JPS62195385A - セフアロスポリン化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明と新規なセファロスポリン化合物、その塩、およ
びそれらの製造法に関する。

〔従来技術〕

セファロスポリン系化合物は抗菌作用を有する有用な化
合物である。従来、その合成研究も活発に行われており
、これまで多くの化合物が製造され、現在そのうちのい
くつかは優れた広範囲の抗菌スペクトルを有する抗生物
質として臨床上重要なイ装置を占めている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在、臨床に使用されているセファロスポリン系抗生物
質に較べ、その抗菌力、抗菌スペクトルおよび安全性の
面でより優れたセファロスポリン系抗生物質の開発が強
く望まれている。

本発明者らはこのような状況に鑑み、さらに優れた化合
物を見出すべく、種々研究を重ねて来た結果、下記の一
般式（１）で示される新規なセファロスポリン化合物（
りが抗菌力、抗凹スペクトル面でより優れた作用を有す
ることを見出すと共に、その製造法を確立することによ
り、本発明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は一般式（１） 〔式中、Ｒ１，ｌｐは同じかまたは異なって水素原子又
は低級アルキル基を、Ｒ３はシアノ基、トリフルオロメ
チル基、および−ＣＯＲ’で表わされる基（Ｒ’は低級
アルキル基、低級アルキルオキシ基又は低級アルキル基
で置換されていてもよいアミノ基をいう）を、Ｒ４は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキル
オキシ基、低級アルケニル基、低級アルキルオキシメチ
ル基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオ
キシメチル基、カルバモイルオキシメチル基、置換され
ていてもよい複素環チオメチル基または置換されていて
もよい複素環メチル基を、Ｒ６は水素原子またはエステ
ル残基を、ｍ、ｎはそれぞれ０またはｌを表わす〕で示
される新規なセファロスポリン化合物（■）およびその
薬理学的に許容される塩に関する。

また、本発明は、後記製造法に示される方法によるセフ
ァロスポリン化合物（１）の製造法に関する。

一般式（１）におけるＲ１．　Ｒ１、Ｒ４およびＲ５に
関して、低級アルキル基は直鎖状または分岐状アルキル
基であり、たとえばメチル、エチル、プロピル、１ｓｏ
−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル
などの炭素数１〜４のものが好ましい。

Ｒ４に関して、低級アルケニル基としては炭素数２〜４
のものが好ましく、たとえばビニル、１−プロペニル等
が挙げられる。

Ｒ４に関して、低級アルカノイルオキシメチル基におけ
るアルカノイル部分としては炭素数２〜４のものが好ま
しく、たとえばアセチル、プロピオニル等が挙げられる
。

Ｒ４に関して、ハロゲン原子としてはたとえば塩素原子
、臭素原子が挙げられる。

さらに、Ｒ４に関して、複素環チオメチル基における複
素環としては、好ましくは環内に窒素原子を１〜４個含
み、さらに硫黄または酸素原子を含んでいてもよい５〜
６員環複素環頬が例示される。

かかるものの具体例としては、たとえば２−１３−また
は４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−１３−または４−
ピリジル、２−１４−または５−チアゾリル、２−１４
−または５−オキサシリル、３−１４−または５−イソ
チアゾリル、３−５４−または５−イソオキサシリル、
２−１４−または５−イミダゾリル、３−または４−ピ
リダジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニ
ル、２−１４−または５−ピリミジニル、４−または５
−　（１，２，３−チアジアゾリル）、３−または５−
（１，２，４−チアジアゾリル）、２−または５−（１
，３，４−チアジアゾリル）、３−または４−（１，２
，５−チアジアゾリル）、４−または５−（１゜２．３
−オキサジアゾリル）、３−または５−（１゜２．４−
オキサジアゾリル）　、１，３．４−オキサジアゾリル
、１，２．５−オキサジアゾリル、１．２．３−または
１．２．４−　）リアゾリル、ＩＨまたは２Ｈ−テトラ
ゾリル、ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジニル、トリア
ゾ（２，３−ａ　）ピリミジニル等が、複素環メチル基
における複素環基としては、１−ピリジル基、Ｎ−メチ
ルピロリジニウム基、Ｎ−メチルテトラヒドロイソイン
ドリニウム基、３−チアシリジニウム基等が挙げられる
。

これら複素環上の置換基としては、水酸基、オキソ基、
低級アルキル基（前記と同様）、−（ＣＨｔ）ｘＲ’（
Ｒ”は水酸基、メトキシ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、ジメチルアミノ基、スルホン酸基、先に記した
複素環等、ＸはＯ〜２の整数を示す）、また複素環中の
窒素にメチルかカルボキシメチル基を有するピリジニウ
ム型、および複素環と縮合環を形成する−（ＣＨｚ）　
ｔ〜３等の基を単独または組み合わせて含んでもよい。

これらのうち望ましい複素環チオメチル基の複素環基と
しては、１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル基
、１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル基、２−ヒドロキシエチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル基、１−ジメチルアミノエチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル基、１−スルホメチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル基、ＬＨ−１，２，３−１−リアゾール
−５−イル基、５−カルボキシメチル−４−メチルチア
ゾール−２−イル基、１，２．３−チアジアゾール−５
−イル基、１，３．４−チアジアゾール−２−イル基、
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基
、Ｎ−メチルピリジニウム−２−イル基、２．５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，
２，４−）リアジン−３−イル基等が挙げられ、また複
素環メチル基の望ましい複素環としては、ピリジニウム
、４−カルバモイルピリジニウム、４−　（２−スルホ
エチル）ピリジニウム、ｂ−シクロペンテノピリジニウ
ム、５−メチル−ＩＨ−テトラゾール−２−イル、１−
メチルピロリジニウム等が挙げられる。

Ｒ４およびＲ１に関して低級アルキルオキシ基における
低級アルキル部分としては、前記と同様のものが例示さ
れ、当該低級アルキルオキシ基としては具体的には、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ、１ｓｏ−ブトキシ、ｔ−プトキシ等の炭
素数１〜４のものが例示される。

Ｒ４に関して、低級アルキルオキシメチル基および低級
アルキルチオメチル基における低級アルキル部分として
は、前記と同様のものが例示される。

ＲＳに関して、低級アルキル基で置換されていてもよい
アミノ基に関する低級アルキル基としても前記と同様の
ものが例示される。置換基の数はｌまたは２個のいずれ
でもよく、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等
が例示される。

Ｒ６に関して、エステル残基とは一般式（１）における
４位のカルボキシル基とともにエステルを形成しうる基
であり、たとえばアルキル基（たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ〜プゾロル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル等の炭素数１〜４のもの）、１−アルカノイルオキ
シアルキル、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル
、フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン−４−イ）Ｌ／エステル他、後述する如きカルボ
キシル基の保護基等が例示される。

ここに１−アルカノイルオキシアルキル基におけるアル
カノイル部分の炭素数は１〜１０、好ましくは１〜７で
あ°す、アルキル部分の炭素数は１〜３、好ましくは１
〜２である。かかる基としては、たとえばアセトキシメ
チル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシ
メチル、１ｓｏ−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、トバレリルオキシメチル、２−メチルブチ
リルオキシメチル、ｔｓｏ−バレリルオキシメチル、ｎ
−ヘキサノイルオキシメチル、３−メチルバレリルオキ
シメチル、ネオヘキサノイルオキシメチル、２−メチル
ヘキサノイルオキシメチル、２．２−ジメチルブチリル
オキシメチル、ジエチルアセトキシメチル、ジプロピル
アセトキシメチル、２．２−ジメチルバレリルオキシメ
チル、ネオヘプタノイルオキシメチル、シクロヘキサン
カルボニルオキシメチル、シクロへキシルアセトキシメ
チル、ｌ−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシ
エチル、１−ｎ−ブチリルオキシエチル、１−ｉｓｏ−
プチリルオキシエチ／Ｌ／　、ｌ−ｎ　−バレリルオキ
シエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−ｉｓｏ−
バレリルオキシエチル、１−ｎ−ヘキサノイルオキシエ
チル、１−シクロヘキサンカルボニルオキシエチルなど
があげられる。

また、アルコキシカルボニルオキシアルキル基における
アルコキシ部分の炭素数は、好ましくは１〜１０、より
好ましくは１〜７で、アルキル部分の炭素数は好ましく
は１〜３、より好ましくは１または２である。かかる基
としては、たとえば１−メトキシカルボ゛ニルオキシエ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−トブ
ロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｉａｏ−プロポ
キシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシカルボ
ニルオキシエチル、１−ｔｅｒｔ−プロキシカルボニル
オキシエチル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシエ
チル、■−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ、
チルなどがあげられる。

カルボキシル基の保護基以外の好ましいエステルとして
は、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ
−ブチリルオキシメチル、１ｓｏ−バレリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、
１−プロピオニルオキシエチル、１−ｉｓｏ−ブチリル
オキシエチル、１−ｎ−バレリルオキシエチル、１−ｉ
ｓｏ−バレリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエ
チル、フタリジル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチル
および５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−
４−イルメチルがあげられる。

一般式（１）の化合物はシン異性体であることが望まし
い。

本発明のセファロスポリン化合物ＣＩ）はその薬理学的
に許容される塩としても存在しえ、かかる塩としては、
たとえばナトリウム塩、塩酸塩、硫酸塩、ｆ４酸塩、酢
酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、グルタミン酸塩、アス
パラギン酸塩、リジン塩等が例示される。

セファロスポリン化合物（１）はたとえば以下のＴａ＋
、−）、（ｃｌの３方法により製造される。

Ｔａ１式（１１＞ （式中、Ｒ４は前記と同意義、Ｒ６は水素原子またはエ
ステル残基を表わす） で示される７−アミツセフアロスボラン酸化合物（ＩＩ
）またはその塩に、一般式（ＩＩＩ）（以下余白） ＋１ Ｒ＊　　Ｒ２ （式中、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ３、ｍ及びｎは前記と同意義、
Ｒ？及び１１？’はそれぞれ水素原子またはアミノ基の
保護基を表わす） で示されるカルボン酸化合物（ＩＩＩ）またはその反応
性誘導体を反応せしめて、一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１
，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｐ−１Ｒ）、Ｒ？’、ｍおよびｎ
は前記と同意ｌｌ） で示される化合物（ＩＶ）としたのちに、この化合物（
ＩＶ）からＲ７およびＲ１ならびに、必要に応じて＋１
’（但し、Ｒ＆がエステル残基の場合）を除去し、さら
に必要に応じて常法に従って薬理学的に許容される塩と
する方法。

