CN108948086A - 培南类抗生素母核map的合成工艺及工艺系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供培南类抗生素母核MAP的合成工艺及工艺系统，所述合成工艺，包括如下步骤：将(3S,4R)‑3‑[(R)‑1‑羟乙基]‑4‑[(1R)‑1‑甲基‑3‑重氮‑3‑对硝基苄氧基甲酰‑2‑酮‑丙基]‑2‑氮杂环丁酮与甲基叔丁基甲酮和辛酸铑二聚体在第一配料釜中搅拌溶解，得到混合料I；将氯磷酸二苯酯和N,N‑二异丙基乙基胺在第二配料釜中混合均匀，得到混合料II；将混合料I连续输入一级管道反应器中，反应制备中间体，所得反应产物在预冷换热器中冷却；将冷却的反应产物和混合料II分别连续输入二级管道反应器中，反应制得培南类抗生素母核MAP。本发明利用管道反应器进行连续反应，所需设备结构简单，且产物收率高，可用于工业化大型生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种培南类抗生素母核MAP的合成新工艺及工艺系统。
背景技术
碳青霉烯类(培南类)抗生素药物属于β-内酰胺类抗生素，它也被称为“人类抗感染的最后一道防线”，具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点，是重症感染和多重耐药菌感染的首选药物之一。其中，投入商业化生产的有美罗培南、比阿培南、亚胺培南、厄他培南等。(4R,5S,6S)-3-二苯基磷酰氧基-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯(MAP)，是1β甲基碳青霉烯类抗生素的母核，是合成培南类抗生素的关键中间体。
目前，MAP的工业化合成路线主要为：
其中的-PNB为对硝基苄基。
当前工业化合成MAP主要采用釜式-间歇式生产技术。采用该技术合成MAP过程中，原料在高温下环合反应得到中间体的过程中，形成的副产物较多，最终导致得到的MAP含量偏低；并且上述的工业化合成反应通常在反应釜中进行，其反应效果受搅拌混合的影响大；加之该合成工艺具有显著的放大效应，放大之后物料的破坏率高，导致产物收率进一步降低；而且受限于反应设备和冷却系统的局限，产能放大比有限。
发明内容
有鉴于此，本发明基于现有的MAP的工业化合成路线，提供一种新的合成工艺，本发明利用管道反应器进行连续反应，所需设备结构简单，且产物收率高，同时能提高反应效率，可用于工业化大型生产。
本发明为达到其目的，采用的技术方案如下：
一种培南类抗生素母核MAP的合成工艺，包括如下步骤：
将结构式如式(I)的(3S,4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-对硝基苄氧基甲酰-2-酮-丙基]-2-氮杂环丁酮与甲基叔丁基甲酮和辛酸铑二聚体在第一配料釜中搅拌溶解，得到混合料I，优选所述搅拌溶解在温度20-30℃下进行，例如20℃、23℃、25℃、28℃、30℃等；
将氯磷酸二苯酯和N,N-二异丙基乙基胺在第二配料釜中混合均匀，得到混合料II；
将混合料I连续输入一级管道反应器中，进料流量控制在100-1200L/h，在80℃-100℃条件下进行反应制备如下式(II)的中间体，一级管道反应器所得反应产物在预冷换热器中冷却；
将经所述预冷换热器冷却的反应产物和所述混合料II分别连续输入二级管道反应器中，进料流量控制在100-1200L/h，在-5℃--25℃条件下反应制得结构式如式(III)所示的培南类抗生素母核MAP；
优选的，式(I)化合物和甲基叔丁基甲酮的质量比为1:5-10，例如1:5、1:7、1:9、1:10等；式(I)化合物和辛酸铑二聚体的质量比为1:0.0005-0.005，例如1:0.0005、1:0.001、1:0.002、1:0.004、1:0.005等，优选1:0.001；
优选的，式(I)化合物和氯磷酸二苯酯的质量比为1:0.5-1，例如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:1等，优选1:0.7；式(I)化合物和N,N-二异丙基乙基胺的质量比为1:0.1-1，例如1:0.1、1:0.3、1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1等，优选1:0.36。
