JP7383812B2 - ペネム中間体ｍａｐの連続製造方法 - Google Patents

ペネム中間体ｍａｐの連続製造方法 Download PDF

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Description

本発明はペネム中間体の製造技術分野に関し、具体的には、ペネム中間体ＭＡＰの連続製造方法に関する。
ペネム系抗生物質、すなわちカルバペネム系抗生物質はβ－ラクタム系抗菌薬であり、強力な抗菌活性を有し、抗菌スペクトルが広い。この製品は臨床では、複雑性腹腔感染、複雑性皮膚軟組織感染、コミュニティ獲得性肺炎、複雑性尿路感染、急性骨盤感染、深刻な腸内細菌科細菌感染など、敏感菌による中、重度感染の治療に適用し、そのため、この薬は応用の将来性が期待できる。
現在の工業的な拡大生産技術は、主にロット化学技術による生産（すなわち間欠反応生産）であり、溶媒、原料、及びロジウム触媒を順次反応釜に投入し、昇温して環化反応を行い、得られた中間体を降温させた後に、ジフェニルクロロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミンを順次添加し、低温でエステル化反応を行う。この系をさらにクエンチ、結晶化などの後処理操作を経てペネム中間体ＭＡＰを得る。出願公開番号がＣＮ１０８９４８０８６Ａである特許出願は、ペネム系抗生物質母核ＭＡＰを連続合成する方法を開示しており、溶媒としてメチル－ｔｅｒｔ－ブチルメチルケトンを用いて（３Ｓ,４Ｒ）－３－［（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］－４－［（１Ｒ）－１－メチル－３－ジアゾ－３－ｐ－ニトロベンジルオキシホルミル－２－オン－プロピル］－２－アゼチジノンを溶解し、オクタン酸ロジウム二量体を触媒として、一段管状反応器で連続化反応を行い中間体を製造し、ジフェニルクロロホスフェートとＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアンモニアとを混合して混合物ＩＩを形成し、中間体を冷却した後に、混合物ＩＩと二段管状反応器で連続化反応を行い、ペネム系抗生物質母核ＭＡＰを製造する。しかし、高い製品収率を実現するには、このプロセスの一段管状反応器での反応温度は８０～１００℃でなければならず、しかし、二段管状反応器での反応温度は－２５～－５℃の間であり、両者の温度差が大きいため、中間体を冷却する必要があり、その結果、消費エネルギーが高くなり、特に工業化応用に拡大する場合、ＭＡＰの生産コストが大きくなり、生産者の経済的収益が低下する。
本発明の主な目的は、ペネム中間体ＭＡＰの連続製造プロセスのエネルギー消費量が高いという従来技術の課題を解決するために、ペネム中間体ＭＡＰの連続製造方法を提供することである。
上記目的を達成するために、本発明の一態様によれば、
ペネム中間体ＭＡＰの連続製造方法であって、
カラム連続反応器において、ロジウム担持触媒を用いて（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートの環化反応を触媒して第１の中間体を形成し、ロジウム担持触媒はカラム連続反応器に充填されており、ロジウム担持触媒は構造式：
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ１０のいずれかのアルキルを示し、Ｐ－ＣＯＯ－は重合体から水素を除去した残基を示し、ｘは０．１～４．０の任意の数を示す。）を有するステップＳ１と、
第１の中間体、ジフェニルクロロホスフェート及びジイソプロピルエチルアミンを第２の連続反応器にてエステル化反応させて、ペネム中間体ＭＡＰを含む生成物系を得るステップＳ２と、
生成物系を結晶化処理して、ペネム中間体ＭＡＰを得るステップＳ３とを含む連続製造方法を提供する。
さらに、上記カラム連続反応器は反応カラムを含み、反応カラムは、下から上へ設けられた、
液体入口を有し、且つ液体入口の上方に液体分布装置が設けられた材料供給部と、
多孔質底板を介して材料供給部から仕切られ、不活性パッキングとロジウム担持触媒が内部に充填され、且つ周方向に並べられた複数の第１の仕切り板を有し、各第１の仕切り板が垂直方向に延在して反応部のチャンバーを複数の第１の反応室に仕切る反応部と、
多孔質天板を介して反応部から仕切られ、液体生成物出口と排気口を有する材料排出部を含む。
さらに、上記反応部のチャンバー内に第２の仕切り板がさらに設けられ、第２の仕切り板は反応カラムと同軸に設けられた円筒状仕切り板であり、第２の仕切り板は反応部のチャンバーを内反応室と外反応室に仕切り、第１の仕切り板は外反応室内に設けられ、外反応室を複数の第１の反応室に仕切る。
さらに、上記構造式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ１０のアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、ｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル又はｎ－ヘプチルである。
さらに、上記ステップＳ１は、
酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種である第１の有機溶媒に（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートを溶解して第１の原料液を形成することと、
第１の原料液をカラム連続反応器に送り、ロジウム担持触媒を用いて（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートの３０～６０℃での環化反応を触媒して、第１の中間体を含有する第１の中間系を形成し、好ましくはカラム連続反応器における第１の原料液の滞留時間は２～４０ｍｉｎ、好ましくは４～２０ｍｉｎであることとを含む。
さらに、上記ステップＳ２は、
第２の連続反応器を－３２～１２℃に予冷することと、