（ｂｌ一般式（Ｖ） （式中、Ｒ４、Ｒ６およびＲ？は前記と同意義）で示さ
れる化合物（Ｖ）に一般式（Ｖｌ）（式中、ＲＩＳＨｌ
、Ｒ３、Ｒ７°、ｍおよびｎは前記と同意義） で示されるヒドロキシルアミン化合物（ＶＩ）とを反応
せしめて一般式（■） （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ？、［７？
’、ｍおよびｎは前記と同意義） で示される化合物（■）としたのちに、この化合物（■
）から１７？およびＲ？’ならびに、必要に応じてＲ’
（但し、Ｒ６がエステル残基の場合）を除去し、さらに
必要に応じて常法に従うて薬理学的に許容される塩とす
る方法。

（Ｃ１一般式（■） ・（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ）、Ｒ？’、ｍ
およびｎは前記と同意義） で表わされる化合物（■）またはその反応性誘導体と一
般式（■） Ｘ−Ｒ’　　　　　　　（ＴＫ） （Ｒ’は前記と同意義、Ｘはカルボキシル基またはカル
ボキシル基の反応性基と反応性の基を表す）で示される
化合物（ＩＸ）とを反応させ、Ｒ１およびＲｌｏを除去
し、さらに必要に応じて常法に従って薬理学的に許容さ
れる塩とする方法。

＋ｄ）　　また、セファロスポリン化合物（１）中の特
定化合物、即ち一般式 〔式中、１１．、Ｒ”、　Ｒ３、ｍおよびｎは前記と同
意義、Ｒ１１１は−５−Ｒ’（Ｒ”は置換されていても
よい複素環基を表わす）または異原子として１個または
それ以上の窒素原子を含む含窒素複素環化合物または硫
黄原子を含む含窒素複素環化合物を表わす〕で示される
化合物（１−１）は、式（Ｘ）「　　ｒ （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７°、ｍお
よびｎは前記と同意義、Ｒａは求核試薬が置換しうる基
を表わす） で示される化合物（Ｘ）に一般式（ＸＩ）＋１’−３）
Ｉ　　　　　　　　（ＸＩ）（式中、Ｒ９は複素環基を
表わす） の複素環チオール化合物（ＸＩ）あるいは異原子として
１個またはそれ以上の窒素原子を含む含窒素複素環化合
物または硫黄原子を含む含窒素複素環化合物とを反応さ
せて、一般式（Ｘｕ） （式中、ｉｌｌ、　Ｒ１，Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ？’、
Ｒ１１１、ｍおよびｎは前記と同意義） で示される化合物（Ｘｌｌ）としたのちに、この化合物
（Ｘ　Ｉ［）からＲ７およびＲ７°ならびに、必要に応
じてＲ’（但し、Ｐ−がエステル残基の場合）を除去し
、さらに必要に応じて常法に従って薬理学的に許容され
る塩とする方法。

上記に列挙した一般式中のＲ１、Ｒｌｏ　Ｒ＆に関して
、アミノ基、カルボキシル基の保護基としてはβ−ラク
タムおよびペプチド合成の分解でこの目的に用いられて
いるものが便宜的に採用され、具体的には次の如きもの
が例示される。

アミノ基の保護基としては、たとえばフタロイル、ホル
ミル、モノクロルアセチル、ジクロルアセチル、トリク
ロルアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
２，２．２−　）リクロロエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメ
チルオキシカルボニル、トリチル、トリメチルシリル等
が挙げられる。一方、カルボキシル基の保ｆｆｌ基とし
てはたとえば、ｔ−ブチル、【−アミル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒド
リル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキシメチル
、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシ
メチル、メチルチオメチル、トリチル、２．２．２−１
−リクロロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル
、ジフェニルメトキシベンゼンスルホニルメチル、ジメ
チルアミノエチル等が例示される。

上記の製造法（ａｌにおけるアシル化反応は、７−アミ
ノセフ１０スボラン酸化合物（■）゛の１モルに対し、
通常カルボン酸化合物（Ｉ［Ｉ）のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体の１〜３モルとを反応させることによ
り行う。

本反応に関して、７−アミノセファロスポラン酸（ｎ）
の塩としては、たとえば塩酸塩、トルエンスルホン酸塩
等が例示される。

カルボン酸化合物（ＩＩ［）の反応性誘導体としては、
たとえば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活
性エステル等が挙げられる。好ましい例としては、酸塩
化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリ
クロロ酢酸等との混合酸無水物、ピラゾール、イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾール等の活
性アミド、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニ
トロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、
１−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等との活性
エステルが挙げられる。

また、この反応において、カルボン酸化合物（■）を遊
離酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を
行うのが好ましく、縮合剤の例としては、たとえばＮ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３
−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’・（４−ジエチルア
ミノシクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ−メチルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキ
シ塩化リン、ホスゲン等のハロゲン化物との反応によっ
て生成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）等の存
在下に行うことが好ましい。

本反応における反応性誘導体の中で酸ハロゲン化物およ
び酸無水物におけるアシル化反応は、一般に酸縮合剤の
存在下に行われ、酸縮合剤としては、たとえば、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピル
アミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン等のを機塩基、ナトリウム、カリウムまた
はカルシウムの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等のアルカ
リ金属塩、アルカリ土類塩等が使用される。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドまたはこれらの混合溶媒が使用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行われ、反応時間は３０分〜ＩＯ時間で反応の完了に至
る。

かくして得られた化合物（ＩＶ）は、通常、保護基を有
するので、保護基の除去が必要となる。保護基を除去す
る方法としては、その保護基の種類に応じて酸による分
解、たとえばホルミル基、ベンズヒドリル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基等は塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸、
塩基による分解、たとえば、ジクロルアセチル基やトリ
フルオロアセチル基等は水酸化ナトリウムや重炭酸ナト
リウム等の塩基、ヒドラジンによる分解、たとえばフタ
ロイル基等はヒドラジン等、接触還元、たとえばベンジ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基等はパラジウム−炭
素等を用いる接触還元等がとられ、これらはβ−ラクタ
ムおよびペプチド合成の分野で用いられる常法を適宜選
択して行うことができる。

前記製造法（ｂｌの反応において、化合物（Ｖ）とヒド
ロキシルアミン化合物（Ｖｌ）との反応は、通常ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコールまた
は反応に影響を及ぼさない他の溶媒またはそれらと水と
の混合物等の溶媒中で行われる６反応に要する時間は通
常３０分〜１０数時間である０反応層度は特に限定され
ないが、通常室温から６０℃の間で行われる。か（して
得られた化合物（■）は、前述と同様の方法により、保
護基を除去することにより化合物（１）を得ることがで
きる。

前記の製造法（ｂｌにおける出発原料としての化合物（
Ｖ）は公知の方法すなわち、一般式（ＸＩＩ［）（式中
、Ｒ？は前記と同意義）で表わされる化合物（ＸＩ［［
）にて７−アミツセフアロスボラン酸化合物（■）をア
シル化反応に付すことにより調製することができる。

前記製造法（Ｃ＋１において、化合物（■）はその反応
性誘導体（たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ
土類塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩等の有機アミ
ン塩等）として本反応に供することが好ましい。

本反応はΔ２−異性体の副生を避けるため、冷却下に行
うことが好ましく、また当該反応は反応を阻害しない溶
媒（たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチレンホスホリックトリアミド、アセ
トン、アセトニトリル等）の存在下に容易に進行させる
ことが出来る。

一般式（ＩＫ）のＸに関して、カルボキシル基の反応性
の基としては、たとえば水酸基、ハロゲン原子（好まし
くは塩素、臭素、ヨウ素）、スルホ基（ＳＯＪ）　、ス
ルホニル基（メタンスルボニル基、トシル基など）等が
例示される。

さらに、前記の製造法（ｄｌにおける一般式（Ｘ）のＲ
＄がアセトキシ基またはアセトアセトキシ基の化合物（
Ｘ）と、複素環チオール化合物（ＸＩ）あるいは含窒素
複素環化合物との反応は通常水、リン酸緩衝液、アセト
ン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等の極
性溶媒あるいは水との混合溶媒中で行なうことが好まし
い。

反応は中性のｐＨ付近で行なうことが好ましい。

反応温度は特に限定されないが通常室温から７０℃前後
で行なうのが好適である０本反応に要する時間は反応条
件、目的とする３位置換基によっても異なるが通常１〜
７時間である。

また、含窒素複素環化合物、たとえばピリジン化合物、
キノリン化合物あるいはピラジン類との反応の場合には
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハ
ロゲン化物の存在下行われるのが好ましい。

一方、求核性の弱い複素環チオール化合物（ＸＩ）の場
合には、一般式（Ｘ）のｅがハロゲン原子を有する化合
物との反応により目的物（Ｉ）を生成せしめることが好
ましい。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子が挙げられるが、一般にはその反応性からヨ
ウ素原子が好ましい。

一般式（Ｘ）のｅがヨウ素原子を有する化合物は、公知
の方法（たとえば特願昭５６−１３１５９０号）に準じ
て、前記Ｒ１がアセトキシ基を有する化合物のアミノ基
、カルボキシル基の保護体より容易に調製される。

本反応は、通常アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等の溶媒中、非水条件下１
、反応させることが好ましい。

反応は通常０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃で実施
し、１〜５時間で終了する。かくして得られた反応生成
物（Ｘ　ｎ　）から常法により保護基を除去して、化合
物（Ｉ）中、化合物（１−１）を得ることができる。

以上の方法により得られた化合物（１）は、反応混合物
中より、常法により単離される。たとえば、アンバーラ
イトＸＡＤ−２（ロームアンドハース社製）、ダイアイ
オンＩＰ−２０（三菱化成製）等の吸着性レジンに吸着
させ、含水有機溶媒で溶出して精製することができる。

また必要があれば、更にセファデックスＬＨ−２０ＳＧ
−１０（ファルマシア社製）等によりクロマトグラフィ
ーも有効である。

なお、製造法（ａ）で用いられる化合物（ＩＩＩ）は、
化合物（Ｘｌｌｌ）にヒドロキシアミン化合物（Ｖｌ）
を反応せしめることにより生成させることができる。

本反応は、前述の化合物（Ｖ）とヒドロキシアミン化合
物（Ｖｌ）との反応と同様にして行なうことができる０
本反応は一般に遊離のカルボン酸の方が反応がすみやか
に進行する。一般式ｍ）の化金物は、公知の方法（たと
えば特開昭５５−１４９２８９号）に準じて、すなわち
、塩基存在下、トハイドロキシフタルイミドと、対応す
る活性ハロゲン化物との反応ののち、ヒドラジン分解に
より製造することができる。