优选的，还包括如下步骤：将二级管道反应器中反应所得料液直接输入析晶釜内，析出粗品固体；进一步优选的，二级管道反应器中的料液输入析晶釜中，并向其中加入1-10倍料液体积量的水，优选3-5倍料液体积量的水，以析出所述粗品固体，析晶过程中，优选将析晶釜内温控制为0℃-20℃。
优选的，还包括如下步骤：将所述粗品固体进行重结晶得到MAP成品；进一步优选的，所述粗品固体使用乙酸乙酯和甲苯进行重结晶，且所述粗品固体和乙酸乙酯及甲苯的质量比为1:3-5:6-10，例如1:3:6、1:4:7、1:5:10等，更优选1:3:6。使用乙酸乙酯和甲苯析晶，除杂效果相对较好，产品纯度高而且收率也高。
一级管道反应器中，所述混合料I以100～1200L/h的进料流量连续输入至一级管道反应器，例如100L/h、200L/h、500L/h、700L/h、1000L/h、1200L/h等；二级管道反应器中，物料以100～1200L/h的进料流量连续输入至二级管道反应器，例如100L/h、200L/h、500L/h、700L/h、1000L/h、1200L/h等。
在一些具体实施方式中，二级管道反应器中的反应终点为该反应器的反应料液中的式(II)中间体含量小于0.5wt％；具体可以采用高效液相色谱法(HPLC)检测二级管道反应料液中的中间体含量；一级管道反应中的反应终点为该反应器的反应料液中的式(I)化合物的含量小于0.5wt％。
作为一种具体实施方式，在第一配料釜中制备混合料I时在氮气保护下进行；在第二配料釜中制备混合料II时在氮气保护下进行。
本发明还提供一种用于实施上文所述的合成工艺的工艺系统，包括，
第一配料釜，用于配制所述混合料I；
第二配料釜，用于配制所述混合料II；
一级管道反应器，所述一级管道反应器设有加热夹套，所述一级管道反应器用于接收来自第一配料釜的混合料I并反应制备含式(II)的中间体的反应产物；
预冷换热器，用于冷却来自一级管道反应器的反应产物；
二级管道反应器，所述二级管道反应器设有冷媒夹套，所述二级管道反应器用于接收经预冷换热器冷却的所述反应产物以及来自第二配料釜的混合料II并反应制备含培南类抗生素母核MAP的反应产物。
优选的，还包括析晶釜，用于接收二级管道反应器所得的反应产物并从中析出粗品固体；结晶釜，用于接收析晶釜所析出的粗品固体并对其进行重结晶以获得MAP成品。
优选的，所述加热夹套内流通热媒介质，以将一级管道反应器内的温度控制为80-100℃；具体的，所述热媒介质可以为热水，例如为80-100℃的热水。所述冷媒夹套内流通冷媒介质，以将二级管道反应器内的温度控制为-5℃至-25℃；具体的，所述冷媒介质为冷冻盐水，例如为-10℃的冷冻盐水。
作为一种具体实施方式，所述第一配料釜和第二配料釜分别设有氮气接口；
作为一种具体实施方式，所述第一配料釜和一级管道反应器之间连接有第一原料泵，用于将所述混合料I连续泵送至一级管道反应器；
作为一种具体实施方式，所述第二配料釜和二级管道反应器之间连接有第二原料泵，用于将所述混合料II连续泵送至二级管道反应器。
本发明提供的技术方案具有如下有益效果：
1.本发明的工艺以甲基叔丁基甲酮作为溶剂，相比于现有技术(例如以二氯甲烷或乙酸乙酯为溶剂)，提高了反应温度，缩短了反应时间，且产物收率高本发明收率可高达97.7％。
2.本发明采用管道反应器合成培南类抗生素母核MAP，克服了传统的反应釜在合成MAP过程中混合不均、原料破坏率高的缺点；并且，采用本发明的方法制备得到的MAP成品，经检测发现，成品中所含的手性异构杂质和相关未知杂质的去除效果相较于现有技术(例如专利文献CN101432289A、CN103374037A)，得到了良好的控制。本发明制备得到的MAP成品，其最大单一杂质含量≤0.1％。
3.本发明采用的管道反应器，该设备结构简单，单位体积所具有的传热面积大，适用于高温反应，可用于工业化连续生产。