第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、及びジイソプロピルエチルアミンの溶液を予冷した第２の連続反応器にそれぞれ送り、エステル化反応を行ってペネム中間体ＭＡＰを含む生成物系を得て、ジフェニルクロロホスフェートの溶液中の溶媒とジイソプロピルエチルアミンの溶液中の溶媒は、それぞれ独立して、酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種であり、好ましくはステップＳ２の前に、ステップＳ１で得られた第１の中間系を受け入れ装置に収集して－１２～２５℃に予冷し、収集装置はカラム連続反応器と第２の連続反応器に接続されていることとを含む。
さらに、上記第２の連続反応器は一段コイル連続反応器又は直列接続された多段コイル連続反応器であり、第２の連続反応器における反応物の滞留時間は２～４０ｍｉｎ,好ましくは４～２０ｍｉｎである。
さらに、上記ステップＳ３は、
生成物系と、純水及びリン酸二水素カリウム緩衝溶液、リン酸水素カリウム緩衝溶液、リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液、リン酸水素ナトリウム緩衝溶液からなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種であるクエンチャーと、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、メチルシクロペンタン及び石油エーテルからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種である結晶化液と、を第３の連続反応器に送り、連続結晶化を行って結晶化系を得ることと、
結晶化系を固液分離して、ペネム中間体ＭＡＰを得ることとを含む。
さらに、上記第３の連続反応器は一段コイル連続反応器又は直列接続された多段コイル連続反応器である。
さらに、上記ステップＳ３は、
純水及びリン酸二水素カリウム緩衝溶液、リン酸水素カリウム緩衝溶液、リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液、リン酸水素ナトリウム緩衝溶液からなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種であるクエンチャーに生成物系を入れてクエンチングした後に、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、メチルシクロペンタン和石油エーテルからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種である結晶化液を生成物系に入れて結晶化を行い、結晶化系を得ることと、
結晶化系を固液分離して、ペネム中間体ＭＡＰを得ることとを含む。
本発明の技術的解決手段によれば、本出願は、カラム連続反応器を環化反応が起こる場所として、該環化反応が第１の中間体を形成するとともに気体生成物を形成し、気体生成物がカラム連続反応器内において上がっている過程においてロジウム担持触媒へ撹拌作用を与えるため、（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート（（Ｒ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ２－ｄｉａｚｏ－４－（（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｏｘｏａｚｅｔｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏａｔｅ）と触媒が効率よく接触して触媒効果を高めることに有利であり、そして、本出願のロジウム担持触媒は、重合体を担体とするので、高い機械的性能及び触媒活性を有し、回収しやすくなる。上記カラム連続反応器及びロジウム担持触媒の相乗作用により、本出願の環化反応は低温で効率的に行え、環化反応とエステル化反応との温度差が小さくなり、それにより、第１の中間体の降温に必要な冷源が少なくなり、エネルギー消費量が低下し、特に工業的用途に適している。
本出願の一部となる説明書の図面は本発明をさらに解釈するために提供するものであり、本発明の示意性実施例及びその説明は本発明を解釈するもので、本発明を不適に限定するものではない。
本発明にかかる一実施例に使用されるカラム連続反応器の構造模式図を示す。 図１に示すカラム連続反応器の反応カラムの反応部の横断面図を示す。 実施例１８の生成物ＭＡＰの純度及び含有量を測定したＨＰＬＣスペクトルを示す。 実施例１８の生成物中のα－異性体を測定したＨＰＬＣスペクトルを示す。 実施例１８の生成物中のＭＡＰのＩＲスペクトルを示す。 実施例１８の生成物の熱重量分析スペクトルを示す。 実施例１８の生成物のＸＲＤスペクトルを示す。 実施例１８の生成物中の残留溶媒を検測したＧＣスペクトルである。
なお、矛盾しない限り、本出願の実施例及び実施例の特徴は互いに組み合わせることができる。以下、図面を参照して実施例と組み合わせて本発明を詳細に説明する。
本出願の背景技術に記載のとおり、従来技術では、ペネム中間体ＭＡＰの連続製造プロセスにおいて、第１のステップの環化反応の温度が高いことにより、大量の冷源を用いて降温しなければならないので、エネルギー消費量が高くなる。この課題を解決するために、本出願は、ペネム中間体ＭＡＰの連続製造方法を提供する。代表的な実施形態では、該連続製造方法は、カラム連続反応器において、ロジウム担持触媒を用いて（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートの環化反応を触媒して第１の中間体を形成し、ロジウム担持触媒はカラム連続反応器に充填されており、ロジウム担持触媒は構造式：