または、シンセシス（６８２，１９７６年）に準じ、一
般式（ＸＩＶ） ■ （式中、Ｒ＋、ｊｐ、Ｒ３、Ｒ）、ｍおよびｎは前記と
同意義） で表わされる化合物（Ｘｍにトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、Ｎ−ハイドロ
キシフタルイミドを反応せしめ、−ｍ式（式中、Ｒ１、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、ｍおよびｎは前記と同意義） で表わされる化合物（ＸＶ）を得、これをヒドラジン分
解して、得ることもできる。この化合物（ＸＩを反応せ
しめる反応は、化合物（Ｘｍ　の１モルに対して、トリ
フェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル１
〜２モルを反応させることにより行なう０本反応は、通
常ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
塩化メチレン、ベンゼン、エーテル等の不活性溶媒中、
好ましくは非水条件下で行われる０反応温度は特に限定
されないが、通常０〜３０℃で行われ、反応時間は１〜
１０時間で反応の完了に至る。かくして得られた化合物
（ＸＶ）は常法によりヒドラジン分解することにより、
目的の化合物（Ｖｒ）を得ることができる。

一般式（Ｉ［［）においてＲ３が−ＣＯＲ’　（Ｒ’は
アミン基または低級アルキル基で置換されたアミノ基）
である化合物はたとえば、次のようにして製造される。

一般式（Ｖｌ）においてＲ３が−ＣＯ□ＣＨ，の化合物
と化合物（ＸＩＩＩ）より得られる式（ＩＩＩ−ａ）Ｏ
−Ｇ−Ｃ−＋−ＣＨ（Ｃ１ｈ）　、１ＮＨＲ”　　（ｍ
　−ａ）Ｒ”　　Ｃ０ｚＣＩＩｉ （式中、Ｒ１、Ｒｔ、　Ｒｔ、Ｒ？’、ｍおよびｎは前
記と同意義） をアンモニアまたは相当するアミンと反応させることに
より得られる。

一般式（Ｖｌ）においてＲ３が−ＣＯＲ’（Ｉ＋’は低
級アルコキシ基）である化合物はたとえば次のようにし
て製造される＊　Ｃ，Ｈ，５ｔａａ＋ｍｅｒらの方法（
Ｊ、　Ｏ。

Ｃ，２７，２９５７（１９６２））に準じてサイクロセ
リンを相当する低級アルコール中で開環することにより
得られる。

また、一般式（ＶＴ）においてＲ３がニトリルである化
合物はたとえば次のようにして製造される。

サイクロセリンの加水分解により得られるβ−アミノオ
キシアラニンのアミノ基を保護（たとえばフタロイル基
かむ一ブトキシカルボニル基等）した後、アミド化する
。これをオキシ塩化リン等で脱水してニトリルにし、ヒ
ドラジン等で保護基を除去することにより得られる。

また、一般式（Ｖｌ）においてＲ３がトリフルオロメチ
ル基である化合物はたとえばＲ，Ｇ、　Ｊｏｎｅｓの方
法（Ｊ、＾、　ｃ、ｓ、、　７０．１４３　（１９４８
））により得られたｈＣＣＨ（ＯＨ）ＣＨＪＨｔのアミ
ノ基を保護（たとえば、フタロイル基やｔ−ブトキシカ
ルボニル基等）し、Ｅ、　Ｇｒｏｃｈｏｗｓｋｉらの方
法（シンセシス、１９７６年、６８２頁）によりフタロ
イル化し、その後ヒドラジン分解によりｈｃｃｌＩ　Ｃ
０ＮＨｚ）ＣＨＪＨＲ”　（Ｒ’°は前記と同意義）が
得られる。

本発明によるセファロスポリン化合物（ｒ）は、ダラム
陽性菌およびダラム陰性菌に対して顕著な抗菌活性を有
し、公知のセファロスポリン化合物でも抗菌活性を示さ
ない数多くの菌に対してもかなりの抗菌活性を示す価値
のある抗菌剤である。

また、毒性が低く、好ましい薬物動態を示すので、本発
明の化合物（１）は医薬組成物とし、感染症の治療剤と
して使用しうる。

本発明化合物（１）を医薬として用いる場合には、治療
上有効な量の本発明の化合物（Ｉ）と、必要に応じて、
薬理学的に許容される賦形剤または添加剤（例えば、希
釈剤、充填剤、乳化剤、潤滑剤、香料または着色剤等の
添加剤）とを混合し、適当な剤型（例えば、錠剤、糖衣
錠、カプセル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、外用剤等の
非経口剤）にして投与される。

本発明の化合物（１）の投与量は、症状、体重、年齢、
投与方法等によってかわるが、一般に成人に対して、１
日あたり５０ｍｇ〜１０ｇ１好ましくは２００ａ＋ｇ〜
５ｇを１回または数回に分けて投与される。”本発明の
化合物′（りは他の抗菌活性物質、例えば抗菌剤（ペニ
シリン類、アミノグルコシド類、セファロスポリン類等
）または細菌感染による全身的な症状の治療剤（解熱剤
、鎮痛剤、消炎剤等）と併用して使用してもよい。

（余白） 〔実施例〕 実施例１ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２＝（Ｄ−２−アミノ−２−メトキシカルボニル
）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（５−メチル
−１，３，４〜チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩 （ａ）　　（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸３．１７ｇを７０％テ
トラヒドロフラン水溶液１２０−に溶かし、３℃でβ−
アミノオキシ〜Ｄ−アラニン・メチルエステル２塩酸塩
３．４２ｇを加える。重曹水にてｐＨ５に保ち、室温で
３時間攪拌後、１０％水酸化ナトリウムでｐｌ＋８．５
に調整し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート４．３３ｇを
テトラヒドロフラン２０−に熔かした液を加える。室温
にて１８時間攪拌する。

減圧下テトラヒドロフランを留去し、クエン酸にてｐＨ
４とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水芒硝で乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチル−石油エーテルより結晶化することによ
り、（Ｚ）　−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｄ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル）エトキ
シイミノ酢酸２．８７ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３Ｉ　　δｐｐｍ）　：１．３９　（
ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）１．５６　（ｓ、　９８．　
ｔ−Ｂｕ−）３．７１　（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨ３）４
．５８　（＋１．３８．−ＣＨＩＣＩ−）５．５〜６．
１　（ｍ、　Ｉｌｌ、　−Ｎｌｌ−）７．３０　（ｓ、
　ＬＨ，チアゾール５位−Ｈ）９．０　（ｂｒ、　２Ｈ
，−ＮＨ−および−ＣＯＪ）（ｂｌ　　（ａｌで得られ
た化合物１．３７ｇと７−アミ／−３−（５−メチル−
Ｃ３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１
．３ｇを塩化メチレン１０−に溶かし、０℃で１−エチ
ル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩５７５ｍｇと４−ジメチルアミノピリジン６
２ｍｇを加え、４０分間攪拌する。塩化メチレンを加え
、１０％クエン酸水溶液、重曹水、次いで飽和食塩水で
洗浄後、無水芒硝で乾燥する。

減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製、エタノールより再結晶することにより
７β−（（Ｚ）　−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｄ−２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル）エ
トキシイミノアセトアミド）　−３−（５−メチ、ルー
１，３．４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
４８０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（口ＭＳＯａ−ｈ、δｐｐｒａ＞　：１．３６　
（ｓ、　９１１．　ｔ−Ｂｕ−）１．４８　（ｓ、　９
Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）２．６４　（ｓ、　３Ｈ，チアジアゾ
ール−Ｃｌ５）３．６７　（ｍ、　５Ｈ，２位−Ｈ２お
よび一０ＣＨ３）恨 ４．３４　Ｃｍ、　５Ｈ，３位−ＧＨｚ−および−ＣＩ
ｌ□ＣＨ−）５．２３　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ，
６位−■）５．９０　（ｄｄ、　Ｊ−５，９Ｈｚ、　ｉ
ｌｌ、　７位−１１）６．９３　（ｓ、　１８．−ＣＭ
＜） ６．６〜７．７（閘、　１２１１．フェニル、チアソ゛
−ル５位−Ｈ，−ＮＨ−） ９．６０　　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　１８．　−Ｃ
ＯＮＨ−）１１．７７　（ｓ、　ＬＨ，−ＮＨ−）（Ｃ
１（ｂｌで得られた化合物３２０ｍｇをアニソール０．
９６−に溶かし、水冷下トリフルオロ酢酸３．２−を加
え、２０℃で２時間攪拌する０反応液をイソプロピルエ
ーテルに注加することにより標題化合物のトリフルオロ
酢酸塩を得る。０．５％重曹水に溶かし、ＩＮ−塩酸に
てｐ）１４に調整、標題化合物の遊離塩基１９抛ｇを得
る。これをメタノール２−に溶かし６Ｎ−塩化水素メタ
ノール溶液を加えることにより標題化合物１９０ｍｇを
得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ−ｂ　、δｐｐｍ）　：２．６
９　（ｓ、　３Ｌ　チアジアゾール−Ｃｌｌｓ）３．８
１　（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＩＩｓ）３．４〜４．０　（
ｎ＋、　２１１．２位−１１，）４．２〜４．６　（ｍ
、　５Ｈ，３位−ＣＩｉｔ−および−ＣＨＩＣＩ（−）
５．１０〜７．８０　（ｂｒ、　４Ｈ，−ＮＨｉおよび
−ＣＯＪ）５．１３　（ｄ、　Ｊ＝５１１ｚ、　ＩＩＩ
、　６位−ＩＩ）５．７８　（ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈ２
，Ｉｌｌ、　７位−■）６．８６　（ｓ、　ＬＨ，チア
ゾール５位−１１）７．２３　　（ｂｒ、３Ｈ，−Ｎ１
品）９．４２　　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　ＩＩｌ、
　　−ＣＯＮＨ−）実施例２ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−２−カルバモイル）エトキシ
イミノアセトアミド）　−３−（５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸塩酸塩 （ａｌ　　実施例１の（ａｌの化合物１ｇに水冷下２５
％アンモニア水５．８−を加え、室温で１．５時間攪拌
する。