4.本发明所涉及的管道反应器是一种连续式反应器；物料从管道的一端连续输入，在管道反应器中呈平对流运动，物料在流动中进行化学反应，直至反应完成，然后产物从管道的另一端连续输出。物料在管道中进行的化学反应呈稳态，沿管轴方向的每一微体积单元，其物料组成、浓度、温度不随时间而改变，并且管道反应器的操作方式与搅拌釜的连续操作方式相同，因此管道反应器兼具搅拌釜间歇操作和连续操作的特点。
附图说明
图1为一种实施方式中工艺系统的示意图；
图2为MAP的反相HPLC检测结果；
图3为MAP的正相HPLC检测结果；
图4为MAP氢谱图；
图5为MAP质谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容并不仅仅局限于以下实施例。
本发明所用的原料均可从市售渠道获得，对此不作一一赘述，例如所用的式(I)化合物原料既可购买获得，也可以采用现有工艺制备得到。
本发明是基于现有的培南类抗生素母核MAP工艺路线进行改进的，提供了一种采用基于管道反应器的连续式合成工艺，同时以甲基叔丁基甲酮为溶剂，在一级管道反应器中以80℃-100℃的高温条件进行连续式反应，制备式(II)中间体，进而在二级管道反应器中在低温条件下进行连续式反应制备目标产物。利用本发明的工艺来制备培南类抗生素母核MAP，可克服反应釜合成工艺所存在的混合不均、原料破坏率高、产物收率低、生产效率低等弊端。
本发明所提供的合成工艺主要包括以下步骤：
将式(I)的(3S,4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-对硝基苄氧基甲酰-2-酮-丙基]-2-氮杂环丁酮与甲基叔丁基甲酮和辛酸铑二聚体在第一配料釜中搅拌溶解，得到混合料I，该搅拌溶解优选在温度20-30℃下进行，例如20℃、23℃、25℃、27℃、30℃等；其中，式(I)化合物和甲基叔丁基甲酮的质量比优选为1:5-10，例如1:5、1:7、1:8、1:10等，式(I)化合物和辛酸铑二聚体的质量比优选为1:0.0005-0.005，更优选1:0.001；
将氯磷酸二苯酯和N,N-二异丙基乙基胺在第二配料釜中混合均匀，得到混合料II；其中，式(I)化合物和氯磷酸二苯酯的质量比优选为1:0.5-1，更优选为1:0.7，式(I)化合物和N,N-二异丙基乙基胺的质量比优选为1:0.1-1，更优选1:0.36；
将混合料I连续输入一级管道反应器中，优选进料流量为100～1200L/h，例如100L/h、300L/h、600L/h、1000L/h、1200L/h等，在80℃-100℃(例如80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等)条件下进行反应制备如下式(II)的中间体，一级管道反应器所得反应产物在预冷换热器中冷却，具体如冷却至30℃以下，例如冷却至30℃、20℃、10℃、5℃等等；
将经所述预冷换热器冷却的反应产物连续输入二级管道反应器，优选其进料流量为100-1200L/h，例如100L/h、300L/h、600L/h、1000L/h、1200L/h等；同时将混合料II连续输入二级管道反应器中，在-5℃条件下反应制得培南类抗生素母核MAP；
二级管道反应器制得的产物料液优选直接输入到析晶釜内，析出粗品固体；优选的，向其中加入1-10倍优选3-5倍料液体积量的水，从而析出粗品固体。该粗品固体优选进一步进行重结晶得到目标MAP成品，优选使用乙酸乙酯和甲苯对粗品固体进行重结晶处理，粗品固体和乙酸乙酯及甲苯的质量比优选为1:3-5:6-10，更优选1:3:6，重结晶的具体操作优选可以这样进行：将粗品固体加入结晶釜后，用乙酸乙酯溶解，之后缓慢加入甲苯，并缓慢降温至0-5℃，搅拌养晶，例如养晶1-3h，具体如1h、2h、3h等，之后过滤、干燥得到MAP成品。
借由本发明的工艺制备MAP，其收率较高，达到86.6％以上，甚至高达97.7％，且产品纯度高(≥99％)，成品中所含手性异构杂质和相关未知杂质去除效果佳，最大单一杂质含量≤0.1％。
具体的，混合料I在配制过程中在氮气保护下进行；混合料II在配制过程中在氮气保护下进行。
本发明还提供用于实施上述合成工艺的工艺系统，参见图1。该工艺系统主要包括第一配料釜101、第二配料釜104、一级管道反应器103、预冷换热器112和二级管道反应器106。
