordagens, incluindo dieta e exercício, também podem ajudar a estabilizar as placas em certa medida. Sumário

[005] Um método de tratamento de uma placa aterosclerótica vulnerável pode incluir a identificação da placa aterosclerótica vulnerável e a administração de um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo em uma quantidade e a uma frequência suficientes para estabilizar e reverter uma placa aterosclerótica vulnerável.

[006] Uma composição terapêutica para o tratamento de uma placa aterosclerótica vulnerável pode incluir um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade suficiente para estabilizar e reverter uma placa aterosclerótica vulnerável e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em alguns exemplos, a composição terapêutica também pode incluir um antioxidante, um mineral, um nitrato/nitrito dietético e/ou uma vitamina.

[007] Uma forma de dosagem oral pode incluir um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade suficiente para estabilizar e reverter uma placa aterosclerótica vulnerável e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[008] Assim, foram delineadas, em termos gerais, as características mais importantes da invenção, para que a sua descrição pormenorizada a seguir possa ser melhor compreendida, e para que a contribuição atual para a técnica possa ser melhor apreciada. Outras características da presente invenção se tornarão mais claras a partir da descrição detalhada a seguir da invenção, tomada com os desenhos e reivindicações anexos, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. Breve Descrição dos Desenhos

[009] A figura 1 é um fluxograma de classificação de risco das placas carotídeas com base no tamanho do núcleo necrótico rico em lipídios. Descrição Detalhada da Invenção

[010] Embora essas formas de realização exemplificativas sejam descritas em detalhes suficientes para permitir que os técnicos no assunto pratiquem a invenção, deve-se entender que outras formas de realização podem ser realizadas e que várias mudanças na invenção podem ser feitas sem sair do espírito e do escopo da presente invenção. Assim, a descrição mais detalhada a seguir das formas de realização da presente invenção não se destina a limitar o escopo da invenção, como reivindicada, mas é apresentada apenas para fins ilustrativos e não limitação para descrever os aspectos e características da presente invenção, para definir o melhor modo de operação da invenção e para permitir de modo suficiente que um técnico no assunto pratique a invenção. Por conseguinte, o âmbito da presente invenção deve ser definido unicamente pelas reivindicações anexas. Definições

[011] Ao descrever e reivindicar a presente invenção, será usada a terminologia a seguir.

[012] As formas singulares “um”, “uma” e “o”, “a” incluem os referentes plurais, a menos que o contexto determine claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “uma lesão” inclui a referência a um ou mais desses materiais e a referência a “ser submetido a” se refere a uma ou mais das etapas.

[013] Como usado neste documento, o termo “cerca de” é usado para proporcionar flexibilidade e imprecisão associadas a um determinado termo, indicador ou valor. O grau de flexibilidade de uma variável específica pode ser prontamente determinado por um técnico no assunto. No entanto, a menos que seja enunciado de outra forma, o termo “cerca de” denota, em geral, uma flexibilidade de menos de 2% e, mais frequentemente, menos de 1% e, em alguns casos, menos de 0,01%.

[014] Conforme usado neste documento com relação a uma propriedade ou circunstância identificada, “substancialmente” se refere a um grau de desvio suficientemente pequeno para não prejudicar de forma mensurável a propriedade ou a circunstância identificada. O grau exato de desvio permitido pode, em alguns casos, depender do contexto específico.

[015] Conforme aqui usado, “adjacente” se refere à proximidade de duas estruturas ou elementos. Particularmente, os elementos identificados como “adjacentes” podem estar próximos ou conectados. Esses elementos também podem estar próximos ou perto uns dos outros, sem necessariamente estarem em contato uns com os outros. O grau exato de proximidade pode, em alguns casos, depender do contexto específico.

[016] O termo “unidade de dosagem” ou “dose” é entendido como uma quantidade de um agente ativo que é adequada para administração a um indivíduo para atingir ou contribuir de alguma forma para um efeito terapêutico. Em alguns exemplos, uma unidade de dosagem pode se referir a uma única dose que seja capaz de ser administrada a um paciente ou indivíduo e que possa ser prontamente manuseada e acondicionada, permanecendo como uma dose unitária física e quimicamente estável.

[017] Conforme aqui usado, um “regime de dosagem” ou “regime”, como “regime de dosagem para tratamento”, ou um “regime de dosagem profilático”, se refere a como, quando, quanto e por quanto tempo uma dose de um agente ativo ou composição pode ou deve ser administrada a um paciente para alcançar um tratamento ou efeito pretendido.

[018] Conforme aqui usado, os termos “tratar” (“treat”), “tratamento” e “tratar” (“treating”) se referem à administração de um agente terapêutico a pacientes assintomáticos ou sintomáticos. Em outras palavras, “tratar” (“treat”), “tratamento” ou “tratar” (“treating”) pode ser reduzir, melhorar ou eliminar os sintomas associados a uma condição presente em um indivíduo, ou pode ser profilático (isto é, prevenir ou reduzir a ocorrência dos sintomas em um indivíduo). Esse tratamento profilático também pode ser chamado de prevenção da condição.

[019] Conforme aqui usado, os termos “agente terapêutico”, “agente ativo” e similares podem ser usados de forma alternada e se referem a um agente que pode ter um efeito benéfico ou positivo sobre um indivíduo quando administrado ao indivíduo em uma quantidade apropriada ou eficaz.

[020] A expressão “quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “taxa(s) terapeuticamente eficaz(es)” de um ingrediente ativo se refere a uma quantidade ou taxas de entrega do ingrediente ativo substancialmente não tóxicas, porém suficientes, para obter resultados terapêuticos no tratamento de uma doença ou condição para a qual o fármaco está sendo administrado. Entende-se que vários fatores biológicos podem afetar a capacidade de uma substância de realizar a sua tarefa pretendida. Portanto, uma “quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “taxa(s) terapeuticamente eficaz(s)” pode(m) ser dependente(s), em alguns casos, desses fatores biológicos. Além disso, embora a obtenção de efeitos terapêuticos possa ser avaliada por um médico ou outra equipe médica qualificada usando avaliações conhecidas na arte, é reconhecido que a variação e a resposta individuais aos tratamentos podem tornar a obtenção de efeitos terapêuticos uma decisão subjetiva. A determinação de uma quantidade ou taxa de entrega terapeuticamente eficaz está bem dentro da habilidade comum na arte das ciências farmacêuticas e da medicina.

[021] Conforme aqui utilizado, “formulação” e “composição” podem ser usados alternadamente e se referir a uma combinação de pelo menos dois ingredientes. Em algumas formas de realização, pelo menos um ingrediente pode ser um agente ativo ou ter propriedades que exercem atividade fisiológica quando administrado a um paciente. Por exemplo, o líquido amniótico inclui pelo menos dois ingredientes (por exemplo, água e eletrólitos) e é, por si só, uma composição ou formulação.

[022] Conforme aqui usado, um “indivíduo” se refere a um animal. Em um aspecto, o animal pode ser um mamífero. Em outro aspecto, o mamífero pode ser um ser humano.

[023] Conforme aqui usado, vários itens, elementos estruturais, elementos de composição e/ou materiais podem ser apresentados em uma lista comum por conveniência. No entanto, essas listas devem ser interpretadas como se cada elemento da lista fosse identificado individualmente como um elemento separado e exclusivo. Assim, nenhum elemento individual dessa lista deve ser interpretado como um equivalente, na prática, de qualquer outro elemento da mesma lista unicamente com base na sua apresentação em um grupo comum sem indicações contrárias.

[024] Conforme aqui usado, o termo “pelo menos um de” deve ser sinônimo de “um ou mais de”. Por exemplo, “pelo menos um de A, B e C” inclui explicitamente apenas A, apenas B, apenas C e combinações de cada um deles.

[025] Concentrações, quantidades e outros dados numéricos podem ser apresentados aqui em um formato de intervalo. Deve ser entendido que esse formato de intervalo é usado apenas para conveniência e brevidade e deve ser interpretado de forma flexível como incluindo não apenas os valores numéricos explicitamente enumerados como os limites do intervalo, mas também como incluindo todos os valores ou subintervalos numéricos individuais incluídos dentro desse intervalo como se cada valor e subintervalo numérico fosse explicitamente enumerado. Por exemplo, um intervalo numérico de cerca de 1 a cerca de 4,5 deve ser interpretado como incluindo não apenas os limites explicitamente enumerados de 1 a cerca de 4,5, mas também como incluindo numerais individuais, como 2, 3, 4, e subintervalos, como 1 a 3, 2 a 4, etc. O mesmo princípio se aplica a intervalos que enumeram apenas um valor numérico, como “menos de cerca de 4,5”, que deve ser interpretado como incluindo todos os valores e intervalos enumerados acima. Além disso, essa interpretação deve ser aplicada independentemente da amplitude do intervalo ou da característica que está sendo descrita.

[026] Quaisquer etapas enumeradas em quaisquer reivindicações de método ou de processo podem ser executadas em qualquer ordem e não se limitam à ordem apresentada nas reivindicações. As limitações meio mais função ou etapa mais função só serão empregadas quando, para uma limitação de reivindicação específica, todas as condições a seguir estiverem presentes nessa limitação: a) “meio para” ou “etapa para” for expressamente enumerada; e b) uma função correspondente for expressamente enumerada. A estrutura, material ou atos que suportam a função meio mais função são expressamente enumeradas na descrição aqui. Assim, o escopo da invenção deve ser determinado apenas pelas reivindicações anexas e seus equivalentes legais, em vez das descrições e exemplos fornecidos aqui. Estabilização e Redução de Lesões Ateroscleróticas

[027] A aterosclerose ocorre quando as artérias (isto é, os vasos sanguíneos que transportam oxigênio e nutrientes do coração para o resto do corpo) ficam espessas e rígidas. Em alguns casos, isso pode restringir o fluxo sanguíneo para órgãos e tecidos corporais, privando-os do oxigênio e dos nutrientes necessários. A aterosclerose é um tipo específico de arteriosclerose que geralmente se refere ao acúmulo de material dentro e nas paredes das artérias, o que pode restringir o fluxo sanguíneo. Esse acúmulo de material pode ser mencionado como uma placa ou lesão aterosclerótica e pode ser formado por uma variedade de materiais, como colesterol, substâncias gordurosas, produtos de resíduos celulares, cálcio, fibrina, etc.

