JPWO2002048149A1 - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents
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Abstract
次の構造を有する新規β−ラクタム化合物:[式中、R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、R2は水素原子または低級アルキル基であり、R3は水素原子、水酸基、置換されていてもよい低級アルキル基などであり、R4およびR5は水素原子、水酸基、アミノ基の保護基、置換されていてもよい低級アルキル基などであり、Aは置換されていてもよいフェニレン基であり、XはO、SまたはNHを示す。]この化合物はグラム陽性菌、とくにメチシリン耐性ブドウ球菌およびメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対して優れた抗菌活性を有する。
Description
技術分野
本発明は、後記一般式[1]で表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関する。
背景技術
第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌(以下MRSAと略記する。)の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。近年MRSA感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予測される。さらに、近年、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNSと略記する。)の分離頻度の増加も報告されている。これらのことよりより安全で強力な抗MRSA活性、抗MRCNS活性を持つ薬剤の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明はグラム陽性菌、特にMRSA、MRCNSに対して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、後記一般式[1]で表わされる化合物がグラム陽性菌に対し強力な効力を示し、特にMRSA、MRCNSに対し、優れた抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、
(1)一般式[1]
[式中、R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、R2は水素原子または低級アルキル基であり、R3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またR3、R4およびR5は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成することもでき、Aは置換されていてもよいフェニレン基であり、そしてXはO、SまたはNHを示す。]
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
(2)XがSである(1)記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
(3)R1が1−(R)−ヒドロキシエチルである(1)または(2)記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
(4)一般式[1]
[式中、R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、R2は水素原子または低級アルキル基であり、R3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またR3、R4およびR5は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成することもでき、Aは置換されていてもよいフェニレン基であり、そしてXはO、SまたはNHを示す。]
で表されるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり一般式[2]
[式中、R1aは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、R2は前述と同じ意味を有し、R6はカルボキシル基の保護基を表わし、そしてLは水酸基の活性エステルを示す。]
で表わされる化合物と、一般式[3]
[式中、A、X、R3、R4およびR5は前述と同じ意味を示す。]
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表される化合物のチオレート塩とを反応させ一般式[4]
[式中、A、X、R1a、R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同じ意味を有する。]
で表わされる化合物とし、R1a、R3、R4およびR5における水酸基の保護基の除去反応、R3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、R4およびR5におけるアミノ基の保護基の除去反応、R6におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式[1]で表わされるβ−ラクタム化合物またはその製造法、
(5)前記(1)−(3)のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する医薬、および
(6)前記(1)−(3)のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する抗菌剤に関する。
本発明において、低級アルキル基としては例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが挙げられる。
水酸基により置換された低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピルのような炭素数1〜6のものが挙げられる。
置換されていてもよい低級アルキル基および置換されていてもよいフェニレン基の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、−NR6R7(ただし、R6とR7はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、あるいはR6とR7は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N−低級アルキル置換ピペラジンまたはアゼパンを形成してもよい。)、−CONR6R7(ただし、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−OCONR6R7(ただし、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−SO2NR6R7(ただし、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−NR6aSO2NR6R7(ただし、R6aは水素原子または低級アルキル基を表わし、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−NR6aCONR6R7(ただし、R6a、R6およびR7は前記と同じ意味を表わす。)、または−COOCH2OCOR8(ただし、R8は低級アルキル基を表わす。)といった基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
低級アルキルオキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシまたはn−ヘキソキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが挙げられる。
低級アルキルカルボニル基としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニルまたはn−ヘキシルカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数2〜7の低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、n−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、n−ペンチルカルボニルオキシまたはn−ヘキシルカルボニルオキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数2〜7の低級アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
低級アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニルまたはn−ヘキシルオキシカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数2〜7の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
5ないし7員のヘテロ環としては例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール環、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン環、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、2−イミダゾリン環、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン環などが挙げられる。
置換されていてもよい5ないし7員ヘテロ環の置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基などが挙げられる。
フェニレン基としては1,2−フェニレン、1,3−フェニレンおよび1,4−フェニレンが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数1〜5の低級アルキル基、例えば2−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロロエチルのような炭素数1〜5のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数1〜5のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル,ピバロイルオキシメチルのような炭素数1〜5の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば1−エトキシカルボニルオキシエチルのような1−(C1〜C5)低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、p−メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルのようなアラルキル基、例えばアリル、3−メチルアリルのような炭素数3〜7の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基が挙げられる。
水酸基の保護基、イミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、tert−ブチルオキシカルボニルのような炭素数1〜5の低級アルコキシカルボニル基、例えば2−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭素数1〜5のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数3〜7の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基が挙げられる。さらにイミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基としては、例えば(5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オン−4−イル)メチルオキシカルボニル基や3−(ベンゾイルアミノ)プロピオニル基のような生体内で加水分解され得る基を挙げることができる。
また、前記一般式[1]の医薬として許容される塩は常用の無毒性塩である。そのような塩としては、まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有機性塩基塩、さらに3位側鎖上の四級アンモニウムイオン等の陽電荷とともに形成する分子内塩が挙げられ、次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸といった無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸といった有機酸塩が挙げられる。
一般式[1]の2位カルボキシル基における無毒性エステルとは、医薬として許容される慣用的なものを意味し、好適には例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、n−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シクロヘキシルアセトキシメチル、(1−メチルシクロヘキサンカルボキシ)メチル、のような(炭素数2〜10のアルカノイル)オキシメチルエステル、例えば1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(n−プロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルのような1−[(炭素数1〜10のアルコキシ)カルボニルオキシ]−(炭素数1〜3のアルキル)エステル、(5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オン−4−イル)メチルエステル、フタリジルエステルといった生体内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。
一般式[1]で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステルは、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。
一般式[2]
[式中、R1a、R2、R6およびLは前記と同じ意味を表わす。]
で表わされる化合物と、一般式[3]
[式中、A、X、R3、R4およびR5は前述と同じ意味を示す。]
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表される化合物のチオレート塩とを不活性溶媒中で反応させることにより一般式[4]
[式中、A、X、R1a、R2、R3、R4、R5およびR6は前述と同じ意味を有する。]
で表わされる化合物を得ることができる。
ここで水酸基の活性エステルとは、例えばベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル、p−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、p−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の炭素数1〜5の低級アルカンスルホン酸エステル等、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素数1〜5のハロゲノアルカンスルホン酸エステル、例えばジフェニルリン酸エステル等のアリールリン酸エステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙げることができる。このような水酸基の反応性エステルの中で好適なものとしてはp−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ジフェニルリン酸エステルを挙げることができる。
一般式[2]で表わされる化合物と、一般式[3]で表わされる化合物から塩基の存在下、一般式[4]で表わされる化合物を得るのに用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒をあげることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、のような無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)のような有機塩基を挙げることができる。特に好適なものとしてDBUが挙げられる。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物に対して通常1〜3当量を用いて行なうことができる。
一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式[2]で表わされる化合物に対して、通常1〜2当量を用いて行うことができる。
反応温度は−100℃〜+60℃の範囲で行われるが、−40℃〜+40℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表わされる化合物のチオレート塩との反応により一般式[4]で表わされる化合物を製造するのに用いられる不活性溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。
チオレート塩は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式[2]で示される化合物に対して、通常1〜2当量を用いて行うことができる。
反応温度は−78℃〜+60℃の範囲で行われるが、−40℃〜+40℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
チオレート塩は一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物と塩基により製造できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基、tert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジドのような金属アミドが挙げられる。
次に、得られた一般式[4]で表わされる化合物からは、必要に応じて公知の方法に従い、R1a、R3、R4およびR5における水酸基の保護基の除去反応、R4およびR5におけるアミノ基の保護基の除去反応、またはR3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、R3、R4、R5およびR6におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことにより一般式[1]で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができる。
これらの基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばT.W.Greene:Protective Groups in Organic Synthesis,J.Wiley & Sons Inc.,1981を参照することができる。酸としては好適にはトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等、またはその混合したものを挙げることかできる。塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム、硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラブチルアンモニウムを挙げることができる。還元による方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による水素化分解等が挙げられる。また、0価パラジウムを用いる手法も用いることができる。
使用される溶媒としては本反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、水、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反応を抑制または促進することが可能であり、好適温度としては−30℃〜+40℃が挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的手法により生成物を取り出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応生成物を得ることができる。
一般式[2]で表わされる化合物は公知であり、例えば特公昭63−55514号公報に記載されている方法で製造することができる。
一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物は公知の各種の方法、例えばK.Hofmann,Heterocyclic Chemistry vol.6(1953),J.V.Metzger,同書vol.34(1979),I.J.Turchi,同書vol.45(1986),Interscience Publishers,Inc.あるいはA.R.Katritzky,Advanses in Hetrocyclic Chemistry,vol.32(1982),Academic Press,といった叢書記載の方法、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters第9巻,2973−2976頁(1999年)といった論文記載の方法、あるいはそれらを組み合わせることにより製造することができる。
前記一般式[1]で表わされる化合物には次式
に示されるように、カルバペネム骨格の4位、5位、6位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。しかしながら、好適なものとしてR2が水素の場合には、5位の炭素原子がR配位の(5R,6R)配位または(5R,6S)配位の化合物を挙げることができ、R2が低級アルキル基の場合には4位の炭素原子がR配位で5位の炭素原子がS配位を有する(4R,5S,6S)配位、または(4R,5S,6R)配位の化合物を挙げることができる。さらにR1が1−ヒドロキシエチルの場合、次式
に示されるように8位においてもR配位のものとS配位の異性体が存在し、好適なものとしてR配位を挙げることができる。
このような配位を有する異性体を製造する場合は、一般式[2]で表わされる原料化合物において各々対応する異性体を使用して行うことができる。
前記一般式[1]で示される本発明化合物は、カルバペネム骨格の3位に各種の置換基を有するアゾールチオ基を有する新規なβ−ラクタム化合物群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を有し、医薬品として有用な化合物である。
本発明によって得られる前記一般式[1]を有する化合物の具体例としては、例えば以下の表1に示した化合物を挙げることができる。
表1に例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
本発明の前記一般式[1]で表わされる新規β−ラクタム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有するものもあるが、グラム陽性菌に対する抗菌力に優れ、MRSAおよびMRCNSにも優れた抗菌活性を有することが特徴として挙げられる。さらに、本発明化合物は各々の化合物によってその程度は異なるが、医薬品として具備すべき水溶解度等の物理化学的性質において一層改善されていることもその特徴として挙げることができる。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼ−I(DHP−I)は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明の一般式[1]で表わされる化合物はDHP−Iに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはDHP−I阻害剤との併用も可能である。
本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げられる。
前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日100〜3000mgを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
Ph:フェニル基
iPr:イソプロピル基
Me:メチル基
TMS:トリメチルシリル基
ALOC:アリルオキシカルボニル基
実施例1
a)0−アリル S−(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)チオカーボネート(0.53g,1.23mmol)のTHF(2.5ml)溶液に0℃でジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0M,0.615ml,1.23mmol)を加える。30分後、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,1.23ml,1.23mmol)を加える。10分攪拌した後、この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%,2.5g,0.40mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で15時間静置する。反応溶液に0℃で水、続いて1規定塩酸を加えpHを約3とし10分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、白色アモルファスとしてアリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.64g)を得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,d,J=6.2Hz),2.89(3H,s),3.21(3H,s),3.27−3.31(1H,s),3.58−3.68(1H,m),4.18−4.32(2H,m),4.39(2H,dt,J=1.3,5.7Hz),4.72−4.91(2H,m),5.06−5.23(2H,m),5.27−5.32(1H,m),5.45−5.52(1H,m),5.73−6.07(2H,m),7.36−7.40(2H,m),7.62(1H,s),7.93−7.96.
