KR20030064881A - 신규 카르바페넴 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식으로 나타내는 바와 같이, 치환 페닐 또는 치환 티에닐이 카르바페넴 핵의 3-위치에 직접 부착된 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약품:
[식 중, 고리 E 는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리이고; R1은 임의 OH-치환 C1-3알킬이고; R2및 R3은 각각 H, 임의 치환 저급 알킬 등을 나타내고; R 은 H, 또는 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기 등이고; X 는 O 또는 S 이고; Y 는 H, 저급 알킬 등을 나타낸다]. 이러한 화합물은 넓은 범위의 그램 양성 및 그램 음성 균, 특히 최근에, 상승된 빈도로 분리되어서 심각한 임상적 문제를 야기시키는 페니실린-내성 포도상구균 폐렴균 (PRSP) 및 β- 락타마제 비생산 암피실린-내성 (BLNAR) 헤모필러스 인플루엔자와 같이 페니실린-결합 단백질 (PBP) 돌연변이에 기인하여, 광범위하게 현존하는 β- 락탐 항생제에 대항하는 내성을 지닌 헤모필러스 인플루엔자에 대하여 우수한 항균 활성을 나타낸다.

Description

신규 카르바페넴 화합물 {NOVEL CARBAPENEM COMPOUNDS}
개발되어 시판되는 현존하는 카르바페넴 화합물은 소화관에서의 흡수가 불량하므로, 이들은 임상 분야에서 단지 정맥 주사액과 같은 주사액 형태로 사용되고 있다. 그러나, 임상 분야에서는, 환자의 상태 및 치료 목적 등의 측면으로부터, 의약품이 투여되는, 수 개의 투여 경로를 선택하는 것이 바람직하다. 특히, 주사액에 비해 경구 항균제가 환자에게 더욱 쉽게 투여되고, 환자의 자택 치료에 있어서 더욱 편리해서, 경구 항균제의 임상적 유용성이 매우 높다. 따라서, 임상 분야에서는 항균 스펙트럼이 넓고 항균 활성이 높을 뿐만 아니라 경구적으로 투여될 수 있는 카르바페넴 화합물을 개발하는 것이 강하게 요구되고 있다.
본 발명은 신규 카르바페넴 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 치환 페닐기 또는 치환 티에닐기가 카르바페넴 핵의 3-위치에 직접 부착된 카르바페넴 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 카르바페넴 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 항균제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 넓은 범위의 그램 양성 (Gram-positive) 및 그램 음성 (Gram-negative) 균, 특히 최근에, 상승된 빈도로 분리되어서 심각한 임상적 문제를 야기시키는 페니실린-내성 포도상구균 폐렴균 (Staphylococcus pneumoniae)(PRSP) 및 β- 락타마제 비생산 암피실린-내성 (BLNAR) 헤모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 와 같이 페니실린-결합 단백질 (PBP) 돌연변이에 기인하여, 광범위하게 현존하는 β- 락탐 항생제에 대항하는 내성을 지닌 헤모필러스 인플루엔자에 대하여 우수한 항균 활성을 나타내는, 경구 흡수성이 높은 카르바페넴 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 심도있게 연구하였고, 치환 페닐 또는 치환 티에닐기가 카르바페넴 핵의 3-위치에 직접 부착된 화합물이 우수한 항균 활성을 나타내고, 넓은 범위의 그램 양성 및 그램 음성 균, 특히 최근에, 상승된 빈도로 분리되어서 심각한 임상적 문제를 야기시키는 페니실린-내성 포도상구균 폐렴균 (PRSP) 및 β- 락타마제 비생산 암피실린-내성 (BLNAR) 헤모필러스 인플루엔자와 같이 페니실린-결합 단백질 (PBP) 돌연변이에 기인하여, 광범위하게 현존하는 β- 락탐 항생제에 대항하는 내성을 지닌 헤모필러스 인플루엔자에 대하여 우수한 항균 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 또한, 이들은 2-카르복실기 상에 치환된 기를 가지는 화합물 (상기 기는 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성할 수 있음) 이, 경구 투여에 의해 소화관에서 양호한 흡수성을 나타내고, 생체 내에서 2-탈-에스테르화 화합물로 전환된 후에 강력한 항균 활성을 나타내고, 추가로 신장 탈수펩티다제에 대하여 우수한 내성을 나타낸다는 것을 또한 발견하고, 마침내 본 발명을 완성하였다.
발명을 수행하는 최량의 양태
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 화학식의 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[식 중, 고리 E 는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리이고;
R1은 탄소수가 1 내지 3 인 알킬 또는 탄소수가 1 내지 3 인 히드록시-치환 알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 수소 원자, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 아릴이거나, R2및 R3은 서로 질소 원자와 함께 조합되어 임의 치환 3- 내지 7-원 헤테로시클릭기를 형성하고;
R 은 수소 원자 또는 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기이고;
X 는 산소 원자 또는 황 원자이고;
Y 는 수소 원자, 저급 알킬, 히드록시기, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르복실, 할로겐 원자, 시아노, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR4R5, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5또는 -NR4CONR4R5, 또는 히드록시기, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬카르보닐,저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르복실, 할로겐 원자, 시아노, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR4R5, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5및 -NR4CONR4R5로부터 선택된 기로 치환된 저급 알킬이고, 여기서 카르복실, 히드록시 및 아미노기는 적합한 보호기에 의해 임의로 보호될 수 있고, 고리 E 는 동일하거나 상이한 하나 이상의 Y 기로 치환될 수 있고;
R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬이거나, R4및 R5는 서로 질소 원자와 함께 조합되어 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판을 형성한다].
[2] 상기 [1] 에 있어서, 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기가 하기 화학식의 기인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(식 중, R6은 수소 원자 또는 저급 알킬이고, R7은 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 시클로알킬이고, n 은 0 또는 1 이다).
[3] 상기 [1] 에 있어서, R 이 하기 화학식의 기인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(식 중, R6, R7및 n 은 상기 [2] 에서 정의된 바와 같다).
