CN101432289A - 碳青霉素烯抗生素中间体的改良结晶析出方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为1－β甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中间体极为有用的氮杂环丁酮化合物的结晶析出方法、杂质含量少的高纯度氮杂环丁酮化合物、以及可控制结晶粒径分布并且提高了操作性和稳定性的氮杂环丁酮化合物，所述氮杂环丁酮化合物的结晶析出方法与以往相比，可得到具有高品质且具有高稳定性并且在获得结晶时过滤性良好的结晶。向溶解有作为1－β甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中间体极为有用的氮杂环丁酮化合物的溶液中，在相对于该化合物为200重量％以下的晶种存在下，添加烃类溶剂使之结晶析出。这样，可以得到具有高品质且具有高稳定性并且在获得结晶时过滤性良好的结晶。

Description

碳青霉素烯抗生素中间体的改良结晶析出方法
技术领域
本发明涉及氮杂环丁酮化合物的改良结晶析出方法、杂质含量少的高纯度氮杂环丁酮化合物、以及可控制结晶粒径分布并且提高了操作性和稳定性的氮杂环丁酮化合物，所述氮杂环丁酮化合物作为1-β甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中间体是极为有用的。
背景技术
1-β甲基碳青霉素烯化合物(1-メチルカルバペネム)对广范围病原菌显示出良好的抗菌作用，而且由于其在生物体中稳定，是最受关注的抗菌剂之一。作为用于合成上述1-β甲基碳青霉素烯化合物的有用中间体，公知的为通式(1)所示的氮杂环丁酮化合物(アゼチジノン)(专利文献1、2、3)。
Figure A200780015471D00041
关于上述式(1)所示化合物(以下，简称为化合物(1))，通常如专利文献4所述，通过仅以下2个步骤即可合成1-β甲基碳青霉素烯化合物，因此是非常重要且有用的中间体，所述2个步骤为：化合物(1)与硫醇化合物的偶合步骤、以及所得中间体的脱保护步骤。
作为化合物(1)的结晶析出方法，公开了向含有化合物(1)的二氯甲烷溶液中滴加正己烷的结晶析出方法(专利文献1)。此外，还公开了向合成反应得到的含有化合物(1)的乙酸乙酯、甲基异丁酮等有机溶剂溶液中添加水形成混合溶剂，再向其中添加不良溶剂的结晶析出方法(专利文献2)。此外，还公开了在甲基乙基酮存在下，将合成反应得到的含有化合物(1)的乙酸乙酯、甲基异丁酮等有机溶剂溶液进行水洗，通过分液操作除去水溶性成分后，经过浓缩等后处理操作，添加不良溶剂进行结晶析出的方法(专利文献3)。但是，本发明人重复这些方法时，发现存在以下问题：(A)在所得结晶中，作为杂质的下述通式(2)、通式(3)和/或通式(4)所示化合物的含量为0.4％以上，品质不能充分满足要求，从作为可以以短步骤来合成大量医药品的有用中间体来讲，必须将这些杂质含量控制为更小；
Figure A200780015471D00051
(B)将结晶析出的浆液进行固液分离得到结晶时，由于过滤性差，以工业规模进行生产时过滤时间延长，生产性低，而且化合物(1)在溶液状态易发生分解，不稳定，因此过滤时间延长则存在杂质增加的同时品质降低等问题。此外，本发明人还注意到以下实用方面的问题：(C)尽管公开了结晶形态的化合物(1)即使在40℃经过20天也不会发生分解，稳定性极好(专利文献4)，本发明人按照与专利文献4所述的相同方法得到了结晶形态的化合物(1)，考察该化合物(1)在60℃的保存稳定性时，发现8天分解20％，在60℃的剧烈条件下稳定性差，考虑到以工业规模流通、保管，存在不一定适于长时间保存等问题。
专利文献1：专利3479720号公报
专利文献2：特开平8-311092号公报
专利文献3：特开2000-44587号公报
专利文献4：专利3080417号公报
发明内容
发明要解决的问题
