JPH03128381A - チアゾリルアセトアミド―3―セフェム誘導体 - Google Patents
チアゾリルアセトアミド―3―セフェム誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬として優れた作用を有する新規なチアゾ
リルアセトアミド−3−セフェム誘導体に関する。
リルアセトアミド−3−セフェム誘導体に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕ヨーロ
ッパ特許出願第30630号明細書には、式(ここで、
Rは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基又はカルボキシ低級アルキル基である。) で表される化合物を含む7−アシルアミノ−3−ビニル
セファロスポラン酸誘導体が開示されている。
ッパ特許出願第30630号明細書には、式(ここで、
Rは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基又はカルボキシ低級アルキル基である。) で表される化合物を含む7−アシルアミノ−3−ビニル
セファロスポラン酸誘導体が開示されている。
又、特開昭59−89089号公報には7−置換−3−
ビニル−3−セフェム化合物として、一般式〔式中、R
1はアミノ基又は保護基で保護されたアミノ基、R2は
カルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基
をそれぞれ意味する。)で表される化合物が開示されて
いる。
ビニル−3−セフェム化合物として、一般式〔式中、R
1はアミノ基又は保護基で保護されたアミノ基、R2は
カルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基
をそれぞれ意味する。)で表される化合物が開示されて
いる。
一方、特開昭62−491号公報には下記一般式で示さ
れる化合物が開示されている。
れる化合物が開示されている。
(式中、R3は水素原子又は通常のアミノ保護基であり
、R4は水素原子、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又
は技分かれ鎖のアルキル基、2〜4個の炭素原子を有す
るアルケニル又はアルキニル基、3〜6個の炭素原子を
有するシクロアルキル基、3〜6員環及び4〜10個の
炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、あるいは
2〜4個の炭素原子を有するアルカノイル基であり、R
5は水素原子、1〜3個の炭素原子を有する低級アルキ
ル基、1〜3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、
2〜3個の炭素原子を有する低級アルカノイルオキシ基
であり、R&は水素原子又は生理的に加水分解可能なエ
ステル基、例えばアセトキシメチル、l−アセトキシエ
チル、ピバロイルオキシメチル、5−メチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル、1−(エ
トキシカルボニルオキシ)エチル、又は4−グリシルオ
キシベンゾイルオキシメチル基である〕。
、R4は水素原子、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又
は技分かれ鎖のアルキル基、2〜4個の炭素原子を有す
るアルケニル又はアルキニル基、3〜6個の炭素原子を
有するシクロアルキル基、3〜6員環及び4〜10個の
炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、あるいは
2〜4個の炭素原子を有するアルカノイル基であり、R
5は水素原子、1〜3個の炭素原子を有する低級アルキ
ル基、1〜3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基、
2〜3個の炭素原子を有する低級アルカノイルオキシ基
であり、R&は水素原子又は生理的に加水分解可能なエ
ステル基、例えばアセトキシメチル、l−アセトキシエ
チル、ピバロイルオキシメチル、5−メチル−2−オキ
ソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル、1−(エ
トキシカルボニルオキシ)エチル、又は4−グリシルオ
キシベンゾイルオキシメチル基である〕。
しかし、これらはいずれも十分な抗菌力が得られていな
い。
い。
本発明者らは、3位にシクロプロピル置換ビニル基を有
する新規なチアゾリルアセトアミドセフエム誘導体が優
れた抗菌力を有することを見い出し、既に特許出願した
。
する新規なチアゾリルアセトアミドセフエム誘導体が優
れた抗菌力を有することを見い出し、既に特許出願した
。
更に、検討の結果、このチアゾリルアセトアミドセフェ
ム誘導体に特定の置換基を有するビニル基を導入するこ
とにより、優れた抗菌力を有する化合物が得られること
を見出し、この新規チアゾリルアセトアミド−3−セフ
ェム誘導体が種々の病原菌に対して高い活性を有する抗
菌剤、特に経口投与用の抗菌剤として有用であることを
見い出し本発明を完成するに到った。
ム誘導体に特定の置換基を有するビニル基を導入するこ
とにより、優れた抗菌力を有する化合物が得られること
を見出し、この新規チアゾリルアセトアミド−3−セフ
ェム誘導体が種々の病原菌に対して高い活性を有する抗
菌剤、特に経口投与用の抗菌剤として有用であることを
見い出し本発明を完成するに到った。
即ち、本発明は下記一般式(1)で表されるチアゾリル
アセトアミド−3−セフェム誘導体及びその医薬として
許容される塩、及びその製造法並びにそれからなる抗菌
剤を提供するものである。
アセトアミド−3−セフェム誘導体及びその医薬として
許容される塩、及びその製造法並びにそれからなる抗菌
剤を提供するものである。
1(’
〔式中、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R
2はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシ
ル基を示す。R3は−CHzOCONH2基、C112
0CONHR’基 (ここでR4 は低級アルキル基を 上記式中、R1で示される低級アルコキシ基としては、
メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ
、n−ブトキシ、5ec−ブトキシ、し−ブトキシなど
の炭素数1〜4のアルコキシ基が挙げられる。R4で示
される低級アルキル基としては、メチル、エチル、n−
プロピル、i−プロピル、n−ブチル、5ec−ブチル
、t−ブチルなどの炭素数1〜4のアルキル基が挙げら
れる。
2はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシ
ル基を示す。R3は−CHzOCONH2基、C112
0CONHR’基 (ここでR4 は低級アルキル基を 上記式中、R1で示される低級アルコキシ基としては、
メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ
、n−ブトキシ、5ec−ブトキシ、し−ブトキシなど
の炭素数1〜4のアルコキシ基が挙げられる。R4で示
される低級アルキル基としては、メチル、エチル、n−
プロピル、i−プロピル、n−ブチル、5ec−ブチル
、t−ブチルなどの炭素数1〜4のアルキル基が挙げら
れる。
R2のカルボキシル基の保護基としては、メチル、エチ
ル、t−ブチルなどの低級アルキルMapメトキシベン
ジル、p−ニトロベンジル、3,4ジメトキシベンジル
、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換
基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アル
キル基; 2.2.2−トリクロロエチル、2−ヨー
ドエチルナトのハロゲン化低級アルキル基;ピバロイル
オキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル
、l−アセトキシエチル、2−アセトキシエチル、1−
ピバロイルオキシエチル、2−ピバロイルオキシエチル
などの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基;バルミ
トイルオキシエチル、ヘプタペカノイルオキシメチル、
l−パルごトイルオキシエチルなどの高級アルカノイル
オキシ低級アルキル基;メトキシカルボニルオキシメチ
ル、1−ブトキシカルボニルオキシエチル、1−L−ブ
トキシカルボニルオキシエチル、1−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、I−(イソプロポキシカルボニルオキ
シ)エチルなどの低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルキル基:カルボキシメチル、2−カルボキシエチル
などのカルボキシ低級アルキル基;3−フタリジルなど
の複素環基;4−グリシルオキシベンゾイルオキシメチ
ル、4−(N−<t−ブトキシカルボニル)グリシルオ
キシ〕ベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有してい
でもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基;(5−メチ
ル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メ
チルなどの(置換ジオキソレン)低級アルキル基;1−
シクロへキシルアセチルオキシエチルなどのシクロアル
キル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、1−
シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシ
クロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基等
が挙げられる。
ル、t−ブチルなどの低級アルキルMapメトキシベン
ジル、p−ニトロベンジル、3,4ジメトキシベンジル
、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの置換
基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アル
キル基; 2.2.2−トリクロロエチル、2−ヨー
ドエチルナトのハロゲン化低級アルキル基;ピバロイル
オキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル
、l−アセトキシエチル、2−アセトキシエチル、1−
ピバロイルオキシエチル、2−ピバロイルオキシエチル
などの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基;バルミ
トイルオキシエチル、ヘプタペカノイルオキシメチル、
l−パルごトイルオキシエチルなどの高級アルカノイル
オキシ低級アルキル基;メトキシカルボニルオキシメチ
ル、1−ブトキシカルボニルオキシエチル、1−L−ブ
トキシカルボニルオキシエチル、1−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、I−(イソプロポキシカルボニルオキ
シ)エチルなどの低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルキル基:カルボキシメチル、2−カルボキシエチル
などのカルボキシ低級アルキル基;3−フタリジルなど
の複素環基;4−グリシルオキシベンゾイルオキシメチ
ル、4−(N−<t−ブトキシカルボニル)グリシルオ
キシ〕ベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有してい
でもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基;(5−メチ
ル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メ
チルなどの(置換ジオキソレン)低級アルキル基;1−
シクロへキシルアセチルオキシエチルなどのシクロアル
キル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、1−
シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシ
クロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基等
が挙げられる。
要するに、何らかの手段で分解されてカルボン酸となり
得る保8i基であればいかなる基でもよい。
得る保8i基であればいかなる基でもよい。
また、医薬として許容される塩としては、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;アンモニウ
ム塩;テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩などの
4級アンモニウム塩:カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩;塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩;
酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カ
ルボン酸塩;メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンス
ルホン酸塩、ヒドロキシェタンスルホン酸塩、タウリン
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など
の有機スルホン酸塩;アルギニン塩リジン塩、セリン塩
、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン塩など
のアミノ酸塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、N、N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩。
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;アンモニウ
ム塩;テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩などの
4級アンモニウム塩:カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩;塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩;
酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カ
ルボン酸塩;メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンス
ルホン酸塩、ヒドロキシェタンスルホン酸塩、タウリン
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など
の有機スルホン酸塩;アルギニン塩リジン塩、セリン塩