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, R1이 1-히드록시에틸인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 화학식:의 기가 하기 화학식으로부터 선택된 기인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(식 중, 고리 E, R2, R3및 Y 는 상기 [1] 에서 정의된 바와 같고, 화살촉은 카르바페넴 핵에 대한 치환 위치를 나타낸다).
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, R2및 R3이 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, R6이 수소 원자이고, R7이 tert-부틸기이고, n 이 0 인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[8] 하기 화합물로부터 선택된 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[9] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 의약품.
[10] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 항균제.
본 발명의 제 1 구현예는 상기 카르바페넴 화합물에 관한 것이다.
각각의 치환기는 본 명세서 및 청구범위에 걸쳐 하기 의미를 나타낸다.
"저급 알킬" 로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸,tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같이 탄소수가 1 내지 6 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 포함된다.
"히드록시기로 치환된 저급 알킬" 로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필 등과 같이 히드록시기로 치환된, 탄소수가 1 내지 6 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 포함된다.
"아릴" 로는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 퀴나졸릴, 이소퀴나졸릴 등과 같이, 0 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 고리가 포함된다.
"저급 시클로알킬" 로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같이, 탄소수가 3 내지 7 인 시클로알킬이 포함된다.
"임의 치환 저급 알킬", "임의 치환 저급 시클로알킬" 및 "임의 치환 아릴" 의 치환기로는, 예를 들어, 히드록시기, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 저급 시클로알킬, 카르복실, 할로겐 원자, 시아노, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR4R5, -SO2NR4R5, -R4SO2NR4R5, -NR4CONR4R5(R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음), -COOCH2OCOR8(R8은 저급 알킬임) 등이 포함되고, 이러한 치환기들은 적합한 보호기에 의해 임의로 보호될 수 있다.치환 위치는 화학적으로 가능한 임의의 하나 이상의 위치일 수 있다.
"저급 알킬옥시" 로는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등과 같이, 탄소수가 1 내지 6 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시가 포함된다.
"저급 알킬티오" 로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등과 같이, 탄소수가 1 내지 6 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오가 포함된다.
"저급 알킬카르보닐" 로는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐 등과 같이, 탄소수가 2 내지 7 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐이 포함된다.
"저급 알킬카르보닐옥시" 로는 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시, n-헥실카르보닐옥시 등과 같이, 탄소수가 2 내지 7 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐옥시가 포함된다.
"저급 알킬옥시카르보닐" 로는 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, n-프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, n-부틸옥시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐 등과 같이, 탄소수가 2 내지 7 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시카르보닐이 포함된다.
"할로겐 원자" 로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 있고, 바람직한 할로겐 원자로는 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자가 있다.
"3- 내지 7-원 헤테로시클릭기" 로는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 디히드로피롤, 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 테트라히드로아제핀, 테트라히드로디아제핀, 헥사히드로디아제핀 등과 같이, 질소수가 1 또는 2 이고, 황수가 0 또는 1 이고, 산소수가 0 또는 1 인 포화 또는 불포화 3-내지 7-원 헤테로시클릭기가 포함된다.
"임의 치환 3- 내지 7-원 헤테로시클릭기" 의 치환기로는, 예를 들어, 저급 알킬, 히드록시기, 저급 알킬옥시, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르복실, 할로겐 원자, 시아노 등이 포함된다.
"생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기" 로는 전구약물 (prodrug) 이라고 칭하는 화합물로의 전환에 사용되는 기와 같이, 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 임의의 기가 포함된다. 바람직한 기로는 하기 화학식의 기가 있다:
(식 중, R6, R7및 n 은 상기 정의된 바와 같다). 이의 예로는 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 시클로헥실아세틸옥시메틸, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 에틸옥시카르보닐옥시-1-에틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시-1-에틸 등이 있다. 특히 바람직한 것은 피발로일옥시메틸이다. 또한, "생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기" 의 다른 예로는 메틸, 에틸 등과 같은 저급 알킬,메틸옥시메틸, 에틸옥시메틸, 2-메틸옥시에틸, 2-메틸옥시에틸옥시메틸 등과 같은 저급 알킬옥시-저급 알킬, 및 추가로 (2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 등이 있다.
카르복실용 보호기는 임의의 통상적인 것, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등과 같이, 탄소수가 1 내지 5 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등과 같이, 탄소수가 1 내지 5 인 할로게노알킬, 메틸옥시메틸, 에틸옥시메틸, 이소부틸옥시메틸 등과 같이 탄소수가 1 내지 5 인 알킬옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸 등과 같이 탄소수가 1 내지 5 인 지방족 아실옥시메틸, 1-에틸옥시카르보닐옥시에틸 등과 같은 1-(C1-C5)알킬옥시카르보닐옥시에틸, 벤질, p-메틸옥시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질 등과 같은 치환 아르알킬, 알릴, 3-메틸알릴 등과 같이 탄소수가 3 내지 7 인 알케닐, 벤즈히드릴, 프탈리딜 등일 수 있다.
히드록시기 및 아미노기용 보호기는 임의의 통상적인 것일 수 있고, 바람직한 것으로는 tert-부틸옥시카르보닐 등과 같이 탄소수가 1 내지 5 인 알킬옥시카르보닐, 2-요오도에틸옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐 등과 같이 탄소수가 1 내지 5 인 할로게노알킬옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등과 같이 탄소수가 3 내지 7 인 임의 치환 알케니옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메틸옥시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등과 같은임의 치환 아르알킬옥시카르보닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등과 같은 트리-저급 알킬실릴이 있다.
"치환 아르알킬" 및 "임의 치환 아르알킬옥시카르보닐" 의 "아르알킬" 로는 페닐-저급 알킬, 나프틸-저급 알킬 등이 포함되고, 이의 치환기로는 페닐 고리 또는 나프틸 고리 상에서 치환하는 저급 알킬옥시, 니트로 등이 포함된다.
본 발명의 카르바페넴 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비독성 염이다. 이같은 염으로는, 분자내 카르복실산과의 염으로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 등과 같은 무기 염기와의 염, 트리에틸암모늄, 피리디늄, 디이소프로필암모늄 등과 같은 유기 염기와의 염이 포함된다. 분자내 염기와의 염으로서, 염산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 또는 포름산, 아세트산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 예로 들 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이의 무수물, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물의 형태일 수 있다.