这样，现有结晶析出方法存在下述问题：(1)品质不能充分满足要求，(2)得到结晶时的过滤性差，以工业规模生产时过滤时间延长，生产性低、品质差，(3)在剧烈条件下所得结晶稳定性差，在长期保存方面存在问题。因此，作为化合物(1)的结晶析出方法，不能充分满足要求，于是期望开发一种能解决这些问题的结晶析出方法。
解决问题的方法
鉴于上述现状，本发明人就能解决上述问题的结晶析出方法进行了潜心研究，结果完成了本发明。即，本发明涉及上述式(1)所示化合物的结晶析出方法，该方法为向溶解有上述式(1)所示化合物的溶液中，在相对于该化合物的重量为200重量％以下的晶种存在下，添加烃类溶剂。
此外，本发明还涉及上述式(1)所示化合物，其中，可将作为杂质的下述通式(2)、通式(3)和/或通式(4)所示化合物的含量控制为0.3％以下。
Figure A200780015471D00071
此外，本发明涉及上述式(1)所示化合物，其中，在上述式(1)所示化合物的结晶中，粒径为350μm以上的结晶的重量比例为31％以上。
此外，本发明涉及上述式(1)所示化合物，其中，在上述式(1)所示化合物的结晶中，粒径小于177μm的结晶的重量比例为24％以下。
进一步，本发明涉及上述式(1)所示化合物，其中，在上述式(1)所示化合物的结晶中，粒径为500μm以下的结晶的堆密度(嵩密度，bulk denisty)为0.39以上。
发明的效果
关于作为1-β甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中间体极为有用的氮杂环丁酮化合物，通过本发明的方法可以得到与以往相比具有高品质、高稳定性的结晶，而且得到结晶时的过滤性良好。此外，这样所得的化合物，杂质含量低，是可控制结晶粒径分布并且提高了操作性和稳定性的氮杂环丁酮化合物。
具体实施方式
下面对本发明进行详细说明。
本发明是向溶解有下述通式(1)所示化合物(以下，有时简称为化合物(1))的溶液中，在相对于该化合物的重量为200重量％以下的晶种存在下，添加烃类溶剂。
Figure A200780015471D00081
首先，就溶解有化合物(1)的溶液进行说明。
所谓溶解有化合物(1)的溶液是指在后述良溶剂中溶解有化合物(1)的溶液(以下，有时简称为化合物(1)的良溶剂溶液)。所说的良溶剂是指化合物(1)的溶解度高的溶剂，以下通过列举具体例进行说明。
作为良溶剂没有特别的限制，可以列举，丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮)、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮(甲基异丁基酮)、2-己酮等酮类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类；正丁醇、正戊醇、2-丁醇等醇类；四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、甲基叔丁基醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈等腈类。上述溶剂中优选酮类、酯类、卤化烃类或其混合溶剂。更优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或其混合溶剂。
本发明所用的化合物(1)的良溶剂溶液可以是以公知方法合成化合物(1)得到的含有良溶剂的粗反应液，也可以是将分离的化合物(1)溶解于良溶剂中。此外，必要时可将化合物(1)的粗反应液通过用水(可含有酸、碱、盐等)洗涤、用浓缩来调整浓度，可进行不溶物过滤处理、用活性炭吸附处理等后处理，来制备溶液。此外，当然在不产生恶性影响的范围内，除了良溶剂外还可存在其它溶剂。例如，向化合物(1)的良溶剂溶液中添加水以除去水溶性成分，结果可含有成乳层，也可分离为两层。此外，也可混有后述烃类溶剂。