水５０−を加え酢酸エチル１００−で洗浄し、水層を冷
却下２Ｎ−塩酸にてｐＨ２とし、食塩を加えて酢酸エチ
ルｉｏｏ＠１で２回抽出する。有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、無水芒硝で乾燥後、減圧上濃縮し、ジエチルエ
ーテルおよびイソプロピルエーテルの混液より結晶化し
て（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）　−２−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−カルバモイル）エトキシイミノ酢酸
８９６ｍｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−ａ、δｐｐ１１）：１．４　
　（ｓ、　　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）１．４６　　（ｓ、　
　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）３．５〜５．６　　（ｂｒ、　　
ＬＨ，−ＣＯＯＩＩ）■ ４、２４　　（ｂｒ、　　３Ｈ，−ＣＩｌＩＣＨ−）６
．４〜６．９　　（ｂｒ、　　ＩＩＩ、　　−ＮＨ−）
７．０〜７．４　　（ｂｒ、２Ｈ，−ＮＨｔ）７．３６
　（ｓ、　ＩＨ，チアゾール５位−Ｈ）１１．６６　　
（ｓ、　　ＬＨ，−ＮＨ−）（ｂｌ　　ｔａ＋の化合物
４００ｍｇと７−アミノ−３−（５−メチル−１゜３．
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルシボン酸ベンズヒドリＪレエステル３９
２ｍｇを用い、実施例１と同様に処理することにより標
題化合物２５５ｍｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ□□　δｐｐｍ＞　：２．７０　
（ｓ、　３Ｈ，チアジアゾール−ＧＨｚ）３．４〜４．
０　（ｂｒ、　２Ｈ，２位−Ｈｔ）■ ４．０〜４．８　（ａｌ、　５Ｈ，３位−ＣＨｔ−およ
び−ＣＩＩｔＣＨ−）５．０６　（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、
　ＩＨ，６位−Ｈ）５．８　（ｄｄ、　Ｊ−５，９Ｈｚ
、　ＩＩｌ、　７位−Ｈ）６．８４　（ｓ、　ＩＨ，チ
アゾール５位−■）５．０〜８．２　　（ｂｒ、　　９
Ｈ，−Ｎ旧Ｘ　２．−ＣＯＮＩｈ、−ＣＯｔＨ）９．４
４　　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　Ｉｌｌ、　　−ＣＯ
ＮＨ−）実施例３ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｄ−２−アミノ−２−メトキシカルボニル
）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸塩酸塩 実施例１の（ａ）の化合物６３９ｆｆｉｇ、　？−アミ
ノー３−（１゜３．４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル５００ｎ＋ｇを用い、実施例１と同様に処理
することにより標題化合物３０９ｍｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯａ　−６、δｐｐｍ）　：３．０
〜７．０　（ｂｒ、　４Ｈ，−ＮＨおよび−Ｃｏｏｌ）
３．７５　（ｂｒ、ｓ、　２１１．２位−Ｈｚ）３．８
２　（ｓ、　３Ｂ、　−０ＣＨｓ）４．４５　（ｍ＋　
５Ｈ，３位−ＣＨオーおよび−ＣＩｈＣＨ−）５．８０
　（ｄｄ、　Ｊ−４，５，８，５Ｈｚ＋　ｔｏ、　７位
−■）６．８７　（ｓ、　ＬＨ，チアゾール５位−■）
８．５０　　（ｂｒ、　　３Ｈ，−ＮＨｉ）９．４４　
　（ｄ、　　Ｊ−８，５Ｈｚ、　　１Ｂ、　　−ＣＯＮ
Ｈ−）９．５４　（ｓ、　ＬＨ，チアジアゾール５位−
〇）実施例４ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル”）　−２−（Ｄ−２−アミノ−２−メトキシカルボ
ニル）エトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩 ［ａｌ　　実施例１の（ａｌの化合物３．３ｇをジメチ
ルホルムアミド３８−に溶かし、Ｎ−ヒドロキシベンズ
トリアゾール８６５Ｂおよびジシクロへキシルカルボジ
イミド１．２６ｇを加え、室温にて１時間攪拌する。

別に７−アミノセファロスポリン酸１．７４ｇをジメチ
ルホルムアミド３ＢＤＩ７に加え、５℃でトリエチルア
ミン３．６−を加えて溶解する。この溶液に５℃で先の
反応液を加え、同温で一夜攪拌する。酢酸エチル５０−
を加え不溶物を濾別し、さらに酢酸エチル２００＋ａｌ
を加えて１０％クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗
浄、無水芒硝にて乾燥する。減圧上溶媒を留去し、少量
の酢酸エチルとイソプロピルエーテルより７β−（（Ｚ
）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−メトキシカルボニル）エトキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸３．５９ｇの結晶を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−ｉ、δｐｐｍ）　ｓｌ、３９
　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）１．５０　（ｓ、　９Ｈ
，ｔ−Ｂｕ−）２．０３　（ｓ、　３１１．　ＣＨｓＣ
Ｏ−）３．５５　（ｍ、　２Ｌ　２位−１ｔ）３．６６
　（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨ３）４．３２　　（麟、　　
３１１．　−ＣＩＩＣＩ−）４．６Ｂ、５．０２　（八
ＢＱ＋　Ｊｄ３Ｈｚ、　２ｕ＋　３位−ＧＨｚ−）５．
１５　（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　ＬＨ，６位−Ｈ）５
．８２　（ｄｄ、　Ｊ−４，５，８，５Ｈｚ、　ｉｌｌ
、　７位−１１）６．８〜７．４　（ｍ、　ＩＨ，−Ｎ
Ｈ−）７．２５　（ｓ、　Ｉｌｌ、　　チアゾール５位
−１１）９．５８　（ｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ、　１１．
−ＣＯＮＨ−）１１．７５　（ｂｒ、　ＬＨ，−ＮＨ−
）（ｂ）　　（ａ）の生成物１　、７５ｇを用い、実施
例１の（ｃ）と同様に処理することにより標題化合物１
．４７ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯａ　−ｂ　ｌδｐｐｍ）　：２．
０５　（ｓ、　３８．　ＣＨ３Ｃ０−）３．５７　（ｂ
ｒ、　２Ｌ　２位−６）３．８２　（ｓ、　３１１．−
０ＣＲｓ）４．４５　（ｓＩ３Ｈ，−ＣＨｇＣ）Ｉ−）
４．６７、５．００　（ＡＢｑ、　ＪＰ１３Ｈｚ、　２
Ｈ，３位−ＣＬ−）５．１４　（ｄ、　Ｊ−４，５Ｈｚ
、　ＬＨ，６位−Ｈ）５．７９　（ｄｄ、　Ｊ＝４．５
．８．５Ｈｚ、　ＩＨ，７位−Ｈ）６．８６　（ｓ、　
ＩＨ，チアゾール５位−■）７．５〜９．５　（ｂｒ、
　７Ｈ，−ＮＨｉｘ２．−ＣＯｇＨ）９．４１　（ｄ、
　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）実施例５ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）（ロー２−アミノ−２−メトキシカルボニル）エト
キシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸塩酸塩 実施例１の（ａｌの生成物３００＋＊ｇ及び７−７　ミ
／　−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル２５０＋ｗｇを用い、実施
例１と同様に処理することにより標題化合物１２１ｍｇ
を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−ｂ　、δｐｐｍ）　：３．２
０　（ｓ、　３８．−０ＣＨｓ）３．４９　（ｂｒ、　
２Ｈ，２位−１ ３，７８（ｓ、　３）１．−０ＣＲ１）４．１８　（ｂ
ｒ、　２１１．３位−Ｈｚ）４．３６　（ｂｒ、３１１
．−ＣＨｔＣＨ−）５．１０　（ｄ、　Ｊ−４，５Ｈｚ
、　ＬＨ，６位−１１）５．７２　（ｄｄ、　Ｊ−４，
５，８，５８２，１８，７位−Ｈ）６．７０　（ｓ、　
１８．　　チアゾール５位−■）６．４５．７．１９　
（ｂｒ、　７Ｈ，−Ｎ旧Ｘ　２１−　ＣＯｚＩｔ　）９
．４８　（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ，−ＣＯＮＨ
−）実施例６ （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４
−イル）メチル　７β−（（Ｚ）　−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）＝２−（２−アミノ−２−カル
バモイル）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（５
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩 （ａｌ　　実施例２の（ａｌｌの生成物３８８＋＊ｇと
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４
−イル）メチル７−アミノ−３−（５−メチル−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート３４０■を用い、実施例
１の偽）と同様に処理して保護基ｔ−ブトキシカルボニ
ル基のついた標題化合物３０５Ｉ１ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−＆ｌ　δＰＧＩ−）：１．３
５　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）１．４８　（ｓ＋　９
Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）２．１８　（ｓ、　３Ｈ，ジオキソ−
ルーＣ１１ｓ）２．６５　（ｓ、　３Ｈ，チアジアゾー
ル−ＣＩｌｚ）３．７　　（ｂｒ、　２１１．２位−Ｉ
ｌｍ）４．１０．４．７０　（ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈｚ
＋　２Ｈ，３位−Ｃ１２−）５６０〜５．３　（ｍ、　
３Ｈ，６位−〇、　−０Ｃ１１！−）５．８２　（ｄｄ
、　Ｊ＝５．８Ｈ２，ＩＨ，１位−■）６．７　　（ｂ
ｒ、　ＬＨ，−Ｎｕ−）７．１　　（ｂｒ、　２Ｈ，−
ＭＨｚ＞７．２４　（ｓ、　１８．チアゾール５位−Ｈ
）９．５０　　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、１１．−ＣＯＮＨ−
）１１．７２　　（ｓ、　　ＩＨ，−Ｎｌｌ−）（ｂ）
　　（ａｌの生成物３０５■をアニソール０．９ｄに溶
かし、水冷下トリフルオロ酢酸３．Ｏｄを加える。徐々
に室温に戻し３時間攪拌後、イソプロピルエーテル３０
−を加え、析出物を濾過する。このものを４０ａｆの冷
水に溶かし、重曹１０８■を加え酢酸エチル５０−にて
抽出する。　ｖｓｓｕｔｉを飽和食塩水で洗浄し、無水
芒硝で乾燥後、減圧上濃縮する。残渣に酢酸エチルとメ
タノールを加えて溶かし、６Ｎ−塩化水素イツブロバノ
ール溶液０．２−を加えてから、イソプロピルエーテル
５０−を加え、固形物を濾取する。これをメタノールに
溶解し、イソプロピルエーテル５０−に性別して析出す
る標題化合物１２０■を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ−ｉ、δｐｐｍ）　：２．１８
　（ｓ、　３Ｈ，ジオキソ−ルーＣＨ，）２．６６　（
ｓ＋　３８．チアジアゾール−ＣＨ５）３．７０　（ｂ
ｒ、　２Ｂ、　２位−１■、）３．９０〜４．９０　（
ｍ、　５１１．−Ｃ）Ｉ元トおよび３位−ＧＨｚ−）５
．１０　（ｍ、　３Ｈ，６位−〇、　−０ＣＨ２−）５
．７７　（ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　ＬＨ，７位−１
１）７．０　　（ｓ＋　ＬＨ＋　チアゾール５位−■）
７．７．　８．１．　８．４　　（ｂｒ、　　８１１．
　−Ｎ旧Ｘ２１　−ＮＨｔ）９．７８　　（ｄ、　　Ｊ
＝８Ｈｚ、　　ＬＨ，−ＣＯＮＨ−）実施例７ ピバロイルオキシメチル７β−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ−２
−カルバモイル）エトキシイミノアセトアミド）　−３
−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
塩酸塩 （８）　　実施例２の（ａ）の生成物１ｇとピバロイル
オキシメチル７−アミノ−３−（５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１ｇを、実施例６と同様に
処理することにより標題化合物５３９ｍｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ−ｉ、δＰＰＩＩ）　：１．１
６　（ｓ、　９Ｂ、　ｔ−Ｂｕ−）２．６８　（ｓ、　
３１１．　　チアジアゾール−ＣＤ５）３．７３　（ｂ
ｒ、　２Ｈ，２位−１１□）４．０５〜４．８０　（＋
ｍ、５Ｈ，−ＣＨＩＣＨ−および３位−Ｃ１１，−）５
．１６　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ，６位−■）５．
６〜６．０（１１１，３１１，７位−〇、　−０ＣＲ，
−）７．０４　（ｓ、　ＬＨ，チアゾール５位−Ｈ）？
、７０．　８．１０．　８．４５　　（ｂｒ、　　８１
１．　−ＮＨ；　　ｘ２．　−ＮＨｚ）９．８４　　（
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）実施例８ ７β−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−アミノ−２−イソプロピルオキシカ
ルボニル）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩 （ａｌ　　Ｄ−サイクロセリン１ｇをイソプロパツール
６−に懸濁し、５〜１０℃で７．５Ｎ−塩化水素イツブ
ロバノール溶液２６−を加え、４０℃で３日間攪拌する
。