（式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ１０のいずれかのアルキルを示し、Ｐ－ＣＯＯ－は重合体から水素を除去した残基を示し、ｘは０．１～４．０の任意の数を示す。）を有するステップＳ１と、第１の中間体、ジフェニルクロロホスフェート及びジイソプロピルエチルアミンを第２の連続反応器にてエステル化反応させ、ペネム中間体ＭＡＰを含む生成物系を得るステップＳ２と、生成物系を結晶化処理して、ペネム中間体ＭＡＰを得るステップＳ３とを含む。
上記製造方法の環化反応及びエステル化反応の主な反応式は以下のとおりである。
本出願では、カラム連続反応器を環化反応が起こる場所として、該環化反応が第１の中間体を形成するとともに気体生成物を形成し、気体生成物がカラム連続反応器内において上がっている過程においてロジウム担持触媒へ撹拌作用を与えるため、（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート（（Ｒ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ２－ｄｉａｚｏ－４－（（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－ｏｘｏａｚｅｔｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－３－ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏａｔｅ）と触媒が効率よく接触して触媒効果を高めることに有利であり、そして、本出願のロジウム担持触媒は、重合体を担体とするので、高い機械的性能及び触媒活性を有し、回収しやすくなる。上記カラム連続反応器及びロジウム担持触媒の相乗作用により、本出願の環化反応は低温で効率的に行え、環化反応とエステル化反応との温度差が小さくなり、それにより、第１の中間体の降温に必要な冷源が少なくなり、エネルギー消費量が低下し、特に工業的用途に適している。
本出願の１つの好ましい実施例では、図１及び図２に示すように、上記カラム連続反応器は反応カラムを含み、反応カラムは、下から上へ設けられた、材料供給部１１、反応部１２、及び材料排出部１３を含み、材料供給部１１は液体入口１１１を有し、且つ液体入口１１１の上方に液体分布装置が設けられ、反応部１２は、多孔質底板１４を介して材料供給部１１から仕切られ、反応部１２は不活性パッキング１２１とロジウム担持触媒が内部に充填され、且つ周方向に並べられた複数の第１の仕切り板１２２を有し、各第１の仕切り板１２２は垂直方向に延在し、反応部１２のチャンバーを複数の第１の反応室に仕切り、材料排出部１３は、多孔質天板１５を介して反応部１２から仕切られ、液体生成物出口１３１と排気口１３２を有する。
上記カラム連続反応器の反応カラムは、連続供給、連続排出を可能とし、それにより連続反応を実現する。液体入口１１１の上方に液体分布装置が設けられることにより、反応材料が均一に供給され、反応部１２に設けられた第１の仕切り板１２２は反応キャビティを小容積の各反応室に分割し、反応室内にパッキングが設けられて反応に際して反応室に設けられたロジウム担持触媒を分散させつつ、気体副生成物が上方へ流れるときにロジウム担持触媒を上方へ蓄積してしまい、反応カラム内の過度の圧力低下を引き起こすという問題を回避する。液体反応材料が各反応室に入ると、反応室の容積が小さいため、反応で生じた気体副生成物が過度に集中してパッキングやロジウム担持触媒に過大な衝撃を与えて大面積の穴を形成することはなく、且つパッキングの存在により、ロジウム担持触媒が上記の衝撃の作用によりチャネリングやバイパスを形成することをさらに防止し、反応中に液相と固相の間の物質移動を均一なものとし、液相及び固相における気相の流動も均一なものとし、それによって、ロジウム担持触媒の触媒効率を高め、（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートが低温であっても効率的に環化反応を行うことを可能とする。
上記反応カラムの材料供給部１１、反応部１２及び材料排出部１３は一体に設けられた反応カラム内に設けられてもよく、接続部材を介して各部を接続したものであってもよい。そして、生産能力を向上させるために、上記カラム連続反応器は多段を直列接続したものとして使用可能である。
さらに、好ましくは、図２に示すように、上記反応部１２のチャンバー内に第２の仕切り板１２３がさらに設けられ、第２の仕切り板１２３は反応カラムと同軸で設けられた円筒状仕切り板であり、第２の仕切り板１２３は反応部１２のチャンバーを内反応室と外反応室に仕切り、第１の仕切り板１２２は外反応室内に設けられて外反応室を複数の第１の反応室に仕切る。上記第２の仕切り板１２３と第１の仕切り板１２２の組み合わせにより、反応部１２のチャンバーがさらに仕切られ、液相と固相の間の物質移動がさらに均一になる。好ましくは、上記第２の仕切り板１２３は反応部１２の側壁と平行である円筒状仕切り板である。図１に示すように、上記円筒状の第２の仕切り板１２３と第１の仕切り板１２２の組み合わせによって、構成される第１の反応室には行き止まり部がなく、各反応室内の物料がより順調に流動でき、物相がより均一に接触できる。
これに加えて、好ましくは、上記内反応室の内径は反応部１２の内径の１／４～１／３である。このように、内反応室と各第１の反応室の容積が比較的均等になり、各反応室内の反応が比較的同期している。
反応カラム１０の各反応室内の圧力低下を安定に保持するために、好ましくは上記反応部１２にはＤＮ１０～ＤＮ８００の管路が使用され、反応部１２のアスペクト比は０．０５：１～５０：１、好ましくは０．２：１～２０：１である。
好ましくは、上記構造式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ１０のアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、ｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル又はｎ－ヘプチルである。それにより、触媒担体の合成し難さを低減させる。
本出願のロジウム担持触媒としては、従来技術におけるロジウム担持触媒を使用したり、従来技術の製造方法でロジウム担持触媒を製造したりすることができ、例えば、特許番号２０１４１０４５９７０８．３で開示されたロジウム担持触媒を使用したり、又はこの方法でロジウム担持触媒を製造したりする。
上記カラム連続反応器を用いて上記環化反応を行う形態は様々であり、好ましくは、上記ステップＳ１は、（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートを第１の有機溶媒に溶解して第１の原料液を形成することを含み、第１の有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、及びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種である。１０～４０℃で撹拌することにより上記第１の原料液を形成する。第１の原料液をカラム連続反応器に送り、ロジウム担持触媒を用いて（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートの３０～６０℃での環化反応を触媒して第１の中間体を含有する第１の中間系を形成し、好ましくはカラム連続反応器における第１の原料液の滞留時間は２～４０ｍｉｎ、好ましくは４～２０ｍｉｎである。（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートを予め溶液とし、次に、カラム連続反応器に送り、このように、環化反応プロセスを制御しやすくする。上記環化反応は３０～６０℃で起こられるため、従来技術の８０～１００℃よりもはるかに低下し、また、触媒効率の改善のため、カラム連続反応器における第１の原料液の滞留時間も相対的に短縮され、例えば２～４０ｍｉｎの範囲、さらに４～２０ｍｉｎの範囲に短縮されても、高い第１の中間体収率が得られる。
好ましくは、上記第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートの含有量は０．２～０．６ｍｍｏｌ／ｍＬである。
本出願の別の実施例では、エステル化反応の温度が低いので、製造効率を高めるために、好ましくは、上記ステップＳ２は、第２の連続反応器を－３２～１２℃に予冷することと、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、及びジイソプロピルエチルアミンの溶液を予冷した第２の連続反応器にそれぞれ送り、エステル化反応を行ってペネム中間体ＭＡＰを含む生成物系を得ることとを含み、第２の連続反応器における反応物の滞留時間は２～４０ｍｉｎ、好ましくは４～２０ｍｉｎであり、好ましくはジフェニルクロロホスフェートの溶液中の溶媒及びジイソプロピルエチルアミンの溶液中の溶媒は、それぞれ独立して、酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、及びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種である。第２の連続反応器を－３２～１２℃にあらかじめ予冷することによって、材料は第２の連続反応器（ＰＦＲ）に入った直後反応を開始させ、製造効率を高める。
操作しやすくするために、好ましくは、上記ジフェニルクロロホスフェートの溶液中の溶媒及びジイソプロピルエチルアミンの溶液中の溶媒は、（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートを溶解する第１の有機溶媒と同じものである。好ましくは、上記ジフェニルクロロホスフェートの溶液におけるジフェニルクロロホスフェートの含有量は０．６～３．０ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液におけるジイソプロピルエチルアミンの含有量は０．６～３．０ｍｍｏｌ／ｍＬである。各物質の利用率を向上させるために、好ましくは第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、及びジイソプロピルエチルアミンの溶液の流量比は１：０．５～２．０：０．１～１．０：０．１～１．０である。
上記第２の連続反応器は、一段コイル連続反応器又は直列接続された多段コイル連続反応器である。直列接続された多段コイル連続反応器は生産の効率を向上できる。コイル連続反応器を使用する場合に、上記エステル化反応が適用可能な温度の範囲が広くなり、より制御されやすくなり、且つ滞留時間も２～４０ｍｉｎ、さらに４～２０ｍｉｎに相対的に短縮される。
ステップＳ２の前に、ステップＳ１で得られた第１の中間系を受け入れ装置、例えば貯蔵タンクやエナメル釜に収集して－１２～２５℃（好ましくは－１０～１０℃）に予冷し、該収集装置はカラム連続反応器と第２の連続反応器に接続されており、所定量収集されると、ステップＳ２の反応が行われ、このように、プロセスの連続性及び安定性がさらに確保される。
本出願のステップＳ３は、生成物ＭＡＰを結晶化して分離するためのものであり、本出願で利用可能な結晶化方式は、連続結晶化であってもよいし、間欠式結晶化であってもよく、一実施例では、上記ステップＳ３は、生成物系と、純水及びリン酸二水素カリウム緩衝溶液、リン酸水素カリウム緩衝溶液、リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液、リン酸水素ナトリウム緩衝溶液からなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種であるクエンチャーと、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、メチルシクロペンタン和石油エーテルからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種である結晶化液とを第３の連続反応器に送り、連続結晶化を行って、結晶化系を得ることと、結晶化系を固液分離して、ペネム中間体ＭＡＰを得ることとを含む。上記リン酸二水素カリウム緩衝溶液などの緩衝液は、一般的な質量濃度、例えば２～１０％とする。
連続結晶化方式を用いると、生産の効率を向上させることができる。ステップＳ３の初期では、生成物系とクエンチャーを第３の連続反応器に送ってクエンチングし、次に結晶化液を送ることができ、正常に作動するときに、３つを同時に送り、このようにして、３つを送る速度を制御することによってクエンチング及び結晶化の効果と速度を制御することができ、例えば、第１の原料液、生成物系、クエンチャー、及び結晶化液の流量比は１：０．７～４．０：０．５～５．０：０．５～５．０に制御される。上記した第３の連続反応器は一段コイル連続反応器又は直列接続された多段コイル連続反応器である。
別の実施例では、上記ステップＳ３は、純水及びリン酸二水素カリウム緩衝溶液、リン酸水素カリウム緩衝溶液、リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液、リン酸水素ナトリウム緩衝溶液からなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種であるクエンチャーに生成物系を加えてクエンチングした後に、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、メチルシクロペンタン和石油エーテルからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種である結晶化液を生成物系に加えて結晶化し、結晶化系を得ることと、結晶化系を固液分離して、ペネム中間体ＭＡＰを得ることとを含む。間欠式結晶化方式を用いる場合に、上記のようにクエンチングした後結晶化する方式によれば、結晶化の効率及び生成物の純度の向上に有利である。
上記の２つの実施例では、固液分離方式は、ろ過、吸引ろ過又は遠心分離としてもよく、具体的な操作条件は、従来技術を参照すればよいため、ここでは再度説明しない。
以下、実施例及び比較例を参照して、本出願の有益な効果をさらに説明する。
（１）（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート、ジフェニルクロロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミンをそれぞれ酢酸エチルに溶解し、第１の原料液、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液をそれぞれ得て、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．２～０．６ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は０．６～３．０ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は０．６～３．０ｍｍｏｌ／ｍＬである。
（２）ステップ（１）で調製された第１の原料液を図１及び図２に示すカラム連続反応器に圧送して反応させ、カラム連続反応器における滞在時間を２～４０ｍｉｎ、反応温度を３０～６０℃とし、担持型ロジウム触媒により環化反応を触媒して、第１の中間体を含む第１の中間系を生成し、第１の中間系はカラム連続反応器から流出して受け入れ装置に入り、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／４～１／３であり、反応部のアスペクト比は０．０５：１～５０：１、好ましくは０．２：１～２０：１である。
（３）第１の中間系を多段コイル式連続反応器に送りならが、多段コイル式連続反応器にステップ（１）で調製されたジフェニルクロロホスフェートの溶液及びジイソプロピルエチルアミンの溶液を送り、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェート溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、－３２～１２℃に予冷した多段コイル式連続反応器に入れてエステル化反応させ、多段コイル式連続反応器における各反応物の滞在時間を２～４０ｍｉｎとする。
（４）連続結晶化：多段コイル式連続反応器から流出した生成物系を別の多段管状連続反応器に送り、それに２～１０％リン酸二水素カリウム緩衝溶液を加えて混合してクエンチングした後に、ヘプタンを加えて連続結晶化を行い、結晶化系を得て、結晶化系はこの多段コイル式連続反応器から流出した後に、遠心分離され、最終的には生成物としてペネム中間体ＭＡＰ（（４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）－３－［（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ）ｏｘｙ］－６－［（１Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］－４－ｍｅｔｈｙｌ－７－ｏｘｏ－１－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔ－２－ｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）が得られ、
又は（４）間欠式結晶化：多段コイル式連続反応器から流出した生成物系を予め調製された２～１０％リン酸二水素カリウム緩衝溶液に入れてクエンチングし、次に、それにヘプタンを加えて結晶化し、結晶化系を得て、この結晶化系を遠心分離し、最終的には生成物としてペネム中間体ＭＡＰ（（４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ）－３－［（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌ）ｏｘｙ］－６－［（１Ｒ）－１－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］－４－ｍｅｔｈｙｌ－７－ｏｘｏ－１－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．０］ｈｅｐｔ－２－ｅｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）を得る。
上記第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：０．５～２．０：０．１～１．０：０．１～１．０：０．７～４．０：０．５～５．０：０．５～５．０であるである。
実施例１
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎ、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例２
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は２０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例３
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は４０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例４
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は４ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例５
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は３０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例６
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は６０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．２５：０．２５：１．５：２．０：２．５であった。
実施例７
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－３２℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例８
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－１０℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例９
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は１２℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例１０
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は４０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例１１
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は２０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例１２
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は４ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例１３
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．６ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は３．０ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は３．０ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６２であった。ステップ（１）では、滞在時間は４０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は４０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例１４
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．２ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は０．６ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は０．６ｍｍｏｌ／ｍＬ。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６３であった。ステップ（１）では、滞在時間は２ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は２ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例１５
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６４であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例１６
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は２．５ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．３：０．３：１．６：２．５：３．０であった。
実施例１７
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．４ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は１．０ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は１．０ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は２０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．４：０．４：１．８：１．６：２．１であった。
実施例１８
上記手順を用いてペネム中間体ＭＡＰを製造し、ここで、ステップ（１）では、第１の原料液における（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエート溶液の含有量は０．４５ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジフェニルクロロホスフェートの溶液の濃度は１．１ｍｍｏｌ／ｍＬであり、ジイソプロピルエチルアミンの溶液の濃度は１．１ｍｍｏｌ／ｍＬであった。ロジウム担持触媒は、
即ち特許番号２０１４１０４５９７０８．３における化合物６１であった。ステップ（１）では、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は４０℃で、カラム連続反応器の内反応室の内径は反応部の内径の１／３で、反応部のアスペクト比は１０：１であった。ステップ（２）では、コイル連続反応器は使用され、滞在時間は１０ｍｉｎで、反応温度は－５℃に制御された。ステップ（３）では、リン酸二水素カリウム緩衝溶液の濃度は５％であった。第１の原料液、第１の中間系、ジフェニルクロロホスフェートの溶液、ジイソプロピルエチルアミンの溶液、生成物系、リン酸二水素カリウム緩衝溶液、ヘプタンは、単位時間あたりの流量比が１：１．０：０．４：０．４：１．８：１．８：２．３であった。
上記の各実施例の生成物を同定したところ、目的生成物ＭＡＰが得られたことを確認し、その収率を表４に示す。各実施例で得られた生成物に対してＨＰＬＣ検出を行い、純度と異性体を測定し、赤外線検査を行って構造を確認し、さらに熱重量分析を行い、生成物の純度をさらに分析し、Ｘ線回折分析を行って結晶構造を確認し、ＧＣ検出を行って生成物中の残留溶媒を分析し、ここで、実施例１８の純度と異性体のＨＰＬＣ検出結果を図３と図４、赤外線検出の検出結果を図５、熱重量分析結果ＴＧとＤＴＧ曲線を図６、ＸＲＤスペクトルを図７、ＧＣスペクトルを図８に示し、図３に対応するデータ説明を表１に示す。
図４に対応するデータ説明を表２に示す。
図８に対応するデータ説明を表３に示す。
図６の測定結果から分かるように、１５０℃に加熱すると、重量は０．０１１ｍｇ減少し、重量減少率は０．０５９％であった。
上記各実施例の結果から分かるように、本出願のカラム反応器及びロジウム担持触媒を用いるため、第１のステップの環化反応は低温（３０～６０℃）で行われる場合においても、最終生成物ＭＡＰの高収率が確保される。
以上の説明から分かるように、本発明の上記した実施例は下記技術的効果を達成させる。
本出願は、カラム連続反応器を環化反応が起こる場所として、該環化反応が第１の中間体を形成するとともに気体生成物を形成し、気体生成物がカラム連続反応器内において上がっている過程においてロジウム担持触媒へ撹拌作用を与えるため、（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートと触媒が効率よく接触して触媒効果を高めることに有利であり、そして、本出願のロジウム担持触媒は、重合体を担体とするので、高い機械的性能及び触媒活性を有し、回収しやすくなる。上記カラム連続反応器及びロジウム担持触媒の相乗作用により、本出願の環化反応は低温で効率的に行え、環化反応とエステル化反応との温度差が小さくなり、それにより、第１の中間体の降温に必要な冷源が少なくなり、エネルギー消費量が低下し、特に工業的用途に適している。
以上は本発明の好ましい実施例にすぎず、本発明を限定するものではなく、本発明は当業者にとって様々な変更や変更が可能である。本発明の精神及び原則の範囲内で行われた修正、同等の置換、改良等は全て発明の特許範囲内に含まれるものとする。
図面は以下の図面の符号を含む。
１１、材料供給部；１１１、液体入口；１２、反応部；１２１、不活性パッキング；１２２、第１の仕切り板；１２３、第２の仕切り板；１３、材料排出部；１３１、液体生成物出口；１３２、排気口；１４、多孔質底板；１５、多孔質天板。

Claims (13)

  1. ペネム中間体ＭＡＰの連続製造方法であって、
    カラム連続反応器において、ロジウム担持触媒を用いて（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートの環化反応を触媒して第１の中間体を形成し、前記ロジウム担持触媒は前記カラム連続反応器に充填されており、前記ロジウム担持触媒は構造式：
    （式におけるＲ１はＣ１～Ｃ１０のいずれかのアルキルを示し、Ｐ－ＣＯＯ－は重合体から水素を除去した残基を示し、ｘは０．１～４．０の任意の数を示す。）を有するステップＳ１と、
    前記第１の中間体、ジフェニルクロロホスフェート及びジイソプロピルエチルアミンを第２の連続反応器にてエステル化反応させて、ペネム中間体ＭＡＰを含む生成物系を得るステップＳ２と、
    前記生成物系を結晶化処理して、前記ペネム中間体ＭＡＰを得るステップＳ３とを含み、
    前記ペネム中間体ＭＡＰは構造式が
    であり、
    前記ステップＳ３は、
    前記生成物系と、純水及びリン酸二水素カリウム緩衝溶液、リン酸水素カリウム緩衝溶液、リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液、リン酸水素ナトリウム緩衝溶液からなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種であるクエンチャーと、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、メチルシクロペンタン及び石油エーテルからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種である結晶化液と、を第３の連続反応器に送り、連続結晶化を行って結晶化系を得ることと、
    前記結晶化系を固液分離して、前記ペネム中間体ＭＡＰを得ることとを含み、
    前記第３の連続反応器は一段コイル連続反応器又は直列接続された多段コイル連続反応器である、ことを特徴とする連続製造方法。
  2. 前記カラム連続反応器は反応カラムを含み、前記反応カラムは、下から上へ設けられた、
    液体入口（１１１）を有し、且つ前記液体入口（１１１）の上方に液体分布装置が設けられた材料供給部（１１）と、
    多孔質底板（１４）を介して前記材料供給部（１１）から仕切られた反応部（１２）であって、不活性パッキング（１２１）と前記ロジウム担持触媒が内部に充填され、且つ周方向に並べられた複数の第１の仕切り板（１２２）を有し、各前記第１の仕切り板（１２２）が垂直方向に延在して前記反応部（１２）のチャンバーを複数の第１の反応室に仕切る反応部（１２）と、
    多孔質天板（１５）を介して前記反応部（１２）から仕切られ、液体生成物出口（１３１）と排気口（１３２）を有する材料排出部（１３）を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
  3. 前記反応部（１２）のチャンバー内に第２の仕切り板（１２３）がさらに設けられ、前記第２の仕切り板（１２３）は前記反応カラムと同軸に設けられた円筒状仕切り板であり、前記第２の仕切り板（１２３）は前記反応部（１２）のチャンバーを内反応室と外反応室に仕切り、前記第１の仕切り板（１２２）は前記外反応室内に設けられ、前記外反応室を複数の前記第１の反応室に仕切る、ことを特徴とする請求項２に記載の連続製造方法。
  4. 前記構造式におけるＲ１はＣ１～Ｃ１０のアルキルを示す、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
  5. Ｒ １ はメチル、エチル、ｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル又はｎ－ヘプチルを示す、ことを特徴とする請求項４に記載の連続製造方法。
  6. 前記ステップＳ１は、
    前記（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートを第１の有機溶媒に溶解して第１の原料液を形成し、前記第１の有機溶媒は酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種であることと、
    前記第１の原料液を前記カラム連続反応器に送り、前記ロジウム担持触媒を用いて（Ｒ）－４－ニトロベンジル－２－ジアゾ－４－［（２Ｒ,３Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－アゼチジン－４－オン－２－イル］－３オキソペンタノエートの３０～６０℃での環化反応を触媒して、第１の中間体を含有する第１の中間系を形成する、ことを特徴とする請求項２に記載の連続製造方法。
  7. 前記カラム連続反応器における前記第１の原料液の滞留時間は２～４０ｍｉｎである、ことを特徴とする請求項６に記載の連続製造方法。
  8. 前記カラム連続反応器における前記第１の原料液の滞留時間は４～２０ｍｉｎである、ことを特徴とする請求項７に記載の連続製造方法。
  9. 前記ステップＳ２は、
    前記第２の連続反応器を－３２～１２℃に予冷することと、
    前記第１の中間体の系、前記ジフェニルクロロホスフェートの溶液、及び前記ジイソプロピルエチルアミンの溶液を予冷した前記第２の連続反応器にそれぞれ送り、エステル化反応を行ってペネム中間体ＭＡＰを含む生成物系を得て、前記ジフェニルクロロホスフェートの溶液中の溶媒と前記ジイソプロピルエチルアミンの溶液中の溶媒は、それぞれ独立して、酢酸エチル、酢酸メチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種であることとを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
  10. 前記ステップＳ２の前に、前記ステップＳ１で得られた第１の中間体の系を受け入れ装置に収集して－１２～２５℃に予冷し、該収集装置は前記カラム連続反応器と前記第２の連続反応器に接続されている、ことを特徴とする請求項９に記載の連続製造方法。
  11. 前記第２の連続反応器は一段コイル連続反応器又は直列接続された多段コイル連続反応器であり、該第２の連続反応器における反応物の滞留時間は２～４０ｍｉｎである、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
  12. 前記第２の連続反応器における反応物の滞留時間は４～２０ｍｉｎである、ことを特徴とする請求項１１に記載の連続製造方法。
  13. 前記ステップＳ３は、
    純水及びリン酸二水素カリウム緩衝溶液、リン酸水素カリウム緩衝溶液、リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液、リン酸水素ナトリウム緩衝溶液からなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種であるクエンチャーに前記生成物系を入れてクエンチングした後に、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、メチルシクロペンタン、石油エーテルからなる群から選ばれるいずれか１種又は複数種である結晶化液を前記生成物系に入れて結晶化を行い、結晶化系を得ることと、
    前記結晶化系を固液分離して、前記ペネム中間体ＭＡＰを得ることとを含む、ことを特徴とする請求項１に記載の連続製造方法。
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