본 발명의 제 2 구현예는 본 발명의 카르바페넴 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약품에 관한 것이다.
본 발명의 카르바페넴 화합물은 높은 항균 활성 뿐만 아니라 경구적으로 투여할 경우 우수한 흡수성을 나타내고, 또한 탈수펩티다제-1 (DHP-1) 에 대하여 우수한 안정성을 나타내므로, 본 발명의 카르바페넴 화합물은 임상적으로 우수한 항생제, 특히 경구 항생제를 만든다는 것이 증명되었다.
본 발명의 카르바페넴 화합물은 황색 포도상구균 (Staphylococcus aureus),표피 포도상구균 (Staphylococcus epidermidis), 화농성 연쇄상구균 (Streptococcus pyogenes), 폐구균 (Streptococcus pneumoniae), 장구균 (Enterococcus faecalis) 과 같은 그램 양성 균, 및 대장균 (Escherichia coli), 프로테우스 (Proteus) 속, 폐렴 간균 (Klebsiella pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자, 임질균 (Neisseria gonorrhoeae), 브란하멜라 (Branhamella) 속과 같은 그램 음성 균을 포함하는 매우 다양한 병원균에 대항하는 항균 활성을 나타내고, 특히 최근에, 상승된 빈도로 분리되어서 심각한 임상적 문제를 야기시키는 페니실린-내성 포도상구균 폐렴균 (PRSP) 및 β- 락타마제 비생산 암피실린-내성 (BLNAR) 헤모필러스 인플루엔자와 같이 페니실린-결합 단백질 (PBP) 돌연변이에 기인하여, 광범위하게 현존하는 β- 락탐 항생제에 대항하는 내성을 지닌 헤모필러스 인플루엔자에 대항하여 우수한 항균 활성을 나타낸다.
신장 효소인 탈수펩티다제-I (DHP-I) 이 천연 공급원으로부터 유도된 카르바페넴 화합물을 쉽게 가수분해시킬 수 있지만, 역시 카르바페넴 화합물인 본 화합물은 DHP-I 에 대하여 안정하고, 단독으로 사용할 수 있지만, 필요하다면, DHP-I 억제제를 본 화합물과 함께 사용할 수 있다는 것이 잘 공지되어 있다.
균에 의해 야기된 감염성 질환의 치료에서 항균제로서 사용하는 경우, 본 카르바페넴 화합물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구적으로 또는 정맥 주사, 근육내 주사, 또는 직장내 투여와 같이 비경구적으로 투여된다.
상기 언급된 바와 같은 적합한 투여 형태는 통상적인 방법에 의해, 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 통상적인 담체, 부형제, 결합제, 안정화제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 주사액의 형태로 투여되는 경우, 약학적으로 허용가능한 완충제, 용해제, 등장제 등을 거기에 첨가할 수 있다.
본 화합물의 투여량은 증상, 연령, 체중, 투여 형태, 투여 빈도 등에 따라 변하지만, 보통 성인 1 인에 있어서 100 내지 3000 mg/일의 범위이고, 이것을 한번에 또는 수 회의 투여 단위로 나누어 투여한다. 또한, 본 화합물의 투여량은 필요하다면 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물은 다양한 통상적인 방법 ([Tetrahedron, 39, 2531 ~ 2549 (1983)], [Tetrahedron Letters, 31, 2853 ~ 2856 (1990)], [동일물, 34, 3211 ~ 3214 (1993)], [동일물, 36, 4563 ~ 4566 (1995)], JP-B-4-40357 등) 에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들 중 하나로서 하기 공정을 예시한다.
(식 중, 고리 E, R1, R2, R3, R6, R7, X 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고, R9는 카르복실기용 보호기이고, R1'는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기, 또는 탄소수가 1 내지 3 이고 보호된 히드록시기에 의해 치환된 알킬기이고, Z 는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다).
단계 1: 화합물 4 의 제조
화합물 2 및 화합물 3 을 산 촉매의 존재 하에 비활성 용매 내에서 반응시킨다. 산 촉매는 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연, 사염화주석, 트리플루오로메탄술포닐 트리메틸실릴 에스테르, 삼불화붕소ㆍ디에틸 에테르 착물 등일 수 있다. 비활성 용매는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 모노클로로벤젠, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등일 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 +60℃ 의 온도, 바람직하게는 -30℃ 내지 +40℃ 의 온도에서 수행된다.
출발 화합물 3 은 통상적인 방법 (예를 들어, Chemical Society of Japan 에 의해 발행되고, Maruzene Co., Ltd. 에 의해 출판된 [Shin-Jikken Kagaku Koza, vol. 14, Synthesis and Reaction of organic compounds [Ⅱ] (1977), p. 751 ~ 875]; Maruzene Co., Ltd. 에 의한 [동일물, 제 4 판, Jikken Kagaku Koza, vol. 21, Organic Synthesis [Ⅲ], Aldehyde Ketone Quinone (1991), p. 149 ~ 353] 에 따름) 에 의해 제조되는 다양한 아세토페논 유도체 또는 아세틸티오펜 유도체의 에놀-에테르화에 의해 제조될 수 있다.
단계 2: 화합물 6 의 제조
화합물 4 및 화합물 5A 를 비활성 용매 내에서 탈수 조건 하에 가열하여 해당하는 헤미아세탈 화합물을 제공한다. 비활성 용매는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등일 수 있다. 반응은 +50℃ 내지 +200℃ 의 온도, 바람직하게는 +80℃ 내지 +150℃ 의 온도에서 수행된다. 또한, 통상적인 방법 (예를 들어, [Journal of Organic Chemistry, 61,7889 ~ 7894 (1996)] 에 기재되어 있는 방법) 에 따라, 비활성 용매 내에서 염기의 존재 하에 화합물 4 및 화합물 5B 를 반응시키고, 이어서 생성된 이미드 화합물을 환원시킴으로써 해당하는 헤미아세탈 화합물이 또한 제조된다. 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등일 수 있다. 이미드화 반응용 비활성 용매는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠 등일 수 있다. 이미드화 반응은 -50℃ 내지 +50℃ 의 온도, 바람직하게는 -30℃ 내지 +30℃ 의 온도에서 수행된다.