[028] Dependendo da gravidade da placa e da localização da formação da placa, a aterosclerose pode levar a uma série de condições adversas de saúde, como doença arterial coronariana, angina, estenose da carótida, doença arterial periférica, doença renal crônica ou semelhantes. Além disso, em alguns casos, um pedaço de placa pode quebrar e ser transportado pela corrente sanguínea até ficar preso, ou um coágulo de sangue pode se formar na superfície da placa. Em ambos os casos, é possível que a artéria seja bloqueada. Se a artéria bloqueada alimentar o coração ou o cérebro, pode ocorrer um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral. Se uma artéria que fornece oxigênio às extremidades estiver bloqueada, pode ocorrer gangrena (ou seja, a morte tecidual).

[029] De acordo com a classificação da Associação Americana do Coração, as placas ou lesões ateroscleróticas podem ser caracterizadas pela gravidade da lesão, como a seguir: Tipo I, espessamento intimal adaptativo; tipo II, estria gordurosa; tipo III, lesões translacionais ou intermediárias; tipo IV, ateroma; tipo V, fibroateroma ou ateroma com capa fibrosa espessa; e tipo VI, placas complicadas com defeitos superficiais e/ou hematoma- hemorragia e/ou trombose, conforme definido em Stary et al, “Definition of Advanced Types of Atherosclerotic Lesions and a Histological Classification of Atherosclerosis”, um relatório do Comitê de Lesões Vasculares do Conselho sobre Arteriosclerose, Associação Americana do Coração, “Circulation”, 1995; 92: 1355-1374, que é aqui incorporado por referência. Em alguns casos, os tipos de placa IV a VI podem ser considerados placas vulneráveis. Mais geralmente, as placas vulneráveis podem incluir qualquer placa com alto risco de ruptura que leve à trombose.

[030] As placas vulneráveis são particularmente instáveis e propensas a produzir problemas graves repentinos, como ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral. Algumas das características definidoras das placas vulneráveis podem incluir uma capa fibrosa fina e/ou danificada, um grande núcleo necrótico rico em lipídios, inflamação local ativa, presença de nódulos calcificados,

hemorragia intraplaca, estenose grave, etc. Uma ou mais dessas características podem contribuir para uma zona de alta tensão mecânica na capa fibrosa do ateroma e/ou reduzir a força mecânica da placa, o que pode torná-la propensa à ruptura.

[031] Pode ser um pouco desafiadora a identificação de placas ateroscleróticas vulneráveis. Por exemplo, como as paredes das artérias geralmente aumentam em resposta ao aumento das placas, essas placas geralmente não produzem grande estenose do lúmen arterial. Assim, elas não são normalmente detectadas por testes de esforço ou angiografia. No entanto, existem vários métodos de imagem que podem ser úteis na predição e identificação de placas ateroscleróticas vulneráveis. As modalidades de imagiologia clínica utilizadas para estudo da doença das artérias carótida e coronária incluem a ressonância magnética (MRI), ultrassonografia intravascular (IVUS), ultrassonografia não invasiva, tomografia computadorizada, angiografia e tomografia de coerência óptica (OCT) e podem ser usadas para identificar e caracterizar placas ateroscleróticas vulneráveis.

[032] A ultrassonografia convencional não invasiva pode ser usada para medir a espessura íntima-média (IMT) da artéria carótida. O procedimento pode ser realizado usando uma máquina de ultrassom padrão com transdutor, com a varredura ocorrendo nos planos transversal e longitudinal ao longo da artéria carótida comum, do bulbo carotídeo e da artéria carótida interna. Devido à natureza não invasiva, portátil e acessível, a ultrassonografia da IMT é recomendada pela Associação Americana do Coração para uso clínico como uma ferramenta inicial de estratificação de risco. Uma varredura abrangente pode ser concluída dentro de 30-60 minutos. Os resultados mostram que a ecoluscência da placa foi associada ao conteúdo lipídico e as placas investigadas por ultrassonografia podem ser amplamente classificadas como rígidas, macias ou mistas. No que diz respeito à placa vulnerável, contudo, não se demonstrou que a imagiologia por ultrassonografia não invasiva tenha a capacidade de distinguir com precisão os componentes da placa, incluindo hemorragia e capa fibrosa.

[033] A ultrassonografia intravascular (IVUS) é uma modalidade invasiva de imagiologia de placa aterosclerótica coronariana. A IVUS é essencialmente um transdutor de ultrassom montado com cateter e segue os mesmos princípios em relação à geração de ultrassom, recepção de sinal, processamento de dados e apresentação de imagens. Uma imagem em escala de cinza pode ser gerada com base nas placas que podem ser amplamente classificadas como suaves, intermediárias, calcificadas e mistas. Além disso, módulos adicionados podem melhorar as habilidades de caracterização do tecido da IVUS, permitindo a detecção e a quantificação de diferentes estruturas da placa. Isso é alcançado, em termos gerais, analisando, além da amplitude do sinal refletido, sua frequência e potência.

[034] Em relação às placas vulneráveis, a IVUS e suas expansões modulares podem avaliar de forma confiável a carga da placa, a remodelação expansiva, bem como a presença e a proporção relativa do núcleo necrótico, as calcificações e a neoangiogênese (contraste aprimorado; profundidade de penetração, 5 mm). A confirmação de maiores deformações em placas fibroateromatosas, em comparação com placas fibrosas, também foi fornecida por imagiologia composta por ultrassonografia das deformações (alternativamente conhecida como palpografia/elastografia). No entanto, em sua forma atual (transdutores de 20/40 MHz), não é possível visualizar os tampões de placa, especialmente os mais finos (resolução, < 100 μm).

[035] A tomografia de coerência óptica (OCT) é outra modalidade de imagiologia invasiva que usa luz quase infravermelha (por exemplo, 1,3 μm de comprimento de onda) de forma análoga à sonografia. A luz refletida das estruturas da placa fornece dados de imagem, ao passo que o efeito de fundo da luz dispersa é negado pelo uso de técnicas interferométricas. Áreas claras ou escuras ocorrem como resultado de interferência construtiva ou destrutiva entre feixes refletidos e de referência. Dado o comprimento de onda da luz muito menor em comparação ao ultrassom, a resolução da OCT é de 1 ordem de magnitude maior (~10 μm), permitindo a visualização adequada de tampões fibrosos, conteúdo de colágeno (OCT sensível à polarização), macrófagos (relacionados à inflamação), neovasos (aparecendo como microcanais), rupturas e trombos. O desempenho da OCT, em relação às microcalcificações na extremidade inferior do espectro (< 5 μm de diâmetro), permanece incerto. Consequentemente, vários aspectos da vulnerabilidade são visualizados, mas não todos. As limitações da OCT incluem a necessidade de deslocamento sanguíneo, atribuída ao alto efeito de dispersão de seus componentes, tempos mais longos de aquisição de imagens (apesar dos métodos de processamento mais recentes com base em análises de domínio de frequência),

artefatos frequentes, incapacidade de avaliar estruturas mais profundas da placa, assim como uma discriminação relativamente baixa entre as áreas calcificadas e o núcleo lipídico, dado que ambos aparecem como áreas de sinal fraco (com bordas claras e difusas, respectivamente).

[036] Uma nova forma de OCT, a micro OCT (μOCT), oferece resolução axial e lateral na ordem de 1 a 2 μm, por meio de análise avançada de domínio de frequência e uso de luz de largura de banda ampla, aproximando-se dos níveis histológicos. Assim, os eventos no nível celular e molecular, cruciais para o desenvolvimento e a progressão da aterosclerose, podem ser visualizados, incluindo a diapedese de leucócitos, a formação de fibras de fibrina, a produção de ECM, a desnudação endotelial, microcalcificações e a formação de cristais de colesterol, e a penetração da capa fibrosa.

[037] A angiografia coronariana por tomografia computadorizada (CTCA) utiliza um scanner de tomografia computadorizada (TC) em combinação com corante intravenoso de iodo para visualizar as artérias coronárias. Vantagens significativas resultam de sua própria natureza: a não invasão, a capacidade de aquisição de imagens de toda a vasculatura coronariana e o potencial de avaliação tanto da parede do vaso como do lúmen. Os avanços tecnológicos permitiram melhorar a qualidade da imagem com tempos de varredura e exposição à radiação reduzidos. Por exemplo, os scanners de vários cortes (ou multidetectores) possuem um arranjo bidimensional de detectores que permite a aquisição simultânea de várias imagens planares (cortes), reduzindo o tempo de exame e a possibilidade de artefatos de movimento

- aqueles com uma amplitude de 160 mm permitem a formação de imagens do coração em um único batimento. O uso de núcleos de reconstrução mais suaves leva a uma melhor visualização de tecidos moles, porém, à custa da resolução espacial. Assim, a sincronização prospectiva pode ser usada para sincronizar a aquisição de imagens com a diástole (aumento do fluxo sanguíneo coronariano). Além disso, o advento dos scanners monocromáticos de energia dupla pode superar as limitações na avaliação tecidual causadas pela calcificação intensa adjacente, negando o efeito de endurecimento do feixe. Por fim, os scanners de fonte dupla podem concluir o exame em apenas meia rotação. Uma técnica de escore de cálcio relacionada, embora mais simples, não usa um corante intravenoso e concentra-se principalmente na quantificação de cálcio coronariano para prever o risco de eventos subsequentes.

[038] Em relação às placas vulneráveis, o CTCA pode avaliar de forma confiável a presença, o tamanho e a espessura do núcleo necrótico, classificando o tecido em unidades Hounsfield (HU; placas com núcleos grandes causarão menos atenuação e, portanto, terão valores unitários mais baixos). Foram desenvolvidos critérios específicos de placa de alto risco, como a remodelação positiva (índice de remodelação [RI], ≥ 1,1, também um substituto da composição da placa), placa de atenuação (muito) baixa (dado que o limiar para um núcleo necrótico ≥ 10% é de 41 HU) (LAP; < 30 HU), sinal de anel de guardanapo (um núcleo de baixa atenuação cercado por uma borda de atenuação relativamente alta – a patogênese ainda é discutível) e a presença de calcificações irregulares (< 3 mm, de acordo com o papel das especificações de cálcio nas placas desestabilizadoras).