化合物(1)的良溶剂溶液的浓度因使用的良溶剂而异，没有特别的限制，但从生产性、回收率等角度考虑，通常优选为5wt％以上，更优选为8wt％以上。此外，考虑到操作性问题，良溶剂溶液的浓度的上限通常优选化合物(1)对于所用良溶剂的饱和溶解度以下，但即使是过饱和溶液也可以。
下面，就溶解有化合物(1)的良溶剂溶液中添加的烃类溶剂进行说明。
作为烃类溶剂没有特别的限制，可以列举，碳原子数5～20的链状或环状脂肪族烃类，碳原子数6～20的芳香族烃类、以及混合有烃类的溶剂例如Exxon(エクソン)化学株式会社制Isoper E(アイソパ—E)、Isoper G(アイソパ—G)等。作为碳原子数5～20的链状或环状脂肪族烃类，可以列举，戊烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基戊烷、正己烷、异己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正癸烷等链状饱和烃类；环戊烷、甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷等环状饱和烃类；2-戊烯、1-己烯、环己烯等不饱和烃类。作为碳原子数6～20的芳香族烃类，可以列举，苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、乙基苯等。这些溶剂可单独使用，也可使用2种以上。其中，优选链状或环状饱和烃，从廉价且易于得到的角度考虑，特别优选正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷。
下面，就晶种及其制备方法进行说明。
作为晶种，通常是指用于诱发饱和或过饱和溶液、过冷却溶液结晶化的小结晶，为了诱发结晶化，可以从体系外添加，也可以自然产生，或者通过浓度梯度(勾配)、温度梯度、外部刺激而由过饱和溶液中生成，在结晶析出时，无论是体系内生成的结晶核还是由体系外添加的结晶核均可达到促进新的结晶核产生的目的。可从过饱和溶液进行结晶的过程可分为下述两个阶段：首先产生核，然后是该核的成长，结晶析出是产生结晶核并伴有结晶核成长两种现象同时发生的过程。通常，在要进行结晶析出的化合物的过饱和溶液中添加晶种，以促进结晶的析出。本发明通过使用较通常晶种用量更大的量，与促进核的产生相比更促进核的成长，这样可以得到高纯度、而且在稳定性和操作性等各方面与以往相比更有用的结晶。
关于晶种，可以在体系外另外制备后添加到化合物(1)的良溶剂溶液中，也可预先在体系内制备。优选预先在体系内制备。
关于本发明体系内晶种的制备，可以自然生成，也可以通过浓度梯度、温度梯度、外部刺激等进行。作为在体系内的制备方法，可以列举，通过将化合物(1)的良溶剂溶液和烃类溶剂混合，使化合物(1)析出的方法，也可使用向化合物(1)的良溶剂溶液中添加烃类溶剂，使化合物(1)析出的方法，还可使用向烃类溶剂中一次性添加、连续添加或分次添加化合物(1)的良溶剂溶液，使化合物(1)析出的方法。此外，还可以是对化合物(1)的良溶剂溶液进行浓缩、升温、冷却等操作，使化合物(1)析出的方法。此外，也可将这些方法进行组合。
与烃类溶剂混合而预先在体系内制备晶种时，对于化合物(1)的浓度没有特别的限制，在含有良溶剂和烃类溶剂的溶液中，化合物(1)的浓度可以是过饱和浓度。这样，通常在2小时以内晶种开始析出，优选1小时以内，更优选30分钟以内。
作为添加和/或制备晶种时的温度没有特别的限制，考虑到化合物(1)在良溶剂溶液中的稳定性，上限为60℃以下，优选50℃以下，更优选40℃以下，下限为-30℃以上，优选-25℃以上，更优选-20℃以上。
在添加和/或制备晶种时，通常边进行搅拌边实施。此时的搅拌强度没有特别的限制，作为每单位体积所需的搅拌动力，通常为0.01kW/m3以上，优选0.05kW/m3以上，更优选0.1kW/m3以上，进一步优选0.3kW/m3以上。