其中，第一配料釜101，用于配制所述混合料I。第二配料釜104，用于配制所述混合料II。第一配料釜101和第二配料釜104都优选设有氮气接口，以提供氮气保护。具体的，在第一配料釜101上还设有用于输入原料的原料入口，以及用于输入催化剂的催化剂入口；在第二配料釜104上也设有用于输入原料的原料入口。
一级管道反应器103设有加热夹套，加热夹套内流通热媒介质，以将一级管道反应器内的温度控制为80-100℃；具体的，热媒介质可以为热水等，例如为80-100℃的热水。一级管道反应器103用于接收来自第一配料釜101的混合料I，用于在其中反应制备含式(II)的中间体的反应产物。具体的，第一配料釜101和一级管道反应器103之间连接有第一原料泵102，用于将所述混合料I连续泵送至一级管道反应器103。
预冷换热器112，用于冷却来自一级管道反应器103的反应产物；具体的，可在预冷换热器112内通入冷却水来达到冷却作用，例如将预冷换热器的出口温度冷却至≤30℃。
二级管道反应器106设有冷媒夹套，冷媒夹套内流通冷媒介质，以将二级管道反应器106内的温度控制为-5℃至-25℃；具体的，冷媒介质例如可以为冷冻盐水等，比如为-10℃的冷冻盐水。二级管道反应器106用于接收经预冷换热器112冷却的所述反应产物以及来自第二配料釜104的混合料II，用于反应制备含培南类抗生素母核MAP的反应产物。具体的，第二配料釜104和二级管道反应器106之间连接有第二原料泵105，用于将混合料II连续泵送至二级管道反应器106，第二配料釜104和二级管道反应器106通过管线连接。
在优选实施方式中，本发明的工艺系统中还包括析晶釜107，用于接收二级管道反应器106所得的反应产物并从中析出粗品固体；具体的该析晶釜107上设有入水口，用于将反应产物和水接触达到析晶目的。工艺系统中还优选包括结晶釜109，用于接收析晶釜107所析出的粗品固体并对其进行重结晶以获得MAP成品；具体的，该结晶釜107包括甲苯入口和乙酸乙酯入口，从而使得粗品固体在甲苯和乙酸乙酯作用下进行重结晶。
具体的，在析晶釜107和结晶釜109之间还设有压滤机110，例如板框压滤机，用于对析晶釜析晶后的料液进行压滤，得到粗品固体。结晶釜用于接收压滤机压滤所得的粗品固体，并对其进行重结晶。
本发明工艺系统中的各个装置例如第一配料釜、第二配料釜、一级管道反应器、预冷换热器、二级管道反应器、析晶釜、结晶釜和压滤机等均可以采用本领域常用的相应设备，对此不再一一赘述。文中所涉及的“第一”、“第二”并非排序或定义数量，仅是为了便于描述或区分。
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但并不表示本发明仅局限于此。
实施例中涉及的检测方法说明如下：
MAP反相HPLC检测条件如下：
色谱仪---美国Agilent 1100高效液相色谱仪；
色谱柱---Intertsil ODS-3，C18，250×4.6mm，5μm；
柱温---40℃；
流速---1.0mL/min；
检测波长---254nm；
流动相：乙腈：水＝40:60(v/v)。
MAP正相HPLC检测条件如下：
色谱仪---美国Agilent 1100高效液相色谱仪；
色谱柱---日本大赛璐手性色谱柱CHIRALPAK AS-H(250×4.6mm，5μm)；
柱温---25℃；
流速---1.0mL/min；
检测波长---UV 273nm；
流动相---正己烷：乙醇＝80:20(v/v)。
MAP氢谱检测条件：
检测仪---美国Varian Mercury Plus 400MHz核磁共振仪；
测定条件---CDCl3作为溶剂。
MAP质谱检测条件：
检测仪---Bruker micrOTOF QII；
测定条件---ESI源，positive模式。
实施例1
MAP合成新工艺，它涉及采用管道化连续环合和连续酯化反应的工艺。包括如下步骤：
往氮气保护下的第一配料釜中加入1份(质量)(3S,4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-对硝基苄氧基甲酰-2-酮-丙基]-2-氮杂环丁酮(结构式如式(I))、5份(质量)甲基叔丁基甲酮和0.001份(质量)的辛酸铑二聚体，搅拌溶解，温度控制在20-30℃之间；得到混合料I。
