KR20200110328A

KR20200110328A - 황산화 다당류에 의한 죽상경화성 병변의 안정화 및 역전 방법

Info

Publication number: KR20200110328A
Application number: KR1020207020253A
Authority: KR
Inventors: 첸 첸; 미아오 장; 에드워드 호이트; 케빈 첸
Original assignee: 모닝벨 웰니스 엘엘씨
Priority date: 2017-12-14
Filing date: 2018-12-13
Publication date: 2020-09-23
Also published as: CN115778980A; CN111836833A; US20190216844A1; AU2018383677B2; JP2021510170A; US11135238B2; US20220249537A1; JP7384817B2; AU2018383677A1; EP3724236A1; CN111836833B; WO2019118788A1; BR112020012025A2; CA3085749A1; EP3724236A4

Abstract

취약형 죽상경화성 플라크를 치료하는 방법은 취약형 죽상경화성 플라크를 식별하는 단계, 및 황산화 다당류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 취약형 죽상경화성 플라크를 안정화하고 역전시키기에 충분한 양과 빈도로 대상체에게 투여하는 단계를 포함 할 수 있다.

Description

설페이트화 다당류에 의한 동맥경화성 병변의 안정화 및 역전 방법

관련 출원

본 출원은 2017년 12월 14일 출원된 미국 가특허출원 제 62/598,839, 및 2018년 5월 24일 출원된 미국 가특허출원 제 62/676,185의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본원에 참고문헌으로 포함된다.

배경

죽상경화증은 혈류를 감소시키고 고혈압, 관상 동맥 질환, 경동맥 질환, 말초 동맥 질환, 동맥류, 만성 신장 질환 및 발기 부전을 유발할 수있는 동맥 벽의 경화 및 비후이다. 죽상 동맥 경화증의 특징은 동맥벽에 지질 (즉, 콜레스테롤)이 축적되는 것이며 그로 인한 병변을 플라크이라고도 한다.

동맥 플라크가 침식되거나 파열될 때 심장 마비 또는 뇌졸중과 같은 급성 심혈관, 뇌 혈관 또는 말초 혈관 사건이 수반된다. 따라서 침식과 파열이 일어나기 쉬운 동맥 플라크 (취약형 플라크)을 식별하기 위해 엄청난 연구와 노력이 이루어졌다. 취약형 플라크는 혈전증이 발생하기 쉬운 플라크 및/또는 빠르게 진행될 가능성이 있는 플라크로 정의되므로 향후 사건의 원인 플라크가 될 수 있다. 가장 큰 취약형의 플라크들은 지질이 풍부한 괴사 코어, 궤양 및/또는 얇은 섬유질 캡, 활성 국소 염증 및 혈소판 응집, 양성 재형성, 표면 석회화 결절, 신생 혈관 형성 및 플라크 내 출혈과 같은 임의의 또는 모든 특징을 가지고 있으며, 이들 특징들 모두는 플라크 파열과 혈전 발생을 초래할 수 있다. 또한, 플라크 병변 주변의 내강 크기는 병변 크기와 관련하여 다소 비례적으로 감소하여 혈류를 제한하고 고혈압을 증가시킨다.

역사적으로, 죽상경화성 병변 (또는 플라크), 특히 진행성 병변은 가역적이지 않다고 생각되었다. 이전에는 진정으로 취약형 플라크를 식별하는 것이 어려웠기 때문에 취약형 플라크 이론에 대한 의구심도 존재하였다. 스텐트와 같은 수술 옵션을 제외하고는 치료 방법에 상당한 불확실성이 존재하였다. 최근 의학적 발전은 스타틴과 같은 특정 약물이, 장기간 치료를 통해 지질이 풍부한 괴사 코어를 감소시킴에 의해 입증된 바와 같이, 죽상경화성 플라크를 안정화시킬 수 있음을 보여주었다. 식이 요법과 운동을 포함한 다른 접근법들도 어느 정도 플라크를 안정화하는 데 도움이 될 수 있다.

요약

취약한 죽상경화성 플라크를 치료하는 방법은 취약한 죽상경화성 플라크를 식별하는 단계, 및 황산화 다당류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체를 취약한 죽상경화성 플라크를 안정화하고 역전시키기에 충분한 양과 빈도로 대상체에게 투여하는 단계를 포함 할 수 있다.

취약한 죽상경화성 플라크를 치료하기 위한 치료 조성물은 취약한 죽상경화성 플라크 및 약제학적으로 허용되는 담체를 안정화 및 역전시키기에 충분한 양의 황산화 다당류, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체를 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 치료 조성물은 또한 항산화제, 미네랄, 식이 질산염/아질산염 및/또는 비타민을 포함 할 수 있다.

경구 투여 형태는 취약한 죽상경화성 플라크 및 약제학적으로 허용되는 담체를 안정화 및 역전시키기에 충분한 양의 황산화 다당류, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체를 포함 할 수 있다.

그러므로 하기 본 발명의 상세한 설명을 보다 잘 이해할 수 있도록, 그리고 해당 분야에 대한 본 발명의 기여가 보다 잘 이해될 수 있도록 본 발명의 보다 중요한 특징들을 다소 광범위하게 개괄하였다. 본 발명의 다른 특징은 첨부 도면 및 청구 범위와 함께 본 발명의 다음과 같은 상세한 설명으로부터보다 명확해 지거나 본 발명을 실시하여 알 수 있을 것이다.

도면의 간단한 설명
도 1은 지질이 풍부한 괴사 코어의 크기에 기초한 경동맥 플라크의 위험 분류에 관한 흐름도이다.

상세한 설명

해당 분야의 숙련된 기술자가 본 발명을 실시하기에 충분히 상세하게 이들 예시적인 구체예들을 설명하고 있으나, 다른 구체예들이 구현될 수 있으며 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 본 발명에 다양한 변화들이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 그러므로, 하기 본 발명의 상세한 설명은 청구범위와 같이 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 본 발명의 특징들 및 특성들을 설명하기 위해, 본 발명의 가장 우수한 작동 방식을 제시하기 위해, 그리고 해당 분야의 숙련된 기술자가 본 발명을 충분히 실시할 수 있도록 하기 위해 제한이 아닌 오직 예시의 목적으로 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구범위에 의해서만 정의되는 것으로 한다.

정의

본 발명을 설명 및 청구함에 있어서, 하기 용어들이 사용될 것이다.

단수 형태 “하나 (a, an)”, 및 “그것 (the)”은 내용상 명확히 달리 언급이 없는 한, 복수 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어, “병변”에 대한 언급은 이러한 물질 중 하나 이상에 대한 지칭을 포함하고 “대상이 되는(subjecting)”에 대한 언급은 하나 이상의 이러한 단계들을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 “약”은 주어진 용어, 측정단위 또는 값과 관련된 유연성 및 부정확성을 제공하기 위해 사용된다. 특정 변수에 대한 유연성의 정도는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수있다. 그러나, 달리 명시되지 않는 한, 용어 “약”은 일반적으로 2% 미만, 그리고 가장 흔히 1% 미만, 그리고 일부 사례들에서 0.01% 미만의 유연성을 의미한다.

확인된 성질 또는 상황과 관련하여 본원에서 사용되는 “실질적으로”는 확인된 성질 또는 상황으로부터 측정가능하게 손상되지 않을 정도로 충분히 작은 편차의 정도를 지칭한다. 허용되는 정확한 편차 정도는 일부 사례들에서 특정 상황에 따라 달라질 수 있다.

본원에 사용된 “인접한”은 2 개의 구조 또는 요소의 근접성을 의미한다. 특히, “인접한” 것으로 확인된 요소들은 인접하거나 연결될 수 있다. 이러한 요소들은 또한 서로 가깝거나 근접할 수 있으며 반드시 서로 접촉하지 않아도 된다. 정확한 근접성 정도는 일부 사례들에서 특정 상황에 따라 달라질 수 있다.

용어 “투여량 단위”또는 “용량”은 치료 효과를 달성하거나 그에 기여하기 위해 대상체에게 투여하기에 적합한 활성제의 양을 의미하는 것으로 이해된다. 일부 예들에서, 투여량 단위는 대상체 또는 환자에게 투여 될 수 있고, 쉽게 취급 및 포장 될 수 있고, 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로 남아있는 단일 용량을 지칭 할 수 있다.

본원에서 사용되는, “투약 요법” 또는 “요법”, 가령, “치료 투약 요법” 또는 “예방적 투약 요법”은 의도한 치료 또는 효과를 구현하기 위해 활성제 또는 조성물의 용량을 어떻게, 언제, 얼마나 많이, 그리고 얼마나 오랫동안 대상체에게 투여할 수 있는지 또는 투여되어야 하는지를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 “치료하다”, “치료” 또는 “치료하는 것”은 무증상이거나 증상이 있는 대상체에게 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 즉, “치료하다”, “치료” 또는 “치료하는 것”은 대상체에 존재하는 병태와 관련된 증상들을 감소, 개선 또는 제거하기 위한 것일 수 있거나, 또는 예방적 (즉, 대상체에서 증상 발생을 방지 또는 감소시키기 위한 것)일 수 있다. 이러한 예방적 치료는 또한 병태의 예방으로 지칭될 수도 있다.

본원에서 사용되는 용어 “치료제”, “활성제”등은 호환적으로 사용될 수 있으며, 적절한 또는 유효량으로 대상체에게 투여 될 때 대상체에게 유익하거나 긍정적인 효과를 가질 수 있는 제제를 지칭한다.

활성 성분의 “유효량”, “치료적 유효량”또는 “치료적 유효 속도(들)”이라는 문구는 실질적으로 무-독성이지만, 약물을 전달하는 원인이 되는 질환 또는 병태를 치료하는 치료 결과를 구현하기에 충분한 활성 성분의 양 또는 전달 속도를 지칭한다. 한 성분이 의도한 작용을 수행하는 능력에 다양한 생물학적 요인들이 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각된다. 그러므로, “유효량”, “치료적 유효량” 또는 “치료적 유효 속도(들)”은 일부 예들에서 이러한 생물학적 요인들에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료 효과의 구현은 의사 또는 다른 자격있는 의료 전문가가 해당 분야에 공지된 평가방법을 사용하여 측정할 수 있으나, 치료 효과의 구현은 치료에 대한 개별적인 차이 및 반응에 따라 주관적으로 결정될 수 있음이 알려져 있다. 치료적 유효량 또는 전달 속도의 결정은 제약 과학 및 의학 분야의 통상의 기술 범위에 속한다.

본원에 사용 된 “제제”및 “조성물”은 호환적으로 사용될 수 있으며 적어도 2개 성분의 조합을 지칭한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 성분은 활성제이거나 그렇지 않으면 대상체에게 투여 될 때 생리학적 활성을 발휘하는 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 양수는 적어도 두 가지 성분 (예컨대, 물 및 전해질)을 포함하며 그 자체가 조성물 또는 제제이다.

본원에서 사용되는 “대상체”는 동물을 의미한다. 한 양상에서 동물은 포유동물 일 수 있다. 또 다른 양상에서, 포유동물은 인간 일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는, 복수의 항목, 구조 요소, 조성 요소, 및/또는 재료들은 편의상 공통 목록으로 제시될 수 있다. 그러나, 이러한 목록들은 이 목록의 각 구성성분이 별도의 독자적인 구성성분으로서 명시된 것처럼 해석되어야 한다. 그러므로, 이러한 목록의 각 구성성분은 반대되는 내용이 없는 한 공통 그룹내에서 이들이 제시된 것에만 근거하여 동일한 목록의 임의의 다른 구성성분과 사실상 균등한 것으로 해석되어야 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 “~ 중 최소한 하나”는 “~ 중 하나 또는 그 이상”과 유사한 것으로 한다. 예를 들어, “A, B 및 C 중 최소한 하나”는 A 단독, B 단독, C 단독, 및 각각의 조합을 명확하게 포함한다.