、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン塩など
のアミノ酸塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、N、N’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩。
N−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、トリ
エタノ−ルア旦ン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ
)メタン塩、フェネチルベンジルアごン塩などのアミノ
基などが挙げられる。
エタノ−ルア旦ン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ
)メタン塩、フェネチルベンジルアごン塩などのアミノ
基などが挙げられる。
本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。
る。
髪−汰一土
次式
(式中、R5はアミノ基又は保護基で保護されたアく)
基を示す。R6は水酸基、低級アルコキシ基又は保護基
で保護された水酸基を示す。R2は前記と同様の意味を
有する。) で表される化合物あるいはそれらの塩と、ハロゲン化ス
ルホニルイソシアネートとを反応させ、必要によりアミ
ノ基、水酸基又はカルボキシル基の保護基を脱離し、式 (式中R1及びR2は前記と同様の意味を有する。
基を示す。R6は水酸基、低級アルコキシ基又は保護基
で保護された水酸基を示す。R2は前記と同様の意味を
有する。) で表される化合物あるいはそれらの塩と、ハロゲン化ス
ルホニルイソシアネートとを反応させ、必要によりアミ
ノ基、水酸基又はカルボキシル基の保護基を脱離し、式 (式中R1及びR2は前記と同様の意味を有する。
で表される化合物及びその医薬として許容される塩を得
ることができる。
ることができる。
上記反応は、ジクロルメタン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキ
シド、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の不活性溶媒中
、反応温度−50″C〜50°Cで行うことができる。
ドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキ
シド、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の不活性溶媒中
、反応温度−50″C〜50°Cで行うことができる。
保護基の脱離は、用いた保護基の種類に応じて、常法に
より行うことがで) きる。
より行うことがで) きる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、アセチ
ル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェニ
ルアセチル基、チエニルアセチル基、L−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、
p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジ
リデン基、p−ニトロベンジリデンL m−ニトロベン
ジリデン基、3.4−メチレンジオキシベンジリデン基
、m−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
ル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェニ
ルアセチル基、チエニルアセチル基、L−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、
p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジ
リデン基、p−ニトロベンジリデンL m−ニトロベン
ジリデン基、3.4−メチレンジオキシベンジリデン基
、m−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
ハイドロキシイミノ基の保護基としてはトリチル基、テ
トラハイドロピラニル基などが挙げられる。
トラハイドロピラニル基などが挙げられる。
製−」E−2
次式
(式中、R2、Rs 、R6は前記と同様の意味を有す
る。) で表される化合物あるいはそれらの塩と、式R4−N=
C=O(ここでR4は前記と同様の意味を有する)で表
されるアルキルイソシアネートとを反応させ、必要によ
りアミノ基、水酸基又はカルボキシル基の保護基を脱離
し、式 (式中R1、R2,R4は前記と同様の意味を有する。
る。) で表される化合物あるいはそれらの塩と、式R4−N=
C=O(ここでR4は前記と同様の意味を有する)で表
されるアルキルイソシアネートとを反応させ、必要によ
りアミノ基、水酸基又はカルボキシル基の保護基を脱離
し、式 (式中R1、R2,R4は前記と同様の意味を有する。
)
で表される化合物及びその医薬として許容される塩を得
ることができる。
ることができる。
上記反応は、ジクロルメタン、クロロホルム、テトラビ
トロフラン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタ
ノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン等の不活性溶媒中、反応温度−10’C〜50
°Cで行うことができる。
トロフラン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタ
ノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン等の不活性溶媒中、反応温度−10’C〜50
°Cで行うことができる。
保護基の脱離は、用いた保護基の種類に応じて、常法に
より行うことができる。
より行うことができる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、アセチ
ル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェニ
ルアセチル基、チエニルアセチル基、t−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、
p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジ
リデン基、p−ニトロベンジリデン基、m−ニトロベン
ジリデン基、3.4−メチレンジオキシベンジリデン基
、m−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
ル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェニ
ルアセチル基、チエニルアセチル基、t−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、
p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジ
リデン基、p−ニトロベンジリデン基、m−ニトロベン
ジリデン基、3.4−メチレンジオキシベンジリデン基
、m−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
ハイドロキシイミノ基の保護基としてはトリチル基、テ
トラハイドロピラニル基などが挙げられる。
トラハイドロピラニル基などが挙げられる。
製−」L−1
次式
(式中、B、z、R3は前記と同様の意味を有する。)
で表される化合物あるいはそれらの塩と、式(式中、R
s、Rhは前記と同様の意味を有する。
で表される化合物あるいはそれらの塩と、式(式中、R
s、Rhは前記と同様の意味を有する。
で表される化合物又はその反応性MBg導体又はそれら
の塩とを反応させ、必要によりアミノ基、水酸基又はカ
ルボキシル基の保護基を脱離し、弐) (式中R1、RZ、R3は前記と同様の意味を有する。
の塩とを反応させ、必要によりアミノ基、水酸基又はカ
ルボキシル基の保護基を脱離し、弐) (式中R1、RZ、R3は前記と同様の意味を有する。
)
で表される化合物及びその医薬として許容される塩を得
ることができる。
ることができる。
上記反応は、ジクロルメタン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキ
シド、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の不活性溶媒中
、反応温度−50’C〜50℃で行うことができる。保
護基の脱離は、用いた保護基の種類に応じて、常法によ
り行うことができる。
ドロフラン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキ
シド、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の不活性溶媒中
、反応温度−50’C〜50℃で行うことができる。保
護基の脱離は、用いた保護基の種類に応じて、常法によ
り行うことができる。
カルボキシル基に保護基を導入するには、通常の方法に
よりエステル化することにより行うことができる。
よりエステル化することにより行うことができる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、アセチ
ル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェニ
ルアセチル基、チエニルアセチル基、t−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、
p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジ
リデンL p−ニトロベンジリデン基、m−ニトロベン
ジリデン基、3.4−メチレンジオキシベンジリデン基
、m−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
ル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェニ
ルアセチル基、チエニルアセチル基、t−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基、
p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジ
リデンL p−ニトロベンジリデン基、m−ニトロベン
ジリデン基、3.4−メチレンジオキシベンジリデン基
、m−クロルベンジリデン基などが挙げられる。
ハイドロキシイミノ基の保i1基としてはトリチル基、
テトラハイドロピラニル基などが挙げられる。
テトラハイドロピラニル基などが挙げられる。
上記の如き方法により得られた本発明の化合物は優れた
抗菌活性を有し、特に経口用抗菌剤として有用である。
抗菌活性を有し、特に経口用抗菌剤として有用である。
本発明化合物の急性毒性値(LDS。(マウス、経口)
〕はいずれも2g/kg以上であった。
〕はいずれも2g/kg以上であった。
本発明化合物を抗菌剤として使用する際には、通常1日
100■〜5gを1〜4回にわけて経口あるいは非経口
的に投与することができる。なお、その投与量は年齢、
症状により増減される。
100■〜5gを1〜4回にわけて経口あるいは非経口
的に投与することができる。なお、その投与量は年齢、
症状により増減される。
製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、液剤などが挙げられる。これらは、公知の製剤
担体を加え、常法により製造することができる。
ップ剤、液剤などが挙げられる。これらは、公知の製剤
担体を加え、常法により製造することができる。
次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
尚、本発明の化合物の原料となる化合物の合成例を製造
例として示す。式中Trtはトリチル基を意味する。
例として示す。式中Trtはトリチル基を意味する。
製造例1
C113
CH3
7−((Z)−2−(2−)ジチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−(トリフェニルホスホラニリデン)メチル−3−
セフェム−4−カルボン酸 4−メトキシフェニルメチ
ル9.07 g (7,27mmol、)と1−ブチル
ジメチルシリルオキシアセトアルデヒド1.8 g (
10,34mmol)とのジクロロメタン100n+1
2溶液を室温下16時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、
残渣をシリカゲルを充填剤としたカラムクロマトグラフ
ィー(n−へキサン:酢酸エチル=2.5:1)で精製
し、目的化合物を4.99 g (4,36mmoQ。
4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−3−(トリフェニルホスホラニリデン)メチル−3−
セフェム−4−カルボン酸 4−メトキシフェニルメチ
ル9.07 g (7,27mmol、)と1−ブチル
ジメチルシリルオキシアセトアルデヒド1.8 g (
10,34mmol)とのジクロロメタン100n+1
2溶液を室温下16時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、
残渣をシリカゲルを充填剤としたカラムクロマトグラフ
ィー(n−へキサン:酢酸エチル=2.5:1)で精製
し、目的化合物を4.99 g (4,36mmoQ。
60.0%)得た。
NMR(CDCl 3) δ:
0.20(6H,bs、CHsX2)、1.04(9H
,bs、C(CHz)+)。
,bs、C(CHz)+)。
3.40””3.60(28,m、C11z)、 3.
88(3H,s、0Ct13)。
88(3H,s、0Ct13)。
4.20〜4.40(2H,m、−C11zO5i)、
5.00〜5.20(LH。
5.00〜5.20(LH。
m、CH)、 5.28(2H,S、C02CH2)
、 5.60〜6.40(3H。
、 5.60〜6.40(3H。
m、C1l、 −CH=CH−)、 6.56(IH,
s、チアゾールH)。
s、チアゾールH)。
6.90〜7.80(34H,m、Ph−HX34)製
造例2 製造例Iで得られた化合物4.99g(4,36mmo
f)のアセトン50mj!溶液にIN−塩酸Ion/!
を加え、室温下2時間撹拌した。アセトンを減圧留去後
、水を加え酢酸エチルで抽出した。
造例2 製造例Iで得られた化合物4.99g(4,36mmo
f)のアセトン50mj!溶液にIN−塩酸Ion/!
を加え、室温下2時間撹拌した。アセトンを減圧留去後
、水を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
を加え乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルを充填剤としたカラムクロマトグラフィーで精製し、
目的化合物を2.2g(2,14nu++of、49.
0%)得た。
を加え乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ
ルを充填剤としたカラムクロマトグラフィーで精製し、
目的化合物を2.2g(2,14nu++of、49.