溶媒を減圧下留去し、残渣をエーテルで洗浄してβ−ア
ミノキシ−Ｄ−アラニン−イソプロピルエステル２塩酸
塩２．０３ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ−ｉ、δｐｐｍ＞　：２．５６
　　（ｄ、　　ＪＪＨｚ、　　６Ｈ，−ＣＩｌｓＸ２）
４．５２　　（ｍ、　　３Ｈ，−ＣＩＩＣＩ−）４．８
０〜５．２０　（ａｌ、　　ＬＨ，−ＣＨ＜）９．４０
　　（ｂｒ、　　６Ｈ，−Ｎ旧×２）（ｂｌ　　［ａｌ
での生成物２ｇと２−（２〜ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸１．７５　
ｇを、７０％テトラヒドロフラン水溶液７０−に溶解し
５℃にて重曹水を加えｐＨ５に調整する。室温で３時間
攪拌後、２Ｎ−水酸化ナトリウムにてｐＨ８，５にし、
シートブチル−ジカーボネート２．７２．をテトラヒド
ロフラン２５−に溶かしたものを加え１３時間攪拌する
。減圧下テトラヒドロフランを留去し、１０％クエン酸
水溶液にてｐＨ４とし酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄し無水芒硝にて乾燥後、減圧士溶媒を
留去する。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製することにより（Ｚ）　−２−（２
−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２−イソプロピルオキシカルボニル）エトキシイミノ酢
酸２．５２　ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　ＲＣＤＦＩＳＯａ−ｈｌδｐｐｔａ＞　：１．
１４　　（ｄ、　　Ｊ４１１ｚ、　　６Ｈ１−ＣＨｓＸ
２）１．４２　　（ｓ、　　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）１．４
８　　（ｓ、　　９１．　　ｔ−Ｂｕ−）３．８６〜４
．２　　（ｍ、　　４Ｈ，−ＣＩＩＣＩ−、−ＣＯｔＨ
−）４．７〜５．１２　（ａ、　　１Ｂ、　　−ＣＨ＜
）７．１６　（ｓ、　ＩＨ，チアゾール５位−Ｈ）６．
６　〜７．４　　（ｂｒ、　　１）１．　−ＮＨ−）１
１．５２　　（ｂｒ、　　ＩＨ，−ＮＨ−）（Ｃ１山）
の生成物２．１０ｇ、　７−アミノ−３−（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．８３ｇ
を塩化メチレン６０−に懸濁し、ピリジン０．４３ｇを
加え一１５℃でオキシ塩化リン２．０５　ｇを塩化メチ
レン１２−に溶かしたものを滴下、同温度で３０分間攪
拌する。

反応液を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、を機層を減圧上
濃縮する。残留物に酢酸エチルを加え再び飽和食塩水で
洗浄し無水芒硝で乾燥後、減圧上溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し酢酸
エチルージエチルエーチルにて結晶化することにより、
７β−（（Ｚ）　−２−（２−（−ブトキシカルボニル
アミノ−チアゾール−４−イル）−２−（Ｄ−２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−２〜イソプロピルオキシカ
ルボニル）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（Ｃ
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２．
１７ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−ｔｈＩ　６９Ｉ）ＩＩ）：１
、１６　（ｄ、　ＪＪＨｚ、　６Ｈ，−ＣＩ５　Ｘ　２
）１．３８　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）１．４６　（
ｓ、　９８．　ｔ−Ｂｕ−）３．７２　（ｂｒ、　２１
．２位−Ｈり４．１４〜４．６８　（層、　５Ｈ，３位
−ＣＨｔ−、−ＣＨｔＣＦＩＪ４．７４〜５．１　（ｍ
、　ＩＨ，−ＣＩ＜）５．２　　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　ＩＩｌ、　６位−Ｈ）５．９　　（ｄｄ、　Ｊ−５，
８Ｈｚ、　ＩＨ，７位−Ｈ）６．９　　　（ｓ、　　Ｉ
Ｈ，−Ｃｔｌ＜）６．６〜７．７　（ｍ、　１２Ｈ，フ
ェニル、チアゾール５位−Ｈ，−ＮＨ−） ９．４４　（ｓ、　ＩＨ，チアジアゾール５位−■）９
．６　　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　ｉｌｌ、　　−Ｃ
ＯＮＨ−）１１．７　（ｂｒ、　１８．−ＮＨ−）ｔｄ
ｌ　　（ＣＩの生成物１ｇを用い、実施例１の（Ｃ１の
方法と同様に処理することにより、標題化合物０．６４
　ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ−６，５１）ｌ）１１）　：１
．２７　（ｄ、　Ｊ＝７ＨｚＩ６８．−ＣＩ５　ｘ　２
）３．７　　（ｂｒ、　２ｔｌ、　２位−Ｉｌｔ）４．
０〜４．８　（ａｌ、　８１．３位−ＧＨｚ−９−ＣＩ
ＩｚＣＨＮ旧）５．１２　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｉｌ
ｌ、　　６位−Ｈ）４．７４〜５．１　（ｍ、　　１８
．　−ＣＨ＜　）５．７５　（＋＊、　１８．７位−Ｈ
）６．８４　（ｓ、　ＩＬ　チアゾール５位−Ｈ）７．
２　　（ｂｒ、　３Ｈ，−ＮＨ；）７．５〜１０　（ｂ
ｒ、　ＩＨ，−ＣＯｉｌｌ）９．４　　（ｄ、　Ｊ−８
Ｈ２，ＬＨ，−ＣＯＮＨ−）９．５１　（ｓｔ　ＩＨ，
チアジアゾール５位−■）実施例９ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−２−メチルアミノカルボニル
）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩 （ａｌ　　実施例１　（Ｉ！Ｉｌの生成物１．５ｇを水
冷下３０％メチルアミンメタノール溶液に加え、室温に
て２時間攪拌する。メタノールを減圧上留去し塩化メチ
レン５０＠１を加え１０％クエン酸飽和食塩水で洗浄し
無水芒硝にて乾燥する。減圧下濃縮し石油エーテルより
固形化して（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）　−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２〜メチルアミノカルボニル）
エトキシイミノ酢酸１．４９ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−＊ｌδＰｌ）ｌＩ）　：１．
４０　（ｓ、　９１（、ｔ−Ｂｕ−）１．５０　（ｓ、
　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）２．５８　（ｄ、　Ｊ　＝５１１
ｚ、　３１．−ＣＨｌ）４．２０　（ｂｒ、　３Ｈ，−
ＣＨｚＣＨ−）３．６〜５．４　（ｂｒ、　１８．−Ｃ
ＯＪ）６．７６　（ｂｒ、　１）１．−ＮＨ−）７．３
６　（ｓ、　１８．　　チアゾール５位−１１）７．７
６　　（ｄ、　　Ｊ＝５１１２．　　ＩＨ，−ＮＵ−）
１１．６６　　（ｓ、　　ＩＨ，−Ｎｌｌ−）（ｂ）　
　（ａｌの生成物４００［，７−アミノ−３−（５−メ
チル−１゜３．４−チアジアゾール−２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル３６３■を用い実施例１と同様に処理することに
より標題化合物１９０■を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ−ｉ、δＰＰｌ１１）　：２．
６７　（ｍ、　６Ｈ，−ＮＨＣＨ２，チアジアゾール−
ＣＩ５）３．６１　（ｍ、　２Ｈ，２位−Ｈｔ）４．０
９　（ｍ、　２Ｌ　３位−ＣＨｔ）４．３８　（Ｉｌ、
　３Ｈ，−ＣＨｔＣＨ−）５．０７　（ｄ、　Ｊ−４，
５Ｈ２，ＩＩＩ、　６位−１１）５．１〜６．６　（ｍ
、　４Ｈ，７位−〇、　−ＮＨ逼）６．８７　（ｓ、　
１Ｍ、チアゾール５位−Ｈ）７．２７　（ｂｒ、　３Ｈ
，−ＮＨｉ）８．４０　（ｂｒ、　３Ｈ，−ＮＨｉ）９
．４０　（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＬＨ，−ＣＯＮＨ
−）実施例１０ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｄ−２−アミノ−２−シアノ）エトキシイ
ミノアセトアミド）　−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸塩酸塩（ａｌ　　β−アミノキシ−Ｄ−アラニン
２塩酸塩１１．３４ｇを水１００−に溶かし、水冷下激
しく攪拌しつつ炭酸ナトリウム１２．４６ｇとＮ−カル
ベトキシフタルイミド２５．７４ｇを加え室温で１．５
時間反応する０反応後不溶物を濾去し、濾液を６Ｎ−塩
酸でｐＨ２とし酢酸エチル２００−で抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄後無水芒硝にて乾燥、減圧上溶媒を
留去する。

酢酸エチル３０−に溶解し、エーテル４００ｄを加えて
析出する不溶物を除去する。濾液を激しく攪拌しつつジ
シクロヘキシルアミン８ｇを加え析出結晶を濾別する。

得られたジシクロヘキシルアミン塩１５．３ｇを１０％
クエン酸水溶液１３０献に加え、酢酸エチル２６０−で
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水芒硝にて乾
燥し、減圧上溶媒を留去することにより３−フタルイミ
ドオキシ−２−フタルイミドプロピオン酸１１．２ｇを
得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ−１δｐｐｅａ）：４．５　〜
５．２　　（ｍ、３Ｈ，−ＣＨｔ−、−ＣＯＪ）５．２
０〜５．５６　＜ｍ、　ｎ＋、　−ａｎ−）７．８４　
（ｓ、　４８．フェニル） ７．９５　（ｓ、　４Ｈ，フェニル） （ｂｌ　　（ａ）の生成物５．２１ｇを塩化メチレン１
１０ｍ７に溶解し、−１５℃でジシクロへキシルカルボ
ジイミド２．５７　ｇを加え、５分間攪拌する。次いで
アンモニア１２．５ミリモルの塩化メチレン溶液６９−
を−１５℃で１時間かけて滴下する。さらに２０分攪拌
後、析出する尿素体を濾去し、濾液は１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水で洗浄、無水芒硝にて乾燥する。