농도, 양 그리고 다른 수치 데이터는 본 명세서에서 범위 형식으로 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단순히 편의와 간결성을 위해 사용되는 것이므로, 해당 범위의 한도값으로 명확하게 언급된 수치 값을 포함할 뿐만 아니라, 해당 범위내 포함되는 모든 개개의 수치 값들 또는 하위-범위들이 마치 각 수치값 및 하위-범위가 명확하게 언급된 것처럼 이들을 포함하는 것으로 유연하게 해석되어야 함을 이해하여야 한다. 예를 들어, 약 1 내지 약 4.5의 수치 범위는 명시적으로 언급된 1 내지 약 4.5의 한계값 뿐만 아니라 2, 3, 4와 같은 개별 숫자 및 1 내지 3, 2 내지 4 등과 같은 하위 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 동일한 원칙이 “약 4.5 미만”과 같이 하나의 숫자 값만 인용하는 범위에도 적용되며, 이는 위에서 언급한 모든 값과 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 이러한 해석은 기재되는 범위 또는 특성들의 폭에 관계없이 적용되어야 한다.

임의의 방법 또는 공정 청구항에서 언급되는 임의의 단계들은 임의의 순서로 실시될 수 있으며 청구범위에 제시된 순서에 제한되지 않는다. 수단-기능 또는 단계-기능 한정은 특정 청구항 제한을 위해 다음과 같은 조건들이 해당 제한에 모두 존재하는 경우에만 이용될 수 있다: a) “~을 위한 수단” 또는 “~을 위한 단계”가 명확히 기재됨; 그리고 b) 상응하는 기능이 명확히 기재됨. 수단-기능을 뒷받침하는 구조, 재료 또는 작용들이 명세서에서 명확하게 기재된다. 따라서, 본 발명의 범위는 명세서에 제공되는 설명 및 실시예에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위 및 이의 법적 균등물에 의해서만 결정되어야 한다.

동맥경화성 병변의 안정화 및 감소

동맥경화증은 동맥 (즉, 심장에서 신체의 나머지 부분으로 산소와 영양분을 운반하는 혈관)이 두꺼워지고 뻣뻣해질 때 발생한다. 어떤 경우에는 이것은 신체 기관과 조직으로의 혈류를 제한하여 필요한 산소와 영양소를 빼앗을 수 있다. 죽상경화증은 일반적으로 동맥벽 안팎에 물질이 축적되는 것을 의미하는 특정 유형의 동맥 경화증으로, 이는 혈류를 제한 할 수 있다. 이러한 물질의 축적은 죽상경화성 플라크 또는 병변이라고 할 수 있으며 콜레스테롤, 지방 물질, 세포 폐기물, 칼슘, 섬유소 등과 같은 다양한 물질로 형성 될 수 있다.

플라크의 중증도와 플라크 형성의 위치에 따라 죽상경화증은 관상 동맥 심장병, 협심증, 경동맥 질환, 말초 동맥 질환, 만성 신장 질환 등과 같은 여러 가지 유해한 건강 상태를 유발할 수 있다. 또한, 어떤 경우에는 플라크 조각이 떨어져 나와 붙게 될 때까지 혈류에 의해 운반되거나 플라크 표면에 혈전이 형성 될 수 있다. 두 경우 모두 동맥이 막힐 수 있다. 막힌 동맥이 심장이나 뇌를 공급하면 심장마비나 뇌졸중이 발생할 수 있다. 사지에 산소를 공급하는 동맥이 막히면 괴저 (즉, 조직 사멸)가 발생할 수 있다.

미국 심장 협회의 분류에 따르면, 죽상경화성 플라크 또는 병변은 다음과 같은 병변의 중증도에따라 특성화될 수 있다: 유형 I, 적응성 내막 비후; 유형 II, 지방 줄무늬; 유형 III, 번역 또는 중간 병변; 유형 IV, 죽종; 유형 V, 두꺼운 섬유 캡이있는 V 형, 섬유종 또는 죽종; 및 유형 VI, Stary 외, A Definition of Advanced Types of Atherosclerotic Lesions and a Histological Classification of Atherosclerosis, A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association, Circulation, 1995; 92: 1355-1374에 정의된 표면 결함 및/또는 혈종-출혈 및/또는 혈전증을 가지는 복합 플라크 (이 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함됨). 일부 경우, 플라크 유형 IV-VI은 취약형 플라크로 간주될 수 있다. 보다 일반적으로, 취약형 플라크는 혈전증을 초래하는 파열 위험이 높은 플라크를 포함할 수 있다.

취약형 플라크는 특히 불안정하고 심장 마비 또는 뇌졸중과 같은 갑작스러운 큰 문제들을 일으키기 쉽다. 취약형 플라크들을 정의하는 특성들 중 일부에는 얇고/또는 손상된 섬유질 캡, 지질이 풍부한 대형 괴사 코어, 활성 국소 염증, 석회화 결절의 존재, 플라크 내 출혈, 심한 협착 등이 포함 될 수 있다. 이러한 특성 중 하나 이상은 죽종의 섬유질 캡 상의 높은 물리적 스트레스 구역의 원인이 될 수 있고 및/또는 플라크의 물리적 강도를 감소시켜 파열하기 쉽게 만들 수 있다.

취약형 죽상경화성 플라크를 식별하는 것은 다소 어려울 수 있다. 예를 들어, 동맥 벽은 일반적으로 플라크가 커짐에 따라 커지기 때문에 이러한 플라크는 일반적으로 동맥 내강의 협착을 많이 일으키지 않는다. 따라서 일반적으로 심장 스트레스 검사나 혈관 조영술로 감지되지 않는다. 그러나 취약형 죽상경화성 플라크를 예측하고 식별함데 유용 할 수있는 여러 영상화 방법들이 있다. 경동맥 및 관상 동맥 질환을 연구하는데 사용되는 임상 영상화 방식에는 자기 공명 영상 (MRI), 혈관내 초음파 (IVUS), 비침습적 초음파 영상, 컴퓨터 단층 촬영, 혈관조영술 및 광학 일관성 단층촬영 (OCT)이 포함되며, 이를 사용하여 취약형 죽상경화성 플라크를 식별하고 특성화한다.

기존의 비침습적 초음파를 사용하여 경동맥의 내막 두께 (IMT)를 측정할 수 있다. 이 절차는 변환기가 있는 표준 초음파 기계를 사용하여 수행 할 수 있으며, 총 경동맥, 경동맥 및 내 경동맥을 따라 가로 및 세로 평면 모두에서 스캔이 수행된다. 비침습적이고 휴대 가능하며 저렴한 특성으로 인해, 미국 심장 협회는 IMT 초음파를 초기 위험 계층화 도구로서의 임상적 사용에 권장한다. 포괄적인 스캔은 일반적으로 30-60 분 이내에 완료 될 수 있다. 결과에 따르면 플라크의 반향은 지질 함량과 관련이 있으며 초음파로 조사한 플라크는 경질, 연질 또는 혼합으로 광범위하게 분류 될 수 있다. 그러나 취약형 플라크와 관련하여, 비침습적 초음파 영상은 출혈 및 섬유질 캡을 비롯한 플라크 성분들을 정확하게 구별 할 수 있는 능력을 가진 것으로 밝혀지지 않았다.

혈관내 초음파 (IVUS)는 침습성 관상 죽상경화성 플라크 영상화 방식이다. IVUS는 기본적으로 카테터-장착된 초음파 변환기이며 초음파 생성, 신호 수신, 데이터 처리 및 이미지 표시와 관련하여 동일한 원칙을 따른다. 흑백스케일 이미지는 어떤 플라크가 연성, 중간, 석회화 및 혼합으로 광범위하게 분류 될 수 있는지를 기반으로 생성 될 수 있다. 또한 추가된 모듈들은 IVUS의 조직 특성화 능력을 향상시켜 서로 다른 플라크 구조를 감지하고 정량화 할 수 있게 한다. 이는 반사된 신호 진폭, 이의 주파수 및 전력 이외에도, 분석을 통해 광범위한 용어로 구현된다.

취약형 플라크와 관련하여, IVUS 및 그 모듈식 확장은 플라크 양, 확장성 재형성, 괴사 코어의 존재 및 상대적 비율, 석회화 및 신생혈관형성 (대비 향상, 침투 깊이, 5mm)을 안정적으로 평가할 수 있다. 섬유 플라크에 비해 섬유상죽종에서 보다 많은 변형들의 식별은 복합 초음파 변형 영상화 (대안적으로 탄력도영상/탄성영상으로도 공지됨)에 의해 제공되었다. 그러나, 이의 현태 형태에서 (20/40　MHz 변환기), 이는 플라크 캡, 특히 더 얇은 캡들을 시각화할 수 없다 (해상도, <100　μm).

광학 일관성 단층촬영 (OCT)은 초음파 검사와 유사한 방식으로 근-적외선 (예컨대, 1.3μm 파장)을 사용하는 또 다른 침습적 영상화 방식이다. 플라크 구조로부터 반사된 빛은 이미지 데이터를 제공하는 반면 산란광의 배경 효과는 간섭계 기술을 사용하여 제거된다. 밝거나 어두운 영역은 반사 광선과 기준 광선 사이의 보강 또는 상쇄 간섭의 결과로 발생한다. 초음파에 비해 훨씬 더 작은 파장의 빛을 감안할 때 OCT 해상도는 10배 더 높으며 (~10 μm), 섬유 캡, 콜라겐 함량 (편광-민감성 OCT), 대식세포 (염증 관련), 신혈관 (마이크로 채널로 나타남), 파열 및 혈전을 적절하게 시각화 할 수 있다. 스펙트럼 하단의 미세석회화(<5μm 직경)와 관련된 OCT 성능은 불확실하다. 결과적으로, 전부는 아니지만 취약형에 관한 몇가지 양상들이 시각화된다. OCT 한계에는 그 구성요소들의 높은 산란 효과로 인한 혈액을 변위시킬 필요성, 보다 긴 이미지 획득 시간 (보다 새로운, 주파수 영역 분석-기반 처리 방법들임에도 불구하고), 빈번한 인공음영, 보다 심층의 플라크 구조 평가 불가능, 뿐만 아니라 두 가지 모두 신호가 좋지 않은 영역으로 나타나는 경우 (각각 명확하고 확산된 경계들이 있음) 석회화 영역과 지질 코어 간의 구별이 상대적으로 좋지 않음이 포함된다.

보다 새로운 형태의 OCT인, 마이크로 OCT (μOCT)는, 향상된 주파수 영역 분석 및 넓은 대역폭 빛을 사용함으로써 1 내지 2　μm 수준의 축방향 및 측면 해상도를 제공하여, 조직학적 수준으로 접근한다. 따라서 죽상경화증 발생 및 진행에 중요한 세포 및 분자 수준의 사건들을 시각화 할 수 있으며, 이러한 사건들에는 백혈구 투석, 섬유소 가닥 형성, ECM 생성, 내피 탈락, 미세석회화 및 콜레스테롤 결정 형성, 섬유 캡의 침투가 포함된다.

컴퓨터 단층촬영 관상동맥 조영술 (CTCA)은 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캐너를 요오드 정맥 내 염료와 함께 사용하여 관상 동맥을 시각화한다. 다음과 같은 중요한 이점들은 이의 특성에서 비롯된다: 비침습성, 전체 관상동맥 혈관계를 영상화하는 능력, 내강 외에 두 혈관벽 모두를 평가할 수 있는 가능성. 기술의 발전으로 스캔 시간과 방사선 노출을 줄임으로써 이미지 품질이 향상되었다. 예를 들어, 다중 슬라이스 (또는 다중 검출기) 스캐너에는 여러 평면 이미지 (슬라이스)를 동시에 획득 할 수 있는 2-차원 검출기 어레이가 있어 검사 시간과 운동 인공음영 가능성을 줄인다-어레이 너비가 160　mm인 스캐너는 단일 비트에서 심장을 영상화할 수 있다. 보다 부드러운 재구성 커널을 사용하면 연-조직 시각화가 향상되지만 공간 해상도가 저하된다. 따라서 전향적 게이팅을 사용하여 이미지 획득을 확장기와 동기화 시킬 수 있다 (관상 동맥 혈류 증가). 더욱이 이중-에너지 단색 스캐너의 출현은 빔-경화 효과를 제거하여 인접한 강한 석회화로 인해 유발되는 조직 평가의 한계를 극복 할 수 있다. 마지막으로, 이중-소스 스캐너는 반 회전만으로 검사를 완료할 수 있다. 더 간단하긴 하지만 관련된 칼슘 스코어링 기법은 정맥내 염료를 사용하지 않으며 후속 사건들의 위험을 예측하기 위해 주로 관상 동맥 칼슘 정량화에 중점을 둔다.