0%)得た。
NMR(CDCl 3) δ:
3.24(21’l、ABq、J=18.0Hz、CH
z)、 3.80(3H1S、0CH3)。
z)、 3.80(3H1S、0CH3)。
3.90〜4.10(2H,m+−CHzO−)、 5
.02(LH,d、J=4.8Hz。
.02(LH,d、J=4.8Hz。
CI()、5.16(2H,s、C0zGHz−)、5
.60〜6.0O(2H,m。
.60〜6.0O(2H,m。
CH,=Ctl−)、 6.14(IH,d、J=12
.5Hz、−CH=)、 6.42(IH,s、チアゾ
ールH)、 6.80〜7.70(34H,pH−)I
X34) Mass(m/Z) : 11029(”)、 110
30(”+ 1 )製造例3 セ エムーーカルポン − キシフェニルメチル チッソ気流下、製造例2で得られた化合物386■(0
,375nuwoffi)の乾燥テトラヒドロフラン溶
液15mj!を一50″Cに冷やし、クロロスルホニル
イソシアナート0.08 tan (0,919mmo
f)を滴下した。−20°Cで1時間撹拌後、ptt7
緩衝液15tan、酢酸エチルを加え徐々に室温にし、
20分撹拌した。酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水洗後
、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒を減圧下濃縮
後、酢酸エチル溶液をn−ヘキサン80+f!に滴下し
析出した結晶を濾過、乾燥することにより目的化合物を
400 M(0,372mmo l 、 99.4%
)得た。
.5Hz、−CH=)、 6.42(IH,s、チアゾ
ールH)、 6.80〜7.70(34H,pH−)I
X34) Mass(m/Z) : 11029(”)、 110
30(”+ 1 )製造例3 セ エムーーカルポン − キシフェニルメチル チッソ気流下、製造例2で得られた化合物386■(0
,375nuwoffi)の乾燥テトラヒドロフラン溶
液15mj!を一50″Cに冷やし、クロロスルホニル
イソシアナート0.08 tan (0,919mmo
f)を滴下した。−20°Cで1時間撹拌後、ptt7
緩衝液15tan、酢酸エチルを加え徐々に室温にし、
20分撹拌した。酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水洗後
、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒を減圧下濃縮
後、酢酸エチル溶液をn−ヘキサン80+f!に滴下し
析出した結晶を濾過、乾燥することにより目的化合物を
400 M(0,372mmo l 、 99.4%
)得た。
NMR(CDCl 3) δ:
3.26(2LABq、J=18.OK、CL)23.
78(3H,S、0CR3)。
78(3H,S、0CR3)。
4.25〜4.50(2Lm、C1h)、4.80(2
H,br−s、0CONH,)。
H,br−s、0CONH,)。
5.00(IH,d、J□4.8Hz、CI)、 5.
16(2H,s、−(:0tGHz−)。
16(2H,s、−(:0tGHz−)。
5.50〜5.70(IH,m、=CH−)、 5.9
6(LH,dd、J=8.4゜4.8Hz、CH)、
6.24(LH,d、J=12.5Hz、−CH=)、
6.46(IH+s+チアゾールH)、 6.80〜
7.70(34H,m、PhHX34) Mass(m/Z) : 11072(”)、
11073(”+ 1 )製造例4 7− ((Z)−2−(2−1−リチルアミノチアゾー
ルー4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
3−(トリフェニルホスホラニリデン)メチル−3−セ
フェム−4カルボン酸 4−メトキシフェニルメチル1
0.5 g(10,30mmof)とt−ブチルジメチ
ルシリルオキシアセトアルデヒド2.58 g (14
,83開o1”)とのジクロロメタン100mj2溶液
を室温下16時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を
シリカゲルを充填剤としたカラムクロマトグラフィー(
nヘキサン;酢酸エチル=2.5:1)で精製し、目的
化合物を4.30g (4,72mmoj2. 45.
8%)得た。
6(LH,dd、J=8.4゜4.8Hz、CH)、
6.24(LH,d、J=12.5Hz、−CH=)、
6.46(IH+s+チアゾールH)、 6.80〜
7.70(34H,m、PhHX34) Mass(m/Z) : 11072(”)、
11073(”+ 1 )製造例4 7− ((Z)−2−(2−1−リチルアミノチアゾー
ルー4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
3−(トリフェニルホスホラニリデン)メチル−3−セ
フェム−4カルボン酸 4−メトキシフェニルメチル1
0.5 g(10,30mmof)とt−ブチルジメチ
ルシリルオキシアセトアルデヒド2.58 g (14
,83開o1”)とのジクロロメタン100mj2溶液
を室温下16時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を
シリカゲルを充填剤としたカラムクロマトグラフィー(
nヘキサン;酢酸エチル=2.5:1)で精製し、目的
化合物を4.30g (4,72mmoj2. 45.
8%)得た。
NMR(CDCf 3) δ:
0.20(6H,br−s、CH,、X2)、 1.0
4(9H+br−s、C(CHi)3)。
4(9H+br−s、C(CHi)3)。
3.55〜3.80(2H,m、CHz)+ 3.92
(38,s、0CH3)。
(38,s、0CH3)。
4.10(3H,S、0C)13)、4.10〜4.3
0(2H,m、−CHzOSi)。
0(2H,m、−CHzOSi)。
5.10〜5.30(3H,m、CI+、C0zCHz
)、5.70〜6.40(3+1゜m、CH,−CH=
CH−)、 6.60〜7.60(20H,m、チアゾ
ールH,Ph−Hx 19) 製造例5 製造例4で得られた化合物4.30g(4,72mmo
f)のアセトン50mf溶液にIN−塩酸10mjl!
を加え、室温下2時間撹拌した。アセトンを減圧留去後
、水を加え酢酸エチルで抽出した。
)、5.70〜6.40(3+1゜m、CH,−CH=
CH−)、 6.60〜7.60(20H,m、チアゾ
ールH,Ph−Hx 19) 製造例5 製造例4で得られた化合物4.30g(4,72mmo
f)のアセトン50mf溶液にIN−塩酸10mjl!
を加え、室温下2時間撹拌した。アセトンを減圧留去後
、水を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗、飽和食塩水洗後マグネシウムを加え乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルを充填剤
としたカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物を
2.1 g (2,62mmof、 55.5%)得
た。
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルを充填剤
としたカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物を
2.1 g (2,62mmof、 55.5%)得
た。
NMR(CDCl 3) δ:
3.34(2H,^Bq、J=18.0Hz、c+Iz
)、 3.72(3H,s、0cHs)。
)、 3.72(3H,s、0cHs)。
4.00(38,S、0CH3)、 3.85〜4.1
5(28,n+、−CHzO−)。
5(28,n+、−CHzO−)。
5.00(IH,d、J=5.1Hz、CH)、 5.
08(2H,s、C0zCHz)。
08(2H,s、C0zCHz)。
5.55〜5.95(2H,m、CH,=CH−)、
6.10(18,d、J=11.5Hz、−CH=)、
6.56(IH,s、チアゾールH)、 6.70〜
7.40(19H,m、Ph−HX19)製造例6 3−カルバモイルオキシ−l−プロペニル −3−セフ
ェム−4 カルボン メ トキシフェニルメチル チッソ気流下、製造例5で得られた化合物2.1g (
2,619mmo l )の乾燥テトラヒドロフラン溶
液30m1を一50°Cに冷やし、クロロスルホニルイ
ソシアナー) 1 n+ff1(11,49mmof)
を滴下した。
6.10(18,d、J=11.5Hz、−CH=)、
6.56(IH,s、チアゾールH)、 6.70〜
7.40(19H,m、Ph−HX19)製造例6 3−カルバモイルオキシ−l−プロペニル −3−セフ
ェム−4 カルボン メ トキシフェニルメチル チッソ気流下、製造例5で得られた化合物2.1g (
2,619mmo l )の乾燥テトラヒドロフラン溶
液30m1を一50°Cに冷やし、クロロスルホニルイ
ソシアナー) 1 n+ff1(11,49mmof)
を滴下した。
−20°Cで1時間撹拌後、pH7緩衝液30mff1
、酢酸エチルを加え徐々に室温にし、20分撹拌した。
、酢酸エチルを加え徐々に室温にし、20分撹拌した。
酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水洗後、硫酸マグネシウ
ムを加え乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、酢酸エチル溶
液をn−へキサン20On/!に滴下し析出した結晶を
濾過、乾燥することにより目的化合物を1.4 g (
1,657叩offi、63.3%)得た。
ムを加え乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、酢酸エチル溶
液をn−へキサン20On/!に滴下し析出した結晶を
濾過、乾燥することにより目的化合物を1.4 g (
1,657叩offi、63.3%)得た。
NMR(CDCl 3) δ:
3.24(2H1ABq、J=18.0Hz、CHz)
+ 3.72(31(、s、0CH3)。
+ 3.72(31(、s、0CH3)。
3.98(3H,s、0CR1)、 4.30〜4.6
0(2H,m、CHz)。
0(2H,m、CHz)。
4.84(2H,br−s、0CONlb)、5.00
(IHld、J=5.11z、C11)+5.08(2
H,s、C(hC)lz−)+ 5.50〜5.95
(2H,m、CH,=CII−)6.17(IH,d、
J=11.5Hz、−CII=)、 6.54(IH,
s、チアゾールH)、 6.70〜7.40(198,
m、 Ph−HX19)製造例7 製造例2で得られた化合物2 g (1,944mmo
ffi )の乾燥テトラヒドロフラン40ml1溶液に
メチルイソシアナート887■(15,548mmoj
り 、触媒量のトリエチルアミンを加え、60℃で4時
間加熱した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルを
充填剤としたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン:アセトン=95:5)で精製し目的化合物を1 g
(0,920mmoj2. 47.3%)得た。
(IHld、J=5.11z、C11)+5.08(2
H,s、C(hC)lz−)+ 5.50〜5.95
(2H,m、CH,=CII−)6.17(IH,d、
J=11.5Hz、−CII=)、 6.54(IH,
s、チアゾールH)、 6.70〜7.40(198,
m、 Ph−HX19)製造例7 製造例2で得られた化合物2 g (1,944mmo
ffi )の乾燥テトラヒドロフラン40ml1溶液に
メチルイソシアナート887■(15,548mmoj
り 、触媒量のトリエチルアミンを加え、60℃で4時
間加熱した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルを
充填剤としたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン:アセトン=95:5)で精製し目的化合物を1 g
(0,920mmoj2. 47.3%)得た。
NMR(CDCi 3) δ:
2.66(3Ld、J=4.4Hz、NH−Cjjl)
、3.25(2H,ABq、J=18.0Hz+CHz
)、3.74(3H,s、OCH:l)、 4.30〜
4.70(2H,m、CHz)、 5.02(IH,d
、J=4.8Hz、CI)、 5.10(2N。
、3.25(2H,ABq、J=18.0Hz+CHz
)、3.74(3H,s、OCH:l)、 4.30〜
4.70(2H,m、CHz)、 5.02(IH,d
、J=4.8Hz、CI)、 5.10(2N。
s、C0zGHz)+ 5.55〜5.80(IH,m
、=CH−)、5.96(1)1゜dd、J=8.1.
4.8Hz、CH)、 6.18(18,d、J=11
.8Hz、−CH=)。
、=CH−)、5.96(1)1゜dd、J=8.1.