IR(KCl)ν 3434,2971,1780,1700,1559,1294,1208cm−1
b)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(40w%,0.259g,0.43mmol)、アニリン(0.79ml,8.7mmol)、ジブチルリン酸(181mg,0.86mmol)のモノクロロベンゼン(4.3ml)溶液に0℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24.8mg,0.02mmol)を加え、30分攪拌する。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水で3回抽出した後、水層をジクロロメタンで洗浄する。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、8%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−3−[(4−{4−[(ジメチルアミノ)(イミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(32.3mg)を得る。
1H NMR(300MHz,D20)δ0.93(3H,d,J=7.5Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),2.99(3H,s),3.15(3H,s),3.19(1H,dd,J=13.9,7.1Hz),3.31(1H,dd,J=2.7,5.7Hz),4.04−4.14(2H,m),7.51(2H,d,J=8.4Hz),7.86(2H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s).
IR(KBr)ν 3306,2969,1759,1612,1386,1264cm−1
出発原料の0−アリル S−(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)チオカーボネートの合成
a)4−アセチルベンゾニトリル(1.24g,8.56mmol)のエーテル(13mL)懸濁液に塩化アルミニウム(160mg,1.2mmol)を0〜5℃で加える。5分後、臭素(1.37g,8.56mmol)を0〜5℃で3分間かけて加え、加え終わった後、室温に昇温する。3時間後、反応混合物にトルエン、2.5%リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで濃縮し、目的とする4−(ブロモアセチル)ベンゾニトリル(1.87g,97%)を得る。
b)4−(ブロモアセチル)ベンゾニトリル(1.87g,8.34mmol)のメチレンクロライド(13mL)、エタノール(30mL)混合溶液に室温でアンモニウムジチオカルバメート(0.92g,8.35mmol)を加える。23時間後、70〜80℃で30分間加熱し、室温へ冷却した後に、減圧下で溶媒を溶媒を留去する。エタノール(30mL)を加え、30分撹拌後ろ過し、冷エーテルで2回洗浄する。真空ラインで乾燥し、目的とする4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(1.45g,79.4%)を得る。
c)4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(10g,46mmol)のテトラヒドロフラン(92ml)溶液に0℃でトリエチルアミン(6.4ml,46mmol)を加える。10分後、クロロぎ酸イソプロピル(5.3ml,46mmol)を加え1時間攪拌し、さらに室温で1時間攪拌後、水、飽和食塩水、酢酸エチルを加え分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を溶媒を留去する。残渣をエーテルより再結晶化し、S−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]0−イソプロピル チオカーボネート(8.08g,58%)を得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(d,J=6.2Hz,6H),5.24(sept,J=6.2Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.79(s,1H),8.01(d,J=8.3Hz,2H).
d)S−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]0−イソプロピル チオカーボネート(4.13g,13.6mmol)とメタノール(0.58ml,14.3mmol)のテトラヒドロフラン(32mL)懸濁液に塩化水素ガスを1時間半吹き込む。懸濁液が薄黄色の溶液に変化した所で、溶媒を減圧下で溶媒を留去する。残渣にエーテルを加え、結晶化したところでろ過する。残渣をエーテルで3回洗浄し、メチル 4−{2−[(イソプロポキシカルボニル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゼンカルボキシイミデート(4.16g,82%)を黄色固体として得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(d,J=6.2Hz,6H),4.59(s,3H),5.24(sept,J=6.2Hz,1H),7.86(s,1H),8.10(d,J=8.8Hz,2H),8.48(d,J=8.8Hz,2H),12.01(s,1H),12.73(s,1H).
e)メチル 4−{2−[(イソプロポキシカルボニル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゼンカルボキシイミデート(1.0g,2.7mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)/エタノール(10ml)懸濁液にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0M,7.0ml,14mmol)を加え、80〜90℃で5時間加熱、その後減圧下で溶媒を留去する。残渣をジメチルホルムアミド(12ml)/テトラヒドロフラン(12ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(1.5ml,11mmol)を加え、1時間攪拌する。0℃に冷却し、クロロぎ酸アリル(1.15ml,11mmol)を加え45分間攪拌し、さらに室温で45分間攪拌する。水、クロロホルムを加え分液し、水層をクロロホルムで3回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0−アリル S−(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)チオカーボネート(1.48g)を無色油状物質として得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.89(3H,s),3.19(3H,s),4.37(2H,dt,J=1.1,5.7Hz),4.83(2H,dt,J=1.3,6.0Hz),5.05−5.18(2H,m),5.33−5.44(2H,m),5.75(1H,ddt,J=5.9,10.4,17.2Hz),5.96(1H,ddt,J=5.9,10.4,17.0Hz),7.35−7.40(2H,m),7.72(1H,s),7.92−7.95(2H,m).
実施例2
a)4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−メルカプタン(258mg,0.99mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)/ジメチルホルムアミド(2ml)混合溶液に0℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,0.99ml,0.99mmol)を加える。5分間攪拌した後、室温で20分間攪拌する。0℃に冷却後、この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(28%,2.0g,0.99mmol)を加え、冷蔵庫で15時間静置する。反応溶液に0℃で水、続いて1規定塩酸を加えpHを約3とし35分間攪拌する。1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを7.3にした後、クロロホルム/酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をモノクロロベンゼン(10ml)に溶かし、アニリン(0.79ml,8.7mmol)、ジブチルリン酸(181mg,0.86mmol)を加え、引き続いて0℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24.8mg,0.02mmol)を加え、30分攪拌する。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水で3回抽出した後、水層をジクロロメタンで洗浄する。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、8〜12%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−3−({4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(11.8mg)を得る。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.99(3H,d,J=7.0Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),3−3.50(2H,m),4.90−5.00(1H,m),3.98(4H,s),4.17(1H,dd,J=2.4,9.7Hz),5.00(1H,s),8.05(2H,d,J=8.4Hz),8.18(2H,d,J=8.4Hz),8.43(1H,s).
IR(KBr)ν 3405,2970,1759,1621,1385,1242,1090cm−1
実施例3
a)0−アリル S−(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(1−ピロリジニル)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)チオカーボネート(0.33g,0.71mmol)のTHF(2ml)溶液に0℃でジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0M,0.178ml,0.35mmol)を加える。30分後、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,0.35ml,0.35mmol)を加えた。30分間攪拌した後、アリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(28%,1.45g,0.71mmol)を加え、冷蔵庫で15時間静置する。反応溶液に0℃で水、続いて1規定塩酸を加えpHを約3とし35分間攪拌する。1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを7.4にした後、クロロホルム/酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去する。残渣をモノクロロベンゼン(7ml)に溶かし、アニリン(1.3ml,14mmol)、ジブチルリン酸(294mg,1.4mmol)を加え、引き続いて0℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(41mg,0.035mmol)を加え、40分間攪拌する。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水で3回抽出した後、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、8〜12%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[(4−{4−[イミノ(1−ピロリジニル)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(52.8mg)を得る。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),1.83−1.90(2H,m),2.00−2.07(2H,m),3.15(1H,dd,J=2.9,6.6Hz),3.20−3.45(1H,m),3.52−3.57(6H,m),3.91(1H,brt,J=6.4Hz),4.10(1H,dd,J=2.7,9.9Hz),5.00(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),8.14(2H,d,J=8.4Hz),8.34(1H,s).
IR(KBr)ν 3416,2970,1764,1667,1613,1463,1383,1260cm−1
実施例4
100mlのジクロロメタンに1.00gの(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、0.123gのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドと5.11gの水素化トリブチル錫を加える。混合物を室温で20分間撹拌する。反応混合物に200mlの水:アセトニトリル=3:1の混合物を撹拌しながら加える。相分離が起こる。水層を100mlのジクロロメタンで3回洗浄する。水層をわずかに濃縮して有機溶剤を除去する。固形物を濾過により収集して、0.585gの(4R,5S,6S)−3−[4−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を黄色固体としてHPLC(区域)による93%純度で得る。分析上純粋な試料は含水率30%までのアセトニトリルを用いてMCIゲル上でクロマトグラフィーにより得る。
HNMR(400MHz,DMSO d6,δppm):1.00(d,J=7.2Hz,3H);1.13(d,J=6.4Hz,3H);3.15−3.22(m,1H);3.30−3.40(m,1H);3.90−4.00(m,1H);4.10−4.20(m,1H);4.98(d,J=4.8Hz,1H);7.91(d,J=8.4Hz,2H);8.17(d,J=8.4Hz,2H);8.41(s,1H);9.2(s,very broad,2H);10.50(s,very broad,2H).
IR(MIR): ν1741cm−1
MS(ISP)M+H=445.3
出発原料の(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを、下記の連続工程により得る。
(Z)−N−t−ブトキシカルボニルオキシ−4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンの合成
3000mlのエタノールに133gの4−(2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−チアゾリル)−ベンゾニトリルを溶解した溶液に62gのヒドロキシアミン塩酸塩と141mlのトリエチルアミンと加え、混合物を加熱して1時間還流する。さらに30gのヒドロキシルアミン塩酸塩と70mlのトリエチルアミンを加え、混合物を加熱して2時間以上還流する。混合物を濃縮して800mlの容量にしたあと、200mlの酢酸エチルと500mlの水を加える。形成された沈殿物を濾過により収集し、酢酸エチル/エチルエーテルから再結晶させて、99.2gの(Z)−N−ヒドロキシ−4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを得る。この物質22.87gを1000mlのメタノールに溶解した溶液に、20.0gのジ−t−ブチル−ジカルボネートを加え、混合物を室温で6時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物を1000mlのジクロロメタンと400mlの水に溶解する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発させ、クロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル:シクロヘキサン=1:1を用いて精製し、酢酸エチル/エチルエーテル/ヘキサンから結晶化して、12.5gの(Z)−N−t−ブトキシカルボニルオキシ−4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを黄色の固体として得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):1.48(s,9H);6.80(s,broadened,2H);7.5(s,broad,1H);7.77(d,J=8.5Hz,2H);7.85(d,J=8.5Hz,2H)13.75(s,broad,1H).
IR(NJL): ν1749 1637cm−1
MS(ISP):M+H=352.3
4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンの合成
250mlのメタノールに6.15gの(Z)−N−t−ブトキシカルボニルオキシ−4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを溶解した溶液に、6.18gの塩化錫(II)と4.0gのモレキュラーシーブ(4A)を加え、混合物を加熱して1時間還流する。固形物を濾過により除去し、母液を蒸発させる。残留物を500mlの水に溶解し、pHを7.30に調整する。水層を250mlの酢酸エチルで2回洗浄する。冷凍庫に1晩置くと、沈殿物が形成され、これを濾過により収集して、3.70gの4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを黄色の結晶として得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):7.63(s,1H);7.88(d,J=8.5Hz,2H);8.02(d,J=8.5Hz,2H);9.10(s,broad,2H);9.40(s,broad,2H).
IR(NJL): ν1671cm−1
MS(ISP):M+H=236.2
{イミノ−[4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルの合成
20mlのテトラヒドロフランに1.00gの4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを溶解した溶液に、2mlの水に0.40gの水酸化ナトリウムを溶解した溶液を加える。得られた混合物に、0°Cで10分間撹拌しながら、5mlのテトラヒドロフランに1.13gのアリルクロロホルメートを溶解した溶液を加える。撹拌を1.5時間継続し、反応混合物が水と酢酸エチルの間に分配される。有機層を塩水で洗浄し、固形物を濾過により除去する。有機層を蒸発させて、1.32gの黄色の固体を残す。この固体を5mlのメタノールに溶解し、3mlのアンモニア飽和メタノール溶液を加え、室温で1時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール=1:1およびメタノールを用いて精製して、酢酸エチルから結晶化した後に0.98gの{イミノ−[4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルを黄色の固体として得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):4.57(d,J=7.2Hz,2H);5.15−5.40(m,2H);5.90−6.05(m,1H);7.53(s,1H);7.89(d,J=8.5Hz,2H);8.06(d,J=8.5Hz,2H)9.20(s,broad,2H);13.75(s,broad,2H).
MA calc for C14H13N3O2S2 C:52.65,H:4.10,N:13.16,S:20.08 found C:52.70,H:4.13,N:13.04,S:19.86
(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルの合成
80mlのアセトニトリルに7.83gの{イミノ−[4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルを懸濁した懸濁液に0°Cで1.07gの水素化ナトリウムを加え、混合物をこの温度で30分間撹拌する。得られた溶液に15.57gの(4R,5R,6S)−3−(ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ)−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル]−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷蔵庫24°Cで72時間保存する。固形物を濾過により除去する。母液は30mlの10%重炭酸ナトリウムと30mlの酢酸エチルに分配される。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン:酢酸エチル=1:1を用いて精製して、10.10gの(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを明るい黄色の発泡体として得る。
HNMR(250MHz,CDCl3,δppm):−0.11(s,9H);1.12(d,J=7.5Hz,3H);1.23(d,J=6Hz,3H);3.20−3.30(m,1H);3.49−3.63(m,1H);4.14−4.28(m,2H);4.60−4.90(m,4H);5.20−5.53(m,4H);5.90−6.10(m,2H);7.70(s,1H)7.98(s,4H).
IR(MIR): ν1774cm−1
MS(ISP):M+H=641.1
(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルの合成
40mlの酢酸エチルに3.80gの(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、0°Cで40mlの0.5Mの塩酸を加え、混合物を10分間室温で撹拌する。得られた混合物に60mlの10%重炭酸ナトリウム溶液を加える。分液し、有機層を塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチルを用いて精製して、2.93gの(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを白色の発泡体として得る。
HNMR(250MHz,CDCl3,δppm):1.18(d,J=7.5Hz,3H);1.36(d,J=6Hz,3H);3.22−3.34(m,1H);3.52−3.70(m,1H);4.20−4.40(m,2H);4.64−4.96(m,4H);5.20−5.67(m,4H);5.90−6.16(m,2H);7.70(s,1H)7.97(s,4H).
IR(MIR): ν1768cm−1
MS(ISP):M+H=569.4
実施例4a
1mlのジメチルスルホキシドに0.100gの(4R,5S,6S)−3−[4−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を溶解した溶液に、0.066gの炭酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル,4−ニトロフェニルエステルを加える。得られた透明な溶液を室温で24時間保存する。反応混合物を6mlの2%重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、クロマトグラフィーによりMCIゲル上で含水率50%までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に0.048gのナトリウム(4R,5S,6S)−3−(4−{4−[アミノ−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシカルボニルイミノ)−メチル]−フェニル}−チアゾール−2−イルスルファニル)−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを黄色の粉末として得る。
HNMR(400MHz,D2O,δppm):1.09(d,J=7.2Hz,3H);1.25(d,J=6.4Hz,3H);2.23(s,3H);3.30−3.40(m,1H);3.45−3.50(m,1H);4.20−4.30(m,2H);5.09(s,2H);7.81(d,J=8.4Hz,2H);7.92(d,J=8.4Hz,2H);8.03(s,1H).
IR(MIR):ν1757 1815cm−1
MS(ISP)M+H=601.4
実施例4b
0.5mlのDMSOに0.044gの(4R,5S,6S)−3−[4−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸と0.025gの炭酸エチル,4−ニトロフェニルエステルを溶解した溶液を室温で24時間、光の入らない状態に維持する。反応混合物を3mlの2%重炭酸ナトリウムで希釈し、クロマトグラフィーによりMCIゲル上で含水率50%までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に0.020gのナトリウム(4R,5S,6S)−3−{4−[4−アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得る。
HNMR(400MHz,DMSO d6,δppm):0.98(d,J=7.2Hz,3H);1.12(d,J=6.4Hz,3H);1.23(t,J=6.8Hz,3H);3.10−3.25(m,1H);3.25−3.40(m,1H);3.88−4.00(m,1H);4.08(qu,J=6.8Hz,2H),4.05−4.20(m,1H)4.95(d,J=5Hz,1H);7.00(s,broad 1H);8.06(s,4H);8.33(s,1H)9.10(s,broad,2H).
IR(MIR): ν1751cm−1
MS(ISP)M+H=517.4
実施例4c
0.5mlのDMSOに0.044gの(4R,5S,6S)−3−[4−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸と0.035gのN−ベンゾイル−β−アラニン p−ニトロフェニルエステルを加えた混合物を室温で透明な溶液が得られるまで撹拌する(約30分)。溶液を室温で6日間光のない状態に維持する。反応混合物を3mlの2%重炭酸ナトリウムで希釈し、クロマトグラフィーによりMCI−ゲル(CHP−20)上で含水率50%までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に0.009gのナトリウム;(4R,5S,6S)−3−(4−{4−[アミノ−(3−ベンゾイルアミノ−プロピオニルイミノ)−メチル]−フェニル}−チアゾール−2−イルスルファニル)−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを黄色い粉末として得る。
HNMR(400MHz,DMSO d6,δppm):0.95(d,J=7.2Hz,3H);1.12(d,J=6.4Hz,3H);3.00−3.10(m,2H);3.10−3.15(m,1H);3.25−3.40(m,1H);3.53−3.63(m,2H);3.87−3.96(m,1H);4.05−4.12(m,1H),4.94(d,j=4.8Hz,1H);7.40−7.60(m,3H);7.85(d,7.2Hz,2H);7.99(d,J=8.4Hz,2H);8.06(d,J=8.4Hz,2H);8.31(s,1H);8.60(s,broad,2H);11.0(s,broad,1H).
IR(MIR): ν1751cm−1
MS(ISP)M+H=620.4
実施例5
5mlの酢酸エチルと5mlの0.5M塩酸に0.14gの(4R,5S,6S)−3−{4−[3−(アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液混合物を10分間0°Cで撹拌する。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発させる。残留物を5mlのジクロロメタンに溶解し、0.0153gのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドと0.64g水素化トリブチル錫を撹拌しながら加える。この混合物を室温で20分間撹拌する。反応混合物にpH7.00の燐酸緩衝液を加える。分液し、水層をクロマトグラフィーによりMCIゲル上で含水率30%までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に0.025gの(4R,5S,6S)−3−[4−(3−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を白色粉末として得る。
HNMR(400MHz,DMSO d6,δppm):1.00(d,J=7.2Hz,3H);1.13(d,J=6.4Hz,3H);3.15−3.25(m,1H);3.30−3.45(m,1H);3.85−4.00(m,1H);4.10−4.20(m,1H);5.00(d,J=4.8Hz,1H);7.60−7.85(m,2H);8.23(d,J=8Hz,1H);8.32(s,1H);8.39(s,1H).
IR(MIR): ν1753cm−1
MS(ISP)M+H=445.3
出発原料の(4R,5S,6S)−3−{4−[3−(アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを下記の連続工程により得る。
(Z)−N−t−ブチルカルボニルオキシ−3−(2−S−t−ブチルカルボニルチオ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンの合成
35mlのエタノールに1.14gの3−(2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−チアゾリル)−ベンゾニトリル、0.53gのヒドロキシルアミン塩酸塩および0.88gのトリエチルアミンを加えた混合物を加熱して、2時間還流する。得られた懸濁液に水と酢酸エチルを加え、pHを6.8に調整する。固形物を濾過して除去する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を8mlのテトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液に0°Cで2mlの水に0.35gの水酸化ナトリウムを溶解した溶液を加える。得られた混合物に0°Cで1.00gのピバロイルクロリドを加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌する。混合物は、水と酢酸エチルとに分配され、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン:酢酸エチル=9:1を用いて精製して、0.97gの(Z)−N−t−ブチルカルボニルオキシ−3−(2−S−t−ブチルカルボニルチオ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを白色の固体として得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):1.26(s,9H);1.32(s,9H);6.70(s,broad,2H);7.47−7.60(m,1H);7.65−7.75(m,1H);8.00−8.12(m,1H);8.22−8.30(m,1H);8.50(s,1H).
MS((ISP):M+H=420.2
IR(MIR):ν1740 and 1688cm−1
{イミノ−[3−(2−メルカプト−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルの合成
20mlのイソプロパノールに0.95gの(Z)−N−t−ブチルカルボニルオキシ−3−(2−S−t−ブチルカルボニルチオ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを加えた懸濁液に、1.00gのモレキュラーシーブ(4A)と0.85gの二塩化錫(II)を加え、その混合物を80°Cで1時間加熱する。固形物を濾過により除去し、母液を蒸発させる。残留物を20mlのテトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液に0°Cで5.64mlの2N水酸化ナトリウムを加え、次に5分間にわたり、2mlのテトラヒドロフランに0.60gのアリルクロロホルメートを溶解した溶液を加える。混合物を0°Cで1時間撹拌する。反応混合物は、pH7.4で水と酢酸エチルに分配する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を5mlのメタノールに溶解する。得られた溶液に0°Cで5mlのアンモニア飽和メタノール溶液を加え、混合物をこの温度で30分間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン:酢酸エチル=1:1を用いて精製し、t−ブチルメチルエーテルの下で結晶化させた後、0.138gの{イミノ−[3−(2−メルカプト−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルを得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):4.58(d,J=7.2Hz,2H);5.18−5.40(m,2H);5.90−6.10(m,1H);7.40(s,1H);7.5−7.63(m,1H);7.85−8.02(m,2H);8.22−8.34(m,1H);9.20(s,broad,2H);13.75(s,broad,2H).
MA calc for C14H13N3O2S2 C:52.65,H:4.10,N:13.16 found C:52.80,H:4.37,N:12.90
MS((ISP):M+H=320.3
IR(MIR):ν1619cm−1
(4R,5S,6S)−3−{4−[3−(アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルの合成
5mlのアセトニトリルに0.13gの{イミノ−[3−(2−メルカプト−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルを懸濁させた懸濁液に、0°Cで0.018gの水素化ナトリウム(鉱油中約65%)を加え、その混合物を0°Cで30分間撹拌する。得られた混合物に0.259gの(4R,5R,6S)−3−(ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ)−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷蔵庫24°Cで48時間保存する。反応混合物は、10%重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配される。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン:酢酸エチル=1:1を用いて精製して、0.14gの(4R,5S,6S)−3−{4−[3−(アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル]−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを淡黄色の発泡体として得る。
HNMR(250MHz,CDCl3,δppm):−0.11(s,9H);1.12(d,J=7.5Hz,3H);1.23(d,J=6Hz,3H);3.20−3.30(m,1H);3.45−3.60(m,1H);4.17−4.30(m,2H);4.64−4.90(m,4H);5.22−5.52(m,4H);5.88−6.10(m,2H);7.50−7.60(m,1H);7.70(s,1H);7.89−7.95(m,1H);8.02−8.10(m,1H);8.26−8.32(m,1H).
IR(MIR): ν1774cm−1
MS(ISP):M+H=641.4
産業上の利用の可能性
本発明の化合物はグラム陽性菌、とくにMDSA、MRCNSに対して優れた抗菌活性を示し、抗菌剤として有用である。
本発明は、後記一般式[1]で表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関する。
背景技術
第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌(以下MRSAと略記する。)の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。近年MRSA感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予測される。さらに、近年、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(MRCNSと略記する。)の分離頻度の増加も報告されている。これらのことよりより安全で強力な抗MRSA活性、抗MRCNS活性を持つ薬剤の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明はグラム陽性菌、特にMRSA、MRCNSに対して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、後記一般式[1]で表わされる化合物がグラム陽性菌に対し強力な効力を示し、特にMRSA、MRCNSに対し、優れた抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、
(1)一般式[1]
[式中、R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、R2は水素原子または低級アルキル基であり、R3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またR3、R4およびR5は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成することもでき、Aは置換されていてもよいフェニレン基であり、そしてXはO、SまたはNHを示す。]
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
(2)XがSである(1)記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
(3)R1が1−(R)−ヒドロキシエチルである(1)または(2)記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル、
(4)一般式[1]
[式中、R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、R2は水素原子または低級アルキル基であり、R3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またR3、R4およびR5は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成することもでき、Aは置換されていてもよいフェニレン基であり、そしてXはO、SまたはNHを示す。]
で表されるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり一般式[2]
[式中、R1aは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、R2は前述と同じ意味を有し、R6はカルボキシル基の保護基を表わし、そしてLは水酸基の活性エステルを示す。]
で表わされる化合物と、一般式[3]
[式中、A、X、R3、R4およびR5は前述と同じ意味を示す。]
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表される化合物のチオレート塩とを反応させ一般式[4]
[式中、A、X、R1a、R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同じ意味を有する。]
で表わされる化合物とし、R1a、R3、R4およびR5における水酸基の保護基の除去反応、R3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、R4およびR5におけるアミノ基の保護基の除去反応、R6におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式[1]で表わされるβ−ラクタム化合物またはその製造法、
(5)前記(1)−(3)のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する医薬、および
(6)前記(1)−(3)のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する抗菌剤に関する。
本発明において、低級アルキル基としては例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが挙げられる。
水酸基により置換された低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピルのような炭素数1〜6のものが挙げられる。
置換されていてもよい低級アルキル基および置換されていてもよいフェニレン基の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、−NR6R7(ただし、R6とR7はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、あるいはR6とR7は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N−低級アルキル置換ピペラジンまたはアゼパンを形成してもよい。)、−CONR6R7(ただし、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−OCONR6R7(ただし、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−SO2NR6R7(ただし、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−NR6aSO2NR6R7(ただし、R6aは水素原子または低級アルキル基を表わし、R6とR7は前記と同じ意味を表わす。)、−NR6aCONR6R7(ただし、R6a、R6およびR7は前記と同じ意味を表わす。)、または−COOCH2OCOR8(ただし、R8は低級アルキル基を表わす。)といった基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
低級アルキルオキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシまたはn−ヘキソキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数1〜6のものが挙げられる。
低級アルキルカルボニル基としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニルまたはn−ヘキシルカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数2〜7の低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、n−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、n−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、n−ペンチルカルボニルオキシまたはn−ヘキシルカルボニルオキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数2〜7の低級アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
低級アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニルまたはn−ヘキシルオキシカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数2〜7の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
5ないし7員のヘテロ環としては例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、3,4−ジヒドロ−2H−ピロール環、2,3,4,5−テトラヒドロピリジン環、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、2−イミダゾリン環、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン環などが挙げられる。
置換されていてもよい5ないし7員ヘテロ環の置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基などが挙げられる。
フェニレン基としては1,2−フェニレン、1,3−フェニレンおよび1,4−フェニレンが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数1〜5の低級アルキル基、例えば2−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロロエチルのような炭素数1〜5のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数1〜5のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル,ピバロイルオキシメチルのような炭素数1〜5の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば1−エトキシカルボニルオキシエチルのような1−(C1〜C5)低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、p−メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジルのようなアラルキル基、例えばアリル、3−メチルアリルのような炭素数3〜7の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基が挙げられる。
水酸基の保護基、イミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、tert−ブチルオキシカルボニルのような炭素数1〜5の低級アルコキシカルボニル基、例えば2−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭素数1〜5のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数3〜7の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基が挙げられる。さらにイミドイル基の保護基およびアミノ基の保護基としては、例えば(5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オン−4−イル)メチルオキシカルボニル基や3−(ベンゾイルアミノ)プロピオニル基のような生体内で加水分解され得る基を挙げることができる。
また、前記一般式[1]の医薬として許容される塩は常用の無毒性塩である。そのような塩としては、まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有機性塩基塩、さらに3位側鎖上の四級アンモニウムイオン等の陽電荷とともに形成する分子内塩が挙げられ、次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸といった無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸といった有機酸塩が挙げられる。
一般式[1]の2位カルボキシル基における無毒性エステルとは、医薬として許容される慣用的なものを意味し、好適には例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、n−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シクロヘキシルアセトキシメチル、(1−メチルシクロヘキサンカルボキシ)メチル、のような(炭素数2〜10のアルカノイル)オキシメチルエステル、例えば1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(n−プロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルのような1−[(炭素数1〜10のアルコキシ)カルボニルオキシ]−(炭素数1〜3のアルキル)エステル、(5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オン−4−イル)メチルエステル、フタリジルエステルといった生体内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。
一般式[1]で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬品として許容される塩または無毒性エステルは、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。
一般式[2]
[式中、R1a、R2、R6およびLは前記と同じ意味を表わす。]
で表わされる化合物と、一般式[3]
[式中、A、X、R3、R4およびR5は前述と同じ意味を示す。]
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表される化合物のチオレート塩とを不活性溶媒中で反応させることにより一般式[4]
[式中、A、X、R1a、R2、R3、R4、R5およびR6は前述と同じ意味を有する。]
で表わされる化合物を得ることができる。
ここで水酸基の活性エステルとは、例えばベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル、p−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、p−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の炭素数1〜5の低級アルカンスルホン酸エステル等、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素数1〜5のハロゲノアルカンスルホン酸エステル、例えばジフェニルリン酸エステル等のアリールリン酸エステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙げることができる。このような水酸基の反応性エステルの中で好適なものとしてはp−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ジフェニルリン酸エステルを挙げることができる。
一般式[2]で表わされる化合物と、一般式[3]で表わされる化合物から塩基の存在下、一般式[4]で表わされる化合物を得るのに用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒をあげることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、のような無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)のような有機塩基を挙げることができる。特に好適なものとしてDBUが挙げられる。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物に対して通常1〜3当量を用いて行なうことができる。
一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式[2]で表わされる化合物に対して、通常1〜2当量を用いて行うことができる。
反応温度は−100℃〜+60℃の範囲で行われるが、−40℃〜+40℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表わされる化合物のチオレート塩との反応により一般式[4]で表わされる化合物を製造するのに用いられる不活性溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。
チオレート塩は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式[2]で示される化合物に対して、通常1〜2当量を用いて行うことができる。
反応温度は−78℃〜+60℃の範囲で行われるが、−40℃〜+40℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
チオレート塩は一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物と塩基により製造できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基、tert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジドのような金属アミドが挙げられる。
次に、得られた一般式[4]で表わされる化合物からは、必要に応じて公知の方法に従い、R1a、R3、R4およびR5における水酸基の保護基の除去反応、R4およびR5におけるアミノ基の保護基の除去反応、またはR3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、R3、R4、R5およびR6におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことにより一般式[1]で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することができる。
これらの基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばT.W.Greene:Protective Groups in Organic Synthesis,J.Wiley & Sons Inc.,1981を参照することができる。酸としては好適にはトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等、またはその混合したものを挙げることかできる。塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム、硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフッ化テトラブチルアンモニウムを挙げることができる。還元による方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による水素化分解等が挙げられる。また、0価パラジウムを用いる手法も用いることができる。
使用される溶媒としては本反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、水、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反応を抑制または促進することが可能であり、好適温度としては−30℃〜+40℃が挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的手法により生成物を取り出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応生成物を得ることができる。
一般式[2]で表わされる化合物は公知であり、例えば特公昭63−55514号公報に記載されている方法で製造することができる。
一般式[3]で表わされるメルカプタン化合物は公知の各種の方法、例えばK.Hofmann,Heterocyclic Chemistry vol.6(1953),J.V.Metzger,同書vol.34(1979),I.J.Turchi,同書vol.45(1986),Interscience Publishers,Inc.あるいはA.R.Katritzky,Advanses in Hetrocyclic Chemistry,vol.32(1982),Academic Press,といった叢書記載の方法、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters第9巻,2973−2976頁(1999年)といった論文記載の方法、あるいはそれらを組み合わせることにより製造することができる。
前記一般式[1]で表わされる化合物には次式
に示されるように、カルバペネム骨格の4位、5位、6位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。しかしながら、好適なものとしてR2が水素の場合には、5位の炭素原子がR配位の(5R,6R)配位または(5R,6S)配位の化合物を挙げることができ、R2が低級アルキル基の場合には4位の炭素原子がR配位で5位の炭素原子がS配位を有する(4R,5S,6S)配位、または(4R,5S,6R)配位の化合物を挙げることができる。さらにR1が1−ヒドロキシエチルの場合、次式
に示されるように8位においてもR配位のものとS配位の異性体が存在し、好適なものとしてR配位を挙げることができる。
このような配位を有する異性体を製造する場合は、一般式[2]で表わされる原料化合物において各々対応する異性体を使用して行うことができる。
前記一般式[1]で示される本発明化合物は、カルバペネム骨格の3位に各種の置換基を有するアゾールチオ基を有する新規なβ−ラクタム化合物群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を有し、医薬品として有用な化合物である。
本発明によって得られる前記一般式[1]を有する化合物の具体例としては、例えば以下の表1に示した化合物を挙げることができる。
表1に例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
本発明の前記一般式[1]で表わされる新規β−ラクタム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有するものもあるが、グラム陽性菌に対する抗菌力に優れ、MRSAおよびMRCNSにも優れた抗菌活性を有することが特徴として挙げられる。さらに、本発明化合物は各々の化合物によってその程度は異なるが、医薬品として具備すべき水溶解度等の物理化学的性質において一層改善されていることもその特徴として挙げることができる。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼ−I(DHP−I)は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明の一般式[1]で表わされる化合物はDHP−Iに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはDHP−I阻害剤との併用も可能である。
本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げられる。
前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日100〜3000mgを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
Ph:フェニル基
iPr:イソプロピル基
Me:メチル基
TMS:トリメチルシリル基
ALOC:アリルオキシカルボニル基
実施例1
a)0−アリル S−(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)チオカーボネート(0.53g,1.23mmol)のTHF(2.5ml)溶液に0℃でジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0M,0.615ml,1.23mmol)を加える。30分後、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,1.23ml,1.23mmol)を加える。10分攪拌した後、この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(30%,2.5g,0.40mmol)を0℃で加え、冷蔵庫で15時間静置する。反応溶液に0℃で水、続いて1規定塩酸を加えpHを約3とし10分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、白色アモルファスとしてアリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(0.64g)を得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,d,J=6.2Hz),2.89(3H,s),3.21(3H,s),3.27−3.31(1H,s),3.58−3.68(1H,m),4.18−4.32(2H,m),4.39(2H,dt,J=1.3,5.7Hz),4.72−4.91(2H,m),5.06−5.23(2H,m),5.27−5.32(1H,m),5.45−5.52(1H,m),5.73−6.07(2H,m),7.36−7.40(2H,m),7.62(1H,s),7.93−7.96.
IR(KCl)ν 3434,2971,1780,1700,1559,1294,1208cm−1
b)アリル(4R,5S,6S)−3−[(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレート(40w%,0.259g,0.43mmol)、アニリン(0.79ml,8.7mmol)、ジブチルリン酸(181mg,0.86mmol)のモノクロロベンゼン(4.3ml)溶液に0℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24.8mg,0.02mmol)を加え、30分攪拌する。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水で3回抽出した後、水層をジクロロメタンで洗浄する。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、8%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−3−[(4−{4−[(ジメチルアミノ)(イミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(32.3mg)を得る。
1H NMR(300MHz,D20)δ0.93(3H,d,J=7.5Hz),1.09(3H,d,J=6.4Hz),2.99(3H,s),3.15(3H,s),3.19(1H,dd,J=13.9,7.1Hz),3.31(1H,dd,J=2.7,5.7Hz),4.04−4.14(2H,m),7.51(2H,d,J=8.4Hz),7.86(2H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s).
IR(KBr)ν 3306,2969,1759,1612,1386,1264cm−1
出発原料の0−アリル S−(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)チオカーボネートの合成
a)4−アセチルベンゾニトリル(1.24g,8.56mmol)のエーテル(13mL)懸濁液に塩化アルミニウム(160mg,1.2mmol)を0〜5℃で加える。5分後、臭素(1.37g,8.56mmol)を0〜5℃で3分間かけて加え、加え終わった後、室温に昇温する。3時間後、反応混合物にトルエン、2.5%リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで濃縮し、目的とする4−(ブロモアセチル)ベンゾニトリル(1.87g,97%)を得る。
b)4−(ブロモアセチル)ベンゾニトリル(1.87g,8.34mmol)のメチレンクロライド(13mL)、エタノール(30mL)混合溶液に室温でアンモニウムジチオカルバメート(0.92g,8.35mmol)を加える。23時間後、70〜80℃で30分間加熱し、室温へ冷却した後に、減圧下で溶媒を溶媒を留去する。エタノール(30mL)を加え、30分撹拌後ろ過し、冷エーテルで2回洗浄する。真空ラインで乾燥し、目的とする4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(1.45g,79.4%)を得る。
c)4−(2−メルカプト−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(10g,46mmol)のテトラヒドロフラン(92ml)溶液に0℃でトリエチルアミン(6.4ml,46mmol)を加える。10分後、クロロぎ酸イソプロピル(5.3ml,46mmol)を加え1時間攪拌し、さらに室温で1時間攪拌後、水、飽和食塩水、酢酸エチルを加え分液する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を溶媒を留去する。残渣をエーテルより再結晶化し、S−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]0−イソプロピル チオカーボネート(8.08g,58%)を得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(d,J=6.2Hz,6H),5.24(sept,J=6.2Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.79(s,1H),8.01(d,J=8.3Hz,2H).
d)S−[4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]0−イソプロピル チオカーボネート(4.13g,13.6mmol)とメタノール(0.58ml,14.3mmol)のテトラヒドロフラン(32mL)懸濁液に塩化水素ガスを1時間半吹き込む。懸濁液が薄黄色の溶液に変化した所で、溶媒を減圧下で溶媒を留去する。残渣にエーテルを加え、結晶化したところでろ過する。残渣をエーテルで3回洗浄し、メチル 4−{2−[(イソプロポキシカルボニル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゼンカルボキシイミデート(4.16g,82%)を黄色固体として得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(d,J=6.2Hz,6H),4.59(s,3H),5.24(sept,J=6.2Hz,1H),7.86(s,1H),8.10(d,J=8.8Hz,2H),8.48(d,J=8.8Hz,2H),12.01(s,1H),12.73(s,1H).
e)メチル 4−{2−[(イソプロポキシカルボニル)スルファニル]−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゼンカルボキシイミデート(1.0g,2.7mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)/エタノール(10ml)懸濁液にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0M,7.0ml,14mmol)を加え、80〜90℃で5時間加熱、その後減圧下で溶媒を留去する。残渣をジメチルホルムアミド(12ml)/テトラヒドロフラン(12ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(1.5ml,11mmol)を加え、1時間攪拌する。0℃に冷却し、クロロぎ酸アリル(1.15ml,11mmol)を加え45分間攪拌し、さらに室温で45分間攪拌する。水、クロロホルムを加え分液し、水層をクロロホルムで3回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0−アリル S−(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)チオカーボネート(1.48g)を無色油状物質として得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.89(3H,s),3.19(3H,s),4.37(2H,dt,J=1.1,5.7Hz),4.83(2H,dt,J=1.3,6.0Hz),5.05−5.18(2H,m),5.33−5.44(2H,m),5.75(1H,ddt,J=5.9,10.4,17.2Hz),5.96(1H,ddt,J=5.9,10.4,17.0Hz),7.35−7.40(2H,m),7.72(1H,s),7.92−7.95(2H,m).
実施例2
a)4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−メルカプタン(258mg,0.99mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)/ジメチルホルムアミド(2ml)混合溶液に0℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,0.99ml,0.99mmol)を加える。5分間攪拌した後、室温で20分間攪拌する。0℃に冷却後、この溶液にアリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(28%,2.0g,0.99mmol)を加え、冷蔵庫で15時間静置する。反応溶液に0℃で水、続いて1規定塩酸を加えpHを約3とし35分間攪拌する。1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを7.3にした後、クロロホルム/酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をモノクロロベンゼン(10ml)に溶かし、アニリン(0.79ml,8.7mmol)、ジブチルリン酸(181mg,0.86mmol)を加え、引き続いて0℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24.8mg,0.02mmol)を加え、30分攪拌する。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水で3回抽出した後、水層をジクロロメタンで洗浄する。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、8〜12%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−3−({4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}スルファニル)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(11.8mg)を得る。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.99(3H,d,J=7.0Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),3−3.50(2H,m),4.90−5.00(1H,m),3.98(4H,s),4.17(1H,dd,J=2.4,9.7Hz),5.00(1H,s),8.05(2H,d,J=8.4Hz),8.18(2H,d,J=8.4Hz),8.43(1H,s).
IR(KBr)ν 3405,2970,1759,1621,1385,1242,1090cm−1
実施例3
a)0−アリル S−(4−{4−[(Z)−{[(アリルオキシ)カルボニル]イミノ}(1−ピロリジニル)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)チオカーボネート(0.33g,0.71mmol)のTHF(2ml)溶液に0℃でジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2.0M,0.178ml,0.35mmol)を加える。30分後、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,0.35ml,0.35mmol)を加えた。30分間攪拌した後、アリル(4R,5R,6S)−3−[(ジフェノキシフォスフィノ)オキシ]−4−メチル−7−オキソ−6−{(1R)−1−[(トリメチルシリル)オキシ]エチル}−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートのアセトニトリル溶液(28%,1.45g,0.71mmol)を加え、冷蔵庫で15時間静置する。反応溶液に0℃で水、続いて1規定塩酸を加えpHを約3とし35分間攪拌する。1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを7.4にした後、クロロホルム/酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去する。残渣をモノクロロベンゼン(7ml)に溶かし、アニリン(1.3ml,14mmol)、ジブチルリン酸(294mg,1.4mmol)を加え、引き続いて0℃でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(41mg,0.035mmol)を加え、40分間攪拌する。水、ジクロロメタンを加え分液し、有機層を水で3回抽出した後、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー(CHP−20P)により精製し、8〜12%THF水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして(4R,5S,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−[(4−{4−[イミノ(1−ピロリジニル)メチル]フェニル}−1,3−チアゾール−2−イル)スルファニル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸(52.8mg)を得る。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.10(3H,d,J=6.2Hz),1.83−1.90(2H,m),2.00−2.07(2H,m),3.15(1H,dd,J=2.9,6.6Hz),3.20−3.45(1H,m),3.52−3.57(6H,m),3.91(1H,brt,J=6.4Hz),4.10(1H,dd,J=2.7,9.9Hz),5.00(1H,s),7.70(2H,d,J=8.4Hz),8.14(2H,d,J=8.4Hz),8.34(1H,s).