취약형 플라크와 관련하여, CTCA는 Hounsfield 단위 (HU; 큰 코어가있는 플라크가 감쇠를 덜 유발하므로 단위 값이 더 낮음)로 조직을 등급화하여 괴사 코어의 존재, 크기 및 두게를 안정적으로 평가할 수 있다. 특정 고-위험 플라크 기준, 가령, 양성 재형성 (재형성 지수 [RI], ≥1.1, 또한 플라크 조성에 관한 대용지수), (매우) 낮은 (≥10% 괴사 코어에 대한 역치가 41 HU인 경우) 감쇠 플라크 (LAP; <30 HU), 냅킨-링 신호 (상대적으로 높은 감쇠의 테두리로 둘러싸인 낮은 감쇠 코어-병인발생은 여전히 논쟁의 여지가 있음), 및 점형태 석회화의 존재 (<3　mm-불안정화 플라크를 불안정화시키는 칼슘 사양의 역할에 따라)가 개발되었다.

관상 동맥 칼슘 점수 (CACS)는 정맥내 염료없이 심장 CT로 측정되는 대체 매개변수이다. 이 점수는 전체 플라크 면적과 칼슘 병변의 밀도로부터 유도되는 플라크 양에 관한 지수이다. 일반적으로, 대상체의 CACS를 성별 및 연령이 비슷한 다른 사람과 비교하여 백분위수 순위를 결정한다. CTCA와는 달리 죽상경화증의 한 양상만을 평가한다는 사실에도 불구하고 관상 동맥 칼슘 점수는 중간 내지 높은 CACS 환자에게만 추가적인 예후 정보를 제공함이 제안되었다.

자기 공명 영상 (MRI)은 또한 죽상 동맥 경화성 플라크의 연-조직 구성요소와 신생혈관 형성 및 확산 특성 (벽 투과성)을 시각화하는 능력도 있다. 중요한 것은 MRI가 특히 (약리학적으로 유도된) 파괴와 관련된 취약형 플라크 특징들을 전향적으로 결정할 수 있다는 것이다. 이러한 특징들은 플라크 재형성 (양성 재형성 및 향후 파열과 관련된 보다 큰 플라크 영역들) 및 염증 지수들 (강력한 세포자멸사/괴사에서와 같이 신생혈관 투과성 및 세포외 공간 확장 증가를 나타내는, 두드러지게 증가된 가돌리늄 강화)과 관련된다. 비정시간 (TOF) 백혈류, 이중 반전 회복기법 (DIR) 흑혈류, 및 터보 스핀 에코 (TSE) 흑혈류 시퀀스와 같은 다중 펄스 시퀀스들을 사용하여, 플라크 구성요소들, 가령, 지질 코어, 섬유 캡, 석회화, 출혈 및 느슨한 기질이 묘사될 수 있다. 현재 한계에는 운동 인공음영 그리고 심장 이식 또는 장치의 경우에서의 사용이 포함된다.

침습성 관상동맥 열화상촬영은 일반적으로 염증 및/또는 파열된 죽상경화성 플라크를 동반하는 열 발생 영역에서 혈관벽의 미묘한 온도 상승을 감지하는 것을 목표로 하는 접근 방식이다. 용도에 맞게-제작된 카테터에는 하이드로포일 및 풍선-기반 설계가 포함되어 있어 혈관 벽에 써미스터 모듈을 적절히 배치 할 수 있다. 후자는 또한 일시적인 루멘 폐색을 제공하여, 혈류의 임의의 냉각, 대류에-기초한 효과를 제거하고 기본 기울기를 강조할 수 있다. 어떤 경우에는 플라크와 건강한 혈관벽 사이의 ≥0.5 °C 차이가 부작용 가능성 증가와 연관 될 수 있다.

취약형 플라크를 탐지하기 위해 덜 널리 사용되는 기술에는 양전자 방출 단층 촬영 (PET), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT), 핵 영상, 열 화상 촬영, 혈관 내시경, 수소 분광기, 혈관내 탄력도영상, 확산 반사 분광기 (DRS), 고유 형광 분광기 ( IFS) 라만 분광법 (RS) 및 분광 혈관내 광음향 영상화 (sIVPA)이 포함된다.

또한, 원래 신경 영상화를 위해 개발된 근적외선 분광법 (NIRS) 기술을 사용하여 플라크 영상화에서 유망한 새로운 결과가 나타났다. 그러나 이 기술의 임상적 사용은 아직 시험 단계에 있다. 근-적외선 분광법 (NIRS)은 광자와의 상호작용 후 플라크 내용물에 의해 생성된 특징적 방출 스펙트럼 (파장 영역, 700-2500 nm)을 사용한다. 가시광 분광법과 비교하여, 유도되는 반응 측면에서 낮은 민감도, 및 높은 침투는, 특히 양성 재형성의 경우에, 크고 깊이-자리한, 지질-함유 괴사 코어들이 있는 플라크의 지질 함량을 평가함에 있어서 이 방법을 적합하게 한다. NIRS를 사용한 연구에 따르면 플라크 양보다는 큰 지질 함량이 얇은 캡 섬유종 특징과 관련이 있는 것으로 나타났다. 보다 큰 지질 코어 양은 ST-상승 MI 환자들에서 범인과 비-범인 병변간에 정확하게 구별되는 것으로 나타났으며 보다 높은 시술후 심근 경색 위험과 관련되어 왔다. 흥미롭게도 IVUS와의 조합으로, 유리하게는 OCT와 비교시, 플라크 구조와 구성 모두를 동시에 인식 할 수 있다.

NIRS의 변형된 형태인 근-적외선 자가형광은 지질 성분을 활성 자극하여 탐지가능한 적외선을 방출하는 것을 포함한다. OCT와 함께 조합하여 지질-함유된 괴사 코어를 보다 잘 시각화 할 수 있으며, 또한 가장 밀도가 높은 대식세포 농도를 가지는 그 내부의 영역의 정확한 국재화를 가능하게 할 수 있다.

생물학적 과정의 특정 구성요소를 표적하여 시각화하는 것을 포함하는, 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 및 단일- 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)을 비롯한 분자 영상화를 또한 사용하여 죽상경화성 플라크를 시각화하고 취약형 플라크를 식별할 수 있다. 핵 의학 영상화 방식으로 분류되는 PET 및 SPECT는 각각 양전자 및 감마 방출 방사성 동위 원소 추적자의 움직임과 축적을 추적하여 기능 및 대사 정보를 제공한다. 이론적으로는, 예를 들어, 광자-방출 또는 상자성 특성을 보유하는 적절한 추적자를 개발할 수 있는 한, 어떠한 방식이라도 분자 영상화에 사용될 수 있다. 추적자에 부착되거나 추적자로 변형 될 수 있는 경우 어떠한 관심 물질이라도 표적으로 기능 할 수 있다. 백혈구 부착 (관련 단백질들, 가령, 셀렉틴 및 혈관 세포 부착 분자 1 (VCAM-1)를 통해), 대식세포 함량 (오스테오폰틴), 콜라겐 분해 (표지된 매트릭스 금속단백분해효소 [MMP] 억제제), 세포자멸사 (세포자멸 세포막의 외층에 독점적으로 존재하는 지질에 결합하는 아넥신의 사용) 또는 괴사 (방사능표지된 네크로스타틴, 괴사의 우선적 억제제), 및 신생혈관형성 (neoangiogenesis, 표지된 항혈관 내피 성장 인자 항체를 추적자로 사용)을 비롯한 다양한 취약성-관련 과정들이 영상화에 적합할 수 있다.

영상화 바이오 마커 (분자 영상화) 외에도 국소적으로 방출된 바이오마커를 포함한 순환 또는 혈청 바이오마커 또한 취약형 플라크를 식별하는데 사용된다. 이러한 바이오마커는 죽상경화성 플라크 발생의 여러 단계 (즉, 내피 손상) 및 과정 (즉, 염증)에 관여하므로 취약형 플라크의 잠재적인 바이오마커로 인식된다. 이러한 바이오마커 중 일부는 C-반응성 단백질 (CRP), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-18 (IL-18), 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 가용성 CD40 리간드 (sCD40L), 매트릭스 금속단백분해효소 (MMP), 가용성 세포간 부착 분자 (sICAM), 가용성 혈관 세포 부착 분자 (sVCAM), E-셀렉틴, P-셀렉틴, 임신 관련 혈장 단백질-A (PAPP-A), 지질 단백질 관련 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2), 조직 플라스미노겐 활성화 억제제 (PAI), 골수세포형과산화효소, 피브리노겐, 단핵구 화학 유인 단백질 -1 (MCP-1), 네오프테린, 산화된 LDL, 오스테오폰틴 (OPN), 오스테오리테게린 (OPG) 및 마이크로 RNA (miRNA)이다.

이러한 방법과 기타 적절한 방법을 사용하여 취약형 죽상경화성 플라크를 식별함에 도움을 줄 수 있다. 이러한 방법론들 각각은 몇 가지 제한사항들을 포함한다. 이와 같이, 일부 예에서, 본원에 기재된 식별 방법들 중 하나 이상의 조합이 사용될 수 있다. 일부 특정 예들에서, 취약형 죽상경화성 플라크를 식별하는 것은 CTCA를 포함 할 수있다. 일부 추가적인 특정 예에서, 취약한 죽상경화성 플라크를 식별하는 것은 자기 공명 영상 (MRI)을 포함 할 수 있다. 일부 추가예에서, MRI는 경동맥 죽상경화성 플라크 MRI (CMRI)를 포함 할 수 있다. (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 포함되는 Atherosclerotic plaque imaging by carotid MRI, Zhao, X., Miller, Z.E. & Yuan, C. Curr Cardiol Rep (2009) 11: 70를 참고.) 일부 예에서, 취약형 죽상경화성 플라크를 식별하는 것은 침습적 기술을 포함하지 않는다. 종합하면, 이상적인 영상화 방법을 결정할 때 고려되어야 하는 요소들에는 안전성, 가용성, 비용 및 효율성이 포함된다. 이러한 요인을 고려할 때 MRI는 현재 사용가능한 동맥 플라크의 취약성을 평가하는데 특히 효과적인 옵션이 될 수 있다. 이는 협착 정도뿐만 아니라 지질이 풍부한 괴사 코어, 섬유질 캡, 플라크 내 출혈, 석회화 등을 비롯한 동맥벽의 플라크도 묘사 할 수 있다. CT 및 다른 방법과 달리 MRI 영상은 환자를 이온화 방사선에 노출시키지 않으며 정맥 주사 조영제를 사용하지 않고 수행 할 수 있다. MRI-PlaqueView^TM는 취약형에 관한 형태, 플라크 양, 플라크 조성 및 경동맥 플라크의 성분들을 특성화하고 측정하기 위해 현재 사용가능한 유일한 FDA 승인 소프트웨어이지만, 유사한 다른 소프트웨어를 사용할 수도 있다.