4.8Hz、CH)、 6.18(18,d、J=11
.8Hz、−CH=)。
6.40(IH,s、チアゾールH)、 6.80〜7
.60(34H,m。
.60(34H,m。
ph−HX34)
製造例8
ジベンジルE・
7−ホルムアミド−3−((E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェムー4−カルボン酸
パラメトキシベンジル19.2 gをジメチルホルムア
ミド96n/!に溶解後、水冷下1H−テトラゾールの
ナトリウム塩(Tz−Na)を3.2g加える。その温
度で30分間撹拌後、反応液を冷IN塩酸−酢酸エチル
混液に加え、有機層を分ける。水、飽和食塩水洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後カラムクロマト
グラフィーに付し、2種類の目的化合物(A) 、 (
B)をそれぞれ6.2g、3.6g得る(薄層板上でR
f値が小さいものを(A)、大きいものを(B) と
する)。
ロペン−1−イル〕−3−セフェムー4−カルボン酸
パラメトキシベンジル19.2 gをジメチルホルムア
ミド96n/!に溶解後、水冷下1H−テトラゾールの
ナトリウム塩(Tz−Na)を3.2g加える。その温
度で30分間撹拌後、反応液を冷IN塩酸−酢酸エチル
混液に加え、有機層を分ける。水、飽和食塩水洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後カラムクロマト
グラフィーに付し、2種類の目的化合物(A) 、 (
B)をそれぞれ6.2g、3.6g得る(薄層板上でR
f値が小さいものを(A)、大きいものを(B) と
する)。
NMR(CDCl s) δ:
(A); 3.75(3H,s)、 4.90(18,
d、J=5Hz)、 5.14(2H,s)。
d、J=5Hz)、 5.14(2H,s)。
5.65〜6.15(2B、m)、 6.70〜7.3
0(m)、 8.15(IH,s)、 8.58(IH
,5)(B): 3.76(3H,s)、 4.93(
IH,cl、J=5Hz)、 5.16(2H,s)。
0(m)、 8.15(IH,s)、 8.58(IH
,5)(B): 3.76(3H,s)、 4.93(
IH,cl、J=5Hz)、 5.16(2H,s)。
5.60〜6.20(2)1.m)、 6.50〜7.
40(a+)、 8.15(IH,s)、 8.42(
IH,s)製造例9 ボン パー1 ジベンジルE・ 製造例8で得られた化合物(B)Igをメタノール−テ
トラヒドロフラン(%)の溶液20nlに溶解後、濃塩
酸1mlを加え、室温で7時間撹拌する。溶媒を減圧留
去後、酢酸エチル、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加
える。有機層を飽和食塩水洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧留去し、7−アミノ体940 mgを得る
。次いで、この化合物をジメチルホルムアミド28n+
42に溶解し、2−(2−トリチルアミノチアソール−
4−イル)−2−)リチルイミノオキシ酢酸1.33g
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール325■、及びジ
シクロへキシルカルボシイくド459■を加え、室温で
12時間撹拌する。反応後、析出するジシクロヘキシル
尿素を濾去し、酢酸エチル−水の混液に加える。有機層
を分離し、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィーに付
し、目的化合物1.61gを得る。
40(a+)、 8.15(IH,s)、 8.42(
IH,s)製造例9 ボン パー1 ジベンジルE・ 製造例8で得られた化合物(B)Igをメタノール−テ
トラヒドロフラン(%)の溶液20nlに溶解後、濃塩
酸1mlを加え、室温で7時間撹拌する。溶媒を減圧留
去後、酢酸エチル、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加
える。有機層を飽和食塩水洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧留去し、7−アミノ体940 mgを得る
。次いで、この化合物をジメチルホルムアミド28n+
42に溶解し、2−(2−トリチルアミノチアソール−
4−イル)−2−)リチルイミノオキシ酢酸1.33g
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール325■、及びジ
シクロへキシルカルボシイくド459■を加え、室温で
12時間撹拌する。反応後、析出するジシクロヘキシル
尿素を濾去し、酢酸エチル−水の混液に加える。有機層
を分離し、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィーに付
し、目的化合物1.61gを得る。
NMR(CDCl 3) δ:
3.23(2H,brs)、 3.70(3fl、s)
、 4.86(IH,d、J=5Hz)。
、 4.86(IH,d、J=5Hz)。
5.0〜5.25(4H,m)、 5.65〜6.05
(2H,m)、 6.36(IH,s)、 6.60〜
7.60(m)、 8.30(IH,s)製造例10 ゾ1ルー1−フロベニルー1−イル−3−セフェム−4
カルボン パー1 キシベンジルE・ 製造例9と同様にして、製造例8で得られた化合物(A
)より、目的化合物を得る。
(2H,m)、 6.36(IH,s)、 6.60〜
7.60(m)、 8.30(IH,s)製造例10 ゾ1ルー1−フロベニルー1−イル−3−セフェム−4
カルボン パー1 キシベンジルE・ 製造例9と同様にして、製造例8で得られた化合物(A
)より、目的化合物を得る。
NMR(CDCl 3) δ:
3.25(2H,brs)、 3.72(3H,s)、
4.70〜5.00(38,m)。
4.70〜5.00(38,m)。
5.15(2H,s)、 5.55〜6.10(2H,
m)、 6.36(IH,s)6.50〜7.60 (
m) 。
m)、 6.36(IH,s)6.50〜7.60 (
m) 。
8.42(IH,s)
製造例1
(iv)
(1)(i)で示される化合物69gをジメチルスルホ
キシド(DMSO) 690 rnl、、水210mf
f1に溶解後、酸化第一銅17.9 g加え、50″C
に加温する。30分復水冷し、不溶物を濾別する。濾液
に酢酸エチルを加え分液し、水洗後、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去後、エーテル−酢酸エチルの
混液で結晶化し、粗結晶7.4gを得る。これは、精製
しないで乾燥後、次の工程に使用した。
キシド(DMSO) 690 rnl、、水210mf
f1に溶解後、酸化第一銅17.9 g加え、50″C
に加温する。30分復水冷し、不溶物を濾別する。濾液
に酢酸エチルを加え分液し、水洗後、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去後、エーテル−酢酸エチルの
混液で結晶化し、粗結晶7.4gを得る。これは、精製
しないで乾燥後、次の工程に使用した。
(2)上記で得られた結晶をテトラヒドロフラン(TH
F)185 mlに溶解後、りOOスルホニルイソシア
ネート3.5mfを一50°C〜〜60°Cで加える。
F)185 mlに溶解後、りOOスルホニルイソシア
ネート3.5mfを一50°C〜〜60°Cで加える。
1時間後、反応液をリン酸バッファー300n/!に氷
冷下加える。室温にもどした後、酢酸エチルで分液し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム(Mg
SOn)で乾燥する。溶媒を減圧留去後、カラムクロマ
トグラフィーに付し、化合物(i:)を530mg得た
。
冷下加える。室温にもどした後、酢酸エチルで分液し、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム(Mg
SOn)で乾燥する。溶媒を減圧留去後、カラムクロマ
トグラフィーに付し、化合物(i:)を530mg得た
。
この化合物(ii)530mgをTHF−MeOH(1
/1)30m1.に懸濁後、濃塩酸0.53mj!加え
、室温で1.5時間撹拌後、更に濃塩酸0.53mN加
え、4時間撹拌する。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル−
5%炭酸水素ナトリウム水溶液(EtOAc5%aqN
aHcOs)を加え分液する。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウム(NazSO4)で乾燥する。溶
媒を減圧留去後、目的物を500■得た。
/1)30m1.に懸濁後、濃塩酸0.53mj!加え
、室温で1.5時間撹拌後、更に濃塩酸0.53mN加
え、4時間撹拌する。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル−
5%炭酸水素ナトリウム水溶液(EtOAc5%aqN
aHcOs)を加え分液する。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウム(NazSO4)で乾燥する。溶
媒を減圧留去後、目的物を500■得た。
NMR(口MSO−da) δ :3.75(3H
,s)、 4.48(2H,d、J=6Hz)、 5.
15(IH,d。
,s)、 4.48(2H,d、J=6Hz)、 5.