환원제는 바람직하게는 아연이고, 환원용 용매로는 바람직하게는 아세트산 및 메틸렌 클로라이드, 아세트산 및 1,2-디클로로에탄, 아세트산 및 모노클로로벤젠의 혼합물 등이 있다. 환원은 -50℃ 내지 +50℃ 의 온도, 바람직하게는 -30℃ 내지 +30℃ 의 온도에서 수행된다.
생성된 헤미아세탈 화합물을 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등과 같은 염소화물로 염소화시켜 화합물 6 을 제공한다. 염소화 반응은 루티딘, 피리딘, 퀴놀린, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 비활성 용매 내에서 수행된다. 반응은 -78℃ 내지 +60℃ 의 온도, 바람직하게는 -30℃ 내지 40℃ 의 온도에서 수행된다.
단계 3: 화합물 7 의 제조
화합물 6 을 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등과 같은 비활성 용매 내에서 루티딘, 피리딘, 퀴놀린, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에 트리페닐포스핀으로 처리하여 화합물 7 을 제공한다. 반응은 0℃ 내지 +100℃ 의 온도, 바람직하게는 +10℃ 내지 +70℃ 의 온도에서 수행된다.
단계 4: 화합물 8 의 제조
필요하다면, 아니솔, 디메톡시벤젠 등과 같은 반응 촉진제의 존재 하에, 화합물 7 을 트리플루오로아세트산, 브롬화수소/아세트산, 트리플루오로메탄술폰산 등으로 처리하고, 카르복실산으로 전환시키고, 이것을 추가로 통상적인 방법에 의해 아미드화 또는 티오아미드화시킨다. R1'가 히드록실기용 보호기를 가지는 경우, 카르복실산으로 전환시 동시에 상기 히드록실기용 보호기를 제거할 수 있다. 이같은 경우, 탈보호된 히드록시기를 다시 보호시킨다. 보호기의 도입 방법, 예를 들어, [T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons Inc., 1981] 에 기재되어 있는 것은 잘 공지되어 있다.
단계 5: 화합물 9 의 제조
벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 비활성 용매 내에서 +80℃ 내지 200℃ 의 온도에서 가열함으로써 화합물 8 의 환형화 (cyclization) 반응을 수행하여 화합물 9 를 제공한다.
단계 6: 카르바페넴 화합물 1 (R = 수소 원자) 의 제조
화합물 9 의 R9로서의 카르복실기용 보호기를 제거함으로써, 또는 R1'가 히드록실기용 보호기를 가지는 경우에는, 상기 히드록실기용 보호기를 제거함으로써카르바페넴 화합물 1 을 수득할 수 있다. 산, 염기, 환원제 등으로의 처리와 같이 잘 공지되어 있는 방법, 예를 들어, [T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons Inc., 1981] 에 기재되어 있는 것에 의해 보호기의 제거를 수행한다.
단계 7: 카르바페넴 화합물 1 (R = 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기) 의 제조
통상적인 방법에 따라, R 이 수소 원자인 카르바페넴 화합물 1 에 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기를 도입시킴으로써, R 이 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기인 카르바페넴 화합물 1 을 수득할 수 있다. 예를 들어, R 이 수소 원자인 카르바페넴 화합물 1 또는 이의 카르복실레이트를, 필요하다면, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기의 존재 하에, 화합물 10 으로 나타내는 다양한 할로겐화물로 처리함으로써, R 이 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기인 카르바페넴 화합물 1 을 수득한다. 반응 용매는 임의의 비활성 용매일 수 있고, 필수적으로 명시되어 있지는 않고, 바람직한 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤 등이 있다. 카르복실레이트는 바람직하게는 나트륨 염 또는 칼륨 염 등일 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 +100℃ 의 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 +60℃ 의 온도에서 수행된다.
상기 단계에서, R9가 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기인 출발 화합물 5A 또는 5B 를 사용함으로써, 상기 단계 후, R 이 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 카르바페넴 화합물 1 을 또한 제조할 수 있다.
상기 단계에서의 반응 후, 이와 같이 수득한 생성물을 통상적인 유기 화학적 기술에 의해 분리시킬 수 있고, 생성물이 물에 가용성인 경우에는, 반응 혼합물을 중성화시키고, 흡수성 수지를 이용하여 칼럼 크로마토그래피하고, 원하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 동결건조시켜 반응 생성물을 수득한다.
본 카르바페넴 화합물을 제조하는 방법은 이 공정에 제한되는 것으로 해석해서는 안된다.
하기 화학식에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 카르바페넴 화합물은 카르바페넴 핵의 5- 및 6-위치의 비대칭 탄소 기재의 광학적 이성질체를 포함할 수 있다.
이러한 이성질체는 단순성을 위하여 단일 화학식으로 표현되고, 본 발명에는 이러한 모든 이성질체 및 각각의 비대칭 탄소 원자 기재의 이들의 혼합물이 포함된다. 그러나, 바람직한 이성질체는 5-탄소 원자에 R-배열을 가지는 화합물 ((5R, 6R) 또는 (5R, 6S)) 이고, 더욱 바람직한 것은 하기 화학식의 배열을 가지는화합물이다:
또한, R1이 1-히드록시에틸인 경우, 본 카르바페넴 화합물은 하기 화학식에서 나타낸 바와 같이, 8-위치에 R-배열 또는 S-배열을 가지는 이성질체를 가질 수 있고, 바람직한 것은 8-위치에 R-배열을 가지는 것이다:
3-위치에서 벤젠 고리 또는 티오펜 고리 상의 아미드기의 치환 위치는 임의의 위치일 수 있다. 고리 E 가 벤젠 고리인 경우, 바람직한 치환 위치는 메타-위치 또는 파파-위치이다.
본 발명의 카르바페넴 화합물의 대표적인 화합물을 하기 화합물 1 내지 112로 예시한다.
이러한 예시 화합물들은 상기 설명한 바와 같이 입체이성질체를 가지고, 또한 R6기재의 입체 이성질체가 있을 수 있다. R2및 R3이 서로 질소 원자와 함께 조합되어 임의 치환 3- 내지 7-원 헤테로시클릭기를 형성하는 경우, 추가의 입체이성질체가 있을 수 있다. 상기 예시한 화합물에는 이러한 모든 이성질체가 또한 포함된다.
본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 거기에 제한되는 것으로 해석해서는 안된다.
이후 기술하는 바와 같이 실시예에서는 하기 약어들이 사용된다.
Ph:페닐기
Me:메틸기
n-Pr:n-프로필기
i-Pr:i-프로필기
t-Bu:tert-부틸기
Ac:아세틸기
ALOC:알릴옥시카르보닐기
TMS:트리메틸실릴기
TBDMS:tert-부틸(디메틸)실릴기
PNB:p-니트로벤질기
THF:테트라히드로푸란
실시예 1
단계 a)
THF (20 ㎖) 중 4-니트로벤질 [(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-1-아제티디닐](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (844 mg) 의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (1.38 g) 및 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸 (25 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 의 배쓰 온도에서 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 감압 하에 용매를 증발시켜 4-니트로벤질 ((2R,3S)-2-(2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아제티디닐)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 제공하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 b)
상기 단계 a) 에서 수득한 4-니트로벤질 ((2R,3S)-2-(2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아제티디닐)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트에 톨루엔 (70 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 120℃ 의 배쓰 온도에서 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에 다시 용해시켰다. 빙냉 하에, 용액에 0.1 N 염산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 출발 물질을 소비한 후, 중성화를 위하여 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/아세톤) 에 의해 정제하여 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (204 mg) 를 제공하였다.
단계 c)
상기 단계 b) 에서 수득한 4-니트로벤질 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (60 mg) 를 THF (6 ㎖) 및 이온교환수 (4.7 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 0.1 N 탄산수소나트륨 수용액 (1.3 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물에 탄소 상의 10% 팔라듐 (120 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 대기압 하에 30 분 동안 가수소분해 (hydrogenolysis) 시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 물로 세정하고, 여과액에 클로로포름을 첨가하고, 추출하고 분리 (3 회) 하였다. 수성층 내의 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 중합체 크로마토그래피 (CHP-20P) 에 의해 정제하였다. 0 ~ 2% THF 수용액으로 용출된 분획을 조합하고 동결건조시켜 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (18 mg) 을 제공하였다.
실시예 2
건식 디메틸포름아미드 (1 ㎖) 중 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (50 mg) 의 용액을 얼음으로 냉각시키고, 거기에 피발로일옥시메틸 요오다이드 (53 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 빙수를 첨가하고, 분리하였다. 유기층을 포화 염수 (4 회), 탄산수소나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액, 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올=9/1) 에 의해 정제하여 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (27 mg) 를 제공하였다.
실시예 3
단계 a)
알릴 ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-{2-[3-(아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥시-1-아제티디닐)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (324 mg) 및 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸 (10 mg) 에 톨루엔 (30 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 의 배쓰 온도에서 2 시간 동안 교반하면서 가열한 후, 130℃ 에서 2 시간 동안 교반하면서 추가로 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 알릴 (5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-[3-(아미노카르보닐)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (251 mg) 를 제공하였다.
단계 b)
상기 단계 a) 에서 수득한 알릴 (5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-[3-(아미노카르보닐)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (80 mg) 및 아닐린 (339 mg) 을 모노클로로벤젠 (4 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉 하에 거기에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (11 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 거기에 0.1 N 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖) 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 이어서, 클로로포름을 수성층에 첨가하고, 혼합물을 세정하고 2 회 분리하였다. 수성층에 함유된 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 중합체 크로마토그래피 (CHP-20P) 에 의해 정제하였다. 물로 용출된 분획을 조합하고, 동결건조시켜 (5R,6S)-3-[3-(아미노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (8 mg) 을 제공하였다.
실시예 4
단계 a)
알릴 [(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-(2-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-1-아제티디닐](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (312 mg) 로부터, 실시예 3-a) 와 유사한 방식으로, 알릴 (5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (214 mg) 를 수득하였다.
단계 b)
단계 a) 에서 수득한 알릴 (5R,6S)-6-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (70 mg) 로부터, 실시예 3-b) 와 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (20 mg) 을 수득하였다.
실시예 5
단계 a)
{[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}-2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세틸]옥시}메틸 피발레이트 (34.7 mg) 및 클로로트리메틸실란 (21 mg) 을 건식 THF (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉 하에 거기에 트리에틸아민 (20 mg) 을 적하하였다. 출발 물질을 소비한 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 냉 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 추출하고 분리하고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 {[2-((2R,3S)-2-{2-[3-(아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아제티디닐)-2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세틸]옥시}메틸 피발레이트를 제공하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 b)
단계 a) 에서 수득한 {[2-((2R,3S)-2-{2-[3-(아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아제티디닐)-2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세틸]옥시}메틸 피발레이트로부터, 실시예 3-a) 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-[3-(아미노카르보닐)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (11 mg) 를 수득하였다.
단계 c)
단계 b) 에서 수득한 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-[3-(아미노카르보닐)페닐]-7-옥소-6-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (11 mg) 를 에틸 아세테이트 (2 ㎖) 및 THF (2 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 0.1 N 염산을 빙냉 하에 첨가하여 이의 pH 값을 pH 2 내지 pH 3 의 범위로 조절하였다. 혼합물을 20 분 동안 격렬하게 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 추출하고 분리하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/아세톤 = 4/1) 에 의해 정제하여 [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-[3-(아미노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (9 mg) 를 제공하였다.
실시예 6
{[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-1-아제티디닐]-2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세틸]옥시}메틸 피발레이트 (32 mg) 로부터, 실시예 5 와 유사한 방식으로, (2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (1.9 mg) 를 수득하였다.
실시예 7
알릴 {(2R,3S)-2-{2-[5-(아미노카르보닐)-2-티에닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 1 및 실시예 3 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-3-[5-(아미노카르보닐)-2-티에닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (9 mg) 을 수득하였다.