죽상경화증에 대한 현재 치료제에는 콜레스테롤 약물, 가령, 스타틴, 항-혈소판제, 항응고제, 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 및 기타 약물이 포함된다. 이러한 치료제들은 유용할 수 있으나, 현재 이용가능한 가장 우수한 치료제를 투여받고 있는 환자들에서 많은 부작용이 계속 발생한다. 또한, 이러한 약물 중 다수는 대상체 및 병태의 중증도에 따라 혼합 및/또는 느린 결과를 얻는다. 특히, 취약형 플라크들은 치료가 특히 어려울 수 있다. 예를 들어, 죽상경화성 플라크, 특히, 취약형 죽상경화성 플라크의 크기를 안정화하고 감소시키는 것은 일반적으로 어려울 수 있다. 그러므로, 취약형 죽상경화성 플라크를 비롯한 죽상경화성 플라크들을 치료하는 개선된 조성물 및 치료 방법에 대한 수요가 존재한다.

본 발명은 취약형 플라크를 비롯하여 죽상경화성 플라크를 안정화시킴에 사용될 수있는 다수의 조성물, 투여 형태 및 방법을 설명한다. 일부 예에서, 본원에 기술된 조성물, 투여 형태 및 방법은 취약형 플라크를 비롯한 죽상경화성 플라크의 크기를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.

또한 참고로서, 본 발명에서, 이러한 조성물, 투여 형태, 및 방법들을 논의할 때, 이들 논의들 각각은 이들이 해당 실시예의 내용에서 명시적으로 논의되었는지 여부에 관계없이 이러한 실시예들 각각에 적용가능한 것으로 간주 될 수 있음을 유의한다. 따라서, 예를 들어, 조성물 자체에 대한 세부 사항을 논의 할 때, 이러한 논의는 또한 본원에 기재된 투여 형태 및 방법을 지칭하며, 그 반대도 마찬가지이다.

더욱 상세하게는, 취약형 죽상경화성 플라크와 같은 죽상경화성 플라크를 치료하기 위한 치료 조성물은 치료적 유효량의 황산화 다당류, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 치료 조성물은 취약형 죽상경화성 플라크의 크기를 감소시키기에 충분한 양의, 황산화 다당류, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체를 포함 할 수 있다.

여러 조류 종들은 다양한 치료적 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 조류 종들은 황산화 다당류와 같은 하나 이상의 생리 활성 다당류를 포함한다. 이러한 생리 활성 다당류는 항산화, 항종양, 면역조절, 항염증, 항응고, 항바이러스, 항원생 동물, 항균, 항지질 또는 기타 생리 활성 특성과 같은 다양한 치료 특성을 가질 수 있다. 황산화 다당류를 포함하는 해양 조류 다당류의 비-제한적 예는 푸칸, 푸코이단, 카라기난, 푸르셀라란, 울반 (예컨대, 람난 설페이트), 갈락탄 등을 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 조성물은 황산화 푸칸, 푸코이단, 카라기난, 울반 및 황산화 갈락탄 중 하나 이상을 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 황산화 다당류는 람난 설페이트, 푸코이단 설페이트, 아라비난 설페이트, 아라비노갈락탄 설페이트, 갈락탄 설페이트, 만난 설페이트 등, 이들의 기능적 유사체, 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다. 일부 예들에서, 치료 조성물은 람난 설페이트를 포함 할 수 있다. 일부 예들에서, 치료 조성물은 푸코이단 설페이트를 포함 할 수 있다. 일부 예들에서, 치료 조성물은 아라비난 설페이트를 포함 할 수 있다. 일부 예들에서, 치료 조성물은 아라비노갈락탄 설페이트를 포함 할 수 있다. 일부 예들에서, 치료 조성물은 갈락탄 설페이트를 포함 할 수 있다. 일부 예들에서, 치료 조성물은 만난 설페이트를 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 기능적 유사체는 천연 또는 합성 올리고당을 포함 할 수있다. 기능적 유사체의 비 제한적인 예는 람노-올리고당, 푸코-올리고당, 키토-올 리고당, 갈락토-올리고당, 프럭토-올리고당, 황산화 람노-올리고당, 황산화 푸코-올리고당, 베타-글루칸스 자일로-올리고당, 만난 올리고당, 갈락토-만난-올리고당, 람난 설페이트 올리고당, 헤파란 설페이트 올리고당, 콘드로이틴 설페이트 올리고당, 케라탄 설페이트 올리고당 등을 포함할 수 있다.

다양한 종류의 푸칸, 푸코이단, 카라기난, 푸르셀라란, 울반, 갈락탄 등이 다양한 종의 해양 조류로부터 추출되거나 유래 될 수 있다는 점에 유의한다. 따라서, 예를 들어, 두 상이한 종류의 갈조류에서 파생된 푸코이단은 다소 다를 수 있다. 따라서, 하나의 종으로부터 유래되거나 추출된 황산화 다당류는 동일한 조류 속에 속하는 또 다른 종으로부터 유래하거나 추출된 유사한 황산화 다당류보다 더 바람직한 특성을 가질 수 있다.

이를 염두에두고, 일부 예에서 황산화 다당류는 홍조류, 갈조류, 녹조류, 미세조류, 또는 이들의 조합으로부터 추출되거나 유래 될 수 있다. 일부 예에서, 황산화 다당류는 홍조류로부터 추출되거나 유래 될 수 있다. 일부 예에서, 황산화 다당류는 갈조류로부터 추출되거나 유래 될 수 있다. 일부 예에서, 황산화 다당류는 녹조류로부터 추출되거나 유래 될 수 있다. 또 다른 예에서, 황산화 다당류는 미세조류로부터 추출되거나 유래 될 수 있다. 일부 특정 예들에서, 황산화 다당류는 모노스트로마 니티둠 (Monostroma nitidum), 모노스트로마 라티시뮴 (Monostroma latissimum), 모노스트로마 안지카바 (Monostroma angicava), 울바 락투카 (Ulva lactuca), 엔테로모르파 인테스티날리스 (Enteromorpha intestinalis), 콜레르파 종 (Caulerpa spp.), 코디움 종(Codium spp.), 푸쿠스 종 (Fucus spp.), 사르가숨 불가레 (Sargassum vulgare), 사르가숨 푸시포르메 (Sargassum fusiforme), 에클로니아 카바 (Ecklonia cava), 에클로니아 쿠로메 (Ecklonia kurome), 라미나리아 종 (Laminaria spp.), 콘드루스 크리스푸스 (Chondrus crispus), 필로포라 브로디에이 (Phyllophora brodiei), 그라테로우피아 인디카 (Grateloupia indica), 암포라 코페아에포르미스 (Amphora coffeaeformis), 코디움 종 (Codium spp.), 및 이의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 조류로부터 추출 또는 유래된 다당류를 포함할 수 있다. 일부 추가예에서, 황산화 다당류는 모노스트로마 니티둠으로부터 추출되거나 유래된 다당류이거나 이를 포함 할 수 있다.

해양 조류로부터 다당류를 추출하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 따라서 이러한 방법에 대해서는 자세히 설명하지 않는다. 해양 다당류와 올리고당의 조성과 분자량은 출처에 따라 다를 수 있다. 그러나 이들 올리고당은 일반적으로 세척, 건조, 분쇄, 탈회, 알칼리 처리, 효소 처리 등과 같은 특정 전처리 후에 온수 용액으로 추출 할 수 있다. 추출 된 다당류는 크기 배제 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 분리 컬럼 및 막에 의해 추가로 정제 될 수 있다. 예를 들어, 상업용 카라기난은 홍조류 유케마 코토니 (Eucheuma cottonii)에서 추출된다. 신선한 해초를 세척하고 말린다. 해초는 1cm 길이로 잘게 썰어 50-90º에서 1-5 시간 동안 50배 (w/w)의 물로 추출한다. 추출 후, 혼합물을 30분 동안 50℃에서 12,000RPM으로 원심분리한다. 생성된 상청액을 2-프로판올과 1:2 비율로 혼합하여 다당류를 침전시킨다. 침전물을 회수하고 원심 분리하여 액체를 추가로 제거한 후 상업용 카라기난 완제품을 위해 동결건조시킨다.

해양 조류로부터 생리활성 다당류를 추출하거나 유도하는 임의의 적절한 방법을 사용하여 본 치료 조성물의 황산화 다당류를 얻을 수 있다. 대안적으로, 일부 적합한 균등물, 특히 황산화 올리고당은 천연 공급원으로부터 추출하기보다는 합성 될 수 있다.

황산화 다당류는 치료 효과가 구현되는 한 다양한 양으로 치료 조성물에 존재할 수 있다. 일부 예에서, 황산화 다당류는 약 10중량% 내지 약 100중량%의 양으로 치료 조성물에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 황산화 다당류는 약 20 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 백분율은 조성물의 총량에 대한 백분율로서의 성분의 양을 지칭한다.

일부 추가예에서, 치료 조성물은 또한 항산화제를 포함 할 수 있다. 일부 경우에, 항산화제는 치료 조성물에서 황산화 다당류 또는 기타 성분의 산화를 억제하는데 도움이 될 수 있다. 일부 예에서, 항산화제는 황산화 다당류와 연계하여 투여 될 때 치료 효과를 제공 할 수 있다.

다양한 항산화제가 치료 조성물에 사용될 수 있다. 일부 예에서, 항산화제는 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 알파-리포산, N-아세틸 시스테인, 글루타티온, 카로티노이드, 코엔자임 Q10, 트랜스-레스베라트롤, 토코페롤, 토코트리에놀, 칼륨 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 알리인, 프로필 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트 등, 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다. 다른 예에서, 항산화제는 폴리페놀과 같은 항산화제가 풍부한 식물 기반 분말 블렌드를 포함 할 수 있다. 항산화 폴리페놀은 산화 스트레스와 활성 산소 종 (ROS)을 줄이는데 효과적 일 수 있다. 심혈관 질환의 경우, 산화 스트레스 및 ROS는 내피 손상, 죽상경화증의 진행, 지속적인 심근 경색 및/또는 허혈 재관류에서의 손상 등, 또는 이의 조합을 유발할 수 있다. 산화 질소 (NO) 의존성 혈관 이완의 악화는 개인을 심혈관 질환에 걸리기 쉽게 할 수 있는 잘 확립된 위험 인자이다. 항산화 폴리페놀은 고콜레스테롤 혈증, 고혈압 및 혈소판 응집을 예방하고 내피 기능과 동맥 탄력을 개선하는 데 도움이 될 수 있다.

식물-기반 항산화제-풍부 분말의 비-제한적인 예는 적포도 껍질 추출물, 적포도 씨 추출물, 백포도 껍질 추출물, 백포도 씨 추출물, 녹차 추출물, 당근 주스 또는 추출물, 토마토 주스 또는 추출물, 브로콜리 주스 또는 추출물, 녹색 양배추 주스 또는 추출물, 양파 주스 또는 추출물, 마늘 주스 또는 추출물, 아스파라거스 주스 또는 추출물, 올리브 주스 또는 추출물, 오이 주스 또는 추출물, 빌베리 주스 또는 추출물, 자몽 주스 또는 추출물, 파파야 주스 또는 추출물, 파인애플 주스 또는 추출물, 딸기 주스 또는 추출물, 사과 주스 또는 추출물, 살구 주스 또는 추출물, 체리 주스 또는 추출물, 오렌지 주스 또는 추출물, 블랙 커런트 주스 또는 추출물, 비트 뿌리, 키위 열매, 수박, 산사나무 열매, 셀러리, 칠리 열매, 대추 열매, 브로콜리, 푸른 인동덩굴 열매, 딸기, 얌베리, 자색 고구마, 수도승 열매, 자두 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

항산화제는 다양한 양으로 치료 조성물에 존재할 수 있다. 일부 예에서, 항산화제는 황산화 다당류의 산화를 억제하기에 충분한 양으로 치료 조성물에 존재할 수 있다. 일부 예에서, 항산화제는 치료적 유효량으로 치료 조성물에 존재할 수 있다. 일부 특정 예에서, 항산화제는 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 일부 경우에는 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.