往氮气保护下的第二配料釜中加入0.7份(质量)氯磷酸二苯酯和0.36份(质量)N,N-二异丙基乙基胺，混合均匀，得到混合料II，备用。
一级管道反应器体积为100L，夹套内通入80℃热水作为热媒，预冷换热器夹套内通入自来水进行冷却，二级管道反应器体积为500L，夹套通入-10℃以下的冷冻盐水。
混合料I用第一原料泵打入一级管道反应器，原料以100L/h的速度通入，反应停留时间为1小时，反应器内温度控制在80℃。
在反应器出口处进行液体取样并中控检测。待流出的反应液中原料相关物质(式(I)化合物)含量小于0.5wt％时，将反应液通入预冷换热器冷却；
待预冷换热器出口温度≤30℃后，用第二原料泵将已预冷的料液送入二级管道反应器；料液流速为100L/h，同时加入混合料II，其进料流速为16.67L/h，在-5℃条件反应，反应液在二级管道反应器的停留时间为1小时。
采用高效液相色谱法检测二级管道反应器中的料液，当料液中的中间体(结构式如式(II))含量小于0.5wt％后，将料液直接放入析晶釜，每100L反应液中加入该料液3倍体积量的水，析晶过程中无需干预温度自然低于20℃，析出粗品固体，搅拌1小时后，压滤，得到MAP粗品。将MAP粗品加入结晶釜，用乙酸乙酯溶解后，缓慢加入甲苯，粗品/乙酸乙酯/甲苯的质量比＝1/3/6，缓慢降温至0-5℃，搅拌养晶1小时，压滤，最后在50℃真空条件下，干燥得到MAP成品。MAP成品的收率为86.6％；HPLC检测纯度≥99％，最大单一杂质含量≤0.1％，MAP的反相HPLC检测结果和正相HPLC检测结果分别参见图2-3，光学纯度≥99％。所得MAP成品的氢谱和质谱图分别参见图4、图5。旋光检测结果：[α]2D0＝+55.240，(c＝1.02，乙腈)。
氢谱、质谱检测结果：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.21(d，3H)，1.27(d，3H)，3.15(s，1H)，3.31(q，1H)，3.42-3.50(m，1H)，4.17(quint，1H)，4.22-4.25(dd，1H)，5.19(d，1H)，5.31(d，1H)，7.14-7.22(m，6H)，7.26-7.35(m，4H)，7.50(d，2H)，8.07(d，2H)。IR(KBr)，v，cm-1：3456，1749，1639，1516，1316，852。MS(ESI)：617.1279[M+Na]+。
实施例2
MAP合成新工艺，它涉及采用管道化连续环合和连续酯化反应的工艺。包括如下步骤：
往氮气保护下的第一配料釜中加入1份(质量)(3S,4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-对硝基苄氧基甲酰-2-酮-丙基]-2-氮杂环丁酮(结构式如式(I))、10份(质量)甲基叔丁基甲酮和0.001份(质量)的辛酸铑二聚体，搅拌溶解，温度控制在20-30℃之间；得到混合料I。
往氮气保护下的第二配料釜中加入0.7份(质量)氯磷酸二苯酯和0.36份(质量)N,N-二异丙基乙基胺，混合均匀，得到混合料II，备用。
一级管道反应器体积为100L，夹套内通入90℃热水作为热媒，预冷换热器夹套内通入自来水冷却，二级管道反应器体积为500L，夹套内通入-10℃以下的冷冻盐水。
混合料I用第一原料泵打入一级管道反应器，原料以100L/h的速度通入，反应停留时间为20分钟，反应器内温度维持在90℃。
在反应器出口处进行液体取样并中控检测。待流出的反应液中原料相关物质(式(I)化合物)含量小于0.5wt％时，将反应液通入预冷换热器冷却；
待预冷换热器出口温度≤30℃后，用第二原料泵将已预冷的料液通入二级管道反应器，料液流速为300L/h，同时加入混合料II，其进料流速为28.91L/h，在-5℃条件反应，反应液在二级管道反应器的停留时间为1小时。
采用高效液相色谱法检测二级反应器管道中的料液，当料液中的中间体(结构式如式(II))含量小于0.5wt％后，将料液直接放入析晶釜，每100L反应液中加入该料液3倍体积量的水，析出粗品固体，搅拌1小时后，压滤，得到MAP粗品。