15(IH,d。
J=5H2)、 5.17(2H,S)、 5.76(
IH,dd、J=8Hz、5Hz)。
IH,dd、J=8Hz、5Hz)。
6.0〜6.3(LH,n+)、 6.51(2B、b
rs)、 6.73(LH,d。
rs)、 6.73(LH,d。
J=16Hz)、 6.90(2H,d、J=9Hz)
、 7.33(2H,d、J=9H2)、 8.10(
1)J、5)、 9.05(IH,d、J=8)1z)
(3) (2)で得られた化合物500mg、(Z)
−2−(2−トリチルアミノチアゾール)−2−トリチ
ルオキシイミノ酢酸706g、ハイドロキシベンツトリ
アゾール(HOBT)HzO173mgをジメチルホル
ムアミド(DMF)10 mlに溶解後、N、N’−ジ
シクロへキシルカルボシイ【ド(DCC)24.4■加
え4時間撹拌する。ウレアを濾別後、濾液を酢酸エチル
−水溶液に投じ分液する。有機層をH,O飽和食塩水で
洗浄後、MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧除去後、カ
ラムクロマトグラフィーに付し、化合物(in)を62
0■得た。
、 7.33(2H,d、J=9H2)、 8.10(
1)J、5)、 9.05(IH,d、J=8)1z)
(3) (2)で得られた化合物500mg、(Z)
−2−(2−トリチルアミノチアゾール)−2−トリチ
ルオキシイミノ酢酸706g、ハイドロキシベンツトリ
アゾール(HOBT)HzO173mgをジメチルホル
ムアミド(DMF)10 mlに溶解後、N、N’−ジ
シクロへキシルカルボシイ【ド(DCC)24.4■加
え4時間撹拌する。ウレアを濾別後、濾液を酢酸エチル
−水溶液に投じ分液する。有機層をH,O飽和食塩水で
洗浄後、MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧除去後、カ
ラムクロマトグラフィーに付し、化合物(in)を62
0■得た。
NMR(CDCl x”) δ:
3.26(2H,brs)、 3.73(3H,s)、
4.43C2H,d、J=6Hz)、 4.80(2
H,brs)、 4.90(IH,d、J=5Hz)。
4.43C2H,d、J=6Hz)、 4.80(2
H,brs)、 4.90(IH,d、J=5Hz)。
5.16(2H,s)、 5.6〜6.0(2H,m)
、 6.40(IH,s)。
、 6.40(IH,s)。
6.70〜7.5(m)
実施例1
ニー4−カルボン 1 ム
製造例3で得られた化合物1.14 g C1,062
mraoil)をアニソール8 ta、Hに溶解した溶
液に、水冷下トリフルオロ酢酸10mj2を滴下した後
、室温で2時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去
し、残渣をイソプロピルエーテル20 mi!、 n
−ヘキサン80n+j!の混合液に滴下し析出した結晶
を濾取した。結晶を90%ギ酸10+f!に加え、室温
下3時間撹拌した。減圧下、溶媒留去後、残留物をイソ
プロピルエーテルで摩砕し結晶を濾取した。
mraoil)をアニソール8 ta、Hに溶解した溶
液に、水冷下トリフルオロ酢酸10mj2を滴下した後
、室温で2時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去
し、残渣をイソプロピルエーテル20 mi!、 n
−ヘキサン80n+j!の混合液に滴下し析出した結晶
を濾取した。結晶を90%ギ酸10+f!に加え、室温
下3時間撹拌した。減圧下、溶媒留去後、残留物をイソ
プロピルエーテルで摩砕し結晶を濾取した。
これをメタノール10mfに溶かし、酢酸ナトリウム2
62 mg (3,194mmof)を加え、減圧下溶
媒留去した。粗生成物を2−プロパツールで摩砕し粗結
晶を濾取した。粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(5%水性メタノール)で精製し、溶出液を減圧
下濃縮後、凍結乾燥し目的化合物を208 mg (0
,424mmoffi 、 39.9%)得た。
62 mg (3,194mmof)を加え、減圧下溶
媒留去した。粗生成物を2−プロパツールで摩砕し粗結
晶を濾取した。粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(5%水性メタノール)で精製し、溶出液を減圧
下濃縮後、凍結乾燥し目的化合物を208 mg (0
,424mmoffi 、 39.9%)得た。
NMR(DMSO−d6) δ :
3.77(211,ABq、J=16.311z、CH
z)、 4.50〜4.70(211゜dm、C11
z)、 5.04(111,d、J=4.81(z、
C11)、 5.20〜5.30(Ill、m、−C
I!−)、 5.59(III、dd、J=8.4,
4.8Hz、Ctl)。
z)、 4.50〜4.70(211゜dm、C11
z)、 5.04(111,d、J=4.81(z、
C11)、 5.20〜5.30(Ill、m、−C
I!−)、 5.59(III、dd、J=8.4,
4.8Hz、Ctl)。
6.45(211,br−s、0CONllz)、
6.64(111,d、J=12.511z。
6.64(111,d、J=12.511z。
Ctl=)、 6.66(II、s、 チアゾール)l
)、 7.09(21+、5Nllz)、 9.40
(III、br−s、−CONII−)、 11.0
0(III、br−s。
)、 7.09(21+、5Nllz)、 9.40
(III、br−s、−CONII−)、 11.0
0(III、br−s。
:N−OH)
MN−0H)/Z) :=190(M’)、491(
M”+1)実施例2 実施例1で得られた化合物167■(0,341mmo
l )を乾燥ジメチルホルムアミド3112に溶解し
た溶液に、水冷下ヨードメチルピバレート83■(0,
343mmojn の乾燥ジメチルホルムアミド0.5
mf溶液を滴下し30分撹拌した。反応液に酢酸エチル
を加え水洗し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸
マグネシウムを加え乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:
メタノール−48:2)で精製後、溶出液を減圧下濃縮
しn −ヘキサン40mffに滴下した。析出した結晶
を濾過後乾燥し目的化合物を56■(0,096mmo
E 。
M”+1)実施例2 実施例1で得られた化合物167■(0,341mmo
l )を乾燥ジメチルホルムアミド3112に溶解し
た溶液に、水冷下ヨードメチルピバレート83■(0,
343mmojn の乾燥ジメチルホルムアミド0.5
mf溶液を滴下し30分撹拌した。反応液に酢酸エチル
を加え水洗し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸
マグネシウムを加え乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:
メタノール−48:2)で精製後、溶出液を減圧下濃縮
しn −ヘキサン40mffに滴下した。析出した結晶
を濾過後乾燥し目的化合物を56■(0,096mmo
E 。
28.2%)得た。
NMR(DMSO−db) δ:
1.16(9H,S、C(CH3)5)、 3.60(
2H,ABq、J=18.0Hz。
2H,ABq、J=18.0Hz。
CHz)、4.30〜4.50(2H,dm、CHz)
、 5.24(It(、d、J=5.1Hz、CH)、
5.60〜5.70(IH,m、=CH−)、 5.
75〜5.85(3H,m、CH,C0zCtlzO)
、6.27(IH,d、J=11.7Hz−CH=)、
6.52(2H,br−s、0CONHz)、 6.
66(IH,s、チアゾールH)、 7.10(2H,
s、NO3)、 9.47(IH,d、J=8.1Hz
、C0NH)、 11.28(18,s、=N−OH)
Mass(m/Z) : 582(M”) 、 583
(M”+ 1 )また、上記目的化合物47 mg (
0,079mmol)のジクロロメタン1 ml溶液に
水冷下7N塩酸/ジエチルエーテル溶液0.04mfを
滴下し、20分撹拌した。析出した結晶を濾過後、乾燥
し、目的化合物の塩酸塩を42 mg (0,066m
mo l 、 84%)得た。
、 5.24(It(、d、J=5.1Hz、CH)、
5.60〜5.70(IH,m、=CH−)、 5.
75〜5.85(3H,m、CH,C0zCtlzO)
、6.27(IH,d、J=11.7Hz−CH=)、
6.52(2H,br−s、0CONHz)、 6.
66(IH,s、チアゾールH)、 7.10(2H,
s、NO3)、 9.47(IH,d、J=8.1Hz
、C0NH)、 11.28(18,s、=N−OH)
Mass(m/Z) : 582(M”) 、 583
(M”+ 1 )また、上記目的化合物47 mg (
0,079mmol)のジクロロメタン1 ml溶液に
水冷下7N塩酸/ジエチルエーテル溶液0.04mfを
滴下し、20分撹拌した。析出した結晶を濾過後、乾燥
し、目的化合物の塩酸塩を42 mg (0,066m
mo l 、 84%)得た。
実施例3
カルボン −エ ルブ イルオキシメ ル実施例1
で得られた化合物220■(0,449mmo l )
を乾燥ジメチルホルムアミド4 nuに溶解した溶液に
、氷冷下ヨードメチル2−エチルブチレート(95%)
121 ff1g (0,449mmol の乾燥
ジメチルホルムアミドl ml溶液を滴下し40分撹拌
した。反応液に酢酸エチルを加え水洗飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムを加え乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:メタノール=48:2)で精製後、溶出液を濃
縮し、n−ヘキサン50mfに滴下した。析出した結晶
を濾過後乾燥し目的化合物を110 mg (0,18
4mmol、 。
で得られた化合物220■(0,449mmo l )
を乾燥ジメチルホルムアミド4 nuに溶解した溶液に
、氷冷下ヨードメチル2−エチルブチレート(95%)
121 ff1g (0,449mmol の乾燥
ジメチルホルムアミドl ml溶液を滴下し40分撹拌
した。反応液に酢酸エチルを加え水洗飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムを加え乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル:メタノール=48:2)で精製後、溶出液を濃
縮し、n−ヘキサン50mfに滴下した。析出した結晶
を濾過後乾燥し目的化合物を110 mg (0,18
4mmol、 。
41.1%)得た。
N門R(DMSO−d6) δ:
0.80〜0.90(6H,m、CtIz別、x2)、
1.45〜1.603.61(2H,ABq、J・1
7.8Hz、CHz)、4.35 〜4.50(2H。
1.45〜1.603.61(2H,ABq、J・1
7.8Hz、CHz)、4.35 〜4.50(2H。
dw、CHz)、 5.25(IH,d、J=4.8
Hz、CH)、 5.60〜5.70(IH,m、□
CH−)、5.75 〜5.85(3H,n+、C0z
CIlzO,CH)。
Hz、CH)、 5.60〜5.70(IH,m、□
CH−)、5.75 〜5.85(3H,n+、C0z
CIlzO,CH)。
6.28(LH,d、J=11.7Hz、−CH=)、
6.52(2H,br−sOCONHz)、 6.66
(LH,s、チアゾールH)、 7.10(2+1゜s
、NHz)、 9.47(IH,d、J=8.4Hz
、C0NH)、 11.28(IH。
6.52(2H,br−sOCONHz)、 6.66
(LH,s、チアゾールH)、 7.10(2+1゜s
、NHz)、 9.47(IH,d、J=8.4Hz
、C0NH)、 11.28(IH。
br−s、=N−OH)
Mass(+i/Z) : 596(M”) 、 59
7(M”+1 )また、上記目的化合物44111g
(0,074mmojlりの酢酸エチル2 ml溶液に
水冷下7N塩酸/ジエチルエーテル溶液0.02nlを
滴下し、20分撹拌した。析出した結晶を濾過後、乾燥
し、目的化合物の塩酸塩を40 l11g (0,06
3mmo 1 、85.4%)得た。
7(M”+1 )また、上記目的化合物44111g
(0,074mmojlりの酢酸エチル2 ml溶液に
水冷下7N塩酸/ジエチルエーテル溶液0.02nlを
滴下し、20分撹拌した。析出した結晶を濾過後、乾燥
し、目的化合物の塩酸塩を40 l11g (0,06
3mmo 1 、85.4%)得た。
実施例4
エチル
実施例1で得られた化合物140■(0,285mmo
n )の乾燥ジメチルホルムアミド3 ml溶液に、
水冷下1−ヨードエチル シクロヘキシルアセテート8
5■(0,287+mo l )の乾燥ジメチルホルム
アくド1 mj2溶液を滴下し40分撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムを加え乾燥した。減圧下溶媒を濃縮しn−へ
キサン50mAに滴下した。析出した結晶を濾過後乾燥
し目的化合物を30mg(0,047mmof 、
16.5%)得た。
n )の乾燥ジメチルホルムアミド3 ml溶液に、
水冷下1−ヨードエチル シクロヘキシルアセテート8
5■(0,287+mo l )の乾燥ジメチルホルム
アくド1 mj2溶液を滴下し40分撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムを加え乾燥した。減圧下溶媒を濃縮しn−へ
キサン50mAに滴下した。析出した結晶を濾過後乾燥
し目的化合物を30mg(0,047mmof 、
16.5%)得た。
NMR(DMSO−da) δ:
0.85〜1.00(2H,m、CHz)、 1.05
〜1.25(38,m、CHz。
〜1.25(38,m、CHz。
C11)、 1.43 and 1.44(3H,d、
J=5.5Hz、C0zCHCHiO)。
J=5.5Hz、C0zCHCHiO)。
1.55〜1.70(6H,m、 CH2X3)、 2
.21(2H,d、J=6.6Hz、 0COCHz
−)、 3.58 and 3.60(2H,八
Bq、J=18.0Hz、CHz)、 4.30〜4.