일부 다른 예에서, 치료 조성물은 또한 질산염 및/또는 아질산염 공급원을 포함 할 수 있다. 식이 질산염과 아질산염은 혈관 건강에 중요한 역할을 하는 산화 질소 (NO)의 전구체이다. 내피 산화 질소 합성효소 이외에도, 전신 산화 질소의 상당 부분은 혀의 공생 그람-음성 박테리아에 존재하는 것을 포함하는 다른 효소 시스템에 의해 질산염을 아질산염으로 산화 질소로 환원시킴으로써 생성 될 수 있다. 산화 질소는 혈류를 증가시키는 혈관확장제이다. 또한 죽상경화증 발병과 관련하여 항염증, 항응고, 항혈소판 및 항산화 작용을 한다. 식이 질산염과 아질산염은 인간의 혈압을 낮추는 것으로 나타났다.

치료 조성물은 질산염 및 아질산염의 다양한 공급원을 포함 할 수 있다. 비 제한적인 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 크롬 및 아연의 질산염 및 아질산염을 포함한다. 또한 많은 과일과 채소는 질산염과 아질산염의 좋은 공급원이다. 비-제한적 목록에는 셀러리, 유채과 야채, 상추, 처빌, 비트 뿌리, 시금치, 겨자 잎, 양배추, 회향, 부추, 파슬리, 로켓, 스위스 근대, 잎이 많은 치커리, 콜라비, 래디쉬 등이 포함된다. 중국 전통 약초와 같은 많은 허브에는 상당한 양의 질산염과 아질산염이 포함되어 있다. 이들은, 단센 뿌리 (라딕스 살비아 밀토리자에 (Radix salvia miltorrhizae)), 뱀오이 열매 (프룩투스 트리코산티스 (Fructus trichosanthis)), 긴 수술 양파 구근 (longstamen onion bulb) (불부스 알리이 마크로스테미 (Bulbus allii macrostemi)), 산치 (라딕스 노토진생 (Radix notoginseng)), 인삼 (라딕스 진생 (Radix ginseng)), 보르네올 (보르네올룸 합성), 및 보르네올 (신나모뮴 (Cinnamomum))을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 특정 예에서, 식물 기반 질산염 및 아질산염은 분말 추출물의 블렌드를 포함 할 수 있다. 또 다른 예에서, 식물 기반 질산염과 아질산염은 액체 추출물 또는 주스의 블렌드를 포함 할 수 있다.

일부 예에서, 질산염 및 아질산염은 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 치료 조성물에 존재할 수 있다. 다른 예에서, 질산염 및 아질산염은 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

일부 추가예에서, 치료 조성물은 마그네슘 공급원을 포함 할 수 있다. 마그네슘 보충은 심근 대사를 개선할 수 있고, 칼슘 축적 및 심근 세포 사멸을 억제 할 수 있으며, 혈관 긴장, 말초 혈관 저항, 후 부하 및 심장 출력을 개선 할 수 있으며, 심장 부정맥을 감소시킬 수 있으며, 지질 대사를 개선 할 수 있다. 마그네슘은 또한 산소 유래 자유 라디칼에 대한 취약성을 줄이고 인간 내피 기능을 개선하며 혈소판 응집 및 유착을 포함한 혈소판 기능을 억제 할 수 있다.

치료 조성물은 다양한 마그네슘 공급원을 포함 할 수 있다. 비-제한적 예들에는, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 오로테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 말레이트, 마그네슘 타우레이트, 등 또는 이의 조합이 포함될 수 있다. 또한, 마그네슘은 이온 결합 또는 배위 결합 또는 둘의 조합을 통해 황산화 다당류에 화학적으로 부착 될 수 있다. 마그네슘 람난 설페이트 복합체와 같은 생성 된 마그네슘 다당류 복합체는 치료 조성물에서 마그네슘 염과 람난 설페이트의 물리적 혼합물에 비해 많은 이점을 가질 것이다.

마그네슘은 다양한 양으로 치료 조성물에 존재할 수 있다. 일부 예에서, 마그네슘은 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 또 다른 예에서, 마그네슘은 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 상기 실시예에서 마그네슘 대신 아연, 구리, 요오드, 철, 칼슘, 망간, 몰리브덴, 붕소 등의 보충 복합체를 사용할 수도 있다.

치료 조성물은 또한 비타민 K2 메나퀴논의 공급원을 포함 할 수 있다. 비타민 K2을 많이 섭취하면 동맥 석회화의 유병률 및 관상 동맥 심장 질환 사망률의 저하와 관련되는 것으로 나타났다. 비타민 K2는 동맥 석회화를 억제하는 혈관 내피에서 매트릭스 gla-단백질 (MGP)을 활성화시킨다.

치료 조성물은 다양한 형태의 비타민 K2를 포함 할 수 있다. 비-제한적인 예는 메나퀴논-2 (MK-2), MK-3, Mk-4, MK-5, MK-6, MK-7, MK-8, MK-9, MK-10, MK-11, MK-12, MK-13 및 MK-14를 포함 할 수 있다. 비타민 K2는 다양한 양으로 치료 조성물에 존재할 수 있다. 일부 예에서, 비타민 K2는 약 10 μg 내지 약 100,000 μg의 양으로 조성물에 존재할 수있다. 또 다른 예에서, 비타민 K2는 약 50 μg 내지 500 μg으로 조성물에 존재할 수 있다.

치료 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함 할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 성질은 의도한 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 일부 예에서, 치료 조성물은 주사를 통한 투여용으로 제형화 될 수 있다. 다른 예에서, 치료 조성물은 경구 투여용으로 제형화 될 수 있다. 또 다른 예에서, 치료 조성물은 IV 투여용으로 제형화 될 수 있다.

치료 조성물이 주사를 통한 투여용으로 제형화되는 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 이러한 조성물에 적합한 하나 이상의 성분을 포함 할 수 있다. 비-제한적인 예는 물, 가용화제 또는 분산제, 등장화제 (tonicity agent), pH 조절제 또는 완충제, 방부제, 킬레이트제, 증량제 등, 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

일부 예에서, 주사가능한 치료 조성물은 가용화제 또는 분산제를 포함 할 수 있다. 가용 화제 또는 분산제의 비-제한적인 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 폴리에톡실화 피마자유, 사이클로덱스트린, 카복시메틸 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등, 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

일부 예에서, 주사가능한 치료 조성물은 등장화제를 포함 할 수 있다. 등장화제의 비-제한적 예에는, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 트레할로스, 포스페이트-완충 식염수 (PBS), 둘베코 PBS, 알세버 용액, 트리스-완충 식염수 (TBS), 물, 평형 염 용액 (BSS), 가령, Hank의 BSS, Earle의 BSS, Grey의 BSS, Puck의 BSS, Simm의 BSS, Tyrode의 BSS, 및 BSS Plus, 등, 또는 이의 조합이 포함될 수 있다. 등장화제는 치료 조성물의 적절한 장성(tonicity)을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 한 양상에서, 치료 조성물의 장성은 약 250 내지 약 350 밀리오스몰/리터 (mOsm/L) 일 수 있다. 또 다른 양상에서, 치료 조성물의 장성은 약 277 내지 약 310 mOsm/L 일 수 있다.

일부 예에서, 주사가능한 치료 조성물은 pH 조절제 또는 완충제를 포함 할 수 있다. pH 조절제 또는 완충제의 비-제한적인 예에는 염산, 인산, 시트르산, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 인산염 완충제 등, 또는 이들의 조합과 같은 많은 산, 염기 및 이들의 조합을 포함 할 수 있다. 전형적으로, 치료 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9, 또는 약 6 내지 약 8 일 수 있다.

일부 예에서, 주사가능한 치료 조성물은 방부제를 포함 할 수 있다. 방부제의 비-제한적 예는 아스코르브산, 아세틸 시스테인, 바이설파이트, 메타바이설파이트, 모노티오글리세롤, 페놀, 메타-크레졸, 벤질 알코올, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 부틸화 하이드록실 톨루엔, 미리스틸 감마-피콜리늄 클로라이드, 2-페녹시 에탄올, 페닐 수은 질산염, 클로로부탄올, 티메로살, 토코페롤 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

일부 예에서, 주사가능한 치료 조성물은 킬레이트제를 포함 할 수 있다. 킬레이트제의 비-제한적 예는 에틸렌디아민테트라 아세트산, 칼슘, 칼슘 디소듐, 디에틸렌트리아민펜타 아세트산 등, 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

일부 예에서, 주사가능한 치료 조성물은 증량제를 포함 할 수 있다. 증량제의 비-제한적 예는 수크로스, 락토스, 트레할로스, 만니톨, 소르비톨, 글루코스, 라피노스, 글리신, 히스티딘, 폴리비닐 피롤리돈 등 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

치료 조성물이 경구 투여용으로 제형화되는 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 이러한 조성물에 적합한 하나 이상의 성분을 포함 할 수 있다. 고체 경구 조성물 또는 투여 형태의 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 캡슐, 정제 등을 형성하기에 적합한 다양한 성분을 포함 할 수 있다. 액체 경구 조성물 또는 투여 형태의 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 분산액, 현탁액, 시럽, 엘릭서제 등을 형성하기에 적합한 다양한 성분을 포함 할 수 있다.

일부 특정 예에서, 치료 조성물은 정제로 제형화 될 수 있다. 이러한 예에서, 치료 조성물은 전형적으로 결합제를 포함 할 수 있다. 결합제의 비-제한적인 예는 락토스, 칼슘 포스페이트, 수크로스, 옥수수 전분, 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 (CMC), 셀룰로스, 기타 셀룰로스 유도체 등, 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

치료 조성물이 정제로 제형화되는 경우, 일부 예에서 치료 조성물은 또한 붕해제를 포함 할 수 있다. 붕해제의 비-제한적인 예는 가교 PVP, 가교 CMC, 변성 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 등 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

일부 예에서, 정제는 또한 충전제를 포함 할 수 있다. 충전제의 비-제한적인 예는 락토스, 디칼슘 포스페이트, 수크로스, 미정질 셀룰로스 등 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

일부 추가예에서, 정제는 외부 코팅을 포함 할 수 있다. 이러한 코팅은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 셸락, 제인, 다양한 다당류, 다양한 장용제 등과 같은 다양한 물질 또는 이들의 조합으로 형성 될 수 있다.

일부 예에서, 정제는 필요에 따라 다양한 기타 성분들, 가령, 부착 방지제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트), 착색제 (예컨대, 이산화티타늄, 카민), 활택제 (예컨대, 흄드 실리카, 활석, 마그네슘 카보네이트), 윤활제 또는 고결 방지제 (예컨대, 활석, 이산화 규소, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산), 방부제, 건조제, 및/또는 다른 적합한 정제 부형제를 포함 할 수 있다.

일부 다른 예에서, 치료 조성물은 캡슐로 제형화 될 수 있다. 이러한 예에서, 캡슐 자체는 전형적으로 젤라틴, 하이프로멜로스, HPMC, CMC, 기타 식물-기반 캡슐 물질 등 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다. 또한 다양한 부형제들, 가령, 결합제, 붕해제, 충전제, 활택제, 고결 방지제, 방부제, 코팅제 등, 또는 이의 조합, 가령, 예를 들어, 정제에 관해 상기 열거된 것들, 또는 다른 적합한 변형들이 캡슐 내에 포함될 수 있다.