溶媒を減圧下留去し塩化メチレンから結晶化すると、３
−フタルイミドオキシ−２−フタルイミドプロピオン酸
アミド２．６２ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−ｉ、δｐｐ−＞　：４．７０
〜５．３０　　（ｍ、　３Ｈ，−Ｃ１ｌｔＣＨ−）７．
１０〜８．１０　（ｓ＋、　４１．フェニルｘ　２．−
ＭＨｚ）（ｅｌ　　（ｂｌの生成物９．５ｇをオキシ塩
化リン８４−に３５℃で溶解し、メタ重亜硫酸ナトリウ
ム１６．８ｇを加え同温度で５時間反応する０反応後、
氷５００ｇと酢酸エチル４００ａＺの混合液に性別し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し無水芒硝で乾燥後、減圧上
溶媒を留去すると、３−フタルイミドオキシ−２−フタ
ルイミドプロピオニトリル６．２９　ｇを得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　２２３５国−１゜Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＤＭＳＯ□１δｐｐｍ）　：４．６０〜４．９５
　（＋ｍ、　２Ｈ，−ＣＩｌｇ−）５．６５〜６．０５
　（ｗ、　１８．−ＣＩ−）７．８２　（ｓ、　４Ｈ，
フェニル） ７．９２　（ｓ、　４Ｈ，フェニル） （ｄｌ　　ヒドラジンヒトラード２．１ｇをジオキサン
６０ｍに溶解し攪拌しつつ、（Ｃ１の生成物６ｇを加え
７０℃で３時間反応する。減圧上溶媒を留去し、メタノ
ール１５−を加えて溶解し、エーテル７５−を加えて析
出する不溶物を濾別する。減圧上溶媒を留去し、得られ
た残留物を７０％テトラヒドロフラン水溶液１２０１１
７に溶解し、２−　（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸３ｇを加え飽
和重曹水でｐＨ５とする。２５℃で３時間攪拌し、２Ｎ
−水酸化ナトリウムでａｌ１８．５としジ−ｔ−ブチル
−ジカーボネート４．３６ｇをテトラヒドロフラン４０
−に溶かしたものを加え１７時間反応する０反応液を減
圧上濃縮し酢酸エチル１５０−および１０％クエン酸水
溶液５０−を加えて抽出する。有機層は飽和食塩水で洗
浄し無水芒硝で乾燥、減圧上溶媒を留去後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると（Ｚ）
　−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾ
ール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−シアノ）エトキシイミノ酢酸１．４５　ｇ
を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｉ　−ｈ　、δｐｐｍ）　：１．
４１　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）１．４９　（ｓ、　
９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）２．４０〜４．５０　　（ｍ、　　
３８．　−Ｃ１ｌｉ−、−ＣＯＪ）４．８０　　（ｓ＋
、　　ＩＨ，−Ｃｌｌ−）７．３０　（ｓ、　ＩＨ，チ
アゾール５位−■）７．９０　（ｂｒ、　ＬＨ，−ＮＨ
−）１１．６０　（ｂｒ、　ＩＩｌ、　−ＮＨ−）（ｅ
ｌ　　（ｄ）の生成物１．４５ｇ、？−アミノー３−（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
１．４４ｇを用い実施例８（Ｃ）、＋ｄ＋と同様に処理
し標題化合物６８７■を得る。

ＩＲ（ヌジョール、ｃｓ−’）　　：　　１７７１．１
６６３．１６２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯａ　−ｈ　、
δｐｐｔａ＞　：３．６９　（ｂｒ、　２Ｈ，２位−Ｈ
ｚ）４．０〜４．８（ａｌ、　５Ｈ，３位−Ｃ８！−、
−ＣＨｔＣＨ−）５．１３　（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ，６位−Ｈ）５．３〜６．３　（１＋、　５Ｈ，−Ｎ
Ｈ；１７位−ＩＩ、　−ＣＯｌＨ）６．８１　（ｓ、　
ＬＨ，チアゾール５位−■）７．２１　（ｂｒ、　３Ｈ
，−ＮＨｉ）９．５０　（ｓ、　ＩＨ，チアジアゾール
５位−■）９．５５　（ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ、　ＩＨ
，−ＣＯＮＨ−）（ｆ）　　（ａｌで得られた標題化合
物４２５■を５％重曹水４．２−に溶解しダイアイオン
ＨＰ−２１（三菱化成製）カラムクロマトグラフィーに
て精製し、目的物を含有するフラクションを凍結乾燥し
て、７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）　−２−（Ｄ−２−アミノ−２−シアノ）エト
キシイミノアセトアミド）　−３−（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム２１０■を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　　：　　１７６０．１
６６０．１６０ＯＮＭＲ（口ＭＳＯａ−ｉ、　　δｐｐ
＋ｗ）：３．３５　（ｂｒ、　４１１．２位−〇、、　
−Ｎ）Ｉり３．９〜４４−９（＋　５Ｌ　３位−Ｃｕｔ
−、−ＣＩＩＣＩ−）５．０５　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　１８．　６位−■）５．６３　（ｄｄ、　Ｊ−５，８
，５Ｈｚ、　ＩＨ，７位−Ｈ）６．７９　（ｓ、　ＩＨ
，チアゾール５位−Ｈ）７．２７　（ｂｒ、　２Ｈ，−
ＮＨｇ）９．４８　（ｓ、　ＩＨ，チアジアゾール５位
−■）９．５４　（ｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ、　ＩＨ，−
ＣＯＮＨ−）実施例１１ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−
イル）−２−（Ｄ−２−アミノ−２−メトキシカルボニ
ル）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩 （ａｌ　　（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸９２１■と７−アミノ
−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル１．５３ｇを塩化メチレン３０−
に溶解し、−２℃で１−エチル−３−（３’−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６９０■を加え
４０分間攪拌する。

１０％クエン酸水溶液、重曹水、次いで飽和食塩水で洗
浄後、無水芒硝で乾燥する。溶媒留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製することにより７β−
（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール
−４−イル）グリオキシルアミド）　−３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル１．４８ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ□４．δＩＩＧＩＩＩ）　：１．
５０　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）２．６４　（ｓ、　
３８．チアジアゾール−Ｃ１ｌｊ）３．７５　（ｂｒ、
　２１．　２位−１１□）４．３９　（ＡＢｑ、　Ｊ＝
１３Ｈｚ、　２Ｌ　３位−ＣＩｌｚ−）５．２８　（ｄ
、　Ｊ＝５１１ｚ、　１１（、６位−Ｈ）５．９２　（
ｄｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ、　ＩＨ，７位−Ｈ）６．９３
　　（ｓ、　　ＩＨ，−ＣＩ＜）７．３７　（＊、　Ｉ
ＯＨ，フェニル）８．３６　（ｓ、　１Ｂ、チアゾール
５位−１１）９．８８　　（ｄ、　　Ｊ−９１Ｌｚ、　
　ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）１１．８９（ｓ、１Ｂ、−ＮＯ
−） （ｂ）　　（ａｌで得られた化合物１．３ｇをアニソー
ル２．６−に溶解し、水冷下トリフルオロ酢酸１３−を
加え２０℃で９０分間攪拌する。１００−のイソプロピ
ルエーテルを加え析出物を濾別することにより、７β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−グリオキ
シルアミド）　−３−（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩１．０１　ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−６，δＩ）Ｐｌｍ）　：２．
６９　（ｓ、　３Ｈ，チアジアゾール−Ｃ１ｌｆｆ）３
．６８　（ｂｒ、　２１１．　２位−Ｈり４．４１　（
ＡＢｑ、　Ｊ−１３１１ｚ、　３位−ＣＨ，−）４．５
０〜５．２０　（ｂｒ、　ＩＩＩ、　−Ｃｏｗｌ）５．
１４　（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　　６位−■）５．７３　
（ｄｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ、　７位−１１）７、３５　
（ｂｒ、　３１１．−Ｎｌｌｉ）７．８１　（ｓ、　Ｌ
Ｈ，チアゾール５位−Ｈ）９．７１　　（ｄ、　　Ｊ＝
９１１ｚ、　　ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）（Ｃ１（ｂｌで得
られた化合物ＬＯＯｍｇを７０％テトラヒドロフラン水
溶液３−に溶解し、β−アミノキシ−〇−アラニンーメ
チルエステル２塩酸塩８０■を加え重曹水でｐＨ５とし
た後、２４時間攪拌する。

反応液をダイアイオンＩＩＰ−２１（三菱化成製）カラ
ムクロマトグラフィーにて精製し目的フラクシランを凍
結乾燥、実施例１と同様に処理し実施例１と同じ標題化
合物２１■を得た。

Ｎ　Ｍ　ＲＣＤＭＳＯａ−ｈＩδｐｐｍ）　：２．６９
　（ｓ、　３Ｈ，チアジアゾール−Ｃ）Ｉｓ）３．８１
　（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨ２）３．４〜４．０　（ｍ、
　２１１．２位−〇ｇ）４．２〜４．６　（＋ｓ、　５
Ｈ，３位−〇〇ｇ−，−ＣｌＩＣＭ−）５．１〜７．８
　（ｂｒ、　４Ｈ，−ＮＨｉ、　−ＣＯｔｌｌ）５．１
３　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ，６位−Ｈ）５．７８　
（ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　１１１．７位−Ｈ）６．
８６　（ｓ、　１１（、チアゾール５位−Ｈ）７、２３
　（ｂｒ、　３１１．−ＮＨ玉）９．４２　　（ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ、ＬＨ，−ＣＯＮＩＩ−）実施例１２ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｄ−２−アミノ−２−メトキシカルボニル
）エトキシイミノアセトアミド〕−３−ピリジニウムメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオ
ロ酢酸塩（ａｌ　　酢酸エチル０．９ａＪおよびＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド０．２９ａＺの混液を一５℃に
冷却し、塩化オキサリル０．３２ａＺを加え、同温度に
て１０分間攪拌する。

次いで実施例１の（ａｌの化合物１．４ｇの酢酸エチル
７−の溶液を加え、−１０〜−５℃にて３０分間撹拌す
る。

トリメチルシリルアセトアミド４．１７ｇを７−アミノ
−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸過塩素酸塩１．２３ｇのテトラヒドロフラン２５−
の懸濁液に加え、５〜１０℃にて３０分間攪拌し、溶解
する。これに先の溶液を一１０℃で加え、−１０〜−５
℃にて２時間攪拌する。水５０ｍ１を加え酢酸エチル２
００−１次いで１００１Ｉ７にて抽出し、酢酸エチル層
は飽和食塩水で２回洗浄し、無水芒硝にて乾燥する。

減圧上溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて粉末化する
と７β−（（Ｚ）　−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ロー２−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル）
エトキシイミノアセトアミド〕−３−ピリジニウムメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩１．０ｇを得
る。