50(2H+m+CHzO−)+ 5.23 and5
.24(IH,d、J=4.81tz、CH)、 5.
55〜5.70(tl、m。
.21(2H,d、J=6.6Hz、 0COCHz
−)、 3.58 and 3.60(2H,八
Bq、J=18.0Hz、CHz)、 4.30〜4.
50(2H+m+CHzO−)+ 5.23 and5
.24(IH,d、J=4.81tz、CH)、 5.
55〜5.70(tl、m。
=CI!−)、 5.80〜5.90(IHlm、(1
B)+ 6.22 and 6.26(IH,d、J=
11.7Hz、 −CH=)、 6.51(2H,br
−s、0cONHz)。
B)+ 6.22 and 6.26(IH,d、J=
11.7Hz、 −CH=)、 6.51(2H,br
−s、0cONHz)。
6.65(IH,s、チアゾールH)、 6.84 a
nd 6.91(LH,q。
nd 6.91(LH,q。
J=5.5Hz、0CtlCH:+0−)、 7.12
(2H,br−s、NHz)、 9.46and 9.
47(LH,d、J=8.1Hz、C0NH)、 11
.31(IH,s。
(2H,br−s、NHz)、 9.46and 9.
47(LH,d、J=8.1Hz、C0NH)、 11
.31(IH,s。
二NN−0H
)’ass(m/Z) : 636(M”)、 637
(M”+1)また、上記目的化合物30 mg(0,0
47mmolの酢酸エチル2 ml溶液に水冷下7N塩
酸/ジエチルエーテル溶液0.02mI!、を滴下し2
0分撹拌した。
(M”+1)また、上記目的化合物30 mg(0,0
47mmolの酢酸エチル2 ml溶液に水冷下7N塩
酸/ジエチルエーテル溶液0.02mI!、を滴下し2
0分撹拌した。
析出した結晶を濾過後乾燥し、目的化合物の塩酸塩を2
8 mg (0,042mmo 1 、88.5%)得
た。
8 mg (0,042mmo 1 、88.5%)得
た。
実施例5
1フ乞
実施例1で得られた化合物200■(0,408mra
o l )の乾燥ジメチルホルムアミド3 tmEml
溶液水冷下1−ヨードエチル3−メチルバレレート11
0■(0,407mmo i )の乾燥ジメチルホルム
アミド1 ml溶液を滴下し40分撹拌した。反応液に
酢酸エチルを加え水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを加え乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮しn−へ
キサン50mAに滴下した。析出した結晶を濾過後乾燥
し目的化合物を52■(0,085vataol 、
20.9%)得た。
o l )の乾燥ジメチルホルムアミド3 tmEml
溶液水冷下1−ヨードエチル3−メチルバレレート11
0■(0,407mmo i )の乾燥ジメチルホルム
アミド1 ml溶液を滴下し40分撹拌した。反応液に
酢酸エチルを加え水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを加え乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮しn−へ
キサン50mAに滴下した。析出した結晶を濾過後乾燥
し目的化合物を52■(0,085vataol 、
20.9%)得た。
NMR(DMSO−di) δ:
0.80〜0.90(6H,m、 CHtX2)、 1
.10〜1.25 andl、25〜1.40(2H,
++、CHz)、 1.70〜1.80(18,m、
CI) 。
.10〜1.25 andl、25〜1.40(2H,
++、CHz)、 1.70〜1.80(18,m、
CI) 。
1.43 and 1.45(3H,d、J=5.5H
z、 CH−到丑。
z、 CH−到丑。
2.05〜2.15 and 2.25〜2.35(2
11,n+、COC!LLl。
11,n+、COC!LLl。
3.59 and 3.60(2H,ABq、J=18
.0Hz、CHz)、 4.35〜4.50(2B、+
w、CHz)、 5.23 and 5.25(IH,
d、’J=4;9Hz。
.0Hz、CHz)、 4.35〜4.50(2B、+
w、CHz)、 5.23 and 5.25(IH,
d、’J=4;9Hz。
CI)、 5.55〜5.70(IH,m、・CH−)
、 5.80〜5.90(IH4,CH)、 6.23
and 6.26(IH,d、J=12.8Hz。
、 5.80〜5.90(IH4,CH)、 6.23
and 6.26(IH,d、J=12.8Hz。
−CH=)、 6.51(2H,br−s、0cONH
z)、 6.66(IH,s。
z)、 6.66(IH,s。
チアゾールH)、 6.86 and 6.92(IH
,Q、J=5.5H2゜0CH(CIり−)、7.18
(28,br−s、NHz)、 9.47 and9.
48(IH,d、J=8.2Hz、C0N)l)、 1
1.34(1B、s、=N−OH)Mass(n+/Z
) :610(M”) 、 611(M” +1)ま
た、上記目的化合物20■(0,033mn+of)の
酢酸エチル2 ml溶液に水冷下7N塩酸/ジエチルエ
ーテル溶液0.02mj2を滴下し20分撹拌した。析
出した結晶を濾過後乾燥し、目的化合物の塩酸塩を18
■(0,028mmo l 、 84.3%)得た。
,Q、J=5.5H2゜0CH(CIり−)、7.18
(28,br−s、NHz)、 9.47 and9.
48(IH,d、J=8.2Hz、C0N)l)、 1
1.34(1B、s、=N−OH)Mass(n+/Z
) :610(M”) 、 611(M” +1)ま
た、上記目的化合物20■(0,033mn+of)の
酢酸エチル2 ml溶液に水冷下7N塩酸/ジエチルエ
ーテル溶液0.02mj2を滴下し20分撹拌した。析
出した結晶を濾過後乾燥し、目的化合物の塩酸塩を18
■(0,028mmo l 、 84.3%)得た。
実施例6
1コ乞
実施例1で得られた化合物200■(0,408mmo
i )の乾燥ジメチルホルムアミド3 ml溶液に、
水冷下1−ヨードエチル2−エチルブチレート110■
(0,407mmo l )の乾燥ジメチルホルムアミ
ド1 mff1溶液を滴下し40分撹拌した。反応液に
酢酸エチルを加え水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを加え乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮しn−ヘ
キサン50mff1に滴下した。析出した結晶を濾過後
乾燥し、目的化合物を54mg(0,088mmoff
i、 21.7%)得た。
i )の乾燥ジメチルホルムアミド3 ml溶液に、
水冷下1−ヨードエチル2−エチルブチレート110■
(0,407mmo l )の乾燥ジメチルホルムアミ
ド1 mff1溶液を滴下し40分撹拌した。反応液に
酢酸エチルを加え水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを加え乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮しn−ヘ
キサン50mff1に滴下した。析出した結晶を濾過後
乾燥し、目的化合物を54mg(0,088mmoff
i、 21.7%)得た。
NMR(DMSO−da) δ:
0.80〜0.90(6H,m、CH+X2)、 1.
40〜1.55(7H,m。
40〜1.55(7H,m。
1cH3X 2. CHI) 、 2.15〜2.25
(LH,m、 0COCHC)。
(LH,m、 0COCHC)。
3.59 and 3.60(28,ABq、J=18
.0Hz、CHz)+ 4.35〜4.50(28,m
、−CHzO)、 5.24 and 5.25(IH
,d、J=4.8Hz、Ct()、 5.55〜5.7
0(18,m、=CH−)、 5.80〜5.90(I
H,m、cH)、 6.23 and 6.27(IH
,d、J=11.7tlz、−CH=)。
.0Hz、CHz)+ 4.35〜4.50(28,m
、−CHzO)、 5.24 and 5.25(IH
,d、J=4.8Hz、Ct()、 5.55〜5.7
0(18,m、=CH−)、 5.80〜5.90(I
H,m、cH)、 6.23 and 6.27(IH
,d、J=11.7tlz、−CH=)。
6.51(2H,br−s、0CONHz)、 6.6
6(IH,s、チアゾールH)、 6.86 and
6.90(IH,Q、J=5.5H2,0CR(CH3
)−)。
6(IH,s、チアゾールH)、 6.86 and
6.90(IH,Q、J=5.5H2,0CR(CH3
)−)。
7.15(28,br−s、NHt)、 9.47 a
nd 9.48 (III、d、J=8.2H2,C0
NH)、 11.31(IH,S、=N−OH)Mas
s(m/Z) :610(M”) 、 611(M”
+1)また、上記目的化合物24■(0,039mmo
l)の酢酸エチル2 ran溶液に氷冷下7N塩酸/ジ
エチルエーテル溶液0.02o+fを滴下し20分撹拌
した。析出した結晶を濾過後乾燥し、目的化合物の塩酸
塩を18 mg (0,028mmo l 、 71.
3%)得た。
nd 9.48 (III、d、J=8.2H2,C0
NH)、 11.31(IH,S、=N−OH)Mas
s(m/Z) :610(M”) 、 611(M”
+1)また、上記目的化合物24■(0,039mmo
l)の酢酸エチル2 ran溶液に氷冷下7N塩酸/ジ
エチルエーテル溶液0.02o+fを滴下し20分撹拌
した。析出した結晶を濾過後乾燥し、目的化合物の塩酸
塩を18 mg (0,028mmo l 、 71.