일부 예에서, 치료 조성물은 액체 치료 조성물 또는 액체 경구 투여 형태로 제형화 될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 다양한 부형제들, 가령, 액체 비히클, 가용화제, 증점제 또는 분산제, 방부제, 등장화제, pH 조절제 또는 완충제, 감미료 등, 또는 이의 조합을 포함 할 수 있다. 액체 비히클의 비-제한적 예는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다. 가용화제의 비-제한적 예는 반잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도쿠세이트 소듐, 노녹시놀-9, 옥톡시놀, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥실 피마자유, 폴리옥실 수소화 피마자유, 폴리옥실 올레일 에터, 폴리옥실 세틸스테아릴 에터, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리소르베이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 틸록사폴 등, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 증점제 또는 분산제의 비-제한적인 예는 알긴산 나트륨, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, HPMC, CMC, 미정질 셀룰로스, 트라가칸트, 잔탄 검, 벤토나이트, 카라기난, 구아 검, 콜로이드성 이산화 규소 등 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다. 방부제, 등장화제, pH 조절제 또는 완충제는 전형적으로 주사가능한 제제와 관련하여 상기 기재된 것들 또는 다른 적합한 방부제, 등장화제, pH 조절제 또는 완충제일 수 있다. 감미료는 천연 및/또는 인공 감미료, 가령, 예를 들어, 수크로스, 글루코스, 프럭토스, 스테비아, 에리트리톨, 자일리톨, 아스파탐, 수크랄로스, 네오탐, 아세설팜 칼륨, 사카린, 아드반탐, 소르비톨 등, 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

일부 예에서, 치료 조성물은 식품 바, 분말 또는 음료와 같은 기능성 식품으로 제형화 될 수 있다. 식품 바는 체중 감량, 에너지, 식사 대체, 고 단백질, 고 섬유질, 저혈당 등과 같은 특정 목적을 위해 다양한 식이 요법에 맞게 제형화 될 수 있다. 식품 바에는 일반적으로 탄수화물, 단백질 및 지질과 같은 에너지 생산 영양소, 뿐만 아니라 비타민과 미네랄을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 기타 거시 및 미량영양소를 공급하는 성분들이 포함되어 있다. 충전제, 결합제, 유화제, 물, 습윤제, 향료, 색소, 감미료, 방부제 등 외에 과일 및 채소 분말, 식이 섬유, 프리- 및 프로바이오틱스, 항산화제, 기타 식물성 화학물질 및 대사 조절제와 같은 기타 건강 증진 성분들이 제형에 포함될 수 있다. 치료 조성물은 바람직한 건강상의 이점, 맛, 질감, 풍미 및 안정성을 구현하기 위한 다른 성분들과 함께 식품 바로 제형화 될 수 있다. 유사하게, 치료 조성물은 단백질 분말, 식사 대체 분말 또는 기능성 음료 건조 믹스와 같은 분말로 제형화 될 수 있다. 이는 기능성 음료로도 제형화 될 수 있다. 바로 마실 수 있는 음료에는 다양한 영양소, 건강 증진제, pH 조절제 (산도 조절제), 전해질, 향료, 감미료, 안정제, 색소, 방부제 등을 비롯한 다른 성분들이 포함될 수 있다.

일부 예에서, 치료 조성물은 의료용 식품 (희귀의약품법 (21 USC 360ee (b) (3))의 섹션 5(b)(3)에 정의됨)으로 제형화되어 의사의 감독하에 그리고 죽상경화증에 관한 특정 식단 관리를 목표로 섭취 또는 장관으로 투여될 수 있다.

본 출원은 또한 경구 투여 형태를 기재한다. 경구 투여 형태는 취약형 죽상경화성 플라크와 같은 죽상경화성 플라크의 취약성을 감소시키기에 충분한 양의 황산화 다당류, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체를 포함 할 수 있다. 경구 투여 형태는 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함 할 수 있다.

경구 투여 형태에 포함될 수 있는 황산화 다당류의 유형은 일반적으로 치료 조성물과 관련하여 상기에 기재되어 있다. 일부 예에서, 경구 투여 형태는 용량 당 약 15 mg 내지 약 15,000 mg의 황산화 다당류 양으로 황산화 다당류를 포함 할 수 있다. 일부 다른 예에서, 경구 투여 형태는 용량 당 약 50 mg 내지 약 1000 mg의 황산화 다당류를 포함 할 수 있다. 일부 추가 예에서, 경구 투여 형태는 용량 당 약 30 mg 내지 약 300 mg의 황산화 다당류를 포함 할 수 있다. 또 다른 예에서, 경구 투여 형태는 용량 당 약 50 mg 내지 약 200 mg의 황산화 다당류를 포함 할 수 있다.

일부 추가 예에서, 경구 투여 형태는 치료 조성물과 관련하여 전술한 바와 같이 항산화제를 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 경구 투여 형태는 용량 당 약 20 mg 내지 약 20,000 mg의 양으로 식물 항산화제를 포함 할 수 있다. 다른 예에서, 항산화제는 용량 당 약 100mg 내지 약 600mg의 양으로 경구 투여 형태에 존재할 수 있다. 또 다른 예에서, 항산화제는 용량 당 약 125mg 내지 약 350mg의 양으로 경구 투여 형태에 존재할 수 있다. 일부 특정 예에서, 항산화제는 상기 기재된 것과 같은 항산화 활성을 갖는 식용 식물 재료의 분말 블렌드 형태로 경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 다른 예에서, 항산화제는 상기 기재된 것과 같은 항산화 활성을 갖는 식용 식물 재료의 액체 블렌드 형태로 경구 투여 형태에 포함될 수 있다.

일부 추가 예에서, 경구 투여 형태는 치료 조성물과 관련하여 전술한 바와 같이 질산염 및 아질산염 공급원을 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 경구 투여 형태는 용량 당 약 20mg 내지 약 2,000mg의 양으로 질산염 및 아질산염을 포함 할 수 있다. 다른 예에서, 질산염 및 아질산염은 용량 당 약 50 mg 내지 약 1,000 mg의 양으로 경구 투여 형태에 존재할 수 있다. 또 다른 예에서, 질산염 및 아질산염은 용량 당 약 200 mg 내지 약 600 mg의 양으로 경구 투여 형태에 존재할 수 있다. 일부 특정 예에서, 질산염 및 아질산염은 상기 기재된 것과 같은 질산염 및 아질산염과 식용 식물 물질의 분말 블렌드 형태로 경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 다른 예에서, 질산염 및 아질산염은 상기 기재된 것과 같은 질산염 및 아질산염과 식용 식물 물질의 액체 블렌드 형태로 경구 투여 형태에 포함될 수 있다.

일부 추가 예에서, 경구 투여 형태는 치료 조성물과 관련하여 전술한 바와 같이 마그네슘을 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 마그네슘은 용량 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 다른 예에서, 마그네슘은 용량 당 약 25 mg 내지 약 400 mg의 양으로 경구 투여 형태에 포함될 수 있다.

일부 추가 예에서, 경구 투여 형태는 치료 조성물과 관련하여 전술한 바와 같이 비타민 K2를 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 비타민 K2는 투여 당 약 10 μg 내지 약 100,000 μg의 양으로 경구 투여 형태에 포함될 수 있다. 다른 예에서, 마그네슘는 투여 당 약 50 μg 내지 약 500 μg의 양으로 경구 투여 형태에 포함될 수 있다.

일부 특정 예에서, 경구 투여 형태는 고체 경구 투여 형태 일 수 있다. 이 경우, 고체 경구 투여 형태는 고체 경구 투여 형태에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 성분을 포함 할 수 있다. 일부 특정 예에서, 고체 경구 투여 형태는 결합제, 붕해제, 충전제, 부착 방지제, 착색제, 활택제, 윤활제 또는 고결 방지제, 방부제, 건조제 등, 또는 이들의 조합, 가령, 치료 조성물과 관련하여 상기 기재된 것들 중 하나 이상을 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 고체 경구 투여 형태는 정제로 제형화 될 수 있다. 다른 예에서, 고체 경구 투여 형태는 투-피스 경질 캡슐 또는 밀봉된 연질 겔 캡슐로 제형화 될 수 있다.

일부 추가의 특정 예에서, 경구 투여 형태는 액체 경구 투여 형태 일 수 있다. 이 경우, 액체 경구 투여 형태는 액체 경구 투여 형태에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 성분을 포함 할 수 있다. 일부 특정 예들에서, 액체 경구 투여 형태는 액체 비히클, 가용화제, 증점제 또는 분산제, 방부제, 등장화제, pH 조절제 또는 완충제, 감미료 등, 또는 이의 조합, 가령, 상기 기재된 것들을 포함 할 수 있다.

일부 예에서, 본원에 기재된 투여 형태 또는 치료 조성물은 적합한 용기에 넣을 수 있다. 이러한 용기에는 다회용 용기 또는 일회용 용기가 포함될 수 있다. 비-제한적인 예에는 병, 바이얼, 블리스터 팩, 백 등을 포함 할 수 있다. 일부 예에서, 용기는 호박색 용기 또는 투여 형태 또는 치료 조성물을 빛으로부터 보호하도록 구성된 다른 적합한 용기 일 수 있다. 또 다른 예에서, 용기는 투여 형태 또는 치료 조성물에 대한 지침 및 투약 정보를 포함 할 수 있다. 용기는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리염화비닐, 유리 등과 같은 다양한 재료 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

또 다른 대안에서, 본원에 기술된 치료 조성물은 일반 모집단을 위한 식품 공급을 강화하기 위한 식품 첨가제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 조성물은 제분된 곡물 가루, 파스타, 아침 시리얼, 빵, 수프 또는 수프 믹스, 식품 바, 향신료, 조미료, 유제품, 음료, 음료 믹스, 냉동 식품, 패스트리, 쿠키 및 크래커, 스낵 등 (그러나 이에 제한되는 것은 아님)과 같은 전신 식품 공급에 안전하게 도입 될 수 있다.

본 발명은 또한 취약형 죽상경화성 플라크의 치료 방법을 설명한다. 이러한 치료 방법은 취약한 죽상경화성 플라크를 식별하는 단계, 및 황산화 다당류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 취약한 죽상경화성 플라크를 안정화하고 역전시키기에 충분한 양과 빈도로 대상체에게 투여하는 단계를 포함 할 수 있다.

취약형 죽상경화성 플라크를 식별하는 단계는 황산화 다당류를 투여하기 전 및/또는 후에 수행될 수 있다는 점에 유의한다. 또한, 일부 예에서, 취약형 죽상경화성 플라크를 식별하는 단계는 일정 기간에 걸쳐 취약형 죽상경화성 플라크를 모니터링하는 단계를 추가로 포함 할 수 있다. 이러한 모니터링 단계는 취약형 죽상경화성 플라크가 안정화 및/또는 크기 감소되었는지 여부를 결정하는 데 도움이 될 수 있다. 취약성의 감소는 하나 이상의 병변 또는 플라크 위험 특성의 변화를 통해 나타날 수 있다. 이러한 위험 특성에는 전체 플라크 크기 및 동맥 협착증 감소 (또는 내강 크기 증가), 지질이 풍부한 괴사 코어 크기 감소, 활성 염증 및 혈소판 응집 감소, 궤양화된 얇은 섬유질 캡의 부분적 또는 완전한 복구, 석회화된 결절의 총 면적 감소, 출혈의 총 면적 감소 등이 포함될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.

황산화 다당류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체를 대상체에게 투여하는 단계는 다양한 방식으로 수행 될 수 있다. 일부 예에서, 황산화 다당류, 또는 이의 약제약적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체는 경구 투여 될 수 있다. 경구 투여는 고체 경구 투여 형태 (예컨대, 정제, 캡슐 등) 또는 액체 경구 투여 형태 (예컨대, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 겔 등)로서의 투여를 포함 할 수 있다. 일부 다른 예에서, 투여는 주사를 통해 수행 될 수 있다 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하 등). 또한, 황산화 다당류가 주사를 통해 투여되는 경우, 그것은 볼루스 주사 또는 계량된 주입을 통해 주사 될 수 있다. 다른 형태의 투여는 또한 국소 투여, 경피 투여, 흡입, 안과 투여, 코 투여, 귀 투여, 좌약으로서 투여 등을 포함 할 수 있다.