在添加和/或制备晶种时，优选在添加晶种过程中和/或添加晶种后、以及/或制备晶种过程中和/或结束后包含陈化步骤，这样可以促进结晶核的成长。所谓陈化步骤，具体说表示进行上述搅拌操作或进行静置的步骤，其是促进结晶核成长的步骤，该步骤不进行下述操作：添加另外制备的晶种、向化合物(1)的良溶剂溶液中添加烃类溶剂、或者向烃类溶剂中添加化合物(1)的良溶剂溶液等操作。陈化步骤的时间没有特别的限制，优选1分钟以上，还优选10分钟以上，更优选20分钟以上，进一步优选30分钟以上。
添加和/或制备的良溶剂溶液中的晶种的量，应当为在良溶剂中溶解的化合物(1)在结晶化时会促进结晶核成长的量。在结晶析出时，对于要进行结晶析出的化合物的过饱和溶液，通常通过尽可能少量添加晶种使其结晶化，但本发明是在大量晶种存在下进行结晶化。在本发明中，作为化合物(1)的良溶剂溶液中晶种的存在量，相对于良溶剂溶液中溶解的化合物(1)的重量为200重量％以下，优选150重量％以下，更优选100重量％以下。此外，在良溶剂溶液中溶解的化合物(1)在结晶化时，作为促进结晶核成长的量，下限为1重量％以上，优选5重量％以上，更优选10重量％以上。此外，在体系内制备晶种时，成为基准的良溶剂溶液中溶解的化合物(1)的重量为制备晶种后溶液中溶解的化合物(1)的量。这样，在良溶剂溶液中溶解的化合物(1)结晶化时，通过使结晶核成长，可以改善过滤性，可缩短过滤时间。进一步，可将所得结晶形态的化合物(1)控制在高品质，进而可提高化合物(1)的稳定性。
下面，就本发明向化合物(1)的良溶剂溶液中添加烃类溶剂进行结晶析出时的操作条件进行说明。
关于添加烃类溶剂的量，根据烃类溶剂与所使用良溶剂的组合，化合物(1)在良溶剂和烃类溶剂的混和溶剂中的溶解度不同，因此没有特别的限制，优选进行适当设定以便维持高回收率并得到高纯度、杂质少的结晶，通常相对于化合物(1)的良溶剂溶液，下限优选为0.01v/v倍量以上，更优选0.03v/v倍量以上，特别优选0.05v/v倍量以上。上限优选10v/v倍量以下，更优选5v/v倍量以下，特别优选3v/v倍量以下。此外，通过添加烃类溶剂而在体系内制备晶种时，烃类溶剂的量也包括此时加入的烃类溶剂。
对于向化合物(1)的良溶剂溶液中添加烃类溶剂时的温度，没有特别的限制，考虑到良溶剂溶液中化合物(1)的稳定性，上限为60℃以下，更优选50℃以下，下限为-30℃以上，优选-25℃以上，更优选-20℃以上。
烃类溶剂的添加方法没有特别的限制，可以一次性添加也可以逐次添加。逐次添加可以将烃类溶剂连续地进行添加，也可以将烃类溶剂分为几份然后将其依次添加。逐次添加所需的时间因添加时的温度、浓度、搅拌状态而不同，没有特别的限制，从生产性的角度考虑，上限通常为3小时以内，也可在2小时以内进行，在1小时以内进行也可以。
通常边搅拌边进行烃类溶剂的添加。此时的搅拌强度没有特别的限制，作为每单位体积搅拌所需的动力，通常为0.01kW/m3以上，优选0.05kW/m3以上，更优选0.1kW/m3以上，进一步优选0.3kW/m3以上。
添加烃类溶剂后，为了提高结晶析出回收率，可以进行冷却结晶析出、浓缩结晶析出。当然，也可将向化合物(1)的良溶剂溶液中添加烃类溶剂的方法与冷却结晶析出、浓缩结晶析出等进行适当组合。良溶剂的沸点比添加的烃类溶剂的沸点低时，通过组合浓缩结晶析出可以提高结晶析出回收率。此外，即使良溶剂的沸点比添加的烃类溶剂的沸点高，也可通过组合冷却结晶析出使化合物(1)在良溶剂和烃类溶剂的混合溶剂中的溶解度降低，从而提高结晶析出回收率。
以本发明的结晶析出方法得到的结晶形态的化合物(1)可通过通常的固液分离操作进行分离。将以本发明的结晶析出方法得到的浆液进行固液分离操作时，与通过以往的结晶析出方法得到的浆液进行固液分离操作相比，过滤性非常好，考虑到以工业规模制造化合物(1)，可以大幅缩短过滤时间，非常有效。
此外，在以本发明的结晶析出方法所得的化合物(1)的结晶中，作为杂质，通式(2)、通式(3)和/或通式(4)所示化合物的含量被控制在0.3％以下，品质非常高，从作为可以以短步骤合成大量医药品的有用中间体这个方面考虑，可以将这些杂质的量控制为很小，是非常有用的。