将MAP粗品加入结晶釜，用乙酸乙酯溶解后，缓慢加入甲苯，粗品/乙酸乙酯/甲苯的质量比＝1/3/6，缓慢降温至0-5℃，搅拌养晶1小时，压滤，最后在50℃真空条件下，干燥得到MAP成品，MAP成品的收率为91.2％，HPLC检测纯度≥99％，最大单一杂质含量≤0.1％，光学纯度≥99％。
实施例3
MAP合成新工艺，它涉及采用管道化连续环合和连续酯化反应的工艺。包括如下步骤：
往氮气保护下的第一配料釜中加入1份(质量)(3S,4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-对硝基苄氧基甲酰-2-酮-丙基]-2-氮杂环丁酮(结构式如式(I))、10份(质量)甲基叔丁基甲酮和0.001份(质量)的辛酸铑二聚体，搅拌溶解，温度控制在20-30℃之间；得到混合料I。
在氮气保护下的第二配料釜中加入0.7份(质量)氯磷酸二苯酯和0.36份(质量)N,N-二异丙基乙基胺，混合均匀，得到混合料II，备用。
一级管道反应器体积为100L，夹套内通入100℃热水作为热媒，预冷换热器夹套内通入自来水冷却，二级管道反应器体积为500L，夹套内通入-10℃以下的冷冻盐水。
混合料I用第一原料泵打入一级管道反应器，原料以1200L/h的速度通入，反应停留时间为5分钟，反应器内温度控制在100℃。
在反应器出口处进行液体取样并中控检测。待流出的反应液中原料相关物质(式(I)化合物)含量小于0.5wt％时，将反应液通入预冷换热器冷却；
待预冷换热器出口温度≤30℃后，用第二原料泵将已预冷的料液通入二级管道反应器，料液流速为1200L/h，同时加入混合料II，该混合料II的进料流速为115.6L/h，在-5℃条件反应，反应液在二级管道反应器的停留时间为0.4小时。
采用高效液相色谱法检测二级反应器管道中的料液，当料液中的中间体(结构式如式(II))含量小于0.5wt％后，将料液直接放入析晶釜，每100L反应液中加入该料液3倍体积量的水，析出粗品固体，搅拌1小时后，压滤，得到MAP粗品。
将MAP粗品加入结晶釜，用乙酸乙酯溶解后，缓慢加入甲苯，粗品/乙酸乙酯/甲苯的质量比＝1/3/6，缓慢降温至0-5℃，搅拌养晶1小时，压滤，最后在50℃真空条件下，干燥得到MAP成品，MAP成品的收率为97.7％，HPLC检测纯度≥99％，最大单一杂质含量≤0.1％，光学纯度≥99％。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。
Claims (10)
1.培南类抗生素母核MAP的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
将结构式如式(I)的(3S,4R)-3-[(R)-1-羟乙基]-4-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-对硝基苄氧基甲酰-2-酮-丙基]-2-氮杂环丁酮与甲基叔丁基甲酮和辛酸铑二聚体在第一配料釜中搅拌溶解，得到混合料I，优选所述搅拌溶解在温度20-30℃下进行；
将氯磷酸二苯酯和N,N-二异丙基乙基胺在第二配料釜中混合均匀，得到混合料II；
将混合料I连续输入一级管道反应器中，在80℃-100℃条件下进行反应制备如下式(II)的中间体，一级管道反应器所得反应产物在预冷换热器中冷却；
将经所述预冷换热器冷却的反应产物和所述混合料II分别连续输入二级管道反应器中，在二级管道反应器内温为-5至-25℃条件下反应制得结构式如式(III)所示的培南类抗生素母核MAP；
2.根据权利要求1所述的培南类抗生素母核MAP的合成工艺，其特征在于，式(I)化合物和甲基叔丁基甲酮的质量比为1:5-10，式(I)化合物和辛酸铑二聚体的质量比为1:0.0005-0.005，优选1:0.001；
式(I)化合物和氯磷酸二苯酯的质量比为1:0.5-1，优选1:0.7，式(I)化合物和N,N-二异丙基乙基胺的质量比为1:0.1-1，优选1:0.36。
3.根据权利要求1-2任一项所述的培南类抗生素母核MAP的合成工艺，其特征在于，还包括如下步骤：将二级管道反应器中反应所得料液直接输入析晶釜内，析出粗品固体；
优选的，二级管道反应器中的料液输入析晶釜中，并向其中加入1-10倍，优选3-5倍料液体积量的水，以析出所述粗品固体。