투여되는 특정 황산화 다당류는 본원에 기재된 것들 중 하나 등 일 수 있다. 추가로, 일부 예에서, 황산화 다당류는 본원에 기재된 것과 같은 조성물 또는 투여 형태로 투여 될 수 있다. 일부 예에서, 황산화 다당류는 용량 당 약 15 mg 내지 약 15,000 mg의 양으로 투여 될 수 있다. 일부 다른 예에서, 경구 투여 형태는 용량 당 약 50 mg 내지 약 1000 mg의 황산화 다당류의 양으로 투여 될 수 있다. 일부 추가 예에서, 경구 투여 형태는 용량 당 약 30 mg 내지 약 300 mg의 황산화 다당류의 양으로 투여 될 수 있다. 또 다른 예에서, 경구 투여 형태는 용량 당 약 50 mg 내지 약 200 mg의 황산화 다당류의 양으로 투여 될 수 있다. 황산화 다당류가 고체 경구 투여 형태의 일부로 투여되는 경우, 용량은 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 그 이상의 캡슐, 정제 등을 포함 할 수 있음에 유의한다.

황산화 다당류, 또는 이의 약제약적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체는 다양한 빈도로 투여 될 수 있다. 일부 예에서, 황산화 다당류의 용량은 1일 1회 내지 1일 4회 빈도로 투여 될 수 있다. 일부 예에서, 황산화 다당류의 용량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 또는 그 이상 투여 될 수 있다. 다른 예에서, 황산화 다당류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 약 2 일, 3 일, 5 일 또는 7 일에 1 회의 빈도로 투여 될 수 있다. 따라서, 다양한 적절한 투여 빈도가 본 발명의 방법과 함께 사용될 수 있다.

또한, 황산화 다당류 또는 이의 약제약적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체의 투여는 원하는 치료 결과에 따라 다양한 기간 동안 지속될 수 있다. 일부 예에서, 취약형 죽상경화증 병태가 지속되는 동안 투여가 지속 될 수 있다. 다른 예에서, 투여는 예방적 또는 개입 치료로서 진행될 수 있다. 또 다른 예에서, 투여는 취약형 죽상경화성 플라크가 안정화 및/또는 예정된 양만큼 크기가 감소 될 때까지 지속 될 수 있다. 필요에 따라 다른 적절한 투여 기간 또한 사용될 수 있다. 일반적인 지침으로서, 투여 기간은 약 2 주에서 약 24 개월, 종종 2 개월에서 12 개월이 될 수 있다. 유사하게, 투여 기간 내에 약 5 % 내지 약 80%, 일부 경우에는 10% 내지 90%의 지질이 풍부한 괴사 코어의 부피 감소가 구현 될 수 있다.

일부 예에서, 황산화 다당류는 제 2 활성제와 함께 투여 될 수 있다 (예를 들어 공동-투여됨). 일부 예에서, 제 2 활성제는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같이 항산화제, 질산염, 아질산염, 마그네슘, 비타민 K2 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

황산화 다당류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체의 투여는 많은 치료 이점을 제공 할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 투여는 인간 동맥의 죽상경화성 병변 (예컨대, 취약형 죽상경화성 병변)을 빠르게 안정화 및/또는 역전시킬 수 있다. 일부 예에서, 투여 (예를 들어, 매일 투여)는 죽상경화성 병변에서 지질이 풍부한 괴사 코어의 크기를 급속히 감소시킬 수 있다. 일부 예에서, 투여 (예를 들어, 매일 투여)는 죽상경화성 플라크에서 신속한 역전 및/또는 활성 염증의 감소를 유발할 수 있다. 일부 예에서, 투여 (예를 들어, 매일 투여)는 죽상경화성 플라크의 표재성 혈소판 응집의 신속한 역전 및/또는 감소를 유발할 수 있다. 일부 예에서, 투여 (예를 들어, 매일 투여)는 죽상경화성 병변의 궤양화된 얇은 섬유질 캡을 복구 및/또는 강화할 수 있다. 일부 예에서, 투여 (예를 들어, 매일 투여)는 죽상경화성 플라크에서 석회화된 결절의 신속한 감소를 유도 할 수 있다. 일부 예에서, 투여 (예를 들어, 매일 투여)는 플라크 내 출혈을 치유하거나 개선 할 수 있다. 일부 예에서, 투여 (예를 들어, 매일 투여)는 죽상경화성 플라크의 신속한 역전 및/또는 감소를 유도 할 수 있다. 일부 예에서, 투여 (예를 들어, 매일 투여)는 동맥 내강 크기를 유의하게 증가시키고 죽상경화성 플라크의 위치에서 동맥 협착을 감소시킬 수 있다.

일부 특정 예에서, 황산화 다당류는 취약형 죽상경화성 병변에서 지질이 풍부한 괴사 코어의 크기를 최소한 10 부피% 만큼 감소시키기 위한 양과 빈도로 투여 될 수 있다. 다른 예에서, 황산화 다당류는 취약형 죽상경화성 병변에서 지질이 풍부한 괴사 코어의 크기를 최소한 30 부피% 만큼 감소시키기 위한 양과 빈도로 투여 될 수 있다. 또 다른 예에서, 황산화 다당류는 취약형 죽상경화성 병변에서 지질이 풍부한 괴사 코어의 크기를 최소한 50 부피% 만큼 감소시키기 위한 양과 빈도로 투여 될 수 있다. 또 다른 예에서, 황산화 다당류는 취약형 죽상경화성 병변에서 지질이 풍부한 괴사 코어의 크기를 최소한 60 부피% 만큼 감소시키기 위한 양과 빈도로 투여 될 수 있다. 특히, 취약형 플라크에서 석회화된 결절의 총 수는 최소한 10%, 경우에 따라 10% 내지 30% 만큼 감소될 수 있다. 마찬가지로, 어떤 경우에는 취약형 플라크의 총 출혈량이 최소 10%, 경우에 따라 10% 내지 40% 만큼 감소될 수 있다. 또 다른 양상에서, 취약형 플라크에서의 동맥 벽 두께 및 동맥 협착은 최소한 5% 만큼 감소 될 수 있는 반면, 내강 크기는 최소한 5%, 일부 경우에는 10% 내지 40% 만큼 증가될 수 있다.

또한, 본 발명의 방법은 죽상경화성 플라크 (예를 들어, 취약형 죽상경화성 플라크)와 관련된 다수의 유해한 건강 상태를 치료하는데 사용될 수 있다는 점에 주목한다. 불리한 건강 상태의 비-제한적인 예는 관상 동맥 심장 질환, 심근 경색, 경동맥 질환, 뇌졸중, 말초 동맥 질환, 동맥류, 만성 신장 질환, 발기 부전, 고혈압, 알츠하이머 병, 혈관성 치매, 당뇨병, 레이노병, 수면 무호흡증 등, 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

실시예 1

한 연구에서 인간 대상체들을 경동맥 내중막 두께 (CIMT)의 비-침습적 초음파 영상으로 사전선별하였다. 비정상적인 CIMT 값은 경동맥 플라크의 존재와 심혈관 질환의 위험 증가를 나타낸다. CIMT에 대한 다양한 지침과 기준 범위가 존재한다. 예를 들어, 유럽 심장 학회 (ESC) / 유럽 고혈압 협회 (ESH) 지침 (2013)은 0.9mm에서 무증상 손상을 정의한다. 반면 미국 심장 초음파 학회 (ASE)는 IMT ≥ 75 번째 백분위수를 높은 것으로 간주하고 심혈관 위험 증가를 나타낸다고 권장한다. 문헌에 따르면 CIMT의 정상 값은 젊은이에 대한 0.5 mm로부터 노인에 대한 1.2 mm (80세 이상) 까지이다. 우리의 연구에서, 잠재적인 취약형 경동맥 플라크의 추가 스크리닝을 위해 1.2 mm 보다 큰 CIMT를 가진 대상체들을 선택하였다.

선택된 대상체들을 자기 공명 영상 (MRI)으로 스캔하고 취약형 경동맥 플라크를 식별하고 죽상경화성 경동맥의 정량 분석을 위한 VPDiagnostics (시애틀, WA)의 FDA 승인 플라크 특성화 제품인 MRI-PlaqueView로 분석했다. 취약형 플라크는 혈전성 합병증과 빠른 진행으로 인해 급성 혈관 사건이나 사망을 유발하는 경향이 있는 플라크다. 진단 관점에서 이들은 대부분 파열되기 쉬운 플라크며 MRI와 같은 영상화 기술에 의해 특정 형태 및 조성적 특징으로 식별된다. 얇은 섬유질 캡이 있는 지질이 풍부한 큰 괴사 코어는 플라크들의 가장 두드러진 불안정화 특성이다. 도 1은 지질이 풍부한 괴사 코어의 크기에 기초하여 MRI-PlaqueView에 의한 위험 분류를 도시한다. CAS2, CAS3 및 CAS4는 지질이 풍부한 독특한 괴사 코어의 존재로 인해 플라크의 최소 5 부피% 이상의 상이한 정도를 가지는 취약형 플라크를 나타낸다. 궤양이 있는 (불완전한) 섬유질 캡, 석회화된 사양 및 결절, 출혈이 개별적으로 또는 임의의 조합으로 존재하면 각 CAS (경동맥 죽상경화증 점수)에서 플라크의 취약성이 증가한다. 예를 들어, 출혈이 있는 CAS2도 높은 위험으로 간주된다.

취약형 플라크가있는 것으로 식별된 인간 대상체에게 식물-기반 항산화제가 풍부한 분말 200mg과 혼합된 약 50% 람난 설페이트에서의 모노스트로마 니티둠 추출물 150mg을 함유하는 경질 캡슐을 매일 2회 2개월 동안 경구 투여하였다. 경동맥의 지질이 풍부한 괴사 코어 부피를 기준선에서 그리고 2개월 치료 후에 측정하였다. 2개월의 테스트 기간 종료시, 개개 플라크들의 지질이 풍부한 괴사 코어 크기는 평균 55.5 % 감소하여 플라크를 안정화시켰으며 이들을 파열에 대한 취약성 또는 파열 성향이 훨씬 적어지도록 하였다. 내강 크기는 23% 이상 증가하였으며, 이는 지질이 풍부한 괴사 코어의 감소와 함께 플라크 크기 및 동맥 협착이 감소했음을 나타낸다. 취약형 플라크의 안정화 및 반전은 지질과 괴사 물질의 제거에 의해 발생하고, 이는 내피 회복 및 병변 치유를 유발함이 널리 알려져있다.

이러한 결과는 스타틴과 같은 현재의 개입약물로 얻은 결과보다 훨씬 뛰어나다. 예를 들어, 인간 임상 연구에서 24개월 동안 저용량 (5 mg/일) 또는 고용량 (40/80 mg/일)으로 환자 33명을 치료하였다. 동일한 MRI-PlaqueView 기술로 분석한 결과, 모든 환자에서 지질이 풍부한 괴사 코어는 연구 종료시 약 25% (저용량 및 고용량의 경우 각각 27% 및 19%) 감소하였다. 내강 크기 그리고 그에 따른 동맥 협착은 거의 변화가 없었다. 또 다른 연구에서도 33명의 환자가 3년 동안 아토르바스타틴 (10-80 mg/일)으로 치료받은 후 유사한 결과가 보고되었다. 스타틴에 대하여 발표된 다른 연구는 경동맥 플라크에서 지질이 풍부한 괴사 코어의 감소가 훨씬 적다는 것을 보여주었다. 따라서 우리가 얻은 결과는 죽상경화 치료분야의 숙련된 기술자에게는 놀랍고 예상치 못한 것으로 간주되었다.

실시예 2

150 mg의 식물-기반 항산화제가 풍부한 분말과 혼합된 약 50% 람난 설페이트에서의 300mg의 모노스트로마 니티둠 추출물을 사용하여 경질 캡슐로 조성물을 제조하였다. 상기 조성물은 1일 2회 경구 투여되었다.