Figure A200780015471D00121
Figure A200780015471D00131
此外，通过本发明的结晶析出方法所得的化合物(1)结晶，与用以往的方法所得的化合物(1)的结晶相比，可提高粒径大的结晶的重量比例。将以本发明的结晶析出方法所得的化合物(1)的结晶和用以往的方法所得的化合物(1)的结晶进行粒径分布测定，与用以往的方法所得的结晶相比，以本发明的结晶析出方法所得的结晶，粒径大的结晶的重量比例更多。认为这是由于在大量晶种存在下使其结晶化，特别是在添加晶种和/或在体系内制备晶种的步骤中通过进行陈化步骤，不产生新的结晶核，可以促进结晶核的成长。按照本发明的结晶析出方法，可以提高粒径大的结晶的重量比例，可以得到在化合物(1)的结晶中粒径350μm以上的结晶的重量比例为31％以上的化合物(1)。此外，从过滤等操作性的角度考虑，优选粒径350μm以上的结晶的重量比例为35％以上，更优选40％以上，特别优选45％以上。此外，按照本发明的结晶析出方法，可以得到在化合物(1)的结晶中粒径小于177μm的结晶的重量比例为24％以下的化合物(1)。此外，从过滤等操作性的角度考虑，优选粒径小于177μm的结晶的重量比例为20％以下，更优选18％以下。对于以本发明的结晶析出方法所得的化合物(1)的结晶和用以往的方法所得的化合物(1)的结晶，用光学显微镜确认结晶的大小，发现与用以往的方法所得的结晶相比，以本发明的结晶析出方法所得的结晶更大。这样通过增大结晶和/或如上所述控制粒径分布，可以改善得到结晶时的过滤性，在以工业规模生产化合物(1)时，可以避免生产性低、因过滤时间延长而导致的杂质增加以及随之而产生的品质低等问题。
此外，通过本发明的结晶析出方法，与用以往的结晶析出方法所得的结晶相比，粒径大的结晶相对增多，同时堆密度增大。按照本发明的结晶析出方法，例如可以得到在化合物(1)的结晶中粒径500μm以下的结晶的堆密度为0.39以上的化合物(1)。从以下方面考虑，更优选结晶的堆密度为0.40以上。与用以往的结晶析出方法所得的结晶相比，由于可以以更小体积处理，考虑到市场流通，对于减少容器数、搬运费是非常有效的。
进一步，对于本发明的结晶析出方法所得的化合物(1)的结晶和用以往的方法所得的化合物(1)的结晶，考察其在60℃的保存稳定性，发现与用以往的方法所得的结晶相比，以本发明的结晶析出方法所得的结晶更稳定。由于以工业规模制造时有时必须进行长期保管，保存稳定性更高的结晶是更有用的。
如上所述，通过本发明的结晶析出方法，可以得到与以往相比具有高品质、高稳定性，而且得到结晶时过滤性好、堆密度大的有用的化合物(1)的结晶。
实施例
以下，通过实施例、比较例、参考例对本发明进行进一步说明，但本发明并不限于此。
(参考例1)
制备(4R，5R，6S)-1-氮杂-3-二苯氧基磷酰基氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯(1)的良溶剂溶液
Figure A200780015471D00141
在氮气氛下，向溶解有21.6g(3S，4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-重氮基-3-(对硝基苄氧基羰基)-2-氧代丙基]-2-氮杂环丁酮的500mL二氯甲烷溶液中，添加溶解有135mg辛酸铑的20mL二氯甲烷液，于40℃反应6小时。然后将该反应液冷却至-15℃，在同温度下添加16.4g氯磷酸二苯酯(diphenyl chlorophosphate，ジフエニルクロロホスフエ—ト)。然后，在-15℃，向该反应液中用30分钟滴加溶解有9.5g N，N-二异丙基乙基胺、140mg N，N-二甲基-4-氨基吡啶的110mL二氯甲烷溶液，反应30分钟。随后，将该反应液保持在10℃以下，并同时依次加入0.3当量浓度的盐酸水溶液216mL、5％碳酸氢钠水溶液216mL，洗涤·分液。浓缩所得有机层，得到150mL含有所述化合物(1)30.5g的二氯甲烷溶液。