ＩＲ（ヌジッール、ｃＩｍ−’）：　３２Ｂ０．１７８
５．１７２０゜６３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ−ｉ、δｐｐ−）：１．３６　
（ｓ、　９８．　ｔ−Ｂｕ−）１．４６　（ｓ、　９８
．　ｔ−Ｂｕ−）３．２０〜３．８６　（ｍ、　２Ｈ，
２位−Ｉｌり３．６４　（ｓ、　３Ｈ，−０ＣＨｓ）４
．０６〜４．６４　（Ｉｔ、　４Ｈ，−ＣＩ（ｇｃＩｌ
−、−ＣＯｔＨ）５．１８　（ｄ、　Ｊ−４，５Ｈｚ、
　ＩＨ，６位−Ｂ）５．５８　（ｂｒ、　２Ｈ，３位−
ＣＨ，−）６．２８〜７．６２　（ｂｒ、　ＩＨ，−Ｎ
ｉｌ−）７．２２　（ｓ、　ＩＨ，チアゾール５位−Ｈ
）８．１６　（ｍ、　２Ｈ，ピリジン３．５位−■）８
．６２　（ｍ、　ＬＬ　ピリジン４位−１１）９．０８
　（ｍ、　２１１．　　ピリジン２．６位−１１）９．
５８　　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｍ、−ＣＯＮＨ−）１１
．７０　　（ｂｒ、ｓ、　　ＬＨ，−ＮＨ−）（ｂｌ　
　（ａｌの生成物６３８ｍｇをアニソール１．９１＠ｊ
に懸濁し、トリフルオロ酢酸１９．１ａＺを加え５〜１
０℃にて５時間攪拌する。減圧下濃縮し、ジエチルエー
テルを加えることにより標題化合物５１２ｍｇを得る。

ＩＲ（ヌジッール、　ｃｍ−’ｈ　３３５０．１７８０
．１？６０゜１６７５、１６３５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−６１δＩ）Ｉ３ｍｌ）　：３
．２８．３．６２　（八Ｂｑ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　２１
１．２位−Ｈｚ）３．８０　（ｓ、　３８．−０ＣＨｉ
）４．１０〜４．８２　（１，４Ｈ，−ＣＨｔＣＨ−、
−Ｃｏ□１１）５．１６　（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　
ＬＨ，６位−Ｈ）５．５６　（ｂｒ、　２Ｈ，３位−Ｃ
）＋！−）５．８６　（ｄｄ、　Ｊ−４，５，８Ｈｚ、
　Ｉｌｌ、　７位−Ｈ）、６．８０　（ｓ、　１８．チ
アゾール５位−■）６．２０〜８．８０　（ｂｒ、　６
Ｈ，−Ｎ）Ｉ；　ｘ２）８．１８　（ｓ、　２１１．　
　ピリジン３，５位−■）８．６４　（罹、ＩＨ，ピリ
ジン４位−Ｈ）９．１０　（ｍ、　２１１．　　ピリジ
ン２．６位−１１）９．４６　　（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、Ｉ
Ｈ，−ＣＯＮＢ−）実施例１３ ７β−（（Ｚ）　−２−（２−アミノ−チアゾール−４
−イル）−２−（Ｄ−２−アミノ−２−シアノ）エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−ピリジニウムメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩 （８）酢酸エチル１ｍｌおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド０．２５ａ７の混液を一５℃に冷却し、塩化オキ
サリル０．２８−を加え、同温度にて１０分間攪拌する
。実施例１０の（ｄ＋の生成物１．１４ｇの塩化メチレ
ン７−の溶液を加え、−１０〜−５℃にて３０分間攪拌
する。トリメチルシリルアセトアミド３．２８ｇを７−
アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸過塩素酸塩１．０７ｇのテトラヒドロフラン
２０−の懸濁液に加え、５〜１０℃にて３０分間攪拌し
、溶解する。

これに先の溶液を一１０℃で加え、−１０〜−５℃にて
１時間攪拌する。水５０ｍを加え酢酸エチル２００−１
次いで１００ｍＺにて抽出し、酢酸エチル層を飽和食′
　　塩水にて２回洗浄し、無水芒硝にて乾燥する。減圧
上溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えると７β−（
（Ｚ）　−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（ｏ−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−シアノ）エトキシイミノアセトア
ミド〕−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４〜
カルボン酸塩酸塩の粉末７９５ｎｇを得る。

ＩＲ（ヌジａ−ル、３−リ：　３２８０．１７Ｂ０．１
７２０．’“Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−６、δｐｐｍ）
　：１．４０　（ｓ、　９８．　ｔ−Ｂｕ−）１．５２
　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）３．２０〜３．７６　（
ｍ、　２Ｈ，２位−Ｈｔ）４．０６〜４．４８　　（−
、２Ｈ，−０ＣＩ１．−）４．５０〜４．９８　（ｍ＋
　２Ｈ，−ＣＨ−、−ＣＯｔｌｌ）５．１８　（ｄ、　
Ｊ−４，５Ｈｚ、　ＬＨ，６位−■）５．５８　（ｂｒ
、　２Ｈ，３位−ＧＨｚ−）５．８６　（ｄｄ、　Ｊ−
４，５，８Ｈｚ、　ＩＨ，７位−■）７．３２　（ｓ、
　ＩＨ，チアゾール５位−■）７．４８〜７．９８　（
ｂｒ、　ＩＨ，−ＮＨ−）８．１６　（ｓ、　２８．　
　ピリジン３，５（立−■）８．６２　（ｍ、　　ＩＬ
　　ピリジン４位−Ｈ）９．１４　（Ｉｌｌ、　２Ｈ，
ピリジン２．６位−ＩＩ）９．６４　　（ｄ、　　Ｊ−
８Ｈｚ、　　ＬＨ，−ＣＯＮＨ−）１１．７４　（ｂｒ
、　ＩＨ，−ＮＨ−）（ｂ）　　ｔａｌの生成物７０抛
ｇをアニソール２．１−に懸濁し、トリフルオロ酢酸２
１．０−を加え５〜１０℃にて６時間攪拌する。減圧上
濃縮し、ジエチルエーテルで粉末化すると標題化合物５
５０ｍｇを得る。

ＩＲ（ヌジョール、　ｃｍ−’）：　３３４０．１７８
０．１６７０゜６３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯａ−ｉ、δｐｐｔａ＞　：３．１
０〜３．８０　　（ｓ、　　２Ｈ，２４立−１３，９８
〜４．７２　（１１，４Ｈ，−ＣＩ！６Ｈ−、−ｃｏｔ
ｏ）５．１８　（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　ＩＨ，６位
−Ｈ）５．５８　（ｂｒ、　２Ｈ，３位−ＣＬ−）５．
８８　（ｄｄ、　Ｊ＝４．５．８Ｈｚ、　ＩＩ（、７位
−１１）６．３０〜８．８０　（ｂｒ、　６１１．−Ｎ
旧×２）６．８２　（ｓ、　ＩＩＩ、チアゾール５位−
Ｈ）８．１８　（ｍ、　２Ｈ，ピリジン３．５位−１１
）８．６２　（ｍ、　ＩＨ，ピリジン４位−Ｈ）９．０
４　（繭、２Ｈ，ピリジン２．６位−１１）９．７４　
（ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　ＩＩｌ、　−（：０１１４１−
）（ｅ）　　（ｂ）で得られた生成物４５０■を水１８
ｍ１に懸濁させ、重曹１５３ｍｇを加えて溶解し、ダイ
アイオン１１Ｐ−２１のカラムクロマトグラフィーに付
し、水、次いで水−メタノールで溶出し、目的分画を凍
結乾燥することにより、７β−（（Ｚ）　−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル’）　−２−（Ｄ−２−ア
ミノ−２−シアノ）エトキシイミノアセトアミド〕−３
−ピリジニウムメチル−４−カルボキシレート９０−ｇ
を得る。

ＩＲ（ヌジ日−ル、　ｃｍ−’）：　３３３０．１７７
５．１６６５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−１δｐｐ＋ｓ
）　：２．７２〜３．９０　（ａ＋、　４Ｈ，２位−１
１，および−ＮＨｚ）３．９５〜４．５０軸、　３１．
−ＣＩｌｔＣＨ−）５．０８　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　
１）１．６位−Ｈ）５．１４．５．７６　（ＡＢｑ、　
Ｊ＝１６Ｈｚ、　２１１．３位−ＧＨｚ−）５．７２　
（ａ、　ＩＨ，７位−Ｈ） ６．７６　（ｓ、　ＩＨ，チアジアゾール５位−Ｈ）７
．２０　（ｂｒ、　２１１．−ＭＨｚ）８．１４　（ｓ
、　　２８．　　ピリジン３，５イ立−Ｈ）８．５８　
（ｍ、　ＩＨ，ピリジン４位−Ｈ）９．４８　（ｓ、　
３１１．　　ピリジン２．６位−Ｈおよび−ＣＯＮＨ−
） 実施例１４ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）　−２−（Ｄ−２−アミノ−２−シアノ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−クロル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 （ａ）７−アミノ−３−クロル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩１ｇ、実施例１
０　（ｄ＋の生成物１．０９ｇを塩化メチレン８−に溶
解し、ピリジン０．５４ｇの塩化メチレン４−の溶液を
加え、−１４℃に冷却する。オキシ塩化リン０．３７ｇ
を塩化メチレン４ｄに溶かした溶液を滴下し、同温度で
３５分間攪拌する。酢酸エチルを加え、ｔｏ！４クエン
酸水溶液、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無
水芒硝で乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにて精製、石油エーテルにて固
形化することにより７β−（（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シアノ
）エトキシイミノアセトアミド〕−３−クロル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル８９６
ｍｇを得る。

ＩＲ（ヌジョール、　ｃ＋＊−’）：　３２８０．１？
９０．１７２０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ□、、δＰＰＩ
Ｉ）　：１．４２　（ｓ、　９Ｂ、　ｔ−Ｂｕ−）１．
４９　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）３．７４．４．０２
　（Ａｆｌｑ、　Ｊ−１８Ｈｚ、　２Ｈ，２位−１（２
）４．３０　（ｗ、　２Ｈ，−Ｃｕｔ−）４．８４　　
（ｍ、　　ＩＨ，−ＣＩ！−）５．３５　（ｄ、　Ｊ−
４，５Ｈｚ、　１８．　６位−■）５．９３　（ｄｄ、
　ＪＰ４．５．８．５Ｈｚ、　ＬＨ，７位−Ｈ）６．９
８　　（ｓ、　　１８．　−ＣＨ＜）７．３８　（＋ｓ
、　１２１．フェニル、チアゾール５位−Ｈおよび−Ｎ
Ｈ−） ９．７８　（ｄ、　Ｊ−８，５Ｈ２，ＩＩＩ、”−ＣＯ
ＮＨ−）１１．８１　（ｓ＋　Ｉｎ、　−ＮＨ−）（ｂ
）　　（ａｌで得られた化合物２００ｓ＋ｇをアニソー
ル０．６ｄに溶解し、水冷下トリフルオロ酢酸６−を加
え１０℃で４時間攪拌する。減圧下１０℃でｔｉＩＩｔ
、、残渣をイソプロピルエーテルで固形化する。得られ
た粉末をメタノールに溶解後、イソプロピルエーテルで
固形化すると標題化合物９４−ｇを得る。

ＩＲ（ヌジコール、　ｃｍ−’）：　３２００．１７７
５．１６７０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ−６，δｐｐｍ
）：３．５６．４．０５　（ＡＢｑ、　Ｊ−１８Ｈｚ、
　２８．２位−Ｈり４．２８　（ｓ、３Ｈ，−ＣＨＩＣ
Ｉ−）５．２６　（ｄ、　Ｊ−４，５Ｈｚ、　ＩＨ，６
位−■）５．８２　（ｄｄ、　Ｊ＝４．５．８．５Ｈｚ
、　ＩＨ，１位−Ｕ）６．５５　（ｂｒ、　３Ｈ，−Ｎ
Ｈ；）６．８５　（ｓ、　１Ｍ、チアゾール５位−Ｈ）
７．２２　（ｂｒ、　３１１．−ＮＨ；）９．６５　（
ｄ、　Ｊ−８，５Ｈｚ、　０１．−ＣＯＮ！Ｉ−）５．
５〜７．５　（ｍ、　１８．−ＣＯＪ）実施例１５ ７β−（（Ｚ）　−２−（２−７ミノチアゾールー４−
イル）　−２−（２−アミノ−１−トリフルオロメチル
）エトキシイミノアセトアミド）　−３−（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートトリフル牙口酢酸塩 （ａ）２−アミノ−１−トリフルオロメチルエタノール
２．８４ｇを水５７ｍ１に懸濁させ、２３℃で重炭酸ナ
トリウム１．８５ｇ、　Ｎ−カルベトキシフタルイミド
４．８２ｇを加えて５時間攪拌する。酢酸エチル１５０
−を加え、飽和食塩水、ＩＮ＝塩酸、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水芒硝にて乾燥する。減圧上溶媒を留去する
と、２−フタルイミド−１−トリフルオロメチルエタノ
ール５．５６ｇを得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）：　３４４２．１７７９
Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＭＳＯ４−＊、δｐｐｍ）：３．８０　
（ｄ、　ＪＪ、ＯＨｚ、　２Ｂ、　−ＣＨｔ−）４．０
〜４．７　（ｍ、　ＩＨ，−ＣＨ−）６．６１　（ｄ、
　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　１８．−０Ｈ）７．９１　（ｓ、
　４Ｈ，フェニル） （ｂ）　、　ｉａｌの生成物６００＋ｓｇ、　Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド４１５＋＊ｇをテトラヒドロフラン
１２＠Ｊに溶解し、窒素気流下１８℃にて１０分間攪拌
する。これにトリフェニルホスフィン６６８ｍｇを加え
、１０分間攪拌後アゾジカルボン酸ジエチル０．４３−
を加え２時間攪拌する、減圧下テトラヒドロフランを留
去し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水、飽和重炭酸ナト
リウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水芒硝にて乾燥
する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製することにより２−フタルイ
ミド−１−フタルイミドオキシ−１−トリフルオロメチ
ルエタン１７１１１ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯａ−ｈ＋　　δ１）ｌ）Ｉｆ）　
：３．８〜４．５　（ｍ、　２１１．−ＣＨｔ−）５．
２〜６．０　（ｍ、　ＩＨ，−Ｃ１ｌ−）７．７６　（
ｓ、　４８．フェニル） ８．０１　（ｓ、　４１１．フェニル）ｔｅｌ　　Ｔｏ
ｌの生成物６．７ｇを用い実施例１０　（ｄ）と同様の
処理をすることにより　（Ｚ）　−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−トリフルオロ
メチルエトキシイミノ酢酸１．０４ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯａ−ｈ、δｐｐｍ）：１．４２　
（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）１．４９　（ｓ、　９１１
．　ｔ−Ｂｕ−）３．１〜３．５（翔、　　２Ｈ，−Ｃ
Ｉ（、−）４．８〜５．５　（ｍ、　ＩＩＩ、−６１１
−）４．５〜６．５　　（ｂｒ、　　ＩＨ，−ＣＯｇＨ
）７．２９　（ｓ、　ＩＨ，チアゾール５位−Ｈ）７．
５　　（ｂｒ、　　ＩＨ，−ＮＨ−）１１．７　　（ｂ
ｒ、ｓ、　　ＩＨ，−Ｎｉｌ−）（ｄｌ　　（Ｃ１の生
成物７９３Ｂと７−アミノ−３−（１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル７２０＋＊ｇより実
施例８（Ｃ）と同様に反応することにより７β−（（Ｚ
）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１−トリフルオロメチルエトキシイミノアセトア
ミド）−３−（’１．３．４−チアジアゾール−２−イ
ル）−チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル３３３ｍｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯａ−＊、δｐｐ−）：１．３８　
（ｓ、　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ−）１．４７　（ｓ、　９Ｈ，
ｔ−Ｂｕ−）３．７１　（ｂｒ、ｓ、　２８．２位−ｕ
ｉ）３．１〜５．１　（ｍ、　５Ｈ，３位−ＣＨｔ−、
−６ｕｃｕｚ−）５．２　（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　ＩＨ
，６位−１１）５．８　（ｄｄ、　Ｊ−５，８Ｈｚ、　
ＬＨ，７位−Ｈ）６．９　　（ｓ、　　ＩＨ，−ＣＨ＜
）６．５〜７．８　（ｍ、　１２０．フェニル、チアゾ
ール５位−Ｈおよび−ＮＨ−） ９．４３　（ｓ、　ＩＨ，チアジアゾール５位−））９
．７１　　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈ２，１８，−ＣＯＮＨ−
）１１．７　　Ｃｂｒ、ｓ、　　ＬＨ，−ＮＨ−）（ｅ
ｌ　　（ｄｌの生成物３００＋＋ｇを用い、実施例１１
（ｂｌ、！−同様に処理し標題化合物１２７Ｂを得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同じかまたは異なって水素原
   子又は低級アルキル基を、Ｒ＾３はシアノ基、トリフル
   オロメチル基、および−ＣＯＲ＾５で表わされる基（Ｒ
   ＾５は低級アルキル基、低級アルキルオキシ基又は低級
   アルキル基で置換されていてもよいアミノ基をいう）を
   、Ｒ＾４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   低級アルキルオキシ基、低級アルケニル基、低級アルキ
   ルオキシメチル基、低級アルキルチオメチル基、低級ア
   ルカノイルオキシメチル基、カルバモイルオキシメチル
   基、置換されていてもよい複素環チオメチル基または置
   換されていてもよい複素環メチル基を、Ｒ＾６は水素原
   子またはエステル残基を、ｍ、ｎはそれぞれ０または１
   を表わす〕 で示されるセファロスポリン化合物またはその薬理学的
   に許容される塩。
2. （２）［１］一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、低級アルキルオキシ基、低級アルケニル基、低級
   アルキルオキシメチル基、低級アルキルチオメチル基、
   低級アルカノイルオキシメチル基、カルバモイルオキシ
   メチル基、置換されていてもよい複素環チオメチル基ま
   たは置換されていてもよい複素環メチル基を、Ｒ＾６は
   水素原子またはエステル残基を表す） で示される７−アミノセファロスポラン酸化合物（II）
   またはその塩に、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同じかまたは異なって水素原
   子又は低級アルキル基を、Ｒ＾３はシアノ基、トリフル
   オロメチル基、および−ＣＯＲ＾５で表わされる基（Ｒ
   ＾５は低級アルキル基、低級アルキルオキシ基又は低級
   アルキル基で置換されていてもよいアミノ基をいう）を
   、Ｒ＾７、Ｒ＾７′は水素原子またはアミノ基の保護基
   を、ｍ、ｎはそれぞれ０または１を表わす〕で示される
   カルボン酸化合物またはその反応性誘導体とを反応せし
   めて、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７、Ｒ＾７′、ｍおよびｎは前記と同意義） で示される化合物（IV）としたのちに、この化合物（I
   V）からＲ＾７およびＲ＾７′ならびに、必要に応じて
   Ｒ＾６（但し、Ｒ＾６がエステル残基の場合）を除去し
   、さらに必要に応じて常法に従って薬理学的に許容され
   る塩とするか、［２］一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾６およびＲ＾７は前記と同意義）
   で示される化合物（Ｖ）に一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾７′、ｍおよび
   ｎは前記と同意義） で示されるヒドロキシルアミン化合物（VI）を反応せし
   めて一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７、Ｒ＾７′、ｍおよびｎは前記と同意義） で示される化合物（VII）としたのちに、この化合物（
   VII）からＲ＾７およびＲ＾７＾′ならびに、必要に応
   じてＲ＾６（但し、Ｒ＾６がエステル残基の場合）を除
   去し、さらに必要に応じて常法に従って薬理学的に許容
   される塩とするか、［３］一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ
   ＾７′、ｍおよびｎは前記と同意義） で表わされる化合物（VIII）またはその反応性誘導体と
   一般式（IX） Ｘ−Ｒ＾６（IX） （Ｒ＾６は前記と同意義、Ｘはカルボキシル基またはカ
   ルボキシル基の反応性基と反応性の基を表す）で示され
   る化合物（IX）とを反応させ、Ｒ＾７およびＲ＾７′を
   除去し、さらに必要に応じて常法に従って薬理学的に許
   容される塩とするか、または［４］一般式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ
   ＾７′、ｍおよびｎは後記と同意義、Ｒ＾８は求核試薬
   が置換しうる基を表わす） で示される化合物（Ｘ）に式（Ｘ I ） Ｒ＾９−ＳＨ（Ｘ I ） （式中、Ｒ＾９は置換されていてもよい複素環基を表わ
   す） の複素環チオール化合物（Ｘ I ）あるいは異原子とし
   て１個またはそれ以上の窒素原子を含む含窒素複素環化
   合物または硫黄原子を含む含窒素複素環化合物とを反応
   させて、一般式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ
   ＾７′、ｍおよびｎは後記と同意義、Ｒ＾１＾０は−Ｓ
   −Ｒ＾９（Ｒ＾９は置換されていてもよい複素環基を表
   わす）または異原子として１個またはそれ以上の窒素原
   子を含む含窒素複素環化合物または硫黄原子を含む含窒
   素複素環化合物を表わす〕 の化合物としたのちに、この化合物からＲ＾７およびＲ
   ＾７′ならびに、必要に応じてＲ＾６（但し、Ｒ＾６が
   エステル残基の場合）を除去し、さらに必要に応じて常
   法に従って薬理学的に許容される塩とすることを特徴と
   する一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、ｍ
   およびｎは前記と同意義） で示されるセファロスポリン化合物またはその薬理学的
   に許容される塩の製造法。