[039] O escore de cálcio coronariano (CACS) é um parâmetro alternativo medido por meio da CT cardíaca, sem a necessidade de corante intravenoso. O escore é um índice da quantidade de placa derivada da área total da placa e da densidade das lesões de cálcio. Normalmente, o CACS de um indivíduo é comparado a outros de gênero e idade semelhantes para determinar uma classificação percentual. Apesar do fato de avaliar apenas um aspecto da aterosclerose, ao contrário do CTCA, foi proposto que este último ofereça informações prognósticas adicionais somente em pacientes com CACS intermediário a alto.

[040] A imagiologia por ressonância magnética (RM) também tem a capacidade de visualizar o componente de tecido mole das placas ateroscleróticas, bem como as propriedades de formação e difusão de neovasos (permeabilidade da parede). O mais importante é que a MRI pode determinar prospectivamente as características das placas vulneráveis especificamente relacionadas à ruptura (induzida farmacologicamente). Essas características estão relacionadas à remodelação da placa (com a remodelação positiva e maior área da placa associadas à futura ruptura) e a índices de inflamação (realce de gadolínio acentuadamente aumentado, o que denota maior permeabilidade de neovasos e expansão do espaço extracelular, como na apoptose/necrose intensa). Com o uso de múltiplas sequências de pulsos, como sequências de sangue branco por tempo de voo (TOF), sangue preto por recuperação de inversão dupla (DIR) e sangue preto por turbo-spin echo (TSE), podem ser delineados os componentes da placa, como núcleo lipídico, capa fibroso, calcificação, hemorragia e matriz solta. As limitações atuais incluem artefatos de movimento e o uso em casos de implantes ou dispositivos cardíacos.

[041] A termografia coronariana invasiva é uma abordagem que visa detectar aumentos sutis da temperatura da parede do vaso em áreas de produção de calor, geralmente acompanhando placas ateroscleróticas inflamadas e/ou rompidas. Os cateteres construídos para fins específicos incluem projetos baseados em hidrofólios e balões, garantindo a adequada aposição do módulo termistor na parede do vaso. Essa última também é capaz de fornecer a oclusão temporária do lúmen, assim negando quaisquer efeitos baseados em resfriamento, convecção do fluxo sanguíneo e acentuando os gradientes subjacentes. Em alguns casos, uma diferença de ≥ 0,5 ºC entre a placa e a parede saudável do vaso pode ser associada a uma maior probabilidade de eventos adversos.

[042] Técnicas menos utilizadas para detecção de placas vulneráveis incluem tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), imagiologia nuclear, termografia, angioscopia, espectroscopia de hidrogênio, palpografia intravascular, espectroscopia de refletância difusa (DRS), espectroscopia de fluorescência intrínseca (IFS), espectroscopia Raman (RS) e imagens fotoacústicas intravasculares espectroscópicas (sIVPA).

[043] Além disso, novos resultados promissores foram mostrados na imagiologia de placas usando técnicas de espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) originalmente desenvolvidas para formação de imagens neurais. No entanto,

o uso clínico da tecnologia permanece na fase de ensaio. A espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) utiliza espectros de emissão característicos produzidos pelos conteúdos da placa após a interação com fótons (área do comprimento de onda, de 700 a 2500 nm). A baixa sensibilidade, em termos de resposta induzida, e a alta penetração, em comparação com a espectroscopia de luz visível, tornam este método adequado para avaliar o conteúdo lipídico das placas, especialmente nos casos de remodelação positiva, com núcleos necróticos grandes, profundamente assentados e carregados de lipídios. Estudos que usam a NIRS mostraram que o conteúdo lipídico grande, em vez da carga da placa, está associado às características do fibroateroma de capa fina. A carga maior do núcleo lipídico mostrou diferenciar com precisão a lesão culpada e não culpada em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST e tem sido associada a maior risco de infarto do miocárdio periprocedimento. Curiosamente, a combinação com a USIV pode permitir a apreciação concomitante da estrutura e da composição da placa, comparando favoravelmente com a OCT.

[044] Uma forma modificada de NIRS, autofluorescência do infravermelho próximo, envolve a estimulação ativa de componentes lipídicos para emitir luz infravermelha detectável. A combinação com a OCT pode permitir uma melhor visualização dos núcleos necróticos carregados de lipídios e, além disso, a localização precisa da área dentro deles com a concentração mais densa de macrófagos.

[045] A formação de imagens moleculares, incluindo a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), envolvendo o direcionamento e a visualização de componentes específicos de processos biológicos, também podem ser usadas para visualizar placas ateroscleróticas para ajudar a identificar a placa vulnerável. Classificadas como modalidades de imagiologia da medicina nuclear, a PET e a SPECT fornecem informações funcionais e metabólicas por rastreio do movimento e acúmulo de traçadores de radioisótopos emissores de raios pósitron e gama, respectivamente. Teoricamente, qualquer modalidade pode ser usada para a formação de imagens moleculares desde que um traçador adequado possa ser desenvolvido, por exemplo, propriedades paramagnéticas que possuem que emitem fótons. Qualquer substância de interesse pode atuar como alvo, desde que possa ser anexada a ou modificada como um traçador. Vários processos relacionados à vulnerabilidade podem ser favoráveis à formação de imagens, incluindo a aderência de leucócitos (através de proteínas envolvidas, como selectinas e molécula de aderência celular vascular 1 (VCAM-1)), teor de macrófagos (osteopontina), degradação do colágeno (inibidores da metaloproteinase de matriz [MMP] marcados), apoptose celular (uso de anexina que se liga aos lipídios presentes exclusivamente na camada externa da membrana celular apoptótica) ou necroptose (necrostatina radiomarcada, um inibidor preferencial da necroptose) e a neoangiogênese (uso de anticorpos antifator de crescimento endotelial vascular marcados como traçadores).

[046] Além dos biomarcadores para imagiologia (imagens moleculares), biomarcadores circulantes ou séricos, incluindo biomarcadores liberados localmente, também são usados para ajudar a identificar placas vulneráveis. Esses biomarcadores estão envolvidos nos diferentes estágios (ou seja, dano endotelial) e processos (ou seja, inflamação) do desenvolvimento de placas ateroscleróticas e, portanto, são reconhecidos como biomarcadores potenciais de placas vulneráveis. Alguns desses biomarcadores são a proteína C- reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6), interleucina-18 (IL- 18), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), ligante CD40 solúvel (sCD40L), metaloproteinase da matriz (MMP), molécula de adesão intercelular solúvel (sICAM), molécula de adesão celular vascular solúvel (sVCAM), E-selectina, P-selectina, proteína A plasmática associada à gravidez (PAPP-A), fosfolipase associada à lipoproteína A2 (LP-PLA 2), inibidor do ativador de plasminogênio tecidual (PAI), mieloperoxidase, fibrinogênio, proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), neopterina, LDL oxidada, osteopontina (OPN), osteo-oritegerina (OPG) e microRNAs (miRNAs).

[047] Esses e outros métodos adequados podem ser usados para ajudar a identificar placas ateroscleróticas vulneráveis. Nota-se que cada uma dessas metodologias inclui algumas limitações. Assim, em alguns exemplos, pode ser utilizada uma combinação de um ou mais dos métodos de identificação aqui descritos. Em alguns exemplos específicos, a identificação de uma placa aterosclerótica vulnerável pode incluir a CTCA. Em alguns exemplos específicos adicionais, a identificação de uma placa aterosclerótica vulnerável pode incluir a ressonância magnética (RM). Em alguns outros exemplos, a RM pode incluir a RM da placa aterosclerótica carotídea (CMRI). (Veja, por exemplo, “Atherosclerotic plaque imaging by carotid MRI”,

Zhao, X., Miller, Z.E. & Yuan, C. Curr Cardiol Rep (2009) 11: 70, que é aqui incorporada por referência.) Em alguns exemplos, a identificação de uma placa aterosclerótica vulnerável não inclui uma técnica invasiva. Em geral, os fatores a serem considerados na determinação de um método de imagiologia ideal incluem segurança, disponibilidade, custo e eficácia. Ao considerar esses fatores, a RM pode ser, muitas vezes, uma opção particularmente eficaz para avaliar a vulnerabilidade das placas arteriais atualmente disponíveis. Ela pode representar não apenas o grau de estenose, mas também placas na parede arterial, incluindo núcleo necrótico rico em lipídios, capa fibrosa, hemorragia intraplaca, calcificação, etc. Em contraste com a CT e outros métodos, a RM não expõem o paciente à radiação ionizante e pode ser realizada sem o uso de agentes de contraste injetados por via intravenosa. O MRI-PlaqueView TM é o único software aprovado pela FDA atualmente disponível para caracterizar e medir a morfologia, a carga da placa, a composição da placa e os componentes da placa carotídea quanto à vulnerabilidade, embora outros softwares semelhantes possam ser usados.

[048] Os tratamentos atuais para aterosclerose incluem medicamentos para colesterol, como estatinas, medicamentos antiplaquetários, anticoagulantes, medicamentos beta bloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE), bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos e outros medicamentos. Embora essas terapias possam ser valiosas, muitos eventos adversos continuam a ocorrer em pacientes que recebem a melhor terapia atualmente disponível. Além disso, muitos desses medicamentos alcançam resultados mistos e/ou lentos, dependendo do indivíduo e da gravidade da condição. Em particular, o tratamento das placas vulneráveis pode ser especialmente desafiador. Por exemplo, em geral pode ser um desafio estabilizar e reduzir o tamanho de uma placa aterosclerótica, especialmente uma placa aterosclerótica vulnerável. Portanto, há a necessidade de melhores composições e métodos para o tratamento de placas ateroscleróticas, incluindo placas ateroscleróticas vulneráveis.

[049] A presente invenção descreve várias composições, formas de dosagem e métodos que podem ser usados para estabilizar placas ateroscleróticas, incluindo placas vulneráveis. Em alguns exemplos, as composições, formas de dosagem e métodos aqui descritos podem ser usados para reduzir o tamanho de uma placa aterosclerótica, incluindo placas vulneráveis.

[050] Como nota adicional, na presente invenção, observa-se que, ao discutir as composições, as formas de dosagem e os métodos, cada uma dessas discussões pode ser considerada aplicável a cada um desses exemplos, independentemente de serem ou não discutidas explicitamente no contexto do exemplo. Assim, por exemplo, ao discutir detalhes sobre as composições per se, essa discussão também se refere às formas de dosagem e aos métodos aqui descritos, e vice-versa.

[051] Mais detalhadamente, uma composição terapêutica para o tratamento de uma placa aterosclerótica, como uma placa aterosclerótica vulnerável, pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável. Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode incluir um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável, em quantidade suficiente para reduzir o tamanho da placa aterosclerótica vulnerável.