3%)得た。
実施例7
製造例6で得られた化合物960■(1,136no+
+o Q )のアニソール8 ml、溶液に水冷下トリ
フルオロ酢酸10mfを滴下し、その後室温で2時間撹
拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残渣をイソプ
ロピルエーテル20mjl!、n−へ−t−++ン80
III!、の混合液に滴下し析出した結晶を濾取した。
+o Q )のアニソール8 ml、溶液に水冷下トリ
フルオロ酢酸10mfを滴下し、その後室温で2時間撹
拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去後、残渣をイソプ
ロピルエーテル20mjl!、n−へ−t−++ン80
III!、の混合液に滴下し析出した結晶を濾取した。
結晶を90%ギ酸10mj!に加え室温下3時間撹拌し
た。減圧下溶媒留去後残留物をイソプロピルエーテルで
摩砕し、結晶を濾取した。結晶をメタノール10a+j
!に溶かし、酢酸ナトリウム2621g (3,194
mmol)を加え減圧下溶媒留去した。粗精製物を2−
プロパツールで摩砕し、粗結晶を濾取した。粗結晶を逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%水性メタ
ノール)で精製し、溶出液を減圧下濃縮後凍結乾燥し目
的化合物を1381mg (0,274mn+of 、
24.1%)得た。
た。減圧下溶媒留去後残留物をイソプロピルエーテルで
摩砕し、結晶を濾取した。結晶をメタノール10a+j
!に溶かし、酢酸ナトリウム2621g (3,194
mmol)を加え減圧下溶媒留去した。粗精製物を2−
プロパツールで摩砕し、粗結晶を濾取した。粗結晶を逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%水性メタ
ノール)で精製し、溶出液を減圧下濃縮後凍結乾燥し目
的化合物を1381mg (0,274mn+of 、
24.1%)得た。
NMR(D?l5O−d、) δ;
3.54(2H+ABq、J=16−5)1z、CHz
)、3.84(3H,s。
)、3.84(3H,s。
・N−0CR3)、 4.50〜4.70(2H,dm
、clI□)、 5.04(LH。
、clI□)、 5.04(LH。
d、J=4.8Hz、CH)、 5.20〜5.30(
IH,m、=CH−)。
IH,m、=CH−)。
5.57(LH,dd、J=8.1,4.8Hz、CH
)、 6.5(2H,br−s)。
)、 6.5(2H,br−s)。
0CONHz)、 6.63(IH,d、J・12.5
Hz、−CH=)、 6.74(IH,s、チアゾール
H)、7.20(2H,s、NHz)、 9.52(1
8,d、J=8.1Hz、CONH)Mass(m/Z
) : 504(M”) 、 505(M”+1)
実施例8 カルボン ピバ口イルオキシメチル 実施例7で得られた化合物116■(0,230mmo
l )の乾燥ジメチルホルムアミド2 nu温溶液、
水冷下ヨードメチルピバレート56 mg(0,231
mmoffi)の乾燥ジメチルホルムアミド1 ml溶
液を滴下し40分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え
水洗、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムを加え乾燥し
た。減圧下溶媒を濃縮し、n−ヘキサン50mjl!に
滴下した。析出した結晶を濾過後乾燥し目的化合物を9
4111g (0,158mmof 、 68.5%
)得た。
Hz、−CH=)、 6.74(IH,s、チアゾール
H)、7.20(2H,s、NHz)、 9.52(1
8,d、J=8.1Hz、CONH)Mass(m/Z
) : 504(M”) 、 505(M”+1)
実施例8 カルボン ピバ口イルオキシメチル 実施例7で得られた化合物116■(0,230mmo
l )の乾燥ジメチルホルムアミド2 nu温溶液、
水冷下ヨードメチルピバレート56 mg(0,231
mmoffi)の乾燥ジメチルホルムアミド1 ml溶
液を滴下し40分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え
水洗、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムを加え乾燥し
た。減圧下溶媒を濃縮し、n−ヘキサン50mjl!に
滴下した。析出した結晶を濾過後乾燥し目的化合物を9
4111g (0,158mmof 、 68.5%
)得た。
N門R(DMSO−d6) δ:
1.17(9H,S、C(CH3)5)、 3.62(
2H,ABQ、J=18.OH2゜CL)、3.84(
3H,S、=N−OCH3)、4.30〜4.50(2
)1.dm。
2H,ABQ、J=18.OH2゜CL)、3.84(
3H,S、=N−OCH3)、4.30〜4.50(2
)1.dm。
CHz)、5.25(IH,d、J=4.8Hz、C)
l)、 5.60〜5.70(IH,m、=CH−)、
5.75〜5.85(3H,m、CI、C(hCHzO
−)。
l)、 5.60〜5.70(IH,m、=CH−)、
5.75〜5.85(3H,m、CI、C(hCHzO
−)。
6.27(IH,d、J=11.4Hz、−CH=)、
6.50(2H,br−s。
6.50(2H,br−s。
−0CONHz)、 6.75(IH,s、チアゾール
11)、 7.22(2H。
11)、 7.22(2H。
br−s、 NHK) 、 9.61 (LH,d、
J=8.1Hz、 CONH)Mass(m/Z)
: 596(M”)、 597(M”+1)また、上
記目的化合物47 mg (0,079mmolの酢酸
エチル2 ml溶液に水冷下7N塩酸/ジエチルエーテ
ル溶液0.02n/!を滴下し20分撹拌した。析出し
た結晶を濾過後乾燥し目的化合物の塩酸塩を42 mg
(0,066mmo l 、 84.0%)得た。
J=8.1Hz、 CONH)Mass(m/Z)
: 596(M”)、 597(M”+1)また、上
記目的化合物47 mg (0,079mmolの酢酸
エチル2 ml溶液に水冷下7N塩酸/ジエチルエーテ
ル溶液0.02n/!を滴下し20分撹拌した。析出し
た結晶を濾過後乾燥し目的化合物の塩酸塩を42 mg
(0,066mmo l 、 84.0%)得た。
実施例9
製造例7で得られた化合物1 g (0,920mmo
Il)のアニソール811Q溶液に水冷下トリフルオロ
酢酸10mNを滴下し、その後室温で2時間撹拌した。
Il)のアニソール811Q溶液に水冷下トリフルオロ
酢酸10mNを滴下し、その後室温で2時間撹拌した。
減圧下濃縮後、濃縮溶液をイソプロピルエーテル20
trrl、 n−ヘキサン80tallの混合液に滴下
し、析出した結晶を濾取した。結晶を90%ギ酸10I
lllに加え室温下3時間撹拌した。減圧下溶媒留去後
残留物をイソプロピルエーテルで摩砕し、結晶を濾取し
た。結晶をメタノール20mff1に溶かし酢酸ナトリ
ウム226■(2,755smog)を加え減圧下溶媒
留去した。粗生成物を2−プロパツールで摩砕し粗結晶
を濾取した。粗結晶を逆相シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(5%水性メタノール)で精製し、溶出液を減
圧下濃縮後凍結乾燥し目的化合物を250 mg (0
,496mmoIl。
trrl、 n−ヘキサン80tallの混合液に滴下
し、析出した結晶を濾取した。結晶を90%ギ酸10I
lllに加え室温下3時間撹拌した。減圧下溶媒留去後
残留物をイソプロピルエーテルで摩砕し、結晶を濾取し
た。結晶をメタノール20mff1に溶かし酢酸ナトリ
ウム226■(2,755smog)を加え減圧下溶媒
留去した。粗生成物を2−プロパツールで摩砕し粗結晶
を濾取した。粗結晶を逆相シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(5%水性メタノール)で精製し、溶出液を減
圧下濃縮後凍結乾燥し目的化合物を250 mg (0
,496mmoIl。
53.9%)得た。
NMR(DMSO−dh) δ:
2.56(3H,d、J=4.4Hz、NH−伝h)、
3.52(2H,ABq、J −16,3Hz、CHz
)、 4.50〜4.70(2n、am、cHz)、
5.03(IH,d、J=4.8Hz、CH)、 5.
20〜5.30(LH,m、=CH−)。
3.52(2H,ABq、J −16,3Hz、CHz
)、 4.50〜4.70(2n、am、cHz)、
5.03(IH,d、J=4.8Hz、CH)、 5.
20〜5.30(LH,m、=CH−)。
5.58(IH,dd、J=8.1,4.811z、C
H)、 6.63(ILd、J=12.1Hz、−C
H=)、 6.65(In、s、チアゾールH)、 6
.99(LH,d、J=4.41Lz、NH−CHs)
、7.09(2H+s、NHz)、9.38(IH,d
、J=8.1Hz、C0NH)、 11.20(LH
,br−s、=N−0)1)Mass(+w/Z)
:504(M”)、 505(M”+1)実施例10 実施例9で得られた化合物110■(0,218+u+
o l )の乾燥ジメチルホルムアミド3 cal溶液
に、氷冷下ヨードメチルビバレート53■(0,219
mmo l )の乾燥ジメチルホルムアミド0.5ml
溶液を滴下し、30分撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加え、水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加
え乾燥した。減圧下濃縮し濃縮溶液をn−ヘキサン50
mfに滴下した。析出した結晶を濾過後乾燥し目的化合
物を86■(0,144mmof66.2%)得た。
H)、 6.63(ILd、J=12.1Hz、−C
H=)、 6.65(In、s、チアゾールH)、 6
.99(LH,d、J=4.41Lz、NH−CHs)
、7.09(2H+s、NHz)、9.38(IH,d
、J=8.1Hz、C0NH)、 11.20(LH
,br−s、=N−0)1)Mass(+w/Z)
:504(M”)、 505(M”+1)実施例10 実施例9で得られた化合物110■(0,218+u+
o l )の乾燥ジメチルホルムアミド3 cal溶液
に、氷冷下ヨードメチルビバレート53■(0,219
mmo l )の乾燥ジメチルホルムアミド0.5ml
溶液を滴下し、30分撹拌した。反応液に酢酸エチルを
加え、水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加
え乾燥した。減圧下濃縮し濃縮溶液をn−ヘキサン50
mfに滴下した。析出した結晶を濾過後乾燥し目的化合
物を86■(0,144mmof66.2%)得た。
NMR(DMSO−d6) δ:
1.16(9H,s、C(CI3)s)、 2.55(
3H,d、J=4.4Hz、NH−叫址、3.60(2
11,ABq、J=17.8Hz、 CHz)、4.3
5〜4.55(2H,dm、CHz)、5.24(IH
,d、J=4.8Hz、CI)。
3H,d、J=4.4Hz、NH−叫址、3.60(2
11,ABq、J=17.8Hz、 CHz)、4.3
5〜4.55(2H,dm、CHz)、5.24(IH
,d、J=4.8Hz、CI)。
5.60〜5.70(IH,m、=(II−)、 5.
75〜5.85(3H,m、C1l。
75〜5.85(3H,m、C1l。
C0zCHzO)、6.27(IH,d、J・11.7
Hz、−CH=)、6.66(1,H+s+チアゾール
H)、 6.98(IH,d、J=4.4Hz、N1(
−(J13)、7.12(2H,、s、NTo)、9.