IR(KBr)ν 3416,2970,1764,1667,1613,1463,1383,1260cm−1
実施例4
100mlのジクロロメタンに1.00gの(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、0.123gのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドと5.11gの水素化トリブチル錫を加える。混合物を室温で20分間撹拌する。反応混合物に200mlの水:アセトニトリル=3:1の混合物を撹拌しながら加える。相分離が起こる。水層を100mlのジクロロメタンで3回洗浄する。水層をわずかに濃縮して有機溶剤を除去する。固形物を濾過により収集して、0.585gの(4R,5S,6S)−3−[4−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を黄色固体としてHPLC(区域)による93%純度で得る。分析上純粋な試料は含水率30%までのアセトニトリルを用いてMCIゲル上でクロマトグラフィーにより得る。
HNMR(400MHz,DMSO d6,δppm):1.00(d,J=7.2Hz,3H);1.13(d,J=6.4Hz,3H);3.15−3.22(m,1H);3.30−3.40(m,1H);3.90−4.00(m,1H);4.10−4.20(m,1H);4.98(d,J=4.8Hz,1H);7.91(d,J=8.4Hz,2H);8.17(d,J=8.4Hz,2H);8.41(s,1H);9.2(s,very broad,2H);10.50(s,very broad,2H).
IR(MIR): ν1741cm−1
MS(ISP)M+H=445.3
出発原料の(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを、下記の連続工程により得る。
(Z)−N−t−ブトキシカルボニルオキシ−4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンの合成
3000mlのエタノールに133gの4−(2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−チアゾリル)−ベンゾニトリルを溶解した溶液に62gのヒドロキシアミン塩酸塩と141mlのトリエチルアミンと加え、混合物を加熱して1時間還流する。さらに30gのヒドロキシルアミン塩酸塩と70mlのトリエチルアミンを加え、混合物を加熱して2時間以上還流する。混合物を濃縮して800mlの容量にしたあと、200mlの酢酸エチルと500mlの水を加える。形成された沈殿物を濾過により収集し、酢酸エチル/エチルエーテルから再結晶させて、99.2gの(Z)−N−ヒドロキシ−4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを得る。この物質22.87gを1000mlのメタノールに溶解した溶液に、20.0gのジ−t−ブチル−ジカルボネートを加え、混合物を室温で6時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物を1000mlのジクロロメタンと400mlの水に溶解する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発させ、クロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル:シクロヘキサン=1:1を用いて精製し、酢酸エチル/エチルエーテル/ヘキサンから結晶化して、12.5gの(Z)−N−t−ブトキシカルボニルオキシ−4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを黄色の固体として得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):1.48(s,9H);6.80(s,broadened,2H);7.5(s,broad,1H);7.77(d,J=8.5Hz,2H);7.85(d,J=8.5Hz,2H)13.75(s,broad,1H).
IR(NJL): ν1749 1637cm−1
MS(ISP):M+H=352.3
4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンの合成
250mlのメタノールに6.15gの(Z)−N−t−ブトキシカルボニルオキシ−4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを溶解した溶液に、6.18gの塩化錫(II)と4.0gのモレキュラーシーブ(4A)を加え、混合物を加熱して1時間還流する。固形物を濾過により除去し、母液を蒸発させる。残留物を500mlの水に溶解し、pHを7.30に調整する。水層を250mlの酢酸エチルで2回洗浄する。冷凍庫に1晩置くと、沈殿物が形成され、これを濾過により収集して、3.70gの4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを黄色の結晶として得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):7.63(s,1H);7.88(d,J=8.5Hz,2H);8.02(d,J=8.5Hz,2H);9.10(s,broad,2H);9.40(s,broad,2H).
IR(NJL): ν1671cm−1
MS(ISP):M+H=236.2
{イミノ−[4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルの合成
20mlのテトラヒドロフランに1.00gの4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを溶解した溶液に、2mlの水に0.40gの水酸化ナトリウムを溶解した溶液を加える。得られた混合物に、0°Cで10分間撹拌しながら、5mlのテトラヒドロフランに1.13gのアリルクロロホルメートを溶解した溶液を加える。撹拌を1.5時間継続し、反応混合物が水と酢酸エチルの間に分配される。有機層を塩水で洗浄し、固形物を濾過により除去する。有機層を蒸発させて、1.32gの黄色の固体を残す。この固体を5mlのメタノールに溶解し、3mlのアンモニア飽和メタノール溶液を加え、室温で1時間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチル、酢酸エチル:メタノール=1:1およびメタノールを用いて精製して、酢酸エチルから結晶化した後に0.98gの{イミノ−[4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルを黄色の固体として得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):4.57(d,J=7.2Hz,2H);5.15−5.40(m,2H);5.90−6.05(m,1H);7.53(s,1H);7.89(d,J=8.5Hz,2H);8.06(d,J=8.5Hz,2H)9.20(s,broad,2H);13.75(s,broad,2H).
MA calc for C14H13N3O2S2 C:52.65,H:4.10,N:13.16,S:20.08 found C:52.70,H:4.13,N:13.04,S:19.86
(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルの合成
80mlのアセトニトリルに7.83gの{イミノ−[4−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルを懸濁した懸濁液に0°Cで1.07gの水素化ナトリウムを加え、混合物をこの温度で30分間撹拌する。得られた溶液に15.57gの(4R,5R,6S)−3−(ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ)−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル]−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷蔵庫24°Cで72時間保存する。固形物を濾過により除去する。母液は30mlの10%重炭酸ナトリウムと30mlの酢酸エチルに分配される。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン:酢酸エチル=1:1を用いて精製して、10.10gの(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを明るい黄色の発泡体として得る。
HNMR(250MHz,CDCl3,δppm):−0.11(s,9H);1.12(d,J=7.5Hz,3H);1.23(d,J=6Hz,3H);3.20−3.30(m,1H);3.49−3.63(m,1H);4.14−4.28(m,2H);4.60−4.90(m,4H);5.20−5.53(m,4H);5.90−6.10(m,2H);7.70(s,1H)7.98(s,4H).
IR(MIR): ν1774cm−1
MS(ISP):M+H=641.1
(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルの合成
40mlの酢酸エチルに3.80gの(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液に、0°Cで40mlの0.5Mの塩酸を加え、混合物を10分間室温で撹拌する。得られた混合物に60mlの10%重炭酸ナトリウム溶液を加える。分液し、有機層を塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲル上で酢酸エチルを用いて精製して、2.93gの(4R,5S,6S)−3−{4−[4−(アリルオキシカルボニルイミノ−アミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを白色の発泡体として得る。
HNMR(250MHz,CDCl3,δppm):1.18(d,J=7.5Hz,3H);1.36(d,J=6Hz,3H);3.22−3.34(m,1H);3.52−3.70(m,1H);4.20−4.40(m,2H);4.64−4.96(m,4H);5.20−5.67(m,4H);5.90−6.16(m,2H);7.70(s,1H)7.97(s,4H).
IR(MIR): ν1768cm−1
MS(ISP):M+H=569.4
実施例4a
1mlのジメチルスルホキシドに0.100gの(4R,5S,6S)−3−[4−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を溶解した溶液に、0.066gの炭酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル,4−ニトロフェニルエステルを加える。得られた透明な溶液を室温で24時間保存する。反応混合物を6mlの2%重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、クロマトグラフィーによりMCIゲル上で含水率50%までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に0.048gのナトリウム(4R,5S,6S)−3−(4−{4−[アミノ−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメトキシカルボニルイミノ)−メチル]−フェニル}−チアゾール−2−イルスルファニル)−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを黄色の粉末として得る。
HNMR(400MHz,D2O,δppm):1.09(d,J=7.2Hz,3H);1.25(d,J=6.4Hz,3H);2.23(s,3H);3.30−3.40(m,1H);3.45−3.50(m,1H);4.20−4.30(m,2H);5.09(s,2H);7.81(d,J=8.4Hz,2H);7.92(d,J=8.4Hz,2H);8.03(s,1H).
IR(MIR):ν1757 1815cm−1
MS(ISP)M+H=601.4
実施例4b
0.5mlのDMSOに0.044gの(4R,5S,6S)−3−[4−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸と0.025gの炭酸エチル,4−ニトロフェニルエステルを溶解した溶液を室温で24時間、光の入らない状態に維持する。反応混合物を3mlの2%重炭酸ナトリウムで希釈し、クロマトグラフィーによりMCIゲル上で含水率50%までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に0.020gのナトリウム(4R,5S,6S)−3−{4−[4−アミノ−エトキシカルボニルイミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを得る。
HNMR(400MHz,DMSO d6,δppm):0.98(d,J=7.2Hz,3H);1.12(d,J=6.4Hz,3H);1.23(t,J=6.8Hz,3H);3.10−3.25(m,1H);3.25−3.40(m,1H);3.88−4.00(m,1H);4.08(qu,J=6.8Hz,2H),4.05−4.20(m,1H)4.95(d,J=5Hz,1H);7.00(s,broad 1H);8.06(s,4H);8.33(s,1H)9.10(s,broad,2H).
IR(MIR): ν1751cm−1
MS(ISP)M+H=517.4
実施例4c
0.5mlのDMSOに0.044gの(4R,5S,6S)−3−[4−(4−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸と0.035gのN−ベンゾイル−β−アラニン p−ニトロフェニルエステルを加えた混合物を室温で透明な溶液が得られるまで撹拌する(約30分)。溶液を室温で6日間光のない状態に維持する。反応混合物を3mlの2%重炭酸ナトリウムで希釈し、クロマトグラフィーによりMCI−ゲル(CHP−20)上で含水率50%までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に0.009gのナトリウム;(4R,5S,6S)−3−(4−{4−[アミノ−(3−ベンゾイルアミノ−プロピオニルイミノ)−メチル]−フェニル}−チアゾール−2−イルスルファニル)−6−[(R)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボキシレートを黄色い粉末として得る。
HNMR(400MHz,DMSO d6,δppm):0.95(d,J=7.2Hz,3H);1.12(d,J=6.4Hz,3H);3.00−3.10(m,2H);3.10−3.15(m,1H);3.25−3.40(m,1H);3.53−3.63(m,2H);3.87−3.96(m,1H);4.05−4.12(m,1H),4.94(d,j=4.8Hz,1H);7.40−7.60(m,3H);7.85(d,7.2Hz,2H);7.99(d,J=8.4Hz,2H);8.06(d,J=8.4Hz,2H);8.31(s,1H);8.60(s,broad,2H);11.0(s,broad,1H).
IR(MIR): ν1751cm−1
MS(ISP)M+H=620.4
実施例5
5mlの酢酸エチルと5mlの0.5M塩酸に0.14gの(4R,5S,6S)−3−{4−[3−(アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを溶解した溶液混合物を10分間0°Cで撹拌する。分液し、有機層を重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発させる。残留物を5mlのジクロロメタンに溶解し、0.0153gのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドと0.64g水素化トリブチル錫を撹拌しながら加える。この混合物を室温で20分間撹拌する。反応混合物にpH7.00の燐酸緩衝液を加える。分液し、水層をクロマトグラフィーによりMCIゲル上で含水率30%までのアセトニトリルを用いて精製して、凍結乾燥後に0.025gの(4R,5S,6S)−3−[4−(3−カルバムイミドイル−フェニル)−チアゾール−2−イルスルファニル]−6−[(R)1−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−7−オキソ−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸を白色粉末として得る。
HNMR(400MHz,DMSO d6,δppm):1.00(d,J=7.2Hz,3H);1.13(d,J=6.4Hz,3H);3.15−3.25(m,1H);3.30−3.45(m,1H);3.85−4.00(m,1H);4.10−4.20(m,1H);5.00(d,J=4.8Hz,1H);7.60−7.85(m,2H);8.23(d,J=8Hz,1H);8.32(s,1H);8.39(s,1H).
IR(MIR): ν1753cm−1
MS(ISP)M+H=445.3
出発原料の(4R,5S,6S)−3−{4−[3−(アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを下記の連続工程により得る。
(Z)−N−t−ブチルカルボニルオキシ−3−(2−S−t−ブチルカルボニルチオ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンの合成
35mlのエタノールに1.14gの3−(2,3−ジヒドロ−2−チオキソ−チアゾリル)−ベンゾニトリル、0.53gのヒドロキシルアミン塩酸塩および0.88gのトリエチルアミンを加えた混合物を加熱して、2時間還流する。得られた懸濁液に水と酢酸エチルを加え、pHを6.8に調整する。固形物を濾過して除去する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を8mlのテトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液に0°Cで2mlの水に0.35gの水酸化ナトリウムを溶解した溶液を加える。得られた混合物に0°Cで1.00gのピバロイルクロリドを加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌する。混合物は、水と酢酸エチルとに分配され、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン:酢酸エチル=9:1を用いて精製して、0.97gの(Z)−N−t−ブチルカルボニルオキシ−3−(2−S−t−ブチルカルボニルチオ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを白色の固体として得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):1.26(s,9H);1.32(s,9H);6.70(s,broad,2H);7.47−7.60(m,1H);7.65−7.75(m,1H);8.00−8.12(m,1H);8.22−8.30(m,1H);8.50(s,1H).
MS((ISP):M+H=420.2
IR(MIR):ν1740 and 1688cm−1
{イミノ−[3−(2−メルカプト−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルの合成
20mlのイソプロパノールに0.95gの(Z)−N−t−ブチルカルボニルオキシ−3−(2−S−t−ブチルカルボニルチオ−チアゾール−4−イル)−ベンズアミジンを加えた懸濁液に、1.00gのモレキュラーシーブ(4A)と0.85gの二塩化錫(II)を加え、その混合物を80°Cで1時間加熱する。固形物を濾過により除去し、母液を蒸発させる。残留物を20mlのテトラヒドロフランに溶解する。得られた溶液に0°Cで5.64mlの2N水酸化ナトリウムを加え、次に5分間にわたり、2mlのテトラヒドロフランに0.60gのアリルクロロホルメートを溶解した溶液を加える。混合物を0°Cで1時間撹拌する。反応混合物は、pH7.4で水と酢酸エチルに分配する。分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を5mlのメタノールに溶解する。得られた溶液に0°Cで5mlのアンモニア飽和メタノール溶液を加え、混合物をこの温度で30分間撹拌する。溶剤を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン:酢酸エチル=1:1を用いて精製し、t−ブチルメチルエーテルの下で結晶化させた後、0.138gの{イミノ−[3−(2−メルカプト−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルを得る。
HNMR(250MHz,DMSO d6,δppm):4.58(d,J=7.2Hz,2H);5.18−5.40(m,2H);5.90−6.10(m,1H);7.40(s,1H);7.5−7.63(m,1H);7.85−8.02(m,2H);8.22−8.34(m,1H);9.20(s,broad,2H);13.75(s,broad,2H).
MA calc for C14H13N3O2S2 C:52.65,H:4.10,N:13.16 found C:52.80,H:4.37,N:12.90
MS((ISP):M+H=320.3
IR(MIR):ν1619cm−1
(4R,5S,6S)−3−{4−[3−(アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルの合成
5mlのアセトニトリルに0.13gの{イミノ−[3−(2−メルカプト−チアゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−カルバミン酸アリルエステルを懸濁させた懸濁液に、0°Cで0.018gの水素化ナトリウム(鉱油中約65%)を加え、その混合物を0°Cで30分間撹拌する。得られた混合物に0.259gの(4R,5R,6S)−3−(ビス−フェノキシ−ホスホリルオキシ)−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル)−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを加え、混合物を冷蔵庫24°Cで48時間保存する。反応混合物は、10%重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配される。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン:酢酸エチル=1:1を用いて精製して、0.14gの(4R,5S,6S)−3−{4−[3−(アリルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−フェニル]−チアゾール−2−イルスルファニル}−4−メチル−7−オキソ−6−[(R)−1−トリメチルシリルオキシ−エチル]−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−2−エン−2−カルボン酸アリルエステルを淡黄色の発泡体として得る。
HNMR(250MHz,CDCl3,δppm):−0.11(s,9H);1.12(d,J=7.5Hz,3H);1.23(d,J=6Hz,3H);3.20−3.30(m,1H);3.45−3.60(m,1H);4.17−4.30(m,2H);4.64−4.90(m,4H);5.22−5.52(m,4H);5.88−6.10(m,2H);7.50−7.60(m,1H);7.70(s,1H);7.89−7.95(m,1H);8.02−8.10(m,1H);8.26−8.32(m,1H).
IR(MIR): ν1774cm−1
MS(ISP):M+H=641.4
産業上の利用の可能性
本発明の化合物はグラム陽性菌、とくにMDSA、MRCNSに対して優れた抗菌活性を示し、抗菌剤として有用である。
Claims (6)
- 一般式[1]
[式中、R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、R2は水素原子または低級アルキル基であり、R3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またR3、R4およびR5は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子と一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成することもでき、Aは置換されていてもよいフェニレン基であり、そしてXはO、SまたはNHを示す。]
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。 - XがSである請求項1記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
- R1が1−(R)−ヒドロキシエチルである請求項1または2記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
- 一般式[1]
[式中、R1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、R2は水素原子または低級アルキル基であり、R3は水素原子、保護されていてもよい水酸基、イミドイル基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、保護されていてもよい水酸基、アミノ基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、またR3、R4およびR5は、このうちの任意の二つが結合して、一つの窒素原子と共に、あるいは二つの窒素原子および一つの炭素原子と共に、置換されていてもよい5ないし7員のヘテロ環を形成することもでき、Aは置換されていてもよいフェニレン基であり、XはO、SまたはNHを示す。]
で表されるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり一般式[2]
[式中、R1aは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、R2は前述と同じ意味を有し、R6はカルボキシル基の保護基を表わし、そしてLは水酸基の活性エステルを示す。]
で表わされる化合物と、一般式[3」
[式中、A、X、R3、R4およびR5は前述と同じ意味を示す。]
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式[2]で表わされる化合物と一般式[3]で表される化合物のチオレート塩とを反応させ一般式[4]
[式中、A、X、R1a、R2、R3、R4、R5およびR6は前述と同じ意味を有する。]
で表わされる化合物とし、R1a、R3、R4およびR5における水酸基の保護基の除去反応、R3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、R4およびR5におけるアミノ基の保護基の除去反応、R6におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式[1]で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩の製造法。 - 請求項1、2または3記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する医薬。
- 請求項1、2または3記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルを含有する抗菌剤。
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