[052] Várias espécies de algas podem possuir uma variedade de propriedades terapêuticas. Por exemplo, algumas espécies de algas incluem um ou mais polissacarídeos bioativos, como polissacarídeos sulfatados. Esses polissacarídeos bioativos podem ter uma variedade de propriedades terapêuticas, como antioxidantes, antitumorais, imunomodulatórias, anti-inflamatórias, anticoagulação, antivirais, antiprotozoários, antibacterianos, antilipêmicos ou outras propriedades bioativas. Exemplos não limitantes de polissacarídeos de algas marinhas, incluindo polissacarídeos sulfatados, podem incluir fucanas, fucoidanas, carrageninas, furcelarana, ulvanas (por exemplo, sulfato de ramnana), galactanas ou similares. Em alguns exemplos, a composição pode incluir um ou mais dentre uma fucana sulfatada, uma fucoidana, uma carragenina, uma ulvana e uma galactana sulfatada. Em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode incluir sulfato de ramnana, sulfato de fucoidana, sulfato de arabinana, sulfato de arabinogalactana, sulfato de galactana, sulfato de manana, semelhantes, análogos funcionais ou uma combinação deles. Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode incluir o sulfato de ramnana. Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode incluir um sulfato de fucoidana. Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode incluir um sulfato de arabinana. Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode incluir um sulfato de arabinogalactana. Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode incluir um sulfato de galactana. Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode incluir um sulfato de manana. Em alguns exemplos, os análogos funcionais podem incluir oligossacarídeos naturais ou sintéticos. Exemplos não limitantes de análogos funcionais podem incluir o rhamno-oligossacarídeos, fuco- oligossacarídeos, quito-oligossacarídeos, galacto- oligossacarídeos, fruto-oligossacarídeos, rhamno- oligossacarídeos sulfatados, fuco-oligossacarídeos sulfatados, beta-glucanos zilo-oligossacarídeos, manana- oligossacarídeos, galacto-manana-oligossacarídeos, oligossacarídeos de sulfato de ramnana, oligossacarídeos de sulfato de heparano, oligossacarídeos de sulfato de condroitina, oligossacarídeos de sulfato de queratan e similares.

[053] Observa-se que diferentes variedades de fucanas, fucoidanas, carrageninas, furcelaran, ulvanas, galactanas e similares podem ser extraídas ou derivadas de diferentes espécies de algas marinhas. Assim, por exemplo, um derivado da fucoidana de duas espécies diferentes de algas marrons pode ser um pouco diferente. Em conformidade, os polissacarídeos sulfatados derivados ou extraídos de uma espécie podem ter propriedades mais desejáveis do que um polissacarídeo sulfatado semelhante derivado ou extraído de outra espécie dentro do mesmo gênero de algas.

[054] Com isso em mente, em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser extraído ou derivado de algas vermelhas, algas marrons, algas verdes, microalgas ou uma combinação delas. Em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser extraído ou derivado de algas vermelhas. Em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser extraído ou derivado de algas marrons. Em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser extraído ou derivado de algas verdes. Em ainda outros exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser extraído ou derivado de microalgas. Em alguns exemplos específicos, o polissacarídeo sulfatado pode incluir um polissacarídeo extraído ou derivado de algas selecionadas do grupo composto por Monostroma nitidum, Monostroma latissimum, Monostroma angicava, Ulva lactuca, Enteromorpha intestinalis, Caulerpa spp., Codium spp., Fucus spp., Sargassum vulgare, Sargassum fusiforme, Ecklonia cava, Ecklonia kurome, Laminaria spp., Chondrus crispus, Phyllophora brodiei, Grateloupia indica, Amphora coffeaeformis, Codium spp., e combinações dessas. Em alguns exemplos adicionais, o polissacarídeo sulfatado pode ser ou incluir um polissacarídeo extraído ou derivado de Monostroma nitidum.

[055] Os métodos de extração de polissacarídeos de algas marinhas são conhecidos na técnica. Assim, esses métodos não serão discutidos em detalhes. A composição e o peso molecular dos polissacarídeos e oligossacarídeos marinhos podem variar de acordo com as fontes. No entanto, eles podem ser geralmente extraídos com uma solução de água quente após um determinado pré-tratamento, como limpeza, secagem, moagem, desmineralização, tratamento alcalino, tratamento enzimático, etc. Os polissacarídeos extraídos podem ser ainda purificados por colunas e membranas de separação, como cromatografia por exclusão de tamanho e cromatografia por troca iônica. Por exemplo, a carragenina comercial é extraída de algas vermelhas Eucheuma cottonii. A alga fresca é limpa e seca. A alga é, então, picada a 1 cm de comprimento antes de ser extraída com 50 vezes (p/p) de água a 50 a 90 ºC durante 1 a 5 horas. Após a extração, a mistura é centrifugada a 12.000 RPM a 50 ºC por 30 minutos. O sobrenadante resultante é misturado com 2-propanol a uma razão de 1:2 para precipitar os polissacarídeos. O precipitante é recuperado e centrifugado para remover ainda mais o líquido antes de ser liofilizado para um produto comercial de carragenina acabado.

[056] Qualquer método adequado para extrair ou derivar um polissacarídeo bioativo de algas marinhas pode ser usado para obter o polissacarídeo sulfatado das presentes composições terapêuticas. Alternativamente, alguns equivalentes adequados, especialmente oligossacarídeos sulfatados, podem ser sintetizados em vez de extraídos de fontes naturais.

[057] O polissacarídeo sulfatado pode estar presente na composição terapêutica em uma variedade de quantidades, desde que um efeito terapêutico seja obtido. Em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode estar presente na composição terapêutica em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 100% em peso. Em outros exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode estar presente em uma quantidade de cerca de 20% em peso a cerca de 50% em peso. A menos que indicado de outra forma, todas as porcentagens aqui descritas se referem à quantidade do componente como uma porcentagem da quantidade total da composição.

[058] Em alguns outros exemplos, a composição terapêutica também pode incluir um antioxidante. Em alguns casos, o antioxidante pode ajudar a inibir a oxidação do polissacarídeo sulfatado ou de outros ingredientes na composição terapêutica. Em alguns exemplos, o antioxidante pode fornecer um efeito terapêutico quando administrado em conexão com o polissacarídeo sulfatado.

[059] Uma variedade de antioxidantes pode ser usada na composição terapêutica. Em alguns exemplos, o antioxidante pode incluir hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido alfa-lipoico, N-acetil cisteína, glutationa, carotenoides, coenzima Q10, trans-resveratrol, tocoferóis, tocotrienóis, metabissulfito de potássio, tiossulfato de sódio, aliina, galato de propila, galato de epigalocatequina, similares ou uma combinação desses. Em outros exemplos, o antioxidante pode incluir uma mistura em pó de base vegetal rica em antioxidantes, como polifenóis. Polifenóis antioxidantes podem ser eficazes na redução do estresse oxidativo e das espécies reativas de oxigênio (ROS). No caso de distúrbios cardiovasculares, o estresse oxidativo e a ROS podem causar dano endotelial, progressão da aterosclerose, lesão em infarto do miocárdio sustentado e/ou reperfusão de isquemia, similares ou uma combinação desses. A deterioração do vasorrelaxamento dependente do óxido nítrico (NO) é um fator de risco bem estabelecido que pode predispor os indivíduos à doença cardiovascular. Polifenóis antioxidantes podem ajudar a prevenir a hipercolesterolemia, a hipertensão e a agregação plaquetária, bem como melhorar a função endotelial e a elasticidade arterial.

[060] Exemplos não limitantes dos pós ricos em antioxidantes de base vegetal podem incluir extrato de casca de uva vermelha, extrato de semente de uva vermelha, extrato de casca de uva branca, extrato de semente de uva branca, extrato de chá verde, sumo ou extrato de cenoura, sumo ou extrato de tomate, sumo ou extrato de brócolis, sumo ou extrato de repolho verde, sumo ou extrato de cebola, sumo ou extrato de alho, sumo ou extrato de aspargos, sumo ou extrato de azeitona, sumo ou extrato de pepino, sumo ou extrato de mirtilo, sumo ou extrato de toranja, sumo ou extrato de mamão, sumo ou extrato de abacaxi, sumo ou extrato de morango, sumo ou extrato de maçã, sumo ou extrato de damasco, sumo ou extrato de cereja, sumo ou extrato de laranja, sumo ou extrato de groselha, beterraba, kiwi, melancia, pilriteiro, aipo, pimenta Chili, jujuba, brócolis, Lonicera caerulea (blue honeysuckle), morango, amora chinesa, batata doce roxa, fruta dos monges, ameixa e similares, ou uma combinação deles.

[061] O antioxidante pode estar presente na composição terapêutica em várias quantidades. Em alguns exemplos, o antioxidante pode estar presente na composição terapêutica em quantidade suficiente para inibir a oxidação do polissacarídeo sulfatado. Em alguns exemplos, o antioxidante pode estar presente na composição terapêutica em uma quantidade terapêutica eficaz. Em alguns exemplos específicos, o antioxidante pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso e, em alguns casos, 20% em peso a cerca de 80% em peso.

[062] Em alguns outros exemplos, a composição terapêutica também pode incluir uma fonte de nitrato e/ou nitrito. O nitrato e o nitrito dietéticos são precursores do óxido nítrico (NO) que desempenha papel vital na saúde vascular. Além da sintase do óxido nítrico endotelial, uma parte significativa de óxido nítrico sistêmico pode ser gerada pela redução de nitrato para nitrito para óxido nítrico por outros sistemas enzimáticos, incluindo aquele que existe nas bactérias gram-negativas comensais na língua. O óxido nítrico é um vasodilatador que aumenta o fluxo sanguíneo. Ele também tem atividades anti-inflamatórias, anticoagulantes, antiplaquetárias e antioxidantes em relação ao desenvolvimento da aterosclerose. Foi demonstrado que o nitrato e o nitrito dietéticos reduzem a pressão arterial em seres humanos.