실시예 8
알릴 ((2R,3S)-2-(2-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아제티디닐)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 1 및 실시예 3 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (5.5 mg) 을 수득하였다.
실시예 9
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (11 mg) 으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (7.9 mg) 를 수득하였다.
실시예 10
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (7 mg) 으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트(2 mg) 를 수득하였다.
실시예 11
{[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-1-아제티디닐]-2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세틸]옥시}메틸 피발레이트 (110 mg) 로부터, 실시예 5 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (28 mg) 를 수득하였다. 스펙트럼 데이타는 실시예 9 에서 수득한 것과 동일하였다.
실시예 12
알릴 {(2R,3S)-2-{2-[4-(아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 1 및 실시예 3 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-3-[4-(아미노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 13
(5R,6S)-3-[4-(아미노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-[4-(아미노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 14
알릴 {(2R,3S)-2-{2-[4-(에틸아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 12 와 유사한 방식으로, (5R,6S)-3-[4-(에틸아미노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 15
(5R,6S)-3-[4-(에틸아미노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-[4-(에틸아미노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 16
알릴 {(2R,3S)-2-{2-[4-(디메틸아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 단계 c) 에서 아닐린 대신에 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 12 와 유사한 방식으로, (5R,6S)-3-[4-(디메틸아미노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 17
알릴 {(2R,3S)-2-(2-{3-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥사아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-3-{3-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 18
(5R,6S)-3-{3-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-{3-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 19
알릴 [(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[(프로필아미노)카르보닐]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{3-[(프로필아미노)카르보닐]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산나트륨 염을 수득하였다.
실시예 20
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{3-[(프로필아미노)카르보닐]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{3-[(프로필아미노)카르보닐]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 21
알릴 [(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{3-[(이소프로필아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[(이소프로필아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 22
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[(이소프로필아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[(이소프로필아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 23
알릴 [(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{5-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-3-일}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{5-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-3-일}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 24
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{5-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-3-일}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{5-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-3-일}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 25
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, (아세틸옥시)메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 26
알릴 {(2R,3S)-2-{2-[4-(메틸아미노티오카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 12 와 유사한 방식으로, (5R,6S)-3-[4-(메틸아미노티오카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 27
(5R,6S)-3-[4-(메틸아미노티오카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-[4-(메틸아미노티오카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 28
알릴 ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-{2-[3-(아미노티오카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소-1-아제티디닐)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 3 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-3-[3-(아미노티오카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 29
{[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(아미노티오카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}-2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세틸]옥시}메틸 피발레이트로부터, 실시예 5 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-[3-(아미노티오카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 30
알릴 {(2R,3S)-2-{2-[3-(아닐리노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-3-[3-(아닐리노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 31
(5R,6S)-3-[3-(아닐리노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-[3-(아닐리노카르보닐)페닐]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 32
알릴 ((2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{2-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 33
알릴 {(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2-(3-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(3-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}페닐)-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 34
알릴 [(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[(피리딘-4-일아미노)카르보닐]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-{3-[(피리딘-4-일아미노)카르보닐]페닐}-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 35
알릴 [(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-2-일}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실시예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-2-일}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 36
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-2-일}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{4-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-2-일}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 37
알릴 {(2R,3S)-2-{2-[5-(아미노카르보닐)티엔-3-일]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트로부터, 실리예 16 과 유사한 방식으로, (5R,6S)-3-[5-(아미노카르보닐)티엔-3-일]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염을 수득하였다.
실시예 38
(5R,6S)-3-[5-(아미노카르보닐)티엔-3-일]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, [(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 (5R,6S)-3-[5-(아미노카르보닐)티엔-3-일]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 39
(5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (72 mg) 으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (42 mg) 를 수득하였다.
실시예 40
(5R,6S)-3-[5-(아미노카르보닐)티엔-3-일]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염 (102 mg) 으로부터, 실시예 2 와 유사한 방식으로, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 (5R,6S)-3-[5-(아미노카르보닐)티엔-3-일]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 (58.5 mg) 를 수득하였다.
참조예 1
건식 메틸렌 클로라이드 (90 ㎖) 중 tert-부틸 4-{[(트리메틸실릴)옥시]비닐}벤조에이트 (약 50 mmol) 및 (2R,3R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐 아세테이트 (14.37 g) 의 용액에 요오드화아연 (15.96 g, 50 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 용액을 클로로포름 및 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 추출하고 분리하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트 (5.32 g) 를 제공하였다.
참조예 2
단계 a)
p-니트로벤질 글리옥실레이트 모노히드레이트 (1.477 g) 를 톨루엔 (50 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 환류하면서 가열 하에 공비 탈수시켰다. 생성물을 실온까지 일단 냉각시킨 후, 거기에 tert-부틸 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트 (2.238 g) 를 첨가하고, 이를 용해시키고, 혼합물을 환류하면서 교반 하에 공비 탈수시켰다. 출발 물질을 소비한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건식 THF (20 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 2,6-루티딘 (809 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 -20 내지-30℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 티오닐 클로라이드 (898 mg) 를 실온에서 적하하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 분리하고, 건식 THF 로 세정하였다. 35℃ 미만의 온도에서 감압 하에 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 건식 1,4-디옥산 (100 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리페닐포스핀 (2.83 g) 및 2,6-루티딘 (1.179 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 60℃ 의 배쓰 온도에서 3.5 시간 동안 가열하면서 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트 및 냉 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 추출하고 분리하였다. 유기층을 냉 시트르산 수용액 (2 회), 포화 염수, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 4-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-[2-[(4-니트로벤질)옥시]-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트 (2.870 g) 를 제공하였다.
단계 b)
단계 a) 에서 수득한 tert-부틸 4-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-[2-[(4-니트로벤질)옥시]-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트 (2.703 g, 3.00 mmol) 에 트리플루오로아세트산 (9 ㎖) 을 빙냉 하에 첨가하고, 이것을 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름/톨루엔에 다시 용해시키고, 감압 하에 다시 농축시켰다. 잔류물에 헥산/디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 데칸테이션 (decantation) 시키고 (3 회), 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 4-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-[2-[(4-니트로벤질)옥시]-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조산 (2.187 g) 을 제공하였다.
단계 c)
단계 b) 에서 수득한 4-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-[2-[(4-니트로벤질)옥시]-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조산 (2.137 g) 을 건식 THF (24 ㎖) 에 용해시키고, -30℃ 에서 거기에 건식 THF (3 ㎖) 중 트리에틸아민 (354 mg) 의 용액을 적하하였다. 이어서, 혼합물에 건식 THF (3 ㎖) 중 에틸 클로로포르메이트 (348 mg) 의 용액을 적하하였다. 또한, 혼합물에 THF (3 ㎖) 중 트리에틸아민 (354 mg) 의 용액을 적하하고, 거기에 40% 메탄올 (249 mg) 중 모노메틸아민의 용액을 추가로 적하하였다. 혼합물을 약 0℃ 로 가온시키고, 반응 용액에 에틸 아세테이트 및 빙수를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고 분리하고, 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 염수, 묽은 염산 및 탄산수소나트륨 수용액으로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 4-니트로벤질 [(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-1-아제티디닐](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (1.909 g) 를 제공하였다.
참조예 3
단계 a)
(2R,3R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐 아세테이트 (11.78 g) 로부터, 참조예 1 과 유사한 방식으로, tert-부틸-3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트 (7.831 g) 를 수득하였다.
단계 b)
단계 a) 에서 수득한 tert-부틸-3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트 (2.24 g) 를 THF (20 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 아세트산 (2.9 ㎖) 을 실온에서 적하하고, 거기에 THF (18 ㎖) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (4.58 g) 의 용액을 추가로 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 일 동안 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 냉 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합물을 추출하고 분리하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증발시켜 tert-부틸 3-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트를 제공하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 c)
단계 b) 에서 수득한 tert-부틸 3-({(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.34 g) 을 건식 메틸렌 클로라이드 (20 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 알릴 클로로포르메이트 (1.21 g) 를 빙냉 하에 적하하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 냉 황산수소칼륨 수용액에 부었다. 혼합물을 추출하고 분리하고, 유기층을 황산수소칼륨 수용액, 염수, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트 (1.126 g) 를 제공하였다.
단계 d)
단계 c) 에서 수득한 tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트 (1.026 g) 로부터, 참조예 2-a) 와 유사한 방식으로, tert-부틸 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-1-[2-(알릴옥시)-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트 (945 mg) 를 수득하였다.
단계 e)
단계 d) 에서 수득한 tert-부틸 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-1-[2-(알릴옥시)-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트 (889 mg) 로부터, 참조예 2-b 와 유사한 방식으로, 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-1-[2-(알릴옥시)-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조산을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 f)
단계 e) 에서 수득한 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-1-[2-(알릴옥시)-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조산의 절반 및 28% 암모니아 수용액으로부터, 참조예 2-c) 와 유사한 방식으로, 알릴 ((2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-{2-[3-(아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소-1-아제티디닐)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (324 mg) 를 수득하였다.
참조예 4
40% 메탄올 중 모노메틸아민 및 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-1-[2-(알릴옥시)-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조산으로부터, 참조예 2-c) 와 유사한 방식으로, 알릴 [(2R,3S)-3-((1R)-1-{[(알릴옥시)카르보닐]옥시}에틸)-2-(2-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-1-아제티디닐](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 5
단계 a)
tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트 (2.24 g) 및 트리에틸아민 (1.11 g) 을 건식메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 건식 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 중 [(2-클로로-2-옥소아세틸)옥시]메틸 피발레이트 (10 mmol) 의 용액을 빙냉 하에 적하하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가함으로써 반응을 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-[{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}(옥소)아세틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트 (3.152 g) 를 제공하였다.
단계 b)
tert-부틸 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-[{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}(옥소)아세틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트 (1.90 g) 를 아세트산 (10 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 아연 분말 (5.88 g) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 격렬하게 교반하고, 반응 용액을 세라이트 (cerite) 상에서 여과시키고 클로로포름으로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 조합하고, 냉 탄산수소나트륨 수용액 (3 회) 및 염수 (1 회) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 해당하는 헤미아세탈 화합물 (1.923 g) 을 제공하고, 이것을 참조예 2-a) 와 유사한 방식으로 추가로 처리하여 tert-부틸 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-[2-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트 (1.706 g) 를 제공하였다.
단계 c)
tert-부틸 3-({(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-[2-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조에이트 (1.50 g) 로부터, 참조예 2-b) 와 유사한 방식으로, 3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조산을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 d)
3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조산으로부터, 참조예 2-c) 와 유사한 방식으로, {[2-{(2R,3S)-2-{2-[3-(아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}-2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세틸]옥시}메틸 피발레이트를 수득하였다.
참조예 6
3-({(2R,3S)-1-[2-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)벤조산으로부터, 참조예 2-c) 와 유사한 방식으로, {[2-{(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-1-아제티디닐]-2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세틸]옥시}메틸 피발레이트를 수득하였다.
참조예 7
(2R,3R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐 아세테이트로부터, 참조예 1 과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}-2-티오펜카르복실레이트를 수득하였다.
참조예 8
tert-부틸 5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}-2-티오펜카르복실레이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 ((2R,3S)-2-(2-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-3-{(1R)-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸}-1-아제티디닐)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 실시예 8 에서 사용하였다.
참조예 9
5-({(2R,3S)-1-[2-(알릴옥시)-2-옥소-1-(트리페닐포스포르아닐리덴)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-2-아제티디닐}아세틸)-2-티오펜카르복실레이트로부터, 참조예 2-c) 와 유사한 방식으로, 알릴 {(2R,3S)-2-{2-[5-(아미노카르보닐)-2-티에닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 실시예 7 에서 사용하였다.
참조예 10
tert-부틸 5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}-2-티오펜카르복실레이트로부터, 참조예 5 와 유사한 방식으로, {[2-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{5-[(메틸아미노)카르보닐]-2-티에닐}-2-옥소에틸)-4-옥소-1-아제티디닐]-2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세틸]옥시}메틸 피발레이트를 수득하였다.
참조예 11
tert-부틸 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 {(2R,3S)-2-{2-[4-(아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 12
tert-부틸 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 {(2R,3S)-2-{2-[4-(에틸아미노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소-1-아제티디닐}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 13
tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 {(2R,3S)-2-(2-{3-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥사제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 14
tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 [(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[(프로필아미노)카르보닐]페닐}에틸}아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 15
tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 [(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{3-[(이소프로필아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 16
문헌 ([Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 2463 (1983)]) 에 따라 수득한 4-아세틸티오펜-2-카르복실산을 문헌 ([J. Org. Chem., 47, 1962 (1982)]) 에 기재되어 있는 잘 공지된 방법에 의해 에스테르화하여 tert-부틸 4-아세틸티오펜-2-카르복실레이트를 제공하였다.
참조예 17
문헌 ([Synthesis, 1977, 91]) 에 기재되어 있는 잘 공지된 방법에 의해, tert-부틸 4-아세틸티오펜-2-카르복실레이트로부터 수득한 tert-부틸 4-{[(트리메틸실릴)옥시]비닐}티오펜-2-카르복실레이트 및 (2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐 아세테이트로부터, 참조예 1 과 유사한 방식으로, tert-부틸 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였다.
참조예 18
tert-부틸 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}티오펜-2-카르복실레이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 [(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{5-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-3-일}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 19
tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 {(2R,3S)-2-{2-[3-(아닐리노카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 20
tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 ((2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-{2-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-2-옥소에틸}-4-옥소아제티딘-1-일)(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 21
tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 {(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[2-(3-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 22
tert-부틸 3-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐]아세틸}벤조에이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 [(3S,4R)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-옥소-4-(2-옥소-2-{3-[(피리딘-4-일아미노)카르보닐]페닐}에틸)아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 23
문헌 ([Chem. Pharm. Bull., 48, 2003 (2000)]) 에 기재되어 있는 잘 공지된 방법에 의해 에틸 5-아세틸티오펜-3-카르복실레이트 ([J. Org. Chem., 37,2615(1972)]) 를 가수분해하여 5-아세틸티오펜-3-카르복실산을 제공하고, 이것을 참조예 16 과 유사한 방식으로 추가로 처리하여 tert-부틸 5-아세틸티오펜-3-카르복실레이트를 제공하였다.
참조예 24
문헌 ([Synthesis, 1977, 91]) 에 기재되어 있는 잘 공지된 방법에 의해 수득한 tert-부틸 5-{1-[(트리메틸실릴)옥시]비닐}티오펜-3-카르복실레이트, 및 (2R,3R)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소-2-아제티디닐 아세테이트로부터, 참조예 1 과 유사한 방식으로, tert-부틸 5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸}-4-옥소아제티딘-2-일}아세틸}티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다.
참조예 25
tert-부틸 5-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}티오펜-3-카르복실레이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 [(2R,3S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-(2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]티엔-2-일}-2-옥소에틸)-4-옥소아제티딘-1-일](트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
참조예 26
tert-부틸 4-{[(2R,3S)-3-((1R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아세틸}티오펜-2-카르복실레이트로부터, 참조예 2 와 유사한 방식으로, 알릴 {(2R,3S)-2-{2-[5-(아미노카르보닐)티엔-3-일]-2-옥소에틸}-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-옥소아제티딘-1-일}(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트를 수득하였다.
본 발명에 의해, 넓은 범위의 그램 양성 및 그램 음성 균, 특히 최근에, 상승된 빈도로 분리되어서 심각한 임상적 문제를 야기시키는 페니실린-내성 포도상구균 폐렴균 (PRSP) 및 β- 락타마제 비생산 암피실린-내성 (BLNAR) 헤모필러스 인플루엔자와 같이 페니실린-결합 단백질 (PBP) 돌연변이에 기인하여, 광범위하게 현존하는 β- 락탐 항생제에 대항하는 내성을 지닌 헤모필러스 인플루엔자에 대하여 우수한 항균 활성을 나타내는, 경구 흡수성이 높은 β- 락탐 항생제를 제공하는 것이 가능하게 되었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식의 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [식 중, 고리 E 는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리이고;
    R1은 탄소수가 1 내지 3 인 알킬 또는 탄소수가 1 내지 3 인 히드록시-치환 알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 수소 원자, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 아릴이거나, R2및 R3은 서로 질소 원자와 함께 조합되어 임의 치환 3- 내지 7-원 헤테로시클릭기를 형성하고;
    R 은 수소 원자 또는 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기이고;
    X 는 산소 원자 또는 황 원자이고;
    Y 는 수소 원자, 저급 알킬, 히드록시기, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르복실, 할로겐 원자, 시아노, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR4R5, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5또는 -NR4CONR4R5, 또는 히드록시기, 저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알킬카르보닐, 저급 알킬카르보닐옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르복실, 할로겐 원자, 시아노, -NR4R5, -CONR4R5, -OCONR4R5, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR4R5및 -NR4CONR4R5로부터 선택된 기로 치환된 저급 알킬이고, 여기서 카르복실, 히드록시 및 아미노기는 적합한 보호기에 의해 임의로 보호될 수 있고, 고리 E 는 동일하거나 상이한 하나 이상의 Y 기로 치환될 수 있고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬이거나, R4및 R5는 서로 질소 원자와 함께 조합되어 피롤리딘, 피페리딘 또는 아제판을 형성한다].
  2. 제 1 항에 있어서, 생체 내에서 가수분해되어 카르복실기를 재생성시키는 기가 하기 화학식의 기인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (식 중, R6은 수소 원자 또는 저급 알킬이고, R7은 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 시클로알킬이고, n 은 0 또는 1 이다).
  3. 제 1 항에 있어서, R 이 하기 화학식의 기인 카르바페넴 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염:
    (식 중, R6, R7및 n 은 제 2 항에서 정의된 바와 같다).
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1-히드록시에틸인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식:의 기가 하기 화학식으로부터 선택된 기인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (식 중, 고리 E, R2, R3및 Y 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다).
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3이 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 원자이고, R7이 tert-부틸기이고, n 이 0 인 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 하기 화합물로부터 선택된 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 의약품.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 카르바페넴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 항균제.
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