(实施例1)
在15℃向参考例1所得的含有15.3g化合物(1)的二氯甲烷溶液中，用3分钟添加10mL正己烷。添加后5分钟，结晶析出，随后在相同温度陈化30分钟。陈化后结晶的析出量为相对于良溶剂中溶解的化合物(1)量的25重量％。随后，在15℃向该良溶剂溶液中用30分钟滴加正己烷100mL，在相同温度陈化1小时。陈化后，用直径60mm的滤纸(滤纸孔径(フイルタ—)4μm)过滤所得浆液。过滤所需时间为50秒，比下述比较例1以更短的时间结束过滤。依次用二氯甲烷15mL和正己烷60mL的混合溶液、以及正己烷75mL洗涤所得结晶饼，然后在减压下使其干燥，得到所述化合物(1)的结晶15.2g(纯度99％)。任取所得结晶用光学显微镜确认结晶大小，发现比比较例1所得结晶大。
(比较例1)
在15℃向参考例1所得的含有15.2g化合物(1)的二氯甲烷溶液中，用30分钟添加110mL正己烷，随后在相同温度陈化1小时。陈化后，用直径60mm的滤纸(滤纸孔径4μm)过滤所得浆液。过滤所需时间为130秒。依次用二氯甲烷15mL和正己烷60mL的混合溶液、以及正己烷75mL洗涤所得结晶饼，然后在减压下使其干燥，得到所述化合物(1)的结晶15.1g(纯度99％)。任取所得结晶用光学显微镜确认结晶大小。
(参考例2)
制备基(4R，5R，6S)-1-氮杂-3-二苯氧基磷酰基氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯(1)的良溶剂溶液
Figure A200780015471D00161
在氮气氛下，将21.7g(3S，4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-重氮基-3-(对硝基苄氧基羰基)-2-氧代丙基]-2-氮杂环丁酮加入200mL 4-甲基-2-戊酮中，依次添加甲磺酸41mg、辛酸铑132mg，于52℃反应1小时。然后将该反应液冷却至-10℃，在同温度下依次添加16.4g氯磷酸二苯酯、120mL 2-丁酮。然后，在-10℃，向该反应液中用30分钟滴加溶解有9.5g N，N-二异丙基乙基胺、140mg N，N-二甲基-4-氨基吡啶的120mL 2-丁酮溶液，反应30分钟。随后，在30℃以下，依次用0.3当量浓度的盐酸水溶液200mL、5％碳酸氢钠水溶液200mL将该反应液洗涤·分液，得到含有所述化合物(1)27.8g的4-甲基-2-戊酮/2-丁酮的混合溶液。
(实施例2)
将参考例2所得的含有13.9g化合物(1)的4-甲基-2-戊酮/2-丁酮溶液保持在30℃，同时将其浓缩至170mL。在30℃，向该溶液中用3分钟添加5mL己烷。添加后马上析出结晶，在同温度陈化30分钟。陈化后结晶的析出量为相对于良溶剂中溶解的化合物(1)量的194重量％。随后，在30℃，向该良溶剂溶液中用40分钟滴加正己烷140mL，在同温度陈化1小时。陈化后，用直径60mm的滤纸(滤纸孔径4μm)过滤所得浆液。过滤所需时间为60秒，比下述比较例2以更短的时间结束过滤。依次用4-甲基-2-戊酮36mL和正己烷36mL的混合溶液、以及正己烷72mL洗涤所得结晶饼，然后在减压下使其干燥，得到所述化合物(1)的结晶12.2g(纯度99％)。
(比较例2)
将参考例2所得的含有13.9g化合物(1)的4-甲基-2-戊酮/2-丁酮溶液保持在30℃，同时将其浓缩至170mL。在30℃，向该溶液中用40分钟滴加145mL正己烷，在同温度陈化1小时。陈化后，用直径60mm的滤纸(滤纸孔径4μm)过滤所得浆液。过滤所需时间为190秒。依次用4-甲基-2-戊酮36mL和正己烷36mL的混合溶液、以及正己烷72mL洗涤所得结晶饼，然后在减压下使其干燥，得到所述化合物(1)的结晶12.4g(纯度98％)。
(参考例3)
制备(4R，5R，6S)-1-氮杂-3-二苯氧基磷酰基氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代双环-[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯(1)的良溶剂溶液
Figure A200780015471D00171
在氮气氛下，将25.0g(3S，4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-重氮基-3-(对硝基苄氧基羰基)-2-氧代丙基]-2-氮杂环丁酮溶解于215mL乙酸乙酯中，依次添加甲磺酸45mg、辛酸铑152mg，于52℃反应2小时30分钟。然后将该反应液冷却至-7℃，在同温度下依次添加18.9g氯磷酸二苯酯、117mg N，N-二甲基-4-氨基吡啶，用2小时添加N，N-二异丙基乙基胺9.3g。在-7℃反应30分钟后，将5.0g磷酸二氢钠和0.6g碳酸氢钠溶解于96mL水中形成水溶液，在10℃以下，将该溶液用10分钟添加到上述反应混合物中。添加后升温至45℃，得到含有所述化合物(1)29.8g的乙酸乙酯和水的混合溶液。
(实施例3)
将参考例3所得的含有14.9g化合物(1)的乙酸乙酯和水的混合溶液冷却至20℃，在相同温度用10分钟添加正庚烷10mL。添加后马上析出结晶，陈化30分钟。陈化后结晶的析出量为相对于良溶剂中溶解的化合物(1)的量为150重量％。随后，在20℃，向该良溶剂溶液中用30分钟滴加正庚烷30mL，然后冷却至5℃，陈化1小时。陈化后，用直径60mm的滤纸(滤纸孔径4μm)过滤所得浆液。过滤所需时间为5分钟，比下述比较例3以更短的时间结束过滤。依次用乙酸乙酯11mL和正庚烷9mL的混合溶液、以及水50mL洗涤所得结晶饼，然后在减压下使其干燥，得到所述化合物(1)的结晶13.3g(纯度98％)。
(比较例3)
将参考例3所得的含有14.9g化合物(1)的乙酸乙酯和水的混合溶液冷却至20℃，在相同温度用30分钟添加庚烷40mL。添加中析出结晶，添加完成后冷却至5℃，陈化1小时。陈化后，用直径60mm的滤纸(滤纸孔径4μm)过滤所得浆液。过滤所需时间为8分钟。依次用乙酸乙酯11mL和正庚烷9mL的混合溶液、以及水50mL洗涤所得结晶饼，然后在减压下使其干燥，得到所述化合物(1)的结晶13.3g(纯度98％)。
(实施例4)杂质量的测定
在以下2种分析条件下分析实施例1、实施例2、实施例3、比较例1、比较例2、比较例3所得到的结晶形态的化合物(1)。各自所得结晶中的化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)的总计杂质量如表1所示。发现通过本发明的结晶析出方法所得的化合物(1)中的杂质量比用以往方法所得化合物(1)中的杂质量少。
[HPLC分析条件1]
机种：(株)岛津制作所制LC-10A系列
色谱柱：(株)GL SCIENCES制ODS柱Inertsil ODS-2(4.6mm×150mm)
洗脱液：乙腈/乙酸缓冲液(pH6.0)＝1/1(v/v)
流速：1.0mL/min
检测：254nm(UV检测器)
温度：25℃
[HPLC分析条件2]
机种：(株)岛津制作所制LC-10A系列
色谱柱：YMC制正相柱YMC-Pack SIL A-003(4.6mm×250mm)
洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝2/1(v/v)
流速：0.5mL/min
检测：270nm(UV检测器)
温度：25℃
表1
 
实施例1 比较例1 实施例2 比较例2 实施例3 比较例3
总计杂质量 0.26％ 0.44％ 0.28％ 0.60％ 0.30％ 0.64％
(实施例5)结晶稳定性的分析
分别在玻璃瓶中称量实施例1以及比较例1所得到的结晶形态的化合物(1)约500mg，密封，于60℃恒温室中放置8天。以第一天的活性为100％，用HPLC测定残存活性，结果如表2所示。发现实施例1所得到的结晶的稳定性比比较例1所得到的结晶的稳定性好。
表2
 
第1天 第4天 第6天 第8天
实施例1的结晶化合物 100％ 97％ 92％ 88％