4.根据权利要求3所述的培南类抗生素母核MAP的合成工艺，其特征在于，还包括如下步骤：将所述粗品固体进行重结晶得到MAP成品；
优选的，所述粗品固体使用乙酸乙酯和甲苯进行重结晶，且所述粗品固体和乙酸乙酯及甲苯的质量比为1:3-5:6-10，优选1:3:6。
5.根据权利要求1-4任一项所述的培南类抗生素母核MAP的合成工艺，其特征在于，一级管道反应器中，所述混合料I以100～1200L/h的进料流量连续输入至一级管道反应器；
二级管道反应器中，进料流量为100～1200L/h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的培南类抗生素母核MAP的合成工艺，其特征在于，二级管道反应器中的反应终点为该反应器的反应料液中的式(II)中间体含量小于0.5wt％；
优选的，一级管道反应中的反应终点为该反应器的反应料液中的式(I)化合物的含量小于0.5wt％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的培南类抗生素母核MAP的合成工艺，其特征在于，在第一配料釜中制备混合料I时在氮气保护下进行；在第二配料釜中制备混合料II时在氮气保护下进行。
8.一种用于实施权利要求1-7任一项所述的合成工艺的工艺系统，其特征在于，包括，
第一配料釜，用于配制所述混合料I；
第二配料釜，用于配制所述混合料II；
一级管道反应器，所述一级管道反应器设有加热夹套，所述一级管道反应器用于接收来自第一配料釜的混合料I并反应制备含式(II)的中间体的反应产物；
预冷换热器，用于冷却来自一级管道反应器的反应产物；
二级管道反应器，所述二级管道反应器设有冷媒夹套，所述二级管道反应器用于接收经预冷换热器冷却的所述反应产物以及来自第二配料釜的混合料II并反应制备含培南类抗生素母核MAP的反应产物。
9.根据权利要求8所述的工艺系统，其特征在于，还包括
析晶釜，用于接收二级管道反应器所得的反应产物并从中析出粗品固体；
结晶釜，用于接收析晶釜所析出的粗品固体并对其进行重结晶以获得MAP成品。
10.根据权利要求8或9所述的工艺系统，其特征在于，所述加热夹套内流通热媒介质，以将一级管道反应器内的温度控制为80-100℃；
所述冷媒夹套内流通冷媒介质，以将二级管道反应器内的温度控制为-5至-25℃；
所述第一配料釜和第二配料釜分别设有氮气接口；
所述第一配料釜和一级管道反应器之间连接有第一原料泵，用于将所述混合料I连续泵送至一级管道反应器；
所述第二配料釜和二级管道反应器之间连接有第二原料泵，用于将所述混合料II连续泵送至二级管道反应器。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110590655A (zh) * | 2019-09-24 | 2019-12-20 | 山西竣铭科技有限公司 | 一种氯酸钠氧化连续生产2,3-吡啶二羧酸的方法 |
| CN110790790A (zh) * | 2019-10-28 | 2020-02-14 | 吉林凯莱英制药有限公司 | 一种培南中间体map的连续化制备方法 |
| WO2021081714A1 (zh) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | 吉林凯莱英制药有限公司 | 一种培南中间体map的连续化制备方法 |
| CN115385950A (zh) * | 2022-10-27 | 2022-11-25 | 天津凯莱英医药科技发展有限公司 | 连续臭氧氧化制备4-乙酰氧基氮杂环丁酮的系统及方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101432289A (zh) * | 2006-04-28 | 2009-05-13 | 株式会社钟化 | 碳青霉素烯抗生素中间体的改良结晶析出方法 |
| CN102250145A (zh) * | 2010-05-19 | 2011-11-23 | 展旺生命科技股份有限公司 | 利用碳青霉烯中间产物改善碳青霉烯抗生素的制程、及从制程中回收碳青霉烯的方法 |
| CN102776075A (zh) * | 2011-05-12 | 2012-11-14 | 种传学 | 交互式紊流反应装置 |
| CN105061508A (zh) * | 2015-09-06 | 2015-11-18 | 苏州卡加生物科技有限公司 | 一种碳青霉烯类抗生素母核map的合成方法 |
| CN206577768U (zh) * | 2016-11-30 | 2017-10-24 | 湖南福尔程环保科技有限公司 | 一种福美钠的生产装置及系统 |
| CN206701242U (zh) * | 2017-05-14 | 2017-12-05 | 岳阳市中顺化工有限责任公司 | 一种用于精细化工生产的管道反应器 |
| CN107744793A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-03-02 | 无锡英罗唯森科技有限公司 | 管道反应器及管道反应系统 |
-
2018
- 2018-08-22 CN CN201810960196.7A patent/CN108948086B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101432289A (zh) * | 2006-04-28 | 2009-05-13 | 株式会社钟化 | 碳青霉素烯抗生素中间体的改良结晶析出方法 |
| CN102250145A (zh) * | 2010-05-19 | 2011-11-23 | 展旺生命科技股份有限公司 | 利用碳青霉烯中间产物改善碳青霉烯抗生素的制程、及从制程中回收碳青霉烯的方法 |
| CN102776075A (zh) * | 2011-05-12 | 2012-11-14 | 种传学 | 交互式紊流反应装置 |
| CN105061508A (zh) * | 2015-09-06 | 2015-11-18 | 苏州卡加生物科技有限公司 | 一种碳青霉烯类抗生素母核map的合成方法 |
| CN206577768U (zh) * | 2016-11-30 | 2017-10-24 | 湖南福尔程环保科技有限公司 | 一种福美钠的生产装置及系统 |
| CN206701242U (zh) * | 2017-05-14 | 2017-12-05 | 岳阳市中顺化工有限责任公司 | 一种用于精细化工生产的管道反应器 |
| CN107744793A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-03-02 | 无锡英罗唯森科技有限公司 | 管道反应器及管道反应系统 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110590655A (zh) * | 2019-09-24 | 2019-12-20 | 山西竣铭科技有限公司 | 一种氯酸钠氧化连续生产2,3-吡啶二羧酸的方法 |
| CN110790790A (zh) * | 2019-10-28 | 2020-02-14 | 吉林凯莱英制药有限公司 | 一种培南中间体map的连续化制备方法 |
| WO2021081714A1 (zh) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | 吉林凯莱英制药有限公司 | 一种培南中间体map的连续化制备方法 |
| JP2023500317A (ja) * | 2019-10-28 | 2023-01-05 | 吉林凱莱英制薬有限公司 | ペネム中間体ｍａｐの連続製造方法 |
| JP7383812B2 (ja) | 2019-10-28 | 2023-11-20 | 吉林凱莱英制薬有限公司 | ペネム中間体ｍａｐの連続製造方法 |
| CN115385950A (zh) * | 2022-10-27 | 2022-11-25 | 天津凯莱英医药科技发展有限公司 | 连续臭氧氧化制备4-乙酰氧基氮杂环丁酮的系统及方法 |
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