[063] A composição terapêutica pode incluir uma variedade de fontes de nitrato e nitrito. Exemplos não limitantes incluem sais de nitrato e nitrito de sódio, potássio, cálcio, magnésio, manganês, ferro, cobre, cromo e zinco. Também muitas frutas e vegetais são boas fontes de nitrato e nitrito. Uma lista não exaustiva inclui aipo, agrião, alface, cerefólio, beterraba, espinafre, mostarda, couve, erva-doce, alho-poró, salsinha, rúcula, acelga suíça, chicória, couve-rábano, rabanete, etc. Muitas ervas, como ervas medicinais chinesas tradicionais, também contêm uma quantidade apreciável de nitrato e nitrito. Eles incluem, mas não se limitam a: raiz de danshen (Radix salvia miltorrhizae), snakegourd fruit (Fructus trichosanthis), bulbo da cebolinha (Bulbus allii macrostemi), sanchi (Radix notoginseng), ginseng (Radix ginseng), borneol (Borneolumsyntheticum) e borneol (Cinnamomum). Em alguns exemplos específicos, o nitrato e o nitrito de base vegetal podem incluir uma mistura de extratos em pó. Em outros exemplos, o nitrato e o nitrito de base vegetal podem incluir uma mistura de extratos ou sumos líquidos.

[064] Em alguns exemplos, o nitrato e o nitrito podem estar presentes na composição terapêutica em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso. Em outros exemplos, o nitrato e o nitrito podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 20% em peso a cerca de 80% em peso.

[065] Em alguns exemplos adicionais, a composição terapêutica pode incluir uma fonte de magnésio. A suplementação de magnésio pode melhorar o metabolismo do miocárdico, pode inibir o acúmulo de cálcio e a morte de células do miocárdio, melhorar o tônus vascular, a resistência vascular periférica, a pós-carga e o débito cardíaco, reduzir as arritmias cardíacas, melhorar o metabolismo lipídico, entre outros. O magnésio também pode reduzir a vulnerabilidade aos radicais livres derivados do oxigênio, melhorar a função endotelial humana e inibir a função plaquetária, incluindo a agregação e a adesão plaquetárias.

[066] A composição terapêutica pode incluir uma variedade de fontes de magnésio. Exemplos não limitantes podem incluir óxido de magnésio, citrato de magnésio, orotato de magnésio, cloreto de magnésio, lactato de magnésio, sulfato de magnésio, carbonato de magnésio, glicinato de magnésio, malato de magnésio, taurato de magnésio, semelhantes ou uma combinação desses. Além disso, o magnésio pode ser quimicamente ligado a polissacarídeos sulfatados por meio de uma ligação iônica ou de coordenação ou uma combinação de ambas. Os complexos magnésio-polissacarídeo resultantes, como o complexo de magnésio e sulfato de ramnana, terão muitas vantagens em relação a uma mistura física de um sal de magnésio e sulfato de ramnana na composição terapêutica.

[067] O magnésio pode estar presente na composição terapêutica em várias quantidades. Em alguns exemplos, o magnésio pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso. Em ainda outros exemplos, o magnésio pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 20% em peso a cerca de 80% em peso. Complexos complementares de zinco, cobre, iodo, ferro, cálcio, manganês, molibdênio, boro ou similares também podem ser usados em vez do magnésio nos exemplos acima.

[068] A composição terapêutica também pode incluir uma fonte de vitamina menaquinona K2. A alta ingestão de vitamina K2 mostrou-se associada à menor prevalência de calcificação arterial e mortalidade por doença arterial coronariana. A vitamina K2 ativa a proteína Gla da matriz (MGP) no endotélio vascular que inibe a calcificação arterial.

[069] A composição terapêutica pode incluir uma variedade de formas de vitamina K2. Exemplos não limitantes podem incluir a menaquinona-2 (MK-2), MK-3, MK-4, MK-5, MK- 6, MK-7, MK-8, MK-9, MK-10, MK-11, MK-12, MK-13 e MK-14. A vitamina K2 pode estar presente na composição terapêutica em uma variedade de quantidades. Em alguns exemplos, a vitamina K2 pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 10 µg a cerca de 100.000 µg. Em ainda outros exemplos, a vitamina K2 pode estar presente na composição de cerca de 50 µg a 500 µg.

[070] A composição terapêutica também pode incluir um carreador farmaceuticamente aceitável. A natureza do carreador farmaceuticamente aceitável pode depender do modo de administração pretendido. Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode ser formulada para administração via injeção. Em outros exemplos, a composição terapêutica pode ser formulada para a administração oral. Em ainda outro exemplo, a composição terapêutica pode ser formulada para a administração intravenosa (IV).

[071] Quando a composição terapêutica é formulada para administração por injeção, o carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir um ou mais componentes adequados para essa composição. Exemplos não limitantes podem incluir água, um agente solubilizante ou dispersante, um agente de tonicidade, um ajustador do pH ou agente de tamponamento, um conservante, um agente quelante, um agente de volume, similares ou uma combinação deles.

[072] Em alguns exemplos, uma composição terapêutica injetável pode incluir um agente solubilizante ou dispersante. Exemplos não limitantes de agentes solubilizantes ou dispersantes podem incluir mono-oleatos de polioxietileno sorbitano, lecitina, co-polímeros de polioxietileno e polioxipropileno, propilenoglicol, glicerina, etanol, polietileno glicóis, sorbitol, óleos de rícino polietoxilado, ciclodextrinas, caboximetil celulose, acácia, gelatina, metil celulose, polivinil pirolidona, similares ou combinações desses.

[073] Em alguns exemplos, uma composição terapêutica injetável pode incluir um agente de tonicidade. Exemplos não limitantes de agentes de tonicidade podem incluir cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, manitol, sorbitol, dextrose, glicerina,

propilenoglicol, etanol, trealose, solução salina tamponada com fosfato (PBS), PBS de Dulbecco, solução de Alsever, solução salina tamponada com fosfato (TBS), água, soluções salinas equilibradas (BSS), como o BSS de Hank, o BSS de Earle, o BSS de Grey, o BSS de Puck, o BSS de Simm o BSS de Tyrode e o BSS Plus, similares ou suas combinações. O agente de tonicidade pode ser usado para fornecer uma tonicidade apropriada à composição terapêutica. Em um aspecto, a tonicidade da composição terapêutica pode ser de cerca de 250 a cerca de 350 miliosmols/litro (mOsm/L). Em outro aspecto, a tonicidade da composição terapêutica pode ser de cerca de 277 a cerca de 310 mOsm/L.

[074] Em alguns exemplos, uma composição terapêutica injetável pode incluir um ajustador do pH ou agente de tamponamento. Exemplos não limitantes de ajustadores de pH ou agentes de tamponamento podem incluir vários ácidos, bases e suas combinações, como ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de tartarato, tampões de fosfato, similares ou combinações desses. Normalmente, o pH da composição terapêutica pode ser de cerca de 5 a cerca de 9, ou de cerca de 6 a cerca de 8.

[075] Em alguns exemplos, uma composição terapêutica injetável pode incluir um conservante. Os exemplos não limitantes de conservantes podem incluir ácido ascórbico, acetilcisteína, bissulfito, metabissulfito, monotioglicerol, fenol, meta-cresol, álcool benzílico, propil parabeno, butil parabeno, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, hidroxil tolueno butilado, cloreto de miristila gama-picolínio, 2-fenoxietanol, nitrato fenil mercúrico, clorobutanol, timerosal, tocoferois, similares ou suas combinações.

[076] Em alguns exemplos, uma composição terapêutica injetável pode incluir um agente quelante. Exemplos não limitantes de agentes quelantes podem incluir ácido etilenodiaminatetracético, cálcio dissódico, ácido dietilenotriaminapentacético, semelhantes ou combinações desses.

[077] Em alguns exemplos, uma composição terapêutica injetável pode incluir um agente de volume. Exemplos não limitantes de agentes de volume podem incluir sacarose, lactose, trealose, manitol, sorbitol, glicose, rafinose, glicina, histidina, polivinil pirrolidona, semelhantes ou combinações desses.

[078] Quando a composição terapêutica é formulada para a administração oral, o carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir um ou mais componentes adequados para essa composição. No caso de composições orais sólidas ou formas de dosagem, o carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir uma variedade de componentes adequados para formar uma cápsula, um comprimido ou semelhantes. No caso de uma composição oral líquida ou forma de dosagem, o carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir uma variedade de componentes adequados para formar uma dispersão, uma suspensão, um xarope, um elixir ou semelhantes.

[079] Em alguns exemplos específicos, a composição terapêutica pode ser formulada como um comprimido. Nesses exemplos, a composição terapêutica normalmente pode incluir um aglutinante. Exemplos não limitantes de aglutinantes podem incluir lactose, fosfato de cálcio, sacarose, amido de milho, celulose microcristalina, gelatina, polietilenoglicol (PEG), polivinil pirrolidona (PVP), hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose (CMC), celulose, outros derivados da celulose, similares ou combinações desses.

[080] Quando a composição terapêutica é formulada como um comprimido, em alguns exemplos, a composição terapêutica também pode incluir um desintegrante. Exemplos não limitantes de desintegrantes podem incluir PVP reticulado, CMC reticulado, amido modificado, glicolato de amido de sódio, semelhantes ou combinações desses.

[081] Em alguns exemplos, o comprimido também pode incluir um enchimento. Exemplos não limitantes de enchimentos podem incluir lactose, fosfato dicálcico, sacarose, celulose microcristalina, similares ou combinações desses.

[082] Em alguns outros exemplos, o comprimido pode incluir um revestimento externo. Esses revestimentos podem ser formados com uma variedade de materiais, tais como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), goma shellac, zeína, vários polissacarídeos, vários entéricos, semelhantes ou combinações desses.

[083] Em alguns exemplos, o comprimido pode incluir uma variedade de outros ingredientes, como antiaderentes (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, por exemplo), corantes (por exemplo, dióxido de titânio, carmim, por exemplo), glidantes (por exemplo, sílica fumada, talco, carbonato de magnésio, por exemplo), lubrificantes ou agentes antiaglomerantes (por exemplo, talco, dióxido de silício, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, por exemplo) conservantes, dessecantes e/ou outros excipientes de comprimidos adequados, conforme desejado.

[084] Em alguns outros exemplos, a composição terapêutica pode ser formulada como uma cápsula. Nesses exemplos, a própria cápsula pode normalmente incluir gelatina, hipromelose, HPMC, CMC, outros materiais de cápsula de base vegetal, semelhantes ou combinações desses. Uma variedade de excipientes também pode ser incluída na cápsula, como aglutinantes, desintegrantes, enchimentos, glidantes, agentes antiaglomerantes, conservantes, revestimentos, semelhantes ou combinações desses, como os listados acima com relação aos comprimidos, por exemplo, ou outras variações adequadas.

[085] Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode ser formulada como uma composição terapêutica líquida ou forma de dosagem oral líquida. Uma forma de dosagem oral líquida pode incluir uma variedade de excipientes, como um veículo líquido, um agente solubilizante, um espessante ou dispersante, um conservante, um agente de tonicidade, um ajustador do pH ou agente de tamponamento, um adoçante, similar ou uma combinação desses. Exemplos não limitantes de veículos líquidos podem incluir água, etanol, glicerol, propilenoglicol, semelhantes ou combinações desses. Exemplos não limitantes de agentes solubilizantes podem incluir cloreto de banzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, docusato de sódio, nonoxinol-9, octoxinol, copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno,

óleos de rícino de polioxila, óleos de rícino hidrogenados de polioxila, polioxil oleil éteres, polioxil cetilestearil éteres, estearatos de polioxila, polissorbatos, lauril sulfato de sódio, monolaurato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, tiloxapol, similares ou combinações desses. Exemplos não limitantes de espessantes ou dispersantes podem incluir alginato de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, HPMC, CMC, celulose microcristalina, goma tragacanto, goma xantana, bentonita, carragenina, goma guar, dióxido de silício coloidal, semelhantes ou combinações desses. O conservante, o agente de tonicidade, o ajustador do pH ou o agente de tamponamento podem normalmente ser qualquer um dos descritos acima em relação às formulações injetáveis ou outro conservante, agente de tonicidade, ajustador do pH ou agente de tamponamento adequado. Os edulcorantes podem incluir edulcorantes naturais e/ou artificiais, como sacarose, glicose, frutose, estévia, eritritol, xilitol, aspartame, sucralose, neotame, acessulfame de potássio, sacarina, advantame, sorbitol, similares ou combinações desses, por exemplo.

[086] Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode ser formulada como um produto alimentar funcional, como uma barra, pó ou bebida alimentar. As barras alimentares podem ser formuladas para se adequarem a regimes alimentares diferentes para quaisquer finalidades específicas, como perda de peso, energia, substituição de refeição, alto teor de proteína, alto teor de fibra, baixo índice glicêmico, etc. Uma barra alimentar geralmente contém ingredientes que fornecem nutrientes de produção de energia, como carboidratos, proteína e lipídios, bem como outros macro e micronutrientes, incluindo, mas não se limitando a, vitaminas e minerais. Outros ingredientes de promoção da saúde, como pó de frutas e vegetais, fibras dietéticas, pré e probióticos, antioxidantes, outros fitoquímicos e moduladores metabólicos, podem ser incluídos na formulação, além de enchimento, aglutinante, emulsificante, água, umectante, saborizante, cor, adoçante, conservante, etc. A composição terapêutica pode ser formulada em uma barra alimentar com outros ingredientes para alcançar benefícios desejáveis para a saúde, sabor, textura, aroma e estabilidade. Da mesma forma, a composição terapêutica pode ser formulada em um pó, como um pó de proteína, pó de reposição de refeição ou mistura a seco de bebidas funcionais. Ela também pode ser formulada em uma bebida funcional. Uma bebida pronta para beber pode conter outros ingredientes, incluindo vários nutrientes, agentes de promoção da saúde, ajustadores do pH (regulador da acidez), eletrólito, saborizante, adoçante, agente estabilizante, corante, conservante, etc.

[087] Em alguns exemplos, a composição terapêutica pode ser formulada como um alimento médico (conforme definido na seção 5(b)(3) da Lei de Medicamentos Órfãos (21 U.S.C. 360ee(b)(3))) a ser consumido ou administrado por via enteral sob a supervisão de um médico e que se destina à administração dietética específica da aterosclerose.

[088] A presente invenção também descreve formas farmacêuticas orais. As formas de dosagem oral podem incluir um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade suficiente para reduzir a vulnerabilidade de uma placa aterosclerótica, como uma placa aterosclerótica vulnerável. A forma de dosagem oral também pode incluir um carreador farmaceuticamene aceitável.

[089] Os tipos de polissacarídeos sulfatados que podem ser incluídos nas formas de dosagem oral são geralmente descritos acima em relação às composições terapêuticas. Em alguns exemplos, a forma de dosagem oral pode incluir polissacarídeos sulfatados em uma quantidade de cerca de 15 mg a cerca de 15.000 mg de polissacarídeos sulfatados por dose. Em alguns outros exemplos, a forma de dosagem oral pode incluir de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg de polissacarídeos sulfatados por dose. Em alguns exemplos adicionais, a forma de dosagem oral pode incluir de cerca de 30 mg a cerca de 300 mg de polissacarídeos sulfatados por dose. Em ainda outros exemplos, a forma de dosagem oral pode incluir de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg de polissacarídeos sulfatados por dose.

[090] Em alguns exemplos adicionais, as formas de dosagem oral podem incluir um antioxidante, conforme descrito acima em relação às composições terapêuticas. Em alguns exemplos, a forma de dosagem oral pode incluir o antioxidante vegetal em uma quantidade de cerca de 20 mg a cerca de 20.000 mg por dose. Em outros exemplos, o antioxidante pode estar presente na forma de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg por dose. Em ainda outros exemplos, o antioxidante pode estar presente na forma de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 125 mg a cerca de 350 mg por dose. Em alguns exemplos específicos, o antioxidante pode ser incluído na forma de dosagem oral na forma de uma mistura em pó de materiais vegetais comestíveis com atividade antioxidante, como os descritos acima. Em outros exemplos, o antioxidante pode ser incluído na forma de dosagem oral como uma mistura líquida de materiais vegetais comestíveis com atividade antioxidante, como os descritos acima.

[091] Em alguns exemplos adicionais, as formas de dosagem oral podem incluir uma fonte de nitrato e nitrito, conforme descrito acima em relação às composições terapêuticas. Em alguns exemplos, a forma de dosagem oral pode incluir nitrato e nitrito em uma quantidade de cerca de 20 mg a cerca de 2.000 mg por dose. Em outros exemplos, nitrato e nitrito podem estar presentes na forma de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg por dose. Em ainda outros exemplos, nitrato e nitrito podem estar presentes na forma de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg por dose. Em alguns exemplos específicos, o nitrato e o nitrito podem ser incluídos na forma de dosagem oral como uma mistura em pó de materiais vegetais comestíveis com nitrato e nitrito, como os descritos acima. Em outros exemplos, o nitrato e o nitrito podem ser incluídos na forma de dosagem oral como uma mistura líquida de matérias vegetais comestíveis com nitrato e nitrito, como os descritos acima.

[092] Em alguns exemplos adicionais, as formas de dosagem oral podem incluir magnésio, conforme descrito acima em relação às composições terapêuticas. Em alguns exemplos, o magnésio pode ser incluído na forma de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg por dose. Em outros exemplos, o magnésio pode ser incluído na forma de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg por dose.

[093] Em alguns exemplos adicionais, as formas de dosagem oral podem incluir vitamina K2, conforme descrito acima em relação às composições terapêuticas. Em alguns exemplos, a vitamina K2 pode ser incluída na forma de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 10 µg a cerca de 100.000 µg por dose. Em outros exemplos, o magnésio pode ser incluído na forma de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 50 µg a cerca de 500 µg por dose.

[094] Em alguns exemplos específicos, as formas de dosagem oral podem ser formas sólidas de dosagem oral. Quando esse for o caso, as formas sólidas de dosagem oral podem incluir quaisquer componentes carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma forma sólida de dosagem oral. Em alguns exemplos específicos, a forma sólida de dosagem oral pode incluir um ou mais dentre um aglutinante, um desintegrante, um enchimento, um antiaderente, um colorante, um glidante, um lubrificante ou agente antiaglomerante, um conservante, um dessecante, similares ou uma combinação desses, como os descritos acima em relação às composições terapêuticas. Em alguns exemplos, a forma sólida de dosagem oral pode ser formulada como um comprimido. Em outros exemplos, a forma sólida de dosagem oral pode ser formulada como uma cápsula dura de duas partes ou uma cápsula de softgel hermeticamente vedada.

[095] Em alguns exemplos específicos adicionais, as formas de dosagem oral podem ser formas líquidas de dosagem oral. Quando esse for o caso, as formas líquidas de dosagem oral podem incluir quaisquer componentes carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma forma líquida de dosagem oral. Em alguns exemplos específicos, a forma líquida de dosagem oral pode incluir um veículo líquido, um agente solubilizante, um espessante ou dispersante, um conservante, um agente de tonicidade, um ajustador do pH ou agente de tamponamento, um adoçante, similar ou uma combinação desses, como os descritos acima.

[096] Em alguns exemplos, as formas de dosagem ou composições terapêuticas aqui descritas podem ser dispostas em um recipiente adequado. Esses recipientes podem incluir recipientes de uso múltiplo ou de uso único. Exemplos não limitantes podem incluir vidros, frascos, embalagens blister, sacos ou semelhantes. Em alguns exemplos, o recipiente pode ser um recipiente de cor âmbar ou outro recipiente adequado configurado para proteger a forma farmacêutica ou a composição terapêutica da luz. Em outros exemplos, o recipiente pode incluir instruções e informações de dosagem para a forma de dosagem ou composição terapêutica. O recipiente pode incluir uma variedade de materiais, como polietileno, polipropileno, policarbonato, cloreto de polivinila, vidro, semelhantes ou uma combinação desses.

[097] Em alternativas adicionais, as composições terapêuticas aqui descritas podem ser usadas como um aditivo alimentar para fortificar um suprimento alimentar para a população em geral. Por exemplo, a composição terapêutica pode ser introduzida em segurança em um suprimento alimentar sistêmico, tal como, mas não limitado a, farinhas de grãos moídos, massas, cereais para o café da manhã, pães, sopas ou misturas para sopa, barras de alimentos, especiarias,

condimentos, produtos lácteos, bebidas, misturas para bebidas, alimentos congelados, itens de pastelaria, biscoitos doces e salgados, lanches ou semelhantes.

[098] A presente invenção também descreve um método de tratamento de uma placa aterosclerótica vulnerável. O método pode incluir a identificação da placa aterosclerótica vulnerável e a administração de um polissacarídeo sulfatado, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo em uma quantidade e em uma frequência suficiente para estabilizar e reverter uma placa aterosclerótica vulnerável.

[099] Observa-se que a identificação de uma placa aterosclerótica vulnerável pode ser realizada antes e/ou após a administração do polissacarídeo sulfatado. Além disso, em alguns exemplos, a identificação de uma placa aterosclerótica vulnerável pode incluir ainda o monitoramento da placa aterosclerótica vulnerável ao longo de um período de tempo. Esse monitoramento pode ajudar a determinar se a placa aterosclerótica vulnerável foi estabilizada e/ou reduzida de tamanho. A redução da vulnerabilidade pode se manifestar através de uma alteração em uma ou mais propriedades de risco da lesão ou placa. Essas propriedades de risco podem incluir, mas não se limitam a, redução do tamanho geral da placa e estenose arterial (ou aumento do tamanho do lúmen), redução do tamanho do núcleo necrótico rico em lipídios, redução da inflamação ativa e agregação plaquetária, reparo parcial ou completo de uma capa fibrosa fina ulcerada, redução da área total de nódulos calcificados, redução da área total da hemorragia e similares.

[100] A administração do polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável, a um paciente pode ser realizada de várias formas. Em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado ou sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado oralmente. A administração oral pode incluir a administração como uma forma sólida de dosagem oral (por exemplo, um comprimido, uma cápsula, etc.) ou uma forma líquida de dosagem oral (por exemplo, uma solução, uma suspensão, um xarope, um elixir, um gel, etc.). Em alguns outros exemplos, a administração pode ser realizada por injeção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea etc.). Além disso, onde o polissacarídeo sulfatado é administrado por injeção, ele pode ser injetado por injeção em bolus ou por infusão medida. Outras formas de administração também podem incluir administração tópica, administração transdérmica, inalação, administração oftálmica, administração nasal, administração ótica, administração como um supositório ou similares.

[101] O polissacarídeo sulfatado específico administrado pode ser qualquer um dos descritos neste documento, ou semelhantes. Além disso, em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser administrado como uma composição ou forma de dosagem, como descrito neste documento. Em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 15 mg a cerca de 15.000 mg por dose. Em alguns outros exemplos, a forma de dosagem oral pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg de polissacarídeos sulfatados por dose. Em alguns exemplos adicionais, a forma de dosagem oral pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 30 mg a cerca de 300 mg de polissacarídeos sulfatados por dose. Em ainda outros exemplos, a forma de dosagem oral pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg de polissacarídeos sulfatados por dose. Observa-se também que, quando o polissacarídeo sulfatado é administrado como parte de uma forma sólida de dosagem oral, uma dose pode incluir uma, duas, três, quatro ou mais cápsulas, comprimidos, etc.

[102] O polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado a uma variedade de frequências. Em alguns exemplos, uma dose do polissacarídeo sulfatado pode ser administrada a uma frequência de uma vez ao dia a quatro vezes ao dia. Em alguns exemplos, uma dose do polissacarídeo sulfatado pode ser administrada uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia ou mais. Em outros exemplos, o polissacarídeo sulfatado ou um sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado a uma frequência de cerca de uma vez a cada dois dias, três dias, cinco dias ou sete dias, por exemplo. Assim, uma variedade de frequências de administração adequadas pode ser empregada com os presentes métodos.

[103] Além disso, a administração do polissacarídeo sulfatado ou um sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável pode continuar por uma variedade de durações, dependendo do resultado de tratamento desejado. Em alguns exemplos, a administração pode continuar enquanto persistirem os sintomas de uma condição aterosclerótica vulnerável. Em outros exemplos, a administração pode ser contínua, bem como profilática ou tratamento de intervenção. Em ainda outros exemplos, a administração pode continuar até que a placa aterosclerótica vulnerável tenha sido estabilizada e/ou reduzida em tamanho em uma quantidade predeterminada. Outras durações adequadas de administração também podem ser empregadas, conforme desejado. Como orientação geral, a duração da administração pode ser de cerca de 2 semanas a cerca de 24 meses e, muitas vezes, de 2 meses a 12 meses. Da mesma forma, dentro da duração da administração, pode ser alcançada a redução de volume do núcleo necrótico rico em lipídios de cerca de 5% a cerca de 80% e, em alguns casos, de 10% a 90%.

[104] Em alguns exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser administrado em ligação (por exemplo, coadministrado) com um segundo agente ativo. Em alguns exemplos, o segundo agente ativo pode incluir um antioxidante, nitrato, nitrito, magnésio, vitamina K2 ou uma combinação deles, conforme descrito aqui.

[105] A administração do polissacarídeo sulfatado ou um sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável pode proporcionar uma série de benefícios terapêuticos. Por exemplo, em alguns casos, a administração pode rapidamente estabilizar e/ou reverter lesões ateroscleróticas (por exemplo, lesões ateroscleróticas vulneráveis) nas artérias humanas. Em alguns exemplos, a administração (por exemplo, a administração diária) pode causar uma rápida redução do tamanho de um núcleo necrótico rico em lipídios em uma lesão aterosclerótica. Em alguns exemplos, a administração (por exemplo, a administração diária) pode causar uma rápida reversão e/ou redução da inflamação ativa em uma placa aterosclerótica. Em alguns exemplos, a administração (por exemplo, a administração diária) pode causar uma rápida reversão e/ou redução da agregação plaquetária superficial de uma placa aterosclerótica. Em alguns exemplos, a administração (por exemplo, a administração diária) pode reparar e/ou fortalecer uma capa fibrosa fina ulcerada em uma lesão aterosclerótica. Em alguns exemplos, a administração (por exemplo, a administração diária) pode induzir uma rápida redução de nódulos calcificados em uma placa aterosclerótica. Em alguns exemplos, a administração (por exemplo, a administração diária) pode curar ou melhorar uma hemorragia intraplaca. Em alguns exemplos, a administração (por exemplo, a administração diária) pode induzir uma rápida reversão e/ou redução de uma placa aterosclerótica. Em alguns exemplos, a administração (por exemplo, a administração diária) pode aumentar significativamente o tamanho do lúmen arterial e reduzir a estenose arterial em um local da placa aterosclerótica.

[106] Em alguns exemplos específicos, o polissacarídeo sulfatado pode ser administrado em uma quantidade e a uma frequência para reduzir o tamanho do núcleo necrótico rico em lipídios em uma lesão aterosclerótica vulnerável em pelo menos 10% por volume. Em outros exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser administrado em uma quantidade e a uma frequência para reduzir o tamanho do núcleo necrótico rico em lipídios em uma lesão aterosclerótica vulnerável em pelo menos 30% por volume. Em ainda outros exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser administrado em uma quantidade e a uma frequência para reduzir o tamanho do núcleo necrótico rico em lipídios em uma lesão aterosclerótica vulnerável em pelo menos 50% por volume. Em ainda outros exemplos, o polissacarídeo sulfatado pode ser administrado em uma quantidade e a uma frequência para reduzir o tamanho do núcleo necrótico rico em lipídios em uma lesão aterosclerótica vulnerável em pelo menos 60% por volume. Notadamente, um número total de nódulos calcificados na placa vulnerável pode ser reduzido em pelo menos 10% e, em alguns casos, de 10% a 30%. Da mesma forma, em alguns casos, um volume total de hemorragia na placa vulnerável pode ser reduzido em pelo menos 10% e, em alguns casos, de 10% a 40%. Em ainda outro aspecto, a espessura da parede arterial e a estenose arterial na placa vulnerável podem ser reduzidas em pelo menos 5%, enquanto o tamanho do lúmen pode ser aumentado em pelo menos 5% e, em alguns casos, de 10% a 40%.

[107] Observa-se também que os métodos atuais podem ser usados para tratar uma série de condições adversas de saúde relacionadas a placas ateroscleróticas (por exemplo, placas ateroscleróticas vulneráveis). Exemplos não limitantes de condições de saúde adversas podem incluir doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, doença da artéria carótida, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica, aneurismas, doença renal crônica, disfunção erétil, hipertensão, doença de Alzheimer, demência vascular, diabetes, doença de Raynaud, apneia do sono, semelhantes ou uma combinação delas. Exemplo 1

[108] Em um estudo, os indivíduos humanos foram pré- triados por ultrassonografia não invasiva da espessura íntima-média da carotídea (CIMT). Os valores anormais da

CIMT são indicativos da presença de placa carotídea e do aumento do risco de doenças cardiovasculares. Existem diferentes orientações e intervalos de referência para a CIMT. As Orientações da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) / Sociedade Europeia de Hipertensão (ESH) (2013), por exemplo, definem danos assintomáticos a 0,9 mm. Por outro lado, a Sociedade Americana de Ecocardiografia (ASE) recomenda que o percentil IMT ≥ 75º seja considerado alto e indicativo de maior risco cardiovascular. A literatura sugere que os valores normais da CIMT variam de 0,5 mm para jovens até 1,2 mm para idosos (80 anos ou mais). No presente estudo, foram selecionados indivíduos com CIMT superior a 1,2 mm para triagem adicional de placas carotídeas potencialmente vulneráveis.

[109] Os indivíduos selecionados foram, então, examinados com ressonância magnética (RM) e suas placas carotídeas vulneráveis foram identificadas e analisadas com o MRI-PlaqueView, um produto de caracterização de placas aprovado pela FDA para análise quantitativa das artérias carótidas ateroscleróticas pelo VPDiagnostics (Seattle, WA). As placas vulneráveis são aquelas placas propensas a complicações trombóticas e progressão rápida, causando eventos vasculares agudos ou morte. Elas são, principalmente, placas propensas à ruptura do ponto de vista diagnóstico e são identificadas com características morfológicas e composicionais específicas pela tecnologia de formação de imagens, como RM. Um grande núcleo necrótico rico em lipídios com uma capa fibrosa fina é a característica desestabilizadora mais perceptível das placas. A figura 1 ilustra a classificação de risco com base no tamanho do núcleo necrótico rico em lipídios por MRI-PlaqueView. CAS2, CAS3 e CAS4 indicam placas vulneráveis em diferentes graus devido à presença de pelo menos 5% de núcleos necróticos ricos em lipídios característicos da(s) placa(s) por volume. A presença de capa fibrosa ulcerada (incompleta), espécies e nódulos calcificados e hemorragia individual ou em qualquer combinação aumenta a vulnerabilidade da placa em cada CAS (Pontuação de Aterosclerose Carotídea). Por exemplo, CAS2 com hemorragia também é considerado de alto risco.

[110] Indivíduos humanos identificados com placas vulneráveis receberam via oral uma cápsula dura contendo 150 mg de extrato de Monostroma nitidum a aproximadamente 50% de sulfato de ramnana misturado com 200 mg de um pó rico em antioxidantes de base vegetal, duas vezes ao dia, por 2 meses. O volume do núcleo necrótico rico em lipídios em sua artéria carótida foi medido na linha de referência e após o tratamento de dois meses. Ao final do período de teste de dois meses, o tamanho do núcleo necrótico rico em lipídios das placas individuais foi reduzido em média 55,5%, estabilizando as placas e tornando-as muito menos vulneráveis ou propensas à ruptura. O tamanho do lúmen foi aumentado em mais de 23%, indicando uma redução do tamanho da placa e da estenose arterial, além de redução do núcleo necrótico rico em lipídios. É amplamente aceito que a estabilização e a reversão da placa vulnerável ocorrem pela remoção de lipídios e material necrótico, desencadeando o reparo endotelial e a cicatrização das lesões.

[111] Esses resultados são significativamente superiores aos obtidos pelas intervenções atuais, como as estatinas. Em um estudo clínico humano, por exemplo, 33 pacientes tratados com doses baixas (5 mg/dia) ou altas (40/80 mg/dia) de rosuvastação por 24 meses. Analisados pela mesma tecnologia MRI-PlaqueView, o núcleo necrótico rico em lipídios em todos os pacientes reduziu em cerca de 25% (27% e 19% para dose baixa e dose alta, respectivamente) ao final do estudo. O tamanho do lúmen e, portanto, a estenose arterial não apresentaram praticamente nenhuma alteração. Resultados semelhantes foram relatados em outro estudo após 33 pacientes tratados com atorvastatina (de 10 a 80 mg/dia) por 3 anos. Outros estudos publicados quanto às estatinas mostraram redução ainda menor do núcleo necrótico rico em lipídios em placas carotídeas. Portanto, os presentes resultados foram vistos como surpreendentes e inesperados por aqueles com qualidade na técnica de tratamentos ateroscleróticos. Exemplo 2

[112] Uma composição foi preparada com 300 mg de extrato de Monostroma nitidum a aproximadamente 50% de sulfato de ramnana misturado com 150 mg de pó rico em antioxidantes de base vegetal em uma cápsula dura. A composição foi administrada duas vezes por dia pela boca. Exemplo 3

[113] Uma composição foi preparada com 100 mg de sulfato de fucoidana a 75% extraído de Laminaria japonica com 10.000 mg de uma mistura em pó de frutas e vegetais (beterraba, kiwi, melancia, pilriteiro, aipo, pimenta Chili, jujuba, brócolis, Lonicera caerulea, uva inteira, morango, amora chinesa, batata doce roxa, fruta dos monges e ameixa) que contém aproximadamente 500 mg de nitrato dietético em uma mistura seca para bebidas. Essa composição foi administrada uma vez ao dia.

Claims (36)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de uma placa aterosclerótica vulnerável, caracterizado pelo fato de que compreende: identificar a placa aterosclerótica vulnerável; e administrar um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável a um indivíduo em uma quantidade e a uma frequência suficiente para estabilizar e reverter uma placa aterosclerótica vulnerável.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração é realizada oralmente.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração é realizada por injeção.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado é um polissacarídeo derivado de algas marinhas selecionadas do grupo composto por: Monostroma nitidum, Monostroma latissimum, Monostroma angicava, Olva lactuca, Enteromorpha intestinalis, Fucus spp., Sargassum vulgare, Sargassum fusiforme, Ecklonia cava, Ecklonia kurome, Laminaria spp, Chondrus crispus, Phyllophora brodiei, Grateloupia indica, Caulerpa spp., Codium spp. e suas combinações.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado é um polissacarídeo derivado de algas marinhas, incluindo Monostroma nitidum.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado compreende o sulfato de ramnana ou um seu análogo funcional.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado é administrado em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg por dose.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração é realizada a uma frequência de uma vez ao dia até quatro vezes ao dia.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais dentre: um núcleo necrótico rico em lipídios na placa aterosclerótica vulnerável é reduzido em volume em pelo menos 10%; a inflamação ativa na placa aterosclerótica vulnerável é reduzida em pelo menos 10%, conforme medido por um biomarcador inflamatório específico para o dano do endotélio vascular; uma capa fibrosa fina ulcerada sobre uma superfície da placa aterosclerótica vulnerável é parcial ou totalmente reparada e cicatrizada; um número total de nódulos calcificados na placa aterosclerótica vulnerável é reduzido em pelo menos 10%; um volume total de hemorragia na placa aterosclerótica vulnerável é reduzido em pelo menos 10%; a espessura da parede da artéria na placa aterosclerótica vulnerável é reduzida em pelo menos 10%; um tamanho de lúmen na placa aterosclerótica vulnerável é aumentado em pelo menos 5%; e uma estenose na placa aterosclerótica vulnerável é reduzida em pelo menos 5%.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um segundo agente ativo com o polissacarídeo sulfatado.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o segundo agente ativo compreende um pó rico em antioxidantes de base vegetal, nitrato, nitrito, magnésio, vitamina K2 ou uma combinação desses.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que um ou mais dentre: o pó rico em antioxidantes de base vegetal é administrado em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg por dose; o nitrato e o nitrito são administrados em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg por dose; o magnésio é administrado em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg por dose; e a vitamina K2 é administrada em uma quantidade de cerca de 50 µg a cerca de 500 µg por dose.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a identificação compreende pelo menos uma dentre imagiologia por ressonância magnética (RM), ultrassonografia intravascular (IVUS), imagiologia por ultrassonografia não invasiva, tomografia computadorizada, angiografia e tomografia de coerência óptica (OCT).

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a identificação compreende imagiologia por ressonância magnética.

15. Composição terapêutica para o tratamento de uma placa aterosclerótica vulnerável, caracterizada pelo fato de que compreende:

um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal ou complexo de metal farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade suficiente para estabilizar e reverter uma placa aterosclerótica vulnerável; um antioxidante; e um carreador farmaceuticamente aceitável.

15. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado é um polissacarídeo derivado de algas marinhas selecionadas do grupo composto por: Monostroma nitidum, Monostroma latissimum, Monostroma angicava, Olva lactuca, Enteromorpha intestinalis, Fucus spp., Sargassum vulgare, Sargassum fusiforme, Ecklonia cava, Ecklonia kurome, Laminaria spp, Chondrus crispus, Phyllophora brodiei, Grateloupia indica, Caulerpa spp., Codium spp. e suas combinações.

16. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado é um polissacarídeo derivado de algas marinhas incluindo Monostroma nitidum.

17. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado compreende sulfato de ramnana ou um seu análogo funcional.

18. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado está presente na composição em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 100% em peso.

19. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é um pó rico em antioxidantes de base vegetal.

20. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o pó rico em antioxidantes de base vegetal compreende um ou mais dentre extrato de casca de uva vermelha, extrato de semente de uva vermelha, extrato de bagaço de uva vermelha, extrato de casca de uva branca, extrato de semente de uva branca, extrato de bagaço de uva branca, extrato de chá verde, sumo ou extrato de cenoura, sumo ou extrato de tomate, sumo ou extrato de brócolis, sumo ou extrato de repolho verde, sumo ou extrato de cebola, sumo ou extrato de alho, sumo ou extrato de aspargos, sumo ou extrato de azeitona, sumo ou extrato de pepino, sumo ou extrato de mirtilo, sumo ou extrato de toranja, sumo ou extrato de mamão, sumo ou extrato de abacaxi, sumo ou extrato de morango, sumo ou extrato de maçã, sumo ou extrato de damasco, sumo ou extrato de cereja, sumo ou extrato de laranja, sumo e extrato de groselha.

21. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o pó rico em antioxidantes de base vegetal compreende uma mistura de extrato de casca de uva vermelha, extrato de semente de uva vermelha, extrato de bagaço de uva vermelha, extrato de casca de uva branca, extrato de semente de uva branca, extrato de bagaço de uva branca e extrato de chá verde.

22. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o pó rico em antioxidantes de base vegetal compreende uma mistura de sumo ou extrato de cenoura, sumo ou extrato de tomate, sumo ou extrato de brócolis, sumo ou extrato de repolho verde, sumo ou extrato de cebola, sumo ou extrato de alho, sumo ou extrato de espargos, sumo ou extrato de azeitona e sumo ou extrato de pepino.

23. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o pó rico em antioxidantes de base vegetal está presente na composição em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso.

24. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma fonte de magnésio.

25. Composição terapêutica, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que a fonte de magnésio compreende óxido de magnésio, citrato de magnésio, orotato de magnésio, cloreto de magnésio, lactato de magnésio, sulfato de magnésio, carbonato de magnésio, glicinato de magnésio, malato de magnésio, taurato de magnésio ou uma combinação desses.

26. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato de que compreende: um polissacarídeo sulfatado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para reduzir a vulnerabilidade de uma placa aterosclerótica vulnerável; e um carreador farmaceuticamente aceitável.

27. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado é um polissacarídeo derivado de algas marinhas selecionadas do grupo composto por: Monostroma nitidum, Monostroma latissimum, Monostroma angicava, Olva lactuca, Enteromorpha intestinalis, Fucus spp., Sargassum vulgare, Sargassum fusiforme, Ecklonia cava, Ecklonia kurome, Laminaria spp, Chondrus crispus, Phyllophora brodiei, Grateloupia indica, Caulerpa spp., Codium spp. e suas combinações.

28. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado é um polissacarídeo derivado de algas marinhas incluindo monostoma nitidum ou compreende sulfato de ramnana.

29. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo sulfatado está presente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg por dose.

30. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral é formulada como uma forma sólida de dosagem oral ou uma forma líquida de dosagem oral.

31. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um antioxidante.

32. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o antioxidante está presente na forma de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg por dose.

33. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é um pó rico em antioxidantes de base vegetal.

34. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que compreende ainda magnésio.

35. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o magnésio está presente como óxido de magnésio, citrato de magnésio, orotato de magnésio, cloreto de magnésio, lactato de magnésio, sulfato de magnésio, carbonato de magnésio, glicinato de magnésio, malato de magnésio ou uma combinação desses.

36. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o magnésio é quimicamente ligado aos polissacarídeos para formar um complexo magnésio- polissacarídeo por meio de ligações iônicas ou de coordenação, ou ambas.