比较例1的结晶化合物 100％ 96％ 87％ 80％
(实施例6)结晶粒径分布测定
任取3.0g实施例2、比较例2、实施例3以及比较例3所得结晶形态的化合物(1)，用日本工业标准(JIS Z 8801)规定的目径的试验用筛(500μm、420μm、350μm、250μm、177μm、149μm、125μm、74μm、44μm目径的筛[内径8cm])，按照JIS Z8901规定的标准筛法的测定顺序进行手动振动。对于“实施例2的结晶”与“比较例2的结晶”、“实施例3的结晶”和“比较例3的结晶”的粒径分布比较结果如表3所示。发现“实施例2的结晶”较“比较例2的结晶”、“实施例3的结晶”较“比较例3的结晶”在网孔大的筛中残留的重量比例更大，以本发明的结晶析出方法所得的结晶与用以往的方法所得的结晶相比，相对粒径大的结晶的比例更多。
表3
 
目径 比较例2 实施例2 比较3 实施例3
≧350μm 19％ 49％ 30％ 46％
<350，≧177μm 47％ 41％ 45％ 36％
<177μm 34％ 10％ 25％ 18％
总计 100％ 100％ 100％ 100％
(实施例7)结晶堆密度的测定
任取3.0g实施例1、比较例1、实施例2以及比较例2所得结晶形态的化合物(1)，用日本工业标准(JIS Z8801)规定的目径500μm的试验用筛(直径8cm)进行筛分，测定通过了的结晶的堆密度。堆密度的测定实施如下：用量筒量取上述通过了筛子的结晶10mL，轻轻敲打直至体积不再变化。作为堆密度的计算方法，通过“结晶重量”/“结晶容积”算出。其结果如表4所示。将“实施例1的结晶”与“比较例1的结晶”、“实施例2的结晶”和“比较例2的结晶”进行比较，发现“实施例1的结晶”、“实施例2的结晶”分别较“比较例1的结晶”、“比较例2的结晶”的堆密度大，以本发明的结晶析出方法所得的结晶与用以往的方法所得的结晶相比，堆密度更大。
表4
 
实施例1 比较例1 实施例2 比较例2
堆密度 0.43 0.37 0.40 0.36

Claims (11)

1.通式(1)所示化合物的结晶析出方法，该方法为向溶解有式(1)所示化合物的溶液中，在相对于该化合物重量为200重量％以下的晶种的存在下，添加烃类溶剂
Figure A200780015471C00021
2.权利要求1所述的结晶析出方法，其中，相对于上述式(1)所示化合物的重量，晶种的量为1重量％以上。
3.权利要求1～2任一项所述的结晶析出方法，其中，晶种是在体系外制备的，或者晶种是将溶解有上述式(1)所示化合物的溶液与烃类溶剂混合从而在体系内制备的，或者晶种是将上述两种方法组合使用而制备的。
4.权利要求3所述的结晶析出方法，其中，晶种是将溶解有上述式(1)所示化合物的溶液与烃类溶剂混合从而在体系内制备的。
5.权利要求1～4任一项所述的结晶析出方法，其中，添加晶种和/或在体系内制备晶种的步骤包括陈化步骤。
6.权利要求1～5任一项所述的结晶析出方法，其中，烃类溶剂是连续添加或分次添加的。
7.权利要求1～6任一项所述的结晶析出方法，其中，在溶解有上述式(1)所示化合物的溶液中，溶解上述式(1)所示化合物的溶剂为选自酮类、酯类、卤化烃类中的1种或2种以上溶剂。
8.上述式(1)所示化合物，其中将作为杂质的通式(2)所示化合物、通式(3)所示化合物和/或通式(4)所示化合物的含量控制在0.3％以下
Figure A200780015471C00031
9.上述式(1)所示化合物，其中，在上述式(1)所示化合物的结晶中，粒径为350μm以上的结晶的重量比例为31％以上。
10.上述式(1)所示化合物，其中，在上述式(1)所示化合物的结晶中，粒径小于177μm的结晶的重量比例为24％以下。
11.上述式(1)所示化合物，其中，在上述式(1)所示化合物的结晶中，粒径为500μm以下的结晶的堆密度为0.39以上。
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