47(1)1.d、J=8.1Hz。
Hz、−CH=)、6.66(1,H+s+チアゾール
H)、 6.98(IH,d、J=4.4Hz、N1(
−(J13)、7.12(2H,、s、NTo)、9.
47(1)1.d、J=8.1Hz。
C0NH)、 11.30(IH,s、=N−OH)M
ass(m/Z) : 596(M”) 、 597(
M”+ 1 )また、上記目的化合物44■(0,07
4mmof)の酢酸エチル溶液に水冷下7N塩酸/ジエ
チルエーテル溶液0.04o+fを滴下し20分撹拌し
た。析出した結晶を濾過後乾燥し、目的化合物の塩酸塩
を40 tug (0,063mmo l 、 85.
4%)を得た。
ass(m/Z) : 596(M”) 、 597(
M”+ 1 )また、上記目的化合物44■(0,07
4mmof)の酢酸エチル溶液に水冷下7N塩酸/ジエ
チルエーテル溶液0.04o+fを滴下し20分撹拌し
た。析出した結晶を濾過後乾燥し、目的化合物の塩酸塩
を40 tug (0,063mmo l 、 85.
4%)を得た。
実施例1
ベ
ニルー−
イル−
製造例9で得られた化合物1.61gをアニソール12
m/!に溶解後、水冷下トリフルオロ酢酸20、1mf
を加え、その温度で1時間撹拌する。
m/!に溶解後、水冷下トリフルオロ酢酸20、1mf
を加え、その温度で1時間撹拌する。
溶媒を減圧留去後ジイソプロピルエーテルを加え、析出
する結晶を濾取する。次いで、ギ酸−水の混液10ml
に溶解し、室温で4時間撹拌する。反応終了後、水を加
え、不溶物を濾別し、濾液を減圧留去後、ODSを充填
した逆相のカラムクロマトグラフィー、目的物423■
を得る。
する結晶を濾取する。次いで、ギ酸−水の混液10ml
に溶解し、室温で4時間撹拌する。反応終了後、水を加
え、不溶物を濾別し、濾液を減圧留去後、ODSを充填
した逆相のカラムクロマトグラフィー、目的物423■
を得る。
NMR (口MSO−di) δ :5、12(
LH.d.J=5Hz)、 5.75(IH.dd.J
=5Hz.8Hz)。
LH.d.J=5Hz)、 5.75(IH.dd.J
=5Hz.8Hz)。
6、0〜6.35(18,+*)、 6.59(LH,
s)、 6.80(IH,d,J・16Hz)、 7.
03(2H.brs)、 8.91(IH.s)、 9
.39(11(。
s)、 6.80(IH,d,J・16Hz)、 7.
03(2H.brs)、 8.91(IH.s)、 9
.39(11(。
d,J=8Hz)、 11.19(18,s)実施例1
2 ベニル−1−イル−3−セフェム−4−カルボン実施例
11と同様にして、製造例10で得られた化合物から目
的化合物を得る。
2 ベニル−1−イル−3−セフェム−4−カルボン実施例
11と同様にして、製造例10で得られた化合物から目
的化合物を得る。
NMR (DMSO−di) δ:
5、11(IH.d.J=5Hz)、 5.73(IH
,ddj=5Hz.811z)。
,ddj=5Hz.811z)。
5、93〜6.35(IH,m)、 6.59(IH.
s)、 6.78(III,d。
s)、 6.78(III,d。
J=16Hz)、 7.04(2H.brs)、 9.
31(IH.s)、 9.39(IH,d.J=8Hz
)、 11.17(LH.s)実施例13 ボン 1ウム声 製造例11によって得られた化合物(iv)620■の
アニソール3.1nl溶液に水冷下トリフルオロ酢酸(
T F A ) 6. 2 m Eを滴下し、2.5
時間撹拌する。溶媒を減圧留去後、イソプロビルエーテ
ル(IPE)を加え、析出する。結晶を濾取する。
31(IH.s)、 9.39(IH,d.J=8Hz
)、 11.17(LH.s)実施例13 ボン 1ウム声 製造例11によって得られた化合物(iv)620■の
アニソール3.1nl溶液に水冷下トリフルオロ酢酸(
T F A ) 6. 2 m Eを滴下し、2.5
時間撹拌する。溶媒を減圧留去後、イソプロビルエーテ
ル(IPE)を加え、析出する。結晶を濾取する。
結晶を74%HCOOH20mlに加え、室温で2時間
撹拌する。反応液にH,0を加え、不溶物を濾別した後
、減圧留去する。残渣に酢酸ナトリウム水溶液を加え、
ODSを充填したカラムクロマトグラフィー、目的とす
る画分を凍結乾燥して、113■得た。
撹拌する。反応液にH,0を加え、不溶物を濾別した後
、減圧留去する。残渣に酢酸ナトリウム水溶液を加え、
ODSを充填したカラムクロマトグラフィー、目的とす
る画分を凍結乾燥して、113■得た。
NMR(DMSOJ6) δ:
4.42(28,d、J=6.611z)、 5.00
(IH,d、J=4.8Hz)。
(IH,d、J=4.8Hz)。
5.5〜5.7(2H,m)、 6.45(2H,br
s)、 6.65(ltl、s)。
s)、 6.65(ltl、s)。
6.98(IH,d、J=16Hz)、 7.09(2
H,s)、 9.41(18,brs)本発明の化合物
の抗菌剤としての有用性を示すために下記の実験を行っ
た。
H,s)、 9.41(18,brs)本発明の化合物
の抗菌剤としての有用性を示すために下記の実験を行っ
た。
実験例
表1に示す菌を用い、実施例1,7,9.11及び12
で得られた化合物の抗菌力を測定した。
で得られた化合物の抗菌力を測定した。
結果を表1に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。 R^2はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボ
キシル基を示す。R^3は式−CH_2OCONH_2
で示される基、式−CH_2OCONHR^4で示され
る基(式中、R^4は低級アルキル基を示す)、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を示す
。〕 で表されるチアゾリルアセトアミド−3−セフェム誘導
体又はその医薬として許容される塩。 2、R^3が式−CH_2OCONH_2で示される基
である請求項1記載のチアゾリルアセトアミド−3−セ
フェム誘導体またはその医薬として許容される塩。 3、R^3が式−CH_2OCONHR^4(式中R^
4は低級アルキル基を示す)で示される基である請求項
1記載のチアゾリルアセトアミド−3−セフェム誘導体
またはその医薬として許容される塩。 4、R’が式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
れる基で ある請求項1記載のチアゾリルアセトアミド−3−セフ
ェム誘導体またはその医薬として許容される塩。 5、R^3が式▲数式、化学式、表等があります▼で示
される基で ある請求項1記載のチアゾリルアセトアミド−3−セフ
ェム誘導体またはその医薬として許容される塩。 6、R^3が式▲数式、化学式、表等があります▼で示
される基であ る請求項1記載のチアゾリルアセトアミド−3−セフェ
ム誘導体またはその医薬として許容される塩。 7、R^3が式▲数式、化学式、表等があります▼で示
される基 である請求項1記載のチアゾリルアセトアミド−3−セ
フェム誘導体またはその医薬として許容される塩。 8、化合物が7−[(Z)−2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド]
−3−[(Z)−3−(カルバモイルオキシ−1−プロ
ペニル]−3−セフェム−4−カルボン酸で表される請
求項1記載のチアゾリルアセトアミド−3−セフェム誘
導体またはその医薬として許容される塩。 9、化合物が7ー〔2−(2−アミノチアゾール)−2
−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−3−(3−2H
−テトラゾリル−1−プロペニル−1−イル)−3−セ
フェム−4−カルボン酸で表される請求項1記載のチア
ゾリルアセトアミド−3−セフェム誘導体またはその医
薬として許容される塩。 10、化合物が7−[(Z)−2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]
−3−[(Z)−3−(カルバモイルオキシ−1−プロ
ペニル]−3−セフェム−4−カルボン酸で表される請
求項1記載のチアゾリルアセトアミド−3−セフェム誘
導体またはその医薬として許容される塩。 11、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^5はアミノ基又は保護基で保護されたアミ
ノ基を示す。R^6は水酸基、低級アルコキシ基又は保
護基で保護された水酸基を示す。R^2は前記と同様の
意味を有する。) で表される化合物あるいはそれらの塩と、ハロゲン化ス
ルホニルイソシアネートとを反応させ、必要によりアミ
ノ基、水酸基又はカルボキシル基の保護基を脱離するこ
とを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1及びR^2は前記と同様の意味を有する。 )で表されるチアゾリルアセトアミド−3−セフェム誘
導体又はその医薬として許容される塩の製造法。 12、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2、R^5、R^6は前記と同様の意味を
有する。) で表される化合物あるいはそれらの塩と、式R^4−N
=C=0で示される基(式中R^4は前記と同様の意味
を有する)で表されるアルキルイソシアネートとを反応
させ、必要によりアミノ基、水酸基又はカルボキシル基
の保護基を脱離することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R^4は前記と同様の意味を有
する。) で表されるチアゾリルアセトアミド−3−セフェム誘導
体又はその医薬として許容される塩の製造法。 13、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2、R^3は前記と同様の意味を有する。 )で表される化合物あるいはそれらの塩と、式▲数式、
化学式、表等があります▼ (式中、R^5、R^6は前記と同様の意味を有する。 )で表される化合物又はその反応性酸誘導体又はそれら
の塩とを反応させ、必要によりアミノ基、水酸基又はカ
ルボキシル基の保護基を脱離することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3は前記と同様の意味を
有する。) で表されるチアゾリルアセトアミド−3−セフェム誘導
体又はその医薬として許容される塩の製造法。 14、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。 R^2はカルボキシル基又は保護基で保護されたカルボ
キシル基を示す。R^3は式−CH_2OCONH_2
で示される基、式−CH_2OCONHR^4基(式中
R^4は低級アルキル基を示す)、式▲数式、化学式、
表等があります▼で示される基、又は、式▲数式、化学
式、表等があります▼で示される基を示す。〕 で表されるチアゾリルアセトアミド−3−セフェム誘導
体又はその医薬として許容される塩からなる抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1-178989 | 1989-07-05 | ||
JP17898989 | 1989-07-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03128381A true JPH03128381A (ja) | 1991-05-31 |
JP3005251B2 JP3005251B2 (ja) | 2000-01-31 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA905458B (en) | 1991-04-24 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |