CN1150429A

CN1150429A - 头孢菌素化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN1150429A
Application number: CN95193273A
Authority: CN
Inventors: 金重协; 金成勋; 南吉洙; 金夏荣; 孙贤珠; 张银淑
Original assignee: Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Current assignee: Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST; Korea Institute of Science and Technology KIST
Priority date: 1994-05-23
Filing date: 1995-05-22
Publication date: 1997-05-21
Also published as: AU2577495A; JPH09506112A; TW310328B; CA2190245A1; EP0760820A1; US5593985A; WO1995032210A1

Abstract

本发明公开了新的式(I)头孢菌素化合物，该化合物对革兰阴性菌和革兰阳性菌以及各种耐药细菌具有有效而广泛的抗菌活性。

Description

头孢菌素化合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及的是对革兰阴性菌和革兰阳性菌以及各种抗药性细菌具有有效而广泛抗菌活性的新的头孢菌素化合物及其水合物和可成药盐，本发明还涉及它们的制备方法。

发明背景

头孢菌素系列抗菌素被广泛用于治疗由人和动物中一般性病原菌引起的疾病。这类抗菌素已知可用于治疗由对其它抗菌素具有耐药性的细菌，如耐青霉素细菌引起的传染性单核白细胞增多症(pf disease)，还可用于治疗青霉素过敏性患者。

另外，众所周知，头孢菌素化合物的活性可以通过控制头孢烯环中3-和/或7-位上的取代基而发生改变。对此已进行了许多研究，即通过引入7-β酰氨基基团以及在头孢烯环的3-位上引入不同的取代基来开发具有广谱抗菌活性的头孢菌素抗菌素品种。

例如，已有人提出，某些7-位上被2-氨基噻唑基乙酰氨基取代的下式(A)的头孢菌素化合物是有效的革兰阴性菌和革兰阳性菌的抗菌素：

US4258041(头孢噻甲羧肟，ceftazidime)、JP特许公开86007280(DQ-2556)和EP-A-64740(头孢匹罗，cefpirome)分别具体公开了3-位上带有季芳香铵盐的式(A)头孢菌素化合物。已知上述头孢菌素对肠杆菌具有良好的抗菌活性，但它们对于某些细菌菌种尚不能取得令人满意的抗菌活性。例如，尽管头孢噻甲羧肟对假单孢菌(Pseudomonas)的活性较之DQ-2556要高，但对葡萄球菌(Staphylococcus)的活性是相当低的。此外，头孢匹罗对革兰阴性菌和革兰阳性菌呈现出高活性，但对假单孢菌属的活性却不及头孢噻甲羧肟。

发明概述

因此，本发明的目的是提供具有有效抗菌活性，特别是对假单孢菌和葡萄球菌菌种具有有效抗菌活性的新的头孢菌素化合物及其水合物和可成药盐。

本发明的另一个目的是提供制备所说头孢菌素化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供新的用作制备所说头孢菌素化合物之中间体的化合物。

根据本发明的一个方面，本发明提供了式(I)的新头孢菌素化合物，及其水合物和可成药的盐：

其中：A为CH或N；R₁为氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₃-C₅链烯基，或C₁-C₅直链或支链羧基；且R₂为氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基，或为任选地被一个或两个C₁-C₃烷基取代的氨基基团；氰基；或

基团(其中X为氧、硫或羟胺，或二氢基，Y为羟基、C₁-C₅烷氧基、氨基、C₁-C₅伯烷基氨基、甲酰氨基，或酰基保护的氨基，或被含氧和硫原子的杂环取代的氨基，或为脲、肼基、甲酰肼基，或酰基保护的肼基，但是，当X为二氢时，Y为羟基，R₁不为甲基)；或者下式基团：

(其中R₃为氢或甲基；A₂为氮、氧或硫；A₃为氮或氧；A₄为氮或碳)。发明详述

式(I)的新头孢菌素化合物包括至少90％的顺式-异构体((Z)-异构体)。7-位上顺式-和反式-异构体的局部结构式可以表示为：(顺式) (反式)

通过使式(II)的化合物或其盐与式(III)的化合物反应可以制得式(I)的头孢菌素化合物：其中：A、R₁和R₂定义同前；Z为乙酰氧基或卤素，优选碘或溴。

在上述反应中，优选使用其中Z为乙酰氧基的式(II)化合物或其盐，如钠盐或钾盐。该反应可以在含水溶剂中进行，也可在无水条件下进行，即在有机溶剂中进行。含水溶剂优选水，或易于与水混溶的有机溶剂与水的混合物，所说的有机溶剂例如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二噁烷、二甲亚砜、乙醇或甲醇，或是它们的混合物。反应可以在20-80℃，且为中性条件，优选pH5-8下进行。以式(II)化合物为基础计，式(III)化合物的用量为1-5摩尔当量。添加5-20摩尔当量的碘化钠可以使反应加快。

在无水条件下，该反应可以在-30至50℃下进行，反应时间为30分钟-10小时。适用的有机溶剂是例如：腈，如乙腈、丙腈、苄腈等；卤代烷烃，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等；醚，如四氢呋喃、二噁烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺；酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸叔丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等；芳香烃，如苯、甲苯等；以及它们的混合物。

为了同时保护胺基团和羧基基团，且提高式(III)化合物的溶解度，可以使用甲硅烷基化试剂，如N，5-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺。

可用于本发明的大部分式(III)化合物是新化合物，但4-氰基-、4-乙酯基-、4-硫代氨基甲酰基-和4-氨基甲酰基-2，3-环戊烯基吡啶化合物除外。利用已知方法，如利用在Bull.Soc.Chim.Fr.(687，692(1958))或Synthetic Comm.(19(17)，3027(1989))中所述的方法可以制备得到这些化合物。例如，可以由2，3-环戊烯基-4-乙酯基吡啶制备得到新的式(III)化合物，前者是通过将2，3-环戊烯基-4-羧基吡啶酯化获得的。

通过使式(V)的7-氨基头孢菌素化合物或其酸加成盐与式(IV)的化合物或其活性衍生物进行反应，如果需要，脱除保护基团，可以制得式(I)的头孢菌素化合物：

其中A、R₁和R₂定义同前，R₄为氢或氨基保护基团。

在上述反应中，可以使用式(V)的化合物或其与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、氢碘酸或磷酸等无机酸加成盐，或甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸加成盐。优选采用式(IV)化合物的活性衍生物使式(V)化合物发生乙酰化反应。优选使用下述基团保护式(IV)化合物上的2-氨基基团：如，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三苯基甲基、4-甲氧基苄基或二苯基甲基。可以使用下述基团保护式(IV)化合物上的羧基基团：如，4-甲氧基苄基、二苯基甲基、叔戊基、苄基、对硝基苄基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、新戊酰氧基甲基或甲基。为了同时保护氨基和羧基，且提高其溶解度，可以优选使用甲硅烷基化试剂，如N，5-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或N-甲基-N-三甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺。这些氨基或羧基保护基团很容易通过任何常规脱保护方法而脱去。当把式(IV)的氨基保护化合物用作乙酰化试剂时，所说的反应优选在缩合剂如碳化二亚胺，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下进行。

适宜的式(IV)化合物的活性衍生物包括卤化物，优选氯化物，该衍生物可以通过头孢菌素抗菌素领域已知的任何常规方法获得，例如，用卤化剂如碳酰氯、五氯化磷或亚硫酰氯处理而获得。式(IV)化合物的其它活性衍生物是该化合物与例如低级链烷酸，优选乙酸、三氯乙酸、新戊酸生成的那些酸酐和混合酸酐。特别优选的活性衍生物是与对硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺，尤其是1-羟基苯并三唑形成的那些衍生物。

式(V)头孢烯衍生物与式(IV)羧酸的反应可以在惰性溶剂存在下进行。适用的溶剂包括氯化烃，如二氯甲烷或氯仿；醚，如四氢呋喃、二噁烷或乙醚；酮，如丙酮或甲乙酮；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；水；或它们的混合物。该反应可以在约-70℃至约80℃，优选-30至50℃下进行。

式(V)的化合物是作为制备本发明头孢菌素化合物之中间体的新化合物。它们可用已知方法，如JOC(53，P983，1988)所述方法由7-氨基头孢羧酸(7-aminocephalosporanic acid)制得。

可以采用常规方法，如重结晶法、柱色谱法或离子交换色谱法将式(I)化合物进行分离和提纯。

式(I)化合物的可成药盐可以如此制得：将式(I)的头孢菌素衍生物在无机酸或有机酸的水溶液中，优选在含有1-10当量无机酸或有机酸的水溶液中，0-5℃下搅拌2-8小时。

化合物(I)的可成药盐，尤其是其无毒性盐包括下述盐：与金属，例如碱金属，如钠、钾等，或碱上金属，如钙、镁等所成盐；与胺，如三甲胺、三乙胺、吡啶、普鲁卡因、二环己胺、N-甲基葡糖胺、二乙醇胺、三乙醇胺、苯基乙基苄基胺、二苄基乙二胺等所成盐；与羧酸或磺酸所成的有机酸盐，如乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯酸盐、对甲苯磺酸盐等；与碱式或酸式氨基酸，如精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸等所成盐；以及与无机酸所成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐等。

本发明的式(I)化合物及其盐对包括革兰阴性菌和革兰阳性菌在内的各种病原菌，尤其是对葡萄球菌和假单孢菌具有有效而广泛的抗菌活性。

本发明的药物组合物包括作为活性成分的式(I)化合物、其水合物或可成药盐，以及药用载体。一般说来，式(I)的活性化合物优选采用非肠道给药方式，给药量为成人每天50-1500mg，优选100-1000mg。

本发明的药物组合物可以配制成固体剂型，如片剂、胶囊剂或粉剂，或者配制成液体剂型，如注射剂(静脉注射剂、肌肉注射剂)、悬浮液剂或糖浆剂，这些制剂可以含有常用添加剂，如分散剂、悬浮剂和稳定剂等。

为了更详细地说明本发明，下面给出了制备实施例和实施例，这些实施例绝不是对本发明范围的限制。制备实施例1：2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶(式(III)，R₂为

的合成

将0.50g(2.62mmol)2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶悬浮于10ml氨水中，在70±10℃下，向其中通入氨气2小时，然后，将此所得混合物冷却到20℃。用氯仿萃取水层(20ml×3)，将萃取液在碳酸钾上干燥，过滤，然后在旋转蒸发器中蒸发，由此得到0.33g灰色固体标题化合物(得率：78％)。质谱：m/z＝162M.p.：202.5℃NMR(DMSO-d₆)：1.96(quintet，2H，J＝7.8Hz)，2.93(t，2H，

J＝7.8Hz)，3.03(t，2H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝5.5

Hz)，7.67(d，1H，J＝5.5H2)，8.00(brs，1H)，8.53(brs，

1H)IR(KBr)：3330，1676cm^-1制备实施例2：4-甲氧基羰基-2，3-环戊烯基吡啶(式(III)，R₂为的合成

向0.20g(1.05mmol)2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶的20ml甲醇溶液中加入4-5滴浓盐酸，将所得混合物在50-60℃下搅拌5小时。所得物在旋转蒸发器中蒸发除去溶剂。残留物用氯仿(20ml×3)萃取，将萃取液在碳酸钾上干燥，过滤，然后在旋转蒸发器中蒸发，得到0.15g无色液体标题化合物(得率：81％)。质谱：m/z＝177NMR(CDCl₃)：δ2.13(quintet，2H，J＝7.5Hz)，3.10(t，2H，

J＝7.5Hz)，3.35(t，2H，J＝7.5Hz)，4.01(s，3H)，7.63(d，

1H，J＝5.5Hz)，8.56(d，1H，J＝5.5Hz)制备实施例3：2，3-环戊烯基-4-硫代氨基甲酰基吡啶(式(III)，R₂为的合成

向0.30g(1.85mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶的10ml无水吡啶溶液中加入0.43g(1.94mmol)五硫化磷。将所得溶液在回流温度下加热2小时，然后冷却至20℃，再缓慢向其中加入80ml水。所得溶液用氯仿(50ml)萃取，萃取液在旋转蒸发器中蒸发，得到0.22g黄色固体标题化合物(得率：67％)。质谱：m/z＝144(M⁺-H₂S)M.p.：174-175℃NMR(DMSO-d₆)：δ2.00(quintet，2H，J＝7.8Hz)，2.69-3.23(m，

4H)，3.35(t，2H，J＝7.5Hz)，7.16(d，1H，J＝5.1Hz)，

8.42(d，1H，J＝5.1Hz)，9.70(brs，1H)，10.25(brs，1H)IR(KBr)：3423，3298，1664cm^-1制备实施例4：2，3-环戊烯基-4-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶(式(III)，R₂为

的合成

将0.3g(1.57mmol)2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶、0.32g(4.71mmol)甲胺盐酸盐与0.19g(4.71mmol)苛性苏打的混合物溶解于4ml的四氢呋喃与水(1∶1(v/v))的混合溶液中。把容器密封后，搅拌该溶液6小时，同时保持外部温度在90℃。将所得溶液冷却至20℃，并用氯仿萃取(10×3ml)。萃取液在旋转蒸发器中蒸发，得到0.12g浅褐色固体标题化合物(得率：43％)。质谱：m/z＝176NMR(CDCl₃)：δ2.10(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.01(t，2H，

J＝7.3Hz)，3.05((d，3H，J＝6.0Hz)，3.22(t，2H，J＝7.3

Hz)，6.85(brs，1H)，7.32(d，1H，J＝5.6Hz)，8.52(d，1H，

J＝5.6Hz)制备实施例5：2，3-环戊烯基-4-氨基甲基吡啶(式(III)，R₂为

的合成

向含有0.30g(1.68mmol)制备例1获得的2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶和0.32g(8.42mmol)硼氢化钠的20ml二噁烷中滴加用10ml二恶烷稀释的0.51g(8.55mmol)乙酸。将此反应溶液在回流温度下加热2小时，然后在旋转蒸发器中蒸发除去溶剂。添加20ml水后，用氯仿(10×3ml)萃取该溶液。将萃取液在碳酸钾上干燥，过滤，然后进行减压蒸馏。用柱色谱提纯所得残留物，乙酸乙酯作为该提纯用洗脱液，得到0.11g黄色固体标题化合物(得率：44％)。质谱：m/z＝148NMR(CDCl₃)：δ1.80(brs，2H)，2.20(quintet，2H，J＝7.5Hz)，

2.71-3.14(m，2H)，3.30(t，2H，J＝7.5Hz)，3.96(s，2H)，

7.43(d，1H，J＝6.0Hz)，8.46(d，1H，J＝6.0Hz)制备实施例6：2，3-环戊烯基-4-甲酰基氨基甲基吡啶(式(III)，R₂为的合成

将0.20g(1.13mmol)制备例5获得的2，3-环戊烯基-4-氨基甲基吡啶溶解于10ml甲酸中。该反应溶液在回流温度下加热5小时，再于旋转蒸发器中蒸发，由此获得0.13g浅黄色固体标题化合物(得率：55％)。NMR(CDCl₃)：δ2.12(quintet，2H，J＝7.5Hz)，2.70-3.26(m，

4H)，4.22(d，2H，J＝6.0Hz)，6.97(d，1H，J＝5.0Hz)，

7.47(br，1H)，8.28(d，1H，J＝5.0Hz)，8.32(s，1H)制备实施例7：2，3-环戊烯基-4-肼基羰基吡啶(式(III)，R₂为的合成

将0.78g(15.67mmol)一水合肼加入到0.30g(1.57mmol)2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶于15ml乙醇的溶液中。所得溶液在回流温度下加热5小时，再进行减压蒸发。添加20ml水后，所得物用氯仿(10×3ml)萃取，再将萃取液于旋转蒸发器中进行蒸发，由此得到0.28g浅黄色固体标题化合物(得率：大量)。质谱：m/z＝177NMR(DMSO-d₆)：δ2.00(quintet，2H，J＝7.8Hz)，2.73-3.57(m，

4H)，4.54(brs，2H)，7.29(d，1H，J＝5.5Hz)，8.42(d，1H，

J＝5.5Hz)，9.63(brs，1H)制备实施例8：2，3-环戊烯基-4-N-甲酰基肼基羰基吡啶(式(III)，R₂为的合成

将0.20g(1.23mmol)制备例7获得的2，3-环戊烯基-4-肼基羰基吡啶溶解于10ml甲酸中。该溶液在回流温度下加热5小时，再于旋转蒸发器中蒸发，由此获得0.23g浅黄色固体标题化合物(得率：大量)。NMR(DMSO-d₆)：δ2.02(quintet，2H，J＝8.0Hz)，2.96(t，2H，

J＝8.0Hz)，3.07(t，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，1H，J＝5.2

Hz)，8.07(s，1H)，8.36(d，1H，J＝5.2Hz)，9.60(brs，2H)制备实施例9：2，3-环戊烯基-4-(N-(4-羧甲基)噻唑-2-基)氨基羰基吡啶(式(III)，R₂为

的合成

向0.50g(3.03mmol)2，3-环戊烯基-4-羧基吡啶和2.18ml(30.29mmol)亚硫酰氯的混合物中加入4-5滴二甲基甲酰胺。将所得混合物在20ml无水二氯甲烷中回流加热，再于旋转蒸发器中蒸发除去溶剂和未反应的亚硫酰氯，然后用20ml二氯甲烷稀释。向该反应溶液中加入0.89ml(6.36mmol)三乙胺和0.564g(3.03mmol)2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯，使该溶液在50℃下反应3小时，然后冷却到20-25℃。添加20ml水后，分离出有机层，并于硫酸镁上干燥，再进行过滤和减压蒸发。将所得残留物悬浮于15ml水中，并向其中添加0.1g苛性苏打。将此溶液搅拌10分钟，再加入1.0N的盐酸溶液调节pH为6.24。把所得溶液在旋转蒸发器中蒸发，并用20ml乙醇萃取，由此获得0.17g浅褐色固体标题化合物(得率：19％)。NMR(DMSO-d₆)：δ1.63-2.30(m，2H)，2.60-3.56(m，4H)，3.14(s，

2H)，6.58(brs，1H)，7.65(d，1H，J＝5.0Hz)，8.30(brs，

1H)制备实施例10：2，3-环戊烯基-4-氨基吡啶(式(III)，R₂为NH₂)的合成

把1.88g(46.89mmol)NaOH和0.78ml(15.06mmol)Br₂加入到25ml水中。将此所得溶液在0-5℃下添加到25ml含2.0g(12.34mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶的水溶液中。把反应溶液加热到70-75℃，再冷却到室温，然后向其中添加10gNa₂S₂O₃。所得物用CHCl₃(50ml×3)萃取，在K₂CO₃上干燥，并进行减压蒸发，由此获得1.40g浅黄色固体标题化合物(得率：85％)。M.p.：118-120℃NMR(CDCl₃)：δ1.96(quintet，2H，J＝7.8Hz)，2.72(t，2H，

J＝7.8Hz)，2.96(t，2H，J＝7.8Hz)，4.02(brs，2H，NH₂)，

6.33(d，1H，J＝5.6Hz)，8.02(d，1H，J＝5.6Hz)IR(KBr)：3472，3386，1656，1605cm^-1制备实施例11：2，3-环戊烯基-4-乙酰基氨基吡啶(式(III)，R₂为NHCOCH₃)的合成

将0.3g(2.24mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基吡啶溶解于5.0ml无水乙酸中，并于80±5℃下加热3小时。反应完成后，将溶液进行减压蒸发除去溶剂，然后用5％的Na₂CO₃水溶液洗涤，再进行干燥，由此获得3.6g无色固体标题化合物(得率：90％)。NMR(DMSO-d₆)：δ1.63-2.34(m，2H)，2.10(s，3H)，2.60-3.31(m，

4H)，7.71(d，1H，J＝5.5Hz)，8.34(d，1H，J＝5.5Hz)，

9.42(brs，1H)IR(KBr)：3420，1670cm^-1制备实施例12：2，3-环戊烯基-4-甲氧基羰基氨基吡啶(式(III)，R₂为NHCOOCH₃)的合成

用8.0mlCH₂Cl₂稀释0.2g(1.49mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基吡啶，然后再于0-5℃下缓慢向其中滴加用4.0mlCH₂Cl₂稀释的0.12ml(1.57mmol)氯代甲酸甲酯。反应完成后，向该反应溶液中添加10ml冰水，该反应溶液被储存在室温下。再向溶液中添加10ml4.0N的NaOH，所得溶液用CH₂Cl₂(10ml×3)萃取。将萃取液在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，减压蒸发，由此获得0.15g无色固体标题化合物(得率：50％)。M.p.：192-193℃NMR(CDCl₃)：δ2.16(quintet，2H，J＝7.2Hz)，2.84(t，2H，

J＝7.2Hz)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，

6.59(brs，1H)，7.80(d，1H，J＝5.5Hz)，8.35(d，1H，

J＝5.5Hz)IR(KBr)：3380，1680cm^-1制备实施例13：2，3-环戊烯基-4-二甲基氨基吡啶(式(III)，R₂为N(CH₃)₂)的合成

向30ml氨水中加入0.10g(4.47mmol)钠，将该溶液在-78℃下搅拌30分钟。再于此温度下向溶液中缓慢加入于5ml无水THF中的0.40g(2.98mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基吡啶。将此溶液搅拌1小时，再向其中缓慢加入用5ml无水THF稀释的0.47ml(7.45mmol)CH₃I，然后慢慢加热到室温。将所得溶液蒸发除去溶剂，再于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为甲醇和氯仿(1∶4，v/v)，由此获得0.27g浅黄色液体标题化合物(得率：56％)。NMR(CDCl₃)：δ2.10(quintet，2H，J＝7.0Hz)，2.86(t，2H，

J＝7.0Hz)，3.03(s，6H)，3.32(t，2H，J＝7.2Hz)，6.30(d，

1H，J＝6.0Hz)，8.13(d，1H，J＝6.0Hz)制备实施例14：2，3-环戊烯基-4-甲醛氨基吡啶(式(III)，R₂为NHCHO)的合成

向6.0mlCH₂Cl₂中添加0.50g(3.73mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基吡啶和0.80g(3.93mmol)二环己基碳化二亚胺。再于20±5℃下向该溶液中缓慢滴加用6.0mlCH₂Cl₂稀释的1.0ml甲酸。将所得溶液搅拌1小时，然后进行减压蒸发除去溶剂。把残留物进行硅胶柱色谱分离，洗脱液为乙酸乙酯和正己烷(4∶1，v/v)的混合溶液，由此获得无色固体标题化合物(得率：40％)。m.p.：188-189℃NMR(DMSO-d₆)：δ2.34(quintet，2H，J＝7.7Hz)，3.08(t，2H，

J＝7.7Hz)，3.26(t，2H，J＝7.7Hz)，8.36(d，1H，J＝5.6

Hz)，8.52(d，1H，J＝5.6Hz)，8.74(s，1H)，10.98(s，1H)IR(KBr)：3520，1699cm^-1制备实施例15：2，3-环戊烯基-4-(4-甲基噻唑-2-基)吡啶(式(III)，R₂为的合成

将0.20g(1.10mmol)2，3-环戊烯基-4-硫代氨基甲酰基吡啶溶解于30ml无水乙醇中，并向其中添加0.21g(2.27mmol)氯丙酮，然后加热回流5小时。再向该溶液中添加0.21g(2.27mmol)氯丙酮，将所得溶液再加热回流20小时。反应完成后，使反应溶液的温度降至室温，并减压除去溶剂，然后向残留物中加入20ml水。所得溶液用5％Na₂CO₃水溶液中和，再用CHCl₃(10ml×3)萃取。将萃取液在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，减压蒸发，由此获得0.14g无色固体标题化合物(得率：59％)。M.p.：69.5-70℃NMR(CDCl₃)：δ2.16(quintet，2H，J＝7.2Hz)，2.53(s，3H)，

2.93-3.33(m，4H)，7.05(s，1H)，7.66(d，1H，J＝5.0Hz)，

8.59(d，1H，J＝5.0Hz)IR(KBr)：2942，1568cm^-1制备实施例16：2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-恶二唑-2-基)吡啶(式(III)，R₂为

的合成

把0.20g(1.23mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶与0.48g(3.60mmol)N，N-二甲基乙酰氨基二甲基乙缩醛混合在一起，该混合物在110℃下搅拌1小时，然后减压从中除去N，N-二甲基乙酰氨基二甲基乙缩醛。向残留物中加入2.5ml1，4-二恶烷和2.5ml冰醋酸，然后再依次加入0.12g(1.73mmol)羟基胺盐酸盐和0.72ml2M的NaOH水溶液，将此所得溶液回流加热2小时。减压除去溶剂，并将残留物溶解于30ml氯仿中。该所得物用水(20ml×3)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，过滤，减压蒸发，由此获得0.19g无色固体标题化合物(得率：77％)。M.p：86-87.5℃NMR(CDCl₃)：δ2.20(quintet，2H，J＝7.0Hz)，2.53(s，3H)，

3.03-3.50(m，4H)，7.73(d，1H，J＝5.0Hz)，8.59(d，1H，

J＝5.0Hz)IR(KBr)：2970，1581cm^-1制备实施例17：2，3-环戊烯基-4-氰基吡啶(式(III)，R₂为CN)的合成

在室温下，将0.52g(2.48mmol)无水三氟酸(trifluoric acid)缓慢加入到0.20g(1.23mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶和0.25g(2.47mmol)三乙胺溶解于5.0mlCH₂Cl₂的溶液中，搅拌20分钟。用水(10ml×3)和饱和盐水(10ml×3)洗涤该溶液，然后在Na₂SO₄上干燥，过滤，减压蒸发，由此获得0.13g无色液体标题化合物(得率：73％)。NMR(CDCl₃)：δ2.23(quintet，2H，J＝6.6Hz)，3.10-3.35(m，

4H)，7.32(d，1H，J＝5.0Hz)，7.59(d，1H，J＝5.0Hz)IR(KBr)：2950，2250cm^-1

制备实施例18：2，3-环戊烯基-4-(N-羟基甲酰胺基)吡啶(式(III)，R₂为

的合成

把0.13g(0.90mmol)2，3-环戊烯基-4-氰基吡啶溶解于8ml乙醇中，然后向其中添加0.10g(1.40mmol)羟基胺盐酸盐和0.08g(1.44mmol)KOH，回流加热4.5小时。反应完成后，减压蒸发除去溶剂。残留物用水(5ml)洗涤，过滤，减压干燥，由此获得0.033g浅黄色固体标题化合物(得率：20％)。M.p.：183-186℃NMR(DMSO-d₆)：δ2.02(quintet，2H，J＝7.2Hz)，2.90(t，2H，

J＝7.2Hz)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz)，5.84(s，2H)，7.25(d，

1H，J＝5.0Hz)，8.30(d，1H，J＝5.0Hz)，9.91(s，1H)IR(KBr)：3447，3348，3180，1654cm^-1制备实施例19：2，3-环戊烯基-4-(5-甲基-1，2，4-恶二唑-3-基)吡啶(式(III)，R₂为的合成

将0.072g(0.54mmol)N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛添加到0.033g(0.18mmol)2，3-环戊烯基-4-(N-羟基甲酰胺基)吡啶中，该混合物在100℃下搅拌1小时。反应完成后，减压除去未反应的N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛。将残留物在硅胶柱色谱上进行分离，洗脱液为乙酸乙酯和正己烷(1∶2.5，v/v)的混合溶液，由此获得0.029g乳白色固体标题化合物(得率：94％)。M.p.：87-88.5℃NMR(CDCl₃)：δ2.17(quintet，2H，J＝6.8Hz)，2.66(s，3H)，

3.10(t，2H，J＝6.8Hz)，3.30(t，2H，J＝6.8Hz)，7.79(d，

1H，J＝6.0Hz)，8.63(d，1H，J＝5.0Hz)IR(KBr)：2927，1599cm^-1制备实施例20：2，3-环戊烯某-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)吡啶(式(III)，R₂为

的合成

将0.20g(1.23mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶与0.48g(3.60mmol)N，N-二甲基乙酰氨基二甲基乙缩醛混合在一起，该混合物在110℃下搅拌1小时，然后减压除去其中的N，N-二甲基乙酰氨基二甲基乙缩醛。向残留物中加入1.6ml冰醋酸和0.16g(3.20mmol)一水合肼，在90℃下搅拌该溶液2.5小时。将此反应溶液冷却到室温，向其中添加20ml水。所得物用饱和Na₂CO₃水溶液中和，然后用氯仿(30ml×3)萃取。将萃取液在Na₂SO₄上干燥，过滤，减压蒸发，由此获得0.14g无色固体标题化合物(得率：58％)。M.p.：205.5-208℃(分解)NMR(CDCl₃)：δ1.89(quintet，2H，J＝6.8Hz)，2.30(s，3H)，

2.79(t，2H，J＝6.8Hz)，3.12(t，2H，J＝6.8Hz)，7.56(d，

1H，J＝4.8Hz)，8.29(d，1H，J＝4.8Hz)IR(KBr)：3042，2959，1603cm^-1制备实施例21：2，3-环戊烯基-4-(1，3，4-恶二唑-2-基)吡啶(式(III)，R₂为

的合成

将0.21g(1.19mmol)制备例7获得的2，3-环戊烯基-4-肼基羰基吡啶溶解于15ml乙醇中，再向其中添加0.30ml(1.78mmol)原甲酸三乙酯，然后搅拌该溶液20小时。反应完成后，将溶液进行减压蒸发以除去溶剂。将残留物在硅胶柱色谱上进行分离，洗脱液为CH₂Cl₂和甲醇(95∶5，v/v)的混合溶液，由此获得0.12g乳白色固体标题化合物(得率：54％)。M.p.：146-147℃NMR(CDCl₃)：δ2.23(quintet，2H，J＝6.0Hz)，2.93-3.66(m，

4H)，7.75(d，1H，J＝6.0Hz)，8.65(d，1H，J＝5.0Hz)，

8.73(s，1H)IR(KBr)：2959，1539cm^-1制备实施例22：7-氨基-3-(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐氢碘酸盐的合成

在氮气气氛下，将2.72g(10.0mmol)7-氨基头孢羧酸悬浮于无水二氯甲烷(50ml)中，然后向其中添加7.0ml(38.0mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。将反应溶液加热到40±5℃，并进行搅拌直到该溶液变为澄清状。将所得物冷却到20±5℃，并向其中添加4.0ml(28.0mmol)碘代三甲基硅烷，再搅拌30分钟。向该溶液中添加1.91g(10.0mmol)2，3-环戊烯基-4-乙酯基吡啶，后者是在10ml乙腈中经3.0ml(16.0mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺甲硅烷基化的。将该所得溶液在20±5℃下搅拌4小时，再向其中加入50ml丙酮-甲醇(95/5，v/v)混合溶液。脱保护后，将获得的乳白色固体过滤出来，干燥后得到3.3g浅黄色固体氢碘酸盐(得率：63％)。M.p.：188℃^-(分解)NMR(D₂O，300MHz)：δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.28(quintet，2H，

J＝7.3Hz)，3.15-4.42(m，8H，SCH₂ and cyclopentane，

OCH₂)，5.05-5.66(m，4H，NCH₂ and 2-lactam)，8.25(d，1H，

J＝6.3Hz)，9.48(d，1H，J＝6.3Hz)制备实施例23：7-氨基-3-[(2，3-环戊烯基-4-(N-甲基氨基甲酰基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐氢碘酸盐的合成

重复上述制备实施例22的同样步骤，但原料为2.72g(10.0mmol)7-氨基头孢羧酸和1.70g(10.0mmol)2，3-环戊烯基-4-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶，得到2.8g乳白色固体标题化合物(得率：55％)。M.p.：191℃NMR(D₂O，300MHz)：δ2.63(quintet，2H，J＝7.3Hz)，2.88(s，

3H，NHCH₃)，3.33-3.48(m，6H，SCH₂ and cyclopen-

tane)，3.86(s，3H)，5.07-5.68(m，4H，NCH₂ and 2-

lactam)，8.16(d，1H，J＝6.3Hz)，9.43(d，1H，J＝6.3Hz)制备实施例24：7-氨基-3-(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐氢碘酸盐的合成

在氮气气氛下，将2.72g(10.0mmol)7-氨基头孢羧酸悬浮于50ml无水二氯甲烷中，然后向其中添加7.0ml(38.0mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。将溶液加热到40±5℃，并进行搅拌直到该溶液变为澄清状，然后冷却到20±5℃。再向其中添加4.0ml(28.0mmol)碘代三甲基硅烷，搅拌30分钟。向该溶液中添加1.62g(10.0mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶，后者是在10ml乙腈中经3.0ml(16.0mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺甲硅烷基化的，将该所得溶液在20±5℃下搅拌4小时。再将该溶液加入到50ml丙酮-乙醇(95/5，v/v)混合溶液中以便沉淀出乳白色固体。将脱保护后的乳白色固体过滤出来，干燥后得到3.0g浅黄色固体氢碘酸盐(得率：59％)。M.p.：210℃-(分解)NMR(D₂O，300MHz)：δ2.67(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.31(t，

H，J＝7.3Hz)，3.42(t，2H，J＝7.3Hz)，3.21，3.55(ABq，

2H，J_gem＝18.3Hz)，5.16(d，1H，J＝4.7Hz)，5.257，

5.42(ABq，2H，J_gem＝15.0Hz)，5.86(d，1H，J＝4.7Hz)，

7.93(d，1H，J＝6.5Hz)，8.71(d，1H，J＝6.5Hz)IR(KBr)：1783(B-lactam)实施例1：7-β-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基-1-吡啶翁)甲基]3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为

的合成(方法a)

在氮气气氛下，将0.465g(1.00mmol)头孢氨噻悬浮于10ml无水二氯甲烷中。向该悬浮液中添加0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，将所得溶液加热到40±5℃，并搅拌直到该溶液变为澄清状。然后将所得溶液冷却到20±5℃，再向其中添加0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷，搅拌30分钟。在旋转蒸发器中蒸发反应溶液以除去溶剂。向残留物中添加无水乙腈(1.5ml)和0.37ml(4.5mmol)四氢呋喃，除去未反应的碘代三甲基硅烷。再向该溶液中添加0.200g(1.05mmol)2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶，后者是在5.0ml乙腈中经0.3ml(1.6mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺甲硅烷基化的，将该溶液在20±5℃下搅拌4小时。然后将该反应溶液引入50ml丙酮-甲醇(95/5，v/v)混合溶液中以沉淀出乳白色固体。将此脱保护后的产物过滤，干燥，由此得到浅黄色固体碘酸盐。将所得盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，得到0.15g乳白色固体标题化合物(得率：26％)。NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，

2.28(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.16，3.43(ABq，2H，J_gem

＝17.5Hz)，3.30(m，4H)，3.80(s，3H)，4.42(q，2H，J＝7.1

Hz)，5.05(d，1H，J＝4.7Hz)，5.31，5.58(ABq，2H，

J_gem＝14.5Hz)，5.66(dd，1H，J＝8.0，4.7Hz)，6.72(s，

1H)，7.24(brs，2H)，8.24(d，1H，J＝6.3Hz)，9.44(d，1H，

3＝6.3Hz)，9.58(d，1H，J＝8.0Hz)(方法b)

将0.465g(1.00mmol)头孢氨噻、0.092g(1.10mmol)碳酸氢钠、2.01g(12.10mmol)碘化钾和0.600g(3.15mmol)2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶溶解于2.5ml水和0.5ml乙腈中，在55℃下搅拌8小时。将该溶液冷冻干燥，其残留物在硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)。将该产物的馏份冷冻干燥，得到0.15g同方法a的无色非定形固体标题化合物。实施例2：7-β-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-羧基-1-吡啶翁)甲基]3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为

的合成

在氮气气氛下，将0.387g(0.85mmol)头孢氨噻悬浮于10ml无水二氯甲烷中。向该悬浮液中添加0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷，然后，同实施例1(方法a)所述进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.14g(0.86mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶，使之反应4小时。如上所述将所得溶液进行脱保护，得到0.40g浅黄色固体氢碘酸盐。将该固体溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，得到0.15g乳白色固体标题化合物(得率：32％)。M.p.：210℃^-(分解)NMR(D₂O，300MHz)：δ2.30(quintet，2H，J＝7.2Hz)，3.23(t，

2H，J＝7.2Hz)，3.33(t，2H，J＝7.2Hz)，3.23，3.49(ABq，

2H，J_gem＝17.7Hz)，3.96(s，3H)，5.22(d，1H，J＝4.7Hz)，

5.27，5.46(ABq，2H，J_gem＝15.0Hz)，6.96(s，1H)，

7.78(d，1H，J＝6.2Hz)，8.56(d，1H，J＝6.2Hz)实施例3：A)7-β-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，R₁为CH₃，R₂为

的合成(方法a)

在氮气气氛下，将0.465g(1.00mmol)头孢氨噻悬浮于10ml无水二氯甲烷中。使该悬浮液与0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反应，然后，同实施例1(方法a)所述进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.14g(0.86mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基吡啶，使之反应4小时。如上所述将该反应溶液进行脱保护，得到0.49g浅黄色固体氢碘酸盐。将该固体溶解于5％碳酸氢钠(2ml)中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，再进行冷冻干燥，由此获得0.28g乳白色固体标题化合物(得率：50％)。M.p.：170℃^-(分解)NMR(D₂O，300MHz)：δ2.67(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.31(t，

2H，J＝7.3Hz)，3.42(t，2H，J＝7.3Hz)，3.28，3.60(ABq，

2H，J_gem＝18.3Hz)，3.99(s，3H)，5.26(d，1H，J＝4.7Hz)，

5.37，5.49(ABq，2H，J_gem＝15.0Hz)，5.86(d，1H，J＝4.7

Hz)，6.99(s，1H)，7.93(d，1H，J＝6.5Hz)，8.71(d，1H，

J＝6.5Hz)(方法b)

将1.00g(5.00mmol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸、0.76g(5.00mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物、1.14g(5.50mmol)二环己基碳化二亚胺和20mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌2小时。过滤出所得白色固体，并将滤液冷却到0℃。将此滤液加入到2.5g(5.00mmol)制备例24获得的7-氨基-3-(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐、10mlN，N-二甲基甲酰胺和1.6ml(12.70mmol)N，N-二甲苯胺的混合溶液中。该混合物在室温下储存过夜，并从中除去沉淀物。将剩余物边搅拌边滴加入500ml乙醚中。将沉淀物过滤出来，并与100ml丙酮一起进行研磨，再次过滤。将如此获得的粗产物溶解于100ml水中，过滤除去不溶物，将所得物冷冻干燥后获得1.0g同方法a的化合物(得率：37％)B)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐四水合物的合成

向溶解有0.3gA)获得的化合物的15ml水的溶液中添加5ml丙酮，将此所得溶液在5℃的冰箱中储存3天。过滤出结晶的固体，获得0.27g单斜晶标题化合物。

C₂₃H₂₃N₇O₆S₂ 4H₂O C H N

理论值 43.87 3.68 15.57

实验值 43.91 3.60 15.49

上述晶体的结构通过X-射线结晶法加以证实，结果示于表1中。

表1 7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐四水合物的结晶数据分子式 C₂₃H₂₃N₇O₆S₂·4H₂O F(000) 660结晶体系单斜晶唯一数据 1395空间群 P2₁ no.of reflnsa， 7.007(1) used，I＞3σ(I) 1142b， 17.684(3) 参数 178c， 11.292(3) z 2α，deg 扫描范围 3°＜2θ＜50°β，deg 98.65(2) 扫描范围 ω-2θΓ，deg μ，cm^-1 0.0703V， 1383.3(5) R 5.60d_calc，gcm^-31.512 Rw 5.75GOF 1.17 Max.inΔρeA^3-) 0.31R＝∑(F₀-F_c)/∑(F_c)R_w＝∑(F₀-F_c)_w ^1/2/∑(F_c)_w ^1/2G0F＝[(∑ω(F₀-F_c)²/(N_data-N_params)]^1/2实施例4：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲氧基羰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为

的合成

在氮气气氛下，将0.410g(0.90mmol)头孢氨噻悬浮于10ml无水二氯甲烷中。使该悬浮液与0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反应，然后，同实施例1所述进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.160g(0.90mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制备例2获得的2，3-环戊烯基-4-甲氧基羰基吡啶。使所得溶液反应4小时，并进行脱保护，得到0.42g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，再进行冷冻干燥，由此获得0.25g浅黄色固体标题化合物(得率：49％)。M.p.：173℃(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.28(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.16，

3.43(ABq，2H，J_gem＝17.5Hz)，3.22-3.42(m.4H)，

3.80(s，3H)，5.05(d，1H，J＝4.7Hz)，5.31，5.58(ABq，2

H，J_gem＝14.5Hz)，5.66(dd，1H，J＝8.0，4.7Hz)，6.72(s，

1H)，7.24(brs，2H)，8.24(d，1H，J＝6.3Hz)，9.44(d，1H，

J＝6.3Hz)，9.58(d，1H，J＝8.0Hz)实施例5：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-硫代氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为的合成

在氮气气氛下，将2.56g(5.61mmol)头孢氨噻悬浮于30ml无水二氯甲烷中。使该悬浮液与1.4ml(7.6mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.8ml(5.6mmol)碘代三甲基硅烷反应，然后，同实施例1所述进行浓缩。将所得物溶解于5.0ml乙腈和1.04ml四氢呋喃中。向该溶液中添加1.00g(5.61mmol)在12.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-环戊烯基-4-硫代氨基甲酰基吡啶。使所得溶液反应6小时，并进行脱保护，由此得到2.57g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于6ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.52g浅黄色固体标题化合物(得率：16％)。M.p.：210℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.22(quintet，2H，J＝7.1Hz)，

3.08(t，2H，J＝7.1Hz)，3.40(t，2H，J＝7.1Hz)，3.13，

3.42(ABq，2H，J_gem＝18.2Hz)，3.80(s，3H)，5.06(d，1H，

J＝4.8Hz)，5.18，5.45(ABq，2H，J_gem＝17.0Hz)，5.77(dd，

1H，J＝8.1，4.8Hz)，6.72(s，1H)，7.20(brs，2H)，

7.83(d，1H，J＝6.2Hz)，9.30(d，1H，J＝6.2Hz)，9.54(d，

1H，J＝8.1Hz)，10.20(brs，2H)实施例6：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(N-甲基氨基甲酰基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为的合成

使0.45g(1.00mmol)头孢氨噻与0.4g(2.8mmol)无水甲基硅烷反应，并进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.17g(1.00mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制备例4获得的2，3-环戊烯基-4-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶。使所得溶液反应4小时，并进行脱保护，由此得到0.54g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.21g浅黄色固体标题化合物(得率：37％)。M.p.：170℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.63(quintet，2H，J＝7.3Hz)，

2.88(d，3H，J＝4.0Hz)，3.33(t，2H，J＝7.3Hz)，3.19，

3.51(ABq，2H，J_gem＝17.6Hz)，3.48(t，2H，J＝7.3Hz)，

3.86(s，3H)，5.07(d，1H，J＝4.8Hz)，5.24，5.61(ABq，

2H，J_gem＝14.1Hz)，5.68(dd，1H，J＝4.8，8.1Hz)，

6.71(s，1H)，7.13(brs，2H)，8.16(d，1H，J＝6.3Hz)，

9.38(q，1H，J＝4.0Hz)，9.43(d，1H，J＝6.3Hz)，9.61(d，

1H，8.1Hz)实施例7：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基甲基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为的合成

在氮气气氛下，将0.258g(0.57mmol)头孢氨噻悬浮于10ml无水二氯甲烷中。使该悬浮液与0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反应，然后，同实施例1所述进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.10g(0.57mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制备例6获得的2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基甲基吡啶。使所得溶液反应4小时，并进行脱保护，由此得到0.24g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.058g浅黄色固体标题化合物(得率：18％)。M.p.：179℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.28(quintet，2H，J＝7.3Hz)，

3.10(t，2H，J＝7.3Hz)，3.00-3.50(m，4H)，3.82(s，3H)，

4.48(d，2H，J＝5.0Hz)，5.07(d，1H，J＝4.7Hz)，5.22，

5.48(ABq，2H，Jgem＝17.0Hz)，5.67(dd，1H，J＝4.7，7.9

Hz)，6.71(s，1H)，7.18(brs，2H)，7.71(d，1H，J＝6.2

Hz)，8.27(s，1H)，8.82(t，1H，J＝5.0Hz)，9.29(d，1H，

J＝6.2Hz)，9.54(d，1H，J＝7.9Hz)实施例8：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰基肼基羰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为

的合成

在氮气气氛下，将0.465g(1.00mmol)头孢氨噻悬浮于10ml无水二氯甲烷中。使该悬浮液与0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反应，然后，同实施例1所述进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.200g(0.98mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制备例9获得的2，3-环戊烯基-4-甲酰基肼基羰基吡啶。使所得溶液反应4小时，并进行脱保护，由此得到0.48g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1、v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.12g浅黄色固体标题化合物(得率：20％)。M.p.：200℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.20(quintet，2H，J＝7.2Hz)，3.01-

3.40(m，6H)，3.85(s，3H)，5.03(d，1H，J＝4.7Hz)，5.23，

5.46(ABq，2H，Jgem＝13.4Hz)，5.65(dd，1H，J＝4.7，8.0

Hz)，6.71(s，1H)，7.20(brs，2H)，8.01(s，1H)，8.06(s，

1H)，8.12(s，1H)，8.30(t，1H，J＝6.7Hz)，9.22(d，1H，

J＝6.7Hz)，9.55(d，1H，J＝8.0Hz)实施例9：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(N-(4-羧甲基噻唑-2-基)-氨基羰基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为的合成

在氮气气氛下，将0.210g(0.46mmol)头孢氨噻悬浮于10ml无水二氯甲烷中。使该悬浮液与0.4ml(2.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反应，然后，同实施例1所述进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.140g(0.46mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的由制备例9获得的2，3-环戊烯基-4-(N-(4-羧甲基噻唑-2-基)-氨基羰基)甲酰基肼基羰基吡啶。使所得溶液反应4小时，并进行脱保护，由此得到0.28g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.48g浅黄色固体标题化合物(得率：15％)。M.p.：210℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.10(m，2H)，2.95-3.50(m，8H)，

3.90(s，3H)，5.20(d，1H，J＝4.7Hz)，5.30，5.45(ABq，

2H，J_gem＝15.1Hz)，5.85(d，1H，J＝4.7Hz)，6.85(s，1H)，

6.96(s，1H)，8.00(d，1H，J＝6.6Hz)，8.73(d，1H，J＝6.6

Hz)实施例10：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基丙-2-氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)、A为CH，R₁为(CH₂)₃COOH，R₂为

的合成

在氮气气氛下，将0.618g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基丙-2-氧基亚氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于10ml无水二氯甲烷中。使该悬浮液与0.4ml(2.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反应，然后，同实施例1所述进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.162g(1.00mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶。使所得溶液反应4小时，并进行脱保护，由此得到0.64g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml 5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.12g浅黄色固体标题化合物(得率：17％)。M.p.：170℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆+D₂O，300MHz)：δ1.39(s，3H)，1.44(s，3H)，

2.22(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.25(t，2H，J＝7.3Hz)，

3.40(t，2H，J＝7.3Hz)，3.14，3.42(ABq，2H，J_gem＝17.1

Hz)，5.06(d，1H，J＝5.0Hz)，5.31，5.42(ABq，2H，

J_gem＝14.6Hz)，5.75(d，1H，J＝5.1Hz)，6.72(s，1H)，

7.92(d，1H，J＝6.2Hz)，8.98(d，1H，J＝6.2Hz)实施例11：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐硫酸盐的合成

把0.40g(0.72mmol)的7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐溶解于4ml水中，使该溶液冷却到0-5℃。添加3N的硫酸调节该溶液的pH值为1-1.5，并在此温度下搅拌1小时。向该溶液中加入10ml乙醇，再于同样温度下搅拌该所得溶液2小时。过滤出结晶的固体，用乙醇和乙醚洗涤，然后干燥，由此获得0.41g浅黄色固体硫酸盐(得率：87％)M.p.：186℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.22(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.24-

3.29(m，4H)，3.40-3.44(m，2H)，3.82(s，3H)，5.17(d，

1H，J＝4.4Hz)，5.48，5.57(ABq，2H，J_gem＝15.5Hz)，

5.86(td，1H，J＝8.2，4.4Hz)，6.73(s，1H)，7.30(brs，

1H)，8.02(d，1H，J＝6.0Hz)，8.16(s，1H)，8.39(s，1H)，

8.76(d，1H，J＝6.0Hz)，9.65(d，1H，J＝8.2Hz)实施例12：7-β-[(Z)-2-(5-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为N，R₁为CH₃，R₂为的合成

在氮气气氛下，将0.640g(1.40mmol)7-β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于10ml无水二氯甲烷中。使该悬浮液与0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反应，然后，同实施例1所述进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.162g(1.00mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶。使所得溶液反应4小时，并进行脱保护，由此得到0.44g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml 5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.10g浅黄色固体标题化合物(得率：18％)。M.p.：240℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.10-2.34(m，2H)，3.09-3.58(m，6H)，

3.87(s，3H)，5.02(d，1H，J＝5.1Hz)，5.20，5.48(ABq，

2H，J_gem＝14.0Hz)，5.66(dd，1H，J＝5.1，8.4Hz)，

7.13(brs，2H)，8.01(d，1H，J＝6.2Hz)，8.13(brs，1H，

CONH_aH_b)，8.43(brs，1H，CONH_aH_b)，9.40(d，1H，J＝6.2Hz)，

9.51(d，1H，J＝8.4Hz)IR(KBr)：3406，1774，1670，1618，1396cm^-1实施例13：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃CH₂，R₂为的合成

在氮气气氛下，将0.470g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于10ml无水二氯甲烷中。使该悬浮液与0.7ml(3.8mmol)N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺和0.4ml(2.8mmol)碘代三甲基硅烷反应，然后，同实施例1所述进行浓缩。将所得物溶解于1.5ml乙腈和0.37ml四氢呋喃中。向该溶液中添加0.162g(1.00mmol)在4.0ml乙腈中甲硅烷基化的2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶。使所得溶液反应4小时，并进行脱保护，由此得到0.37g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.10g浅黄色固体标题化合物(得率：18％)。M.p..230℃^-(分解)NM(DMSO-d₆，300MHz)：δ1.17(t，3H，J＝7.2Hz)，

2.69(quintet，2H，J＝7.3Hz)，3.35(t，2H，J＝7.3Hz)，

3.47(t，2H，J＝7.3Hz)，3.30，3.60(ABq，2H，J_gem＝18.0

Hz)，4.05(q，2H，J＝7.2Hz)，5.03(d，1H，J＝4.5Hz)，

5.22，5.46(ABq，2H，J_gem＝14.0Hz)，5.67(dd，1H，J＝4.5，

7.2Hz)，6.68(s，1H)，7.23(brs，2H)，8.01(d，1H，J＝6.2

Hz)，8.14(brs，1H，CONH_aH_b)，8.47(brs，1H，CONH_aH_b)，

8.71(d，1H，J＝6.5Hz)，9.34(d，1H，J＝6.2Hz)，9.54(d，

1H，J＝7.2Hz)实施例14：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟代乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₂CH₂F，R₂为

的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.487g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟代乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸和0.162g(1.00mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶，得到0.35g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.14g浅黄色固体标题化合物(得率：24％)。M.p.：240℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.12-2.32(m，2H)，3.12-3.60(m，6H)，

4.14-4.34(m，2H，OCH₂CH₂F)，4.49-4.59(m，2H，OCH₂OCH₂F)，

5.04(d，1H，J＝4.5Hz)，5.23，5.46(ABq，2H，J_gem＝14.0

Hz)5.67(dd，1H，J＝4.5，8.0Hz)，6.74(s，1H)，

7.22(brs，2H)，8.00(d，1H，J＝5.9Hz)，8.11(brs，1H，

CONH_aH_b)，8.44(brs，1H，CONH_aH_b)，8.71(d，1H，J＝6.5Hz)，

9.33(d，1H，J＝5.9Hz)，9.59(d，1H，J＝8.0Hz)实施例15：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯-1-氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH＝CHCH₂，R₂为的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.481g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯-1-氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸和0.162g(1.00mmol)2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基吡啶，得到0.36g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.06g浅黄色固体标题化合物(得率：10％)。M.p.：240℃^-(分解)NNR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.19-2.32(m，2H，cyclopentane)，

3.12-3.71(m，6H，cyclopentane and SCH₂)，4.50-4.63(m，

2H，OCH₂CH＝CH₂)，5.03(d，1H，J＝4.8Hz，C₆-lactam-H)，

5.10-5.62(m，4H，OCH₂CH＝CH₂，CH₂-py)，5.64(dd，1H，

J＝4.8，8.1Hz，C₇-lactam-H)，5.85-6.00(m，1H，

OCH₂CH＝CH₂)，6.69(s，1H)，7.23(brs，2H，NH₂)，8.00(d，

1H，J＝6.3Hz)，8.13(brs，1H，CONH_aH_b)，8.47(brs，1H，

CONH_aH_b)，9.32(d，1H，J＝6.3Hz)，9.59(d，1H，J＝8.1Hz)实施例16：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(4-氨基-2，3-环戊烯基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为NH₂)的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.465g(1.00mmol)头孢氨噻和制备例10所获得的0.161g(1.20mmol)4-氨基-2，3-环戊烯基吡啶，得到0.42g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并进行HPLC(超硅胶柱)色谱进行分离，洗脱液为乙腈-水(1∶9，v/v)，获得0.12gΔ³-异构体和0.05gΔ²-异构体(得率：Δ³异构体为23％)。M.p.：180℃^-(分解)NMR(D₂O，300MHz)：δ2.02(quintet，2H，J＝7.2Hz，

cyclopentane)，2.65(t，3H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，

3.00(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.03，3.35(ABq，

2H，J_gem＝18.5Hz，SCH₂)3.80(s，3H)，4.90，4.98(ABq，2H，

J_gem＝15.5Hz，CH₂-py)，5.00(d，1H，J＝4.7Hz，C₆-lactam-

H)，5.62(d，1H，J＝4.7Hz，C₇-lactam-H)，6.72(s，1H)，

7.40(d，1H，J＝6.5Hz)，8.35(d，1H，J＝6.5Hz)实施例17：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(4-乙酰氨基-2，3-环戊烯基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为NHCOCH₃)的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.465g(1.00mmol)头孢氨噻和由制备例11所得的0.211g(1.20mmol)4-乙酰氨基-2，3-环戊烯基吡啶，得到0.50g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.18g浅黄色固体标题化合物(得率：32％)。M.p.：178℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.20(quintet，2H，J＝7.2Hz，

cyclopentane)，2.27(s，3H)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz，

cyclopentane)，3.05(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，

3.10，3.25(ABq，2H，J_gem＝18.0Hz，SCH₂)，3.81(s，3H)，

5.01(d，1H，J＝4.5Hz，C₆-lactam-H)，5.15，5.60(dd，1H，

J_gem＝15.0Hz，CH₂-py)，5.64(q，1H，C₇-lactam-H)，

6.71(s，1H)，7.20(s，2H)，8.40(d，1H，J＝6.5Hz)，

9.00(d，1H，J＝6.5Hz)，9.53(d，1H，J＝8.5Hz，CONH)，

10.40(s，1H，HNCOCH₃)实施例18：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲氧基羰基氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为NHCOOCH₃)的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.465g(1.00mmol)头孢氨噻和由制备例12获得的0.20g(1.04mmol)2，3-环戊烯基-4-甲氧基羰基氨基吡啶，得到0.47g浅黄色固体氢碘酸盐。将该盐溶解于2ml5％碳酸氢钠中，并于硅胶(230-400目)柱色谱上进行分离，洗脱液为乙腈-水(5∶1，v/v)，然后进行冷冻干燥，获得0.30g浅黄色固体标题化合物(得率：51％)。M.p.：177℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.20(quintet，2H，J＝7.2Hz，

cyclopentane)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，

3.05(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.08，3.38(ABq，

2H，J_gem＝18.5Hz，SCH₂)3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，

5.01(d，1H，J＝4.5Hz，C₆-1actam-H)，5.14，5.33(dd，1H，

J_gem＝15.5Hz，CH₂-py)，5.62(q，1H，C₇-lactam-H)，6.70(s，

1H)，7.18(s，2H)，8.25(d，1H，J＝6.5Hz)，9.00(d，1H，

J＝6.5Hz)，9.54(d，1H，J＝8.5Hz，CONH)，10.60(s，1H，

HNCOCH₃)实施例19：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为NHCHO)的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.316g(0.68mmol)头孢氨噻和由制备例14获得的0.110g(0.67mmol)2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基吡啶，得到0.136g浅黄色固体固体标题化合物(得率：36％)。M.p.：178℃(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.20(quintet，2H，J＝7.2Hz，

cyclopentane)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，

3.05(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.12，3.40(ABq，

2H，J_gem＝18.5Hz，SCH₂)3.82(s，3H)，5.03(d，1H，J＝4.5

Hz，C₆-lactam-H)，5.16，5.33(dd，2H，J_gem＝15.5Hz，CH₂-py

)，5.65(q，1H，C₇-lactam-H)，6.70(s，1H)，7.20(s，

2H)，8.30(brs，1H)，8.80(brs，1H)，9.08(d，1H)，9.58(d，

1H)实施例20：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧基丙-2-氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为(CH₂)₃COOH，R₂为NHCHO)的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为2.00g(3.24mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1，1-二甲基羰甲基(carbomethyl)亚氨基)乙酰氨基]-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸和0.53g(3.24mmol)2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基吡啶，得到0.70g浅黄色固体固体标题化合物(得率：38％)。M.p.：179℃^-(分解)NMR(D₂O，300MHz)：δ1.46(s，3H)，1.48(s，3H)，2.30(m，2H)，

3.03(m，2H)，3.30(t，2H，J＝7.3Hz)，3.20，3.45(ABq，

2H)，5.06(d，1H，J＝5.0Hz)，5.18，5.38(ABq，2H)，

5.20(d，1H)，5.83(d，1H)，6.86(s，1H)，8.42(d，1H)，

8.50(brs，1H)实施例21：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-二甲基氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为N(CH₃)₂)的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.23g(0.50mmol)头孢氨噻和由制备例13获得的0.082g(0.50mmol)2，3-环戊烯基-4-二甲基氨基吡啶，得到0.07g浅黄色固体固体标题化合物(Δ²和Δ³-异构体)(得率：Δ³异构体为17％)。M.p.：178℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.05(quintet，2H，J＝7.2Hz，

cyclopentane)，3.00(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，

3.20(t，2H，J＝7.2Hz，cyclopentane)，3.22，3.40(ABq，

2H，J_gem＝18.5Hz，SCH₂)3.30(s，6H)，3.87(s，3H)，5.16，

5.30(dd，2H，Jgem＝15.5Hz，CH₂-py)，5.35(q，1H，J＝4.5

Hz，C₇-lactam-H)，5.60(q，1H，C₇-lactam-H)，6.75(s，

1H)，6.80(d，2H)，7.20(brs，2H)，8.31(d，1H)，

9.45(d，1H)实施例22：：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为H，R₂为NHCHO)的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.442g(1.00mmol)7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙酰氧基-甲基-3-头孢烯-4-羧酸和0.162g(1.00mmol)2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基吡啶，得到0.108g浅黄色固体固体标题化合物(得率：20％)。M.p.：177℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.20(m，2H)，2.90(m，2H)，3.05(m，

2H)，3.15，3.45(ABq，2H)，5.03(d，1H，J＝5.0Hz)，5.38，

5.58(ABq，2H)，5.65(q，1H)，6.60(d，1H)，7.12(brs，2H)，

8.25(d，1H)，8.59(brs，1H)，8.99(d，1H)，9.45(d，1H)，

11.52(brs，1H)实施例23：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为CN)的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.426g(1.00mmol)头孢氨噻和0.085g(0.589mmol)2，3-环戊烯基-4-氰基吡啶，得到0.0128g浅黄色固体固体标题化合物(得率：6％)。M.p.：179℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.21(m，2H)，2.96(m，2H)，3.12(m，

2H)，3.13，3.50(ABq，2H)，3.82(s，3H)，5.06(d，1H)，

5.38，5.49(ABq，2H)，5.66(q，1H)，6.60(d，1H)，

7.12(brs，2H)，8.35(brs，1H)，8.99(d，1H)，9.45(d，1H)实施例24：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(N-羟基甲酰胺基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为

的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.426g(1.00mmol)头孢氨噻和0.061g(0.34mmol)2，3-环戊烯基-4-(N-羟基甲酰胺基(carboxamidyl))吡啶，得到0.029g浅黄色固体固体标题化合物(得率：15％)。M.p.：230℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.20(m，2H)，2.96(m，2H)，3.10(m，

2H)，3.10，3.45(ABq，2H)，3.83(s，3H)，5.08(d，1H)，

5.36，5.49(ABq，2H)，5.69(q，1H)，6.80(brs，1H)，

6.85(s，1H)，7.12(brs，2H)，7.50(d，1H)，8.94(d，1H)，

9.45(d，1H)，10.5(brs，1H)实施例25：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(4-甲基噻唑-2-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为

的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.426g(1.00mmol)头孢氨噻和0.20g(0.92mmol)2，3-环戊烯基-4-(甲基噻唑-2-基)吡啶，得到0.25g浅黄色固体固体标题化合物(得率：44％)。M.p.：179℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.30(m，2H)，2.53(s，3H)，3.00(m，

2H)，3.10(m，2H)，3.31，3.48(ABq，2H，J＝17.7Hz)，

3.82(s，3H)，5.03(d，1H，J＝17.7Hz)，5.28，5.48(ABq，

2H，J＝6.2Hz)，5.65(q，1H)，6.70(s，1H)，7.22(brs，

2H)，7.91(s，1H)，8.40(d，1H，J＝6Hz)，9.29(d，1H，J＝6

Hz)，9.55(d，1H，J＝7.2Hz)实施例26：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.426g(1.00mmol)头孢氨噻和0.16g(0.772mmol)2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-2-基)吡啶，得到0.05g浅黄色固体固体标题化合物(得率：11％)。M.p.：188℃-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.28(m，2H)，2.44(s，3H)，3.05(m，

2H)，3.14(m，2H)，3.41，3.58(ABq，2H，J＝12.8Hz)，

3.86(s，3H)，5.06(d，1H，J＝4.8Hz)，5.16，5.29(ABq，

2H，J＝6.0Hz)，5.65(q，1H)，6.70(s，1H)，7.15(brs，

2H)，8.58(d，1H，J＝6Hz)，9.25(d，1H，J＝6Hz)，9.54(d，

1H，J＝7.2Hz)实施例27：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.426g(1.00mmol)头孢氨噻和0.16g(0.772mmol)2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)吡啶，得到0.211g浅黄色固体固体标题化合物(得率：45％)。M.p.：181℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.20(m，2H)，2.40(s，3H)，3.09(m，

2H)，3.18(m，2H)，3.45，3.88(ABq，2H，J＝13.8Hz)，

3.85(s，3H)，5.06(d，1H，J＝4.8Hz)，5.30，5.55(ABq，

2H，J＝6.0Hz)，5.70(q，1H)，6.72(s，1H)，7.19(brs，

3H)，8.35(d，1H，J＝6.6Hz)，9.24(d，1H，J＝6.6Hz)，

9.55(d，1H，J＝8.1Hz)实施例28：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为

的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.426g(1.00mmol)头孢氨噻和0.165g(0.88mmol)2，3-环戊烯基-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶，得到0.18g浅黄色固体固体标题化合物(得率：35％)。M.p.：183℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.29(m，2H)，3.19(m，2H)，3.20(m，

2H)，3.65，3.90(ABq，2H)，3.90(s，3H)，5.08(d，1H，

J＝4.2Hz)，5.38，5.68(ABq，2H，J＝6.4Hz)，5.75(q，1H)，

6.71(s，1H)，7.20(brs，3H)，8.45(d，1H，J＝6.2Hz)，

9.48(d，1H，J＝6.2Hz)，9.58(brs，2H，CONH，oxadiazole-

H)实施例29：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐(式(I)，A为CH，R₁为CH₃，R₂为

的合成

重复实施例1的同样步骤，但所用原料为0.426g(1.00mmol)头孢氨噻和0.16g(0.772mmol)2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶，得到0.10g浅黄色固体固体标题化合物(得率：22％)。M.p.：188℃^-(分解)NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ2.29(m，2H)，2.46(s，3H)，3.05(m，

2H)，3.14(m，2H)，3.45，3.56(ABq，2H，J＝14.4Hz)，

3.85(s，3H)，5.06(d，1H，J＝4.5Hz)，5.18，5.24(ABq，

2H，J＝6.6Hz)，5.65(q，1H)，6.72(s，1H)，7.15(brs，

2H)，8.55(d，1H，J＝6.6Hz)，9.25(d，1H，J＝6.6Hz)，

9.54(d，1H，J＝7.2Hz)

活性试验

为了说明本发明化合物的抗菌效果，测定了有代表性的化合物对标准菌株的最小抑制浓度(MIC)，并与作为对照用的化合物头孢噻甲羧肟和头孢匹罗进行了比较。

用两倍稀释法测定MIC值：即，每种试验化合物均由其初始浓度1000mg/ml进行两倍系列稀释；每种均取1.5ml分散于13.5ml的Mull Hinton琼脂培养基中调节至100-0.02mg/ml；利用培养基接种培养浓度为10⁷CFU/ml标准试验菌株，培养温度为37℃，时间为18小时。

试验采用二十种标准试验菌株，这些菌株是由下述感染诱导产生的：尿道感染、呼吸器官感染、皮肤软组织感染、血浆感染、肠胃感染和中枢神经系统感染，其中大部分能够产生β-内酰胺酶。所用标准试验菌株如下：

革兰阳性菌

1.化脓链球菌A308

2.化脓链球菌A77

3.屎链球菌8b

4.金黄色葡萄球菌SG511

5.金黄色葡萄球菌185

6.金黄色葡萄球菌503

革兰阴性菌

7.大肠杆菌055

8.大肠杆菌DC0

9.大肠杆菌DC2

10.大肠杆菌TEM

11.大肠杆菌1507E

12.铜绿假单孢菌9027

13.铜绿假单孢菌1592E

14.铜绿假单孢菌1771

15.铜绿假单孢菌1771M

16.鼠伤寒沙门氏菌

17.Klebsiella oxytoca 1082E

18.产气雷白氏杆菌1552E

19.阴沟肠杆菌P99

20.阴沟肠杆菌1321E

表2给出了对上述标准试验菌株的MIC试验结果。表3给出了临床分离出的345株菌株的MIC值。

表2. 最小抑制浓度(MIC)mg/ml

化合物	实施例									CTZ	头孢匹罗
化合物	实施例											实验菌株	1	2	3	5	13	14	17	19	25
1234567B91011121314151617181920	0.0070.007251.5633.1250.7810.0490.0490.0250.3910.04912.512.56.2500.3910.0496.2500.049250.025	0.0250.007256.2506.2503.1250.0250.0490.0490.7810.02512.512.53.1250.3910.049250.0251000.025	0.00070.00212.50.3910.7810.3910.0310.0250.0250.0490.0251.5631.5630.3910.1950.0251.5630.0253.1250.007	0.0040.00212.50.7811.5630.3910.0490.0980.0250.0980.0986.2503.1251.5630.3910.0493.1250.0496.2500.013	0.0130.004500.7813.1250.3910.0250.0980.0490.1950.0986.253.1251.5630.1950.0493.1250.04912.50.025	0.0130.013250.7813.1250.7810.0130.0490.0490.0980.0496.256.250.7810.3910.0493.1250.04912.50.025	＜0.002＜0.0021000.7811.5630.1950.0250.0250.0130.0250.02512.56.256.251.5630.0496.250.01312.50.013	＜0.002＜0.00225.00.3910.3910.0980.0070.0980.0130.0490.09812.512.512.51.5630.1951.5630.04912.50.007	0.0040.00212.50.3910.7810.1950.1950.7810.0250.3910.78110050501.5630.3913.1250.781250.098			实验菌株	1	2	3	5	13	14	17	19	25	0.0980.04910012.512.53.1250.0980.0980.0980.1950.1953.1250.7810.3910.0980.1950.7810.0981000.025	0.0040.098250.3910.7810.1950.0130.0250.0490.0490.0253.1251.5630.3910.1950.0253.1250.0253.1250.013

表3.临床分离菌株的最小抑制浓度(MIC)mg/ml

	头孢匹罗			实施例3的化合物
	头孢匹罗			实施例3的化合物			微生物(实验菌株编号)	MIC范围	MIC50	MIC90	MIC范围	MIC50	MIC90
阴沟肠杆菌(20)大肠杆菌(20)沙雷氏菌(20)D链球菌I(20)D链球菌II(19)假单孢菌铜绿假单孢菌(20)假单孢菌I(19)假单孢菌II(19)链球菌I(20)链球菌II(17)肠杆菌I(20)肠杆菌II(20)摩氏摩尔根氏菌(5)雷氏普罗威登斯菌(6)奇异变形杆菌(4)普通变形杆菌(5)Klebsiella oxytoca(20)MethicillinResistant(19)MRSA(KAIST)(15)MRSA(Yonsei Univ.)(17)ATCC(20)	0.013-1.5630.025-0.3910.025-0.04912.500-100.0006.250-100.0000.781-12.5000.781-12.5000.781-12.5000.007--25.0000.002-0.0070.013-0.1950.007--3.1250.013-0.0250.004-0.0980.007-0.0490.025-0.0980.007-0.3910.781-100.0000.781-100.000100.000-100.0000.013-100.000	0.0250.0250.04925.050.0003.1251.5631.5630.0250.0040.0250.0490.0130.0490.0130.0490.02512.50012.5001000.098	0.0980.0490.09850.0100.00012.5006.2506.25012.5000.0070.0981.5630.0250.0130.0490.0980.781100.000100.000100.00025.000	0.013-1.5630.025-0.3910.025-0.04912.500-100.0006.250-100.0000.781-12.5000.781-12.5000.781-12.5000.007-25.0000.002-0.0070.013-0.1950.007-3.1250.013-0.0250.004-0.0980.007-0.0490.025-0.0980.007-0.3910.781-100.0000.781-100.0000.013-100.0000.013-100.000	0.0250.0250.02512.525.0003.1253.1251.5630.0250.0040.0250.0250.0130.0130.0130.0250.0136.2506.25012.50.098	0.0490.0490.04925.0100.0006.2506.2506.25012.5000.0070.0491.5630.0250.0490.0490.0980.09850.00050.000100.00025.000	微生物(实验菌株编号)	MIC范围	MIC50	MIC90	MIC范围	MIC50	MIC90

由上述结果可以看出，与已知的头孢菌素化合物相比，本发明的头孢菌素化合物对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有卓越的抗菌活性。尤其是，实施例3和5的化合物对耐头孢匹罗的MRSA(Yonsei Univ.)显示出意外的有效抗菌活性。

为了更具体地说明本发明化合物的临床效果，试验了对β-内酰胺酶的稳定性和对系统感染的抗菌活性，结果分别列于表4和表5中。

在试验中，所用β-内酰胺酶是由阴沟肠杆菌P77中分离出来的，头孢噻啶(cefalolidine)作为对比用参照化合物。

表4 相对水解度(单位：％)

抗菌素(100μM)β-内酰胺酶	头孢噻啶	实施例3的化合物
抗菌素(100μM)β-内酰胺酶	头孢噻啶	实施例3的化合物	阴沟肠杆菌P77	100	0.0

用鼠试验对系统感染的抗菌活性：即，通过腹膜内给予鼠含有致死剂量细菌的0.3ml菌株溶液；然后按5-0.078mg/Kg的剂量通过肌内给药给予试验用抗菌素。用几元法计算PD₅₀。

表5 对系统感染的抗菌活性

试验菌株	给药方法	PD₅₀(mg/kg)(信任极限)实施例3的化合物
试验菌株	给药方法	PD₅₀(mg/kg)(信任极限)实施例3的化合物	化脓链球菌A77	肌内注射	0.29(0.19-0.43)

实施例3和5化合物的急性毒性试验表明，当采用静脉注射时，本发明每种化合物的LD₅₀均高于3000mg/Kg。

虽然用上述实施方案对本发明进行了详细说明，但应当理解，可以对本发明作出各种改进和变换，这些改进和变换均应落入本发明权利要求的范围内。

Claims

1.式(I)的头孢菌素化合物，及其水合物和可成药的盐：

其中：A为CH或N；R₁为氢、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、C₃-C₅链烯基，或C₁-C₅直链或支链羧基；且R₂为氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、甲氧基羰基氨基，或为被一个或两个C₁-C₃烷基取代的氨基基团；氰基；或基团，其中X为氧、硫或羟胺，或二氢基，Y为羟基、C₁-C₅烷氧基、氨基、C₁-C₅伯烷基氨基、甲酰氨基，或酰基保护的氨基，或被含氧和硫原子的杂环取代的氨基，或为脲、肼基、甲酰肼基，或酰基保护的肼基，条件是，当X为二氢基且Y为羟基时，R₁不为甲基)；或者下式基团：

其中R₃为氢或甲基；A₂为氮、氧或硫；A₃为氮或氧；A₄为氮或碳。

2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自如下：7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-乙氧基羰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-羧基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲氧基羰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-硫代氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(N-甲基氨基甲酰基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰基氨基甲基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰基肼基羰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(N-(4-羧甲基噻唑-2-基)氨基羰基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧基丙-2-氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟代乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-丙烯-1-氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氨基甲酰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(4-氨基-2，3-环戊烯基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(4-乙酰氨基-2，3-环戊烯基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲氧基羰基氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羧基丙-2-氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-二甲基氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-甲酰氨基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-氰基-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(N-羟基甲酰胺基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(4-甲基噻唑-2-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐；和7-β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[(2，3-环戊烯基-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-吡啶翁)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐。

3.根据权利要求1的化合物，其中所说的可成药盐为化合物的硫酸盐衍生物。

4.一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物或其盐与式(III)化合物进行反应：

其中A、R₁和R₂同权利要求1的定义；Z为卤素或乙酰氧基。

5.一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(V)化合物或其酸加成盐与式(IV)化合物或其活性衍生物进行反应：其中A、R₁和R₂同权利要求1的定义，R₄为氢或氨基保护基团。

6.一种式(V)的化合物：

其中R₂同权利要求1的定义。

7.一种药物组合物，该组合物包括有效量的权利要求1的化合物或其衍生物和可药用载体。