실시예 3

라미나리아 자포니카 (Laminaria japonica)로부터 추출된 75% 푸코이단 설페이트 100 mg과 10,000 mg의 과일 및 채소 분말 블렌드 (비트뿌리, 키위 열매, 수박, 산사나무 열매, 셀러리, 칠리 열매, 대추 열매, 브로콜리, 푸른 인동 덩굴 열매, 통 포도, 딸기, 얌 베리, 자색 고구마, 수도승 열매 및 자두)를 사용하여 건조 음료 믹스 중에 약 500 mg의 식용 질산염을 함유하는 조성물을 제조하였다. 이 조성물은 1일 1회 투여되었다.

Claims

다음 단계를 포함하는 취약형 죽상경화성 플라크의 치료 방법:
취약형 죽상경화성 플라크를 식별하는 단계; 및
황산화 다당류 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체를 취약형 죽상경화성 플라크를 안정화하고 역전시키기에 충분한 양과 빈도로 대상체에게 투여하는 단계.
청구항 1에 있어서, 상기 투여 단계는 경구로 실시됨을 특징으로 하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 투여 단계는 주사로 실시됨을 특징으로 하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 황산화 다당류는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 해양 조류로부터 유래한 다당류임을 특징으로 하는, 방법: 모노스트로마 니티둠 (Monostroma nitidum), 모노스트로마 라티시뮴 (Monostroma latissimum), 모노스트로마 안지카바 (Monostroma angicava), 올바 락투카 (Olva lactuca), 엔테로모르파 인테스티날리스 (Enteromorpha intestinalis), 푸쿠스 종 (Fucus spp.), 사르가숨 불가레 (Sargassum vulgare), 사르가숨 푸시포르메 (Sargassum fusiforme), 에클로니아 카바 (Ecklonia cava), 에클로니아 쿠로메 (Ecklonia kurome), 라미나리아 종 (Laminaria spp.), 콘드루스 크리스푸스 (Chondrus crispus), 필로포라 브로디에이 (Phyllophora brodiei), 그라테로우피아 인디카 (Grateloupia indica), 콜레르파 종 (Caulerpa spp.), 코디움 종 (Codium spp.), 및 이의 조합.
청구항 1에 있어서, 상기 황산화 다당류는 모노스트로마 니티둠 (Monostroma nitidum)을 포함하는 해양 조류로부터 유래한 다당류임을 특징으로 하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 황산화 다당류는 람난 설페이트, 또는 이의 기능적 유사체를 포함함을 특징으로 하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 황산화 다당류는 용량 당 약 50 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여됨을 특징으로 하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 투여 단계는 1일 1회 내지 1일 4회의 빈도로 실시됨을 특징으로 하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법:
취약형 죽상경화성 플라크의 지질이 풍부한 괴사 코어의 부피가 최소한 10%감소함;
취약형 죽상경화성 플라크에서의 활성 염증은 혈관 내피 손상에 특이적인 염증성 바이오마커로 측정시 최소한 10% 만큼 감소됨;
취약형 죽상경화성 플라크의 표면에 있는 궤양화된 얇은 섬유질 캡이 부분적으로 또는 완전히 복구 및 치유됨;
취약형 죽상경화성 플라크에서 석회화된 결절의 총 수가 최소한 10% 만큼 감소함;
취약형 죽상경화성 플라크에서 총 출혈 부피가 최소한 10% 만큼 감소함;
취약형 죽상경화성 플라크에서 동맥벽 두께가 최소한 10% 만큼 감소함;
취약형 죽상경화성 플라크의 내강 크기가 최소한 5% 만큼 증가함; 그리고
취약형 죽상경화성 플라크의 협착이 최소한 5% 만큼 감소함.
청구항 1에 있어서, 황산화 다당류와 함께 제 2 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 방법.
청구항 10에 있어서, 제 2 활성제는 식물 기반 항산화제가 풍부한 분말, 질산염, 아질산염, 마그네슘, 비타민 K2, 또는 이의 조합을 포함함을 특징으로 하는, 방법.
청구항 11에 있어서, 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법:
식물-기반 항산화제가 풍부한 분말은 용량 당 약 100mg 내지 약 600mg의 양으로 투여되고; 질산염 및 아질산염은 용량 당 약 50mg 내지 약 1,000mg의 양으로 투여되고;
마그네슘은 용량 당 약 25mg 내지 약 400mg의 양으로 투여되고; 그리고
비타민 K2는 용량 당 약 50 μg 내지 약 500 μg의 양으로 투여됨.
청구항 1에 있어서, 상기 식별 단계는 자기 공명 영상 (MRI), 혈관내 초음파 (IVUS), 비침습적 초음파 영상, 컴퓨터 단층 촬영, 혈관조영술 및 광학 일관성 단층촬영 (OCT) 중 최소한 하나를 포함함을 특징으로 하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 식별 단계는 자기 공명 영상을 포함함을 특징으로 하는, 방법.
다음을 포함하는, 취약형 죽상경화성 플라크의 치료를 위한 치료 조성물:
취약형 죽상경화성 플라크를 안정화 및 역전시키기에 충분한 양의 황산화 다당류, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 금속 복합체;
항산화제; 및
약제학적으로 허용되는 담체.
청구항 14에 있어서, 상기 황산화 다당류는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 해양 조류로부터 유래한 다당류임을 특징으로 하는, 치료 조성물: 모노스트로마 니티둠 (Monostroma nitidum), 모노스트로마 라티시뮴 (Monostroma latissimum), 모노스트로마 안지카바 (Monostroma angicava), 올바 락투카 (Olva lactuca), 엔테로모르파 인테스티날리스 (Enteromorpha intestinalis), 푸쿠스 종 (Fucus spp.), 사르가숨 불가레 (Sargassum vulgare), 사르가숨 푸시포르메 (Sargassum fusiforme), 에클로니아 카바 (Ecklonia cava), 에클로니아 쿠로메 (Ecklonia kurome), 라미나리아 종 (Laminaria spp.), 콘드루스 크리스푸스 (Chondrus crispus), 필로포라 브로디에이 (Phyllophora brodiei), 그라테로우피아 인디카 (Grateloupia indica), 콜레르파 종 (Caulerpa spp.), 코디움 종 (Codium spp.), 및 이의 조합.
청구항 14에 있어서, 상기 황산화 다당류는 모노스트로마 니티둠 (Monostroma nitidum)을 포함하는 해양 조류로부터 유래한 다당류임을 특징으로 하는, 치료 조성물.
청구항 14에 있어서, 상기 황산화 다당류는 람난 설페이트, 또는 이의 기능적 유사체를 포함함을 특징으로 하는, 치료 조성물.
청구항 14에 있어서, 황산화 다당류는 약 10 중량% 내지 약 100 중량%의 양으로 조성물에 존재함을 특징으로 하는, 치료 조성물.
청구항 14에 있어서, 항산화제는 식물 기반 항산화제가 풍부한 분말임을 특징으로 하는, 치료 조성물.
청구항 19에 있어서, 상기 식물 기반 항산화제가 풍부한 분말은 적포도 껍질 추출물, 적포도 씨 추출물, 적포도 찌꺼기 추출물, 백포도 껍질 추출물, 백포도 씨 추출물, 백포도 찌꺼기 추출물, 녹차 추출물, 당근 주스 또는 추출물, 토마토 주스 또는 추출물, 브로콜리 주스 또는 추출물, 녹색 양배추 주스 또는 추출물, 양파 주스 또는 추출물, 마늘 주스 또는 추출물, 아스파라거스 주스 또는 추출물, 올리브 주스 또는 추출물, 오이 주스 또는 추출물, 빌베리 주스 또는 추출물, 자몽 주스 또는 추출물, 파파야 주스 또는 추출물, 파인애플 주스 또는 추출물, 딸기 주스 또는 추출물, 사과 주스 또는 추출물, 살구 주스 또는 추출물, 체리 주스 또는 추출물, 오렌지 주스 또는 추출물, 및 블랙 커런트 주스 또는 추출물 중 하나 이상을 포함함을 특징으로 하는, 치료 조성물.
청구항 19에 있어서, 상기 식물 기반 항산화제가 풍부한 분말은 적포도 껍질 추출물, 적포도 씨 추출물, 적포도 찌꺼기 추출물, 백포도 껍질 추출물, 백포도 씨 추출물, 백포도 찌꺼기 추출물, 및 녹차 추출물의 블렌드를 포함함을 특징으로 하는, 치료 조성물.
청구항 19에 있어서, 상기 식물 기반 항산화제가 풍부한 분말은 당근 주스 또는 추출물, 토마토 주스 또는 추출물, 브로콜리 주스 또는 추출물, 녹색 양배추 주스 또는 추출물, 양파 주스 또는 추출물, 마늘 주스 또는 추출물, 아스파라거스 주스 또는 추출물, 올리브 주스 또는 추출물, 및 오이 주스 또는 추출물의 블렌드를 포함함을 특징으로 하는, 치료 조성물.
청구항 19에 있어서, 상기 식물 기반 항산화제가 풍부한 분말은 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 조성물에 존재함을 특징으로 하는, 치료 조성물.
청구항 19에 있어서, 마그네슘 공급원을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 치료 조성물.
청구항 26에 있어서, 상기 마그네슘 공급원은 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 오로테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 말레이트, 마그네슘 타우레이트, 또는 이의 조합을 포함함을 특징으로 하는, 치료 조성물.
다음을 포함하는 경구 투여 형태:
취약형 죽상경화성 플라크의 취약성을 감소시키기에 충분한 양의 황산화 다당류 또는 이의 약제약적으로 허용되는 염; 및
약제학적으로 허용되는 담체.
청구항 26에 있어서, 상기 황산화 다당류는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된 해양 조류로부터 유래한 다당류임을 특징으로 하는, 경구 투여 형태: 모노스트로마 니티둠 (Monostroma nitidum), 모노스트로마 라티시뮴 (Monostroma latissimum), 모노스트로마 안지카바 (Monostroma angicava), 올바 락투카 (Olva lactuca), 엔테로모르파 인테스티날리스 (Enteromorpha intestinalis), 푸쿠스 종 (Fucus spp.), 사르가숨 불가레 (Sargassum vulgare), 사르가숨 푸시포르메 (Sargassum fusiforme), 에클로니아 카바 (Ecklonia cava), 에클로니아 쿠로메 (Ecklonia kurome), 라미나리아 종 (Laminaria spp.), 콘드루스 크리스푸스 (Chondrus crispus), 필로포라 브로디에이 (Phyllophora brodiei), 그라테로우피아 인디카 (Grateloupia indica), 콜레르파 종 (Caulerpa spp.), 코디움 종 (Codium spp.), 및 이의 조합.
청구항 26에 있어서, 상기 황산화 다당류는 모노스트로마 니티둠 (Monostroma nitidum)을 포함하는 해양 조류로부터 유래한 다당류이거나 람난 설페이트를 포함함을 특징으로 하는, 경구 투여 형태.
청구항 26에 있어서, 황산화 다당류는 용량 당 약 50 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는, 경구 투여 형태.
청구항 26에 있어서, 경구 투여 형태는 고체 경구 투여 형태 또는 액체 경구 투여 형태로 제형화됨을 특징으로 하는, 경구 투여 형태.
청구항 30에 있어서, 항산화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 경구 투여 형태.
청구항 31에 있어서, 항산화제는 용량 당 약 100mg 내지 약 600mg의 양으로 경구 투여 형태에 존재함을 특징으로 하는, 경구 투여 형태.
청구항 31에 있어서, 항산화제는 식물 기반 항산화제가 풍부한 분말임을 특징으로 하는, 경구 투여 형태.
청구항 31에 있어서, 마그네슘을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 경구 투여 형태.
청구항 34에 있어서, 상기 마그네슘은 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 오로테이트, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 말레이트, 마그네슘 타우레이트, 또는 이의 조합으로 존재함을 특징으로 하는, 경구 투여 형태.
청구항 34에 있어서, 마그네슘은 이온 결합 또는 배위 결합 또는 둘 모두를 통해 마그네슘 다당류 복합체를 형성하도록 다당류에 화학적으로 부착됨을 특징으로 하는, 경구 투여 형태.