CH615183A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline, die als Arzneimittel in der Human-und Tiermedizin, als therapeutische Mittel bei Geflügel, Säugetieren und Fischen als Futtermittelzusätze und als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren verwendet werden können, insbesondere als orale und parenteral antibakterielle Mittel, vor allem bei durch Bakterien aus der Familie der Pseudomo-nadaceae (Pseudomonas- und Aeromonas-Bakterien) verursachten Infektionskrankheiten.

Es ist bereits bekannt geworden, dass Acetamidopenicillan-säuren, die in der a-Stellung der Acetamidogruppe einen Arylrest und einen Acylsemicarbazidrest tragen, synthetisch zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können. Sie sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 061 335 beschrieben, doch ist bei keinem der in dieser Patentschrift beschriebenen und beanspruchten Penicilline die Hydrazingruppierung des Acylsemicarbazidrestes in einen heterocyclischen Ring eingebaut.

Es wurde nun gefunden, dass die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Penicilline der allgemeinen Formel I

,R

^-N

vj

1

•CENH-CH-CO-NH-

B

«0

worin

A eine divalente Gruppe

R4 R2 O

I I II -c—c—c-

Rs R3

Re R4 R2 O

I I I II -c—c—c—c-

I I I

R? Rs R.i

COOH

R3 R2 O

I I II —c=c—c-

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R: O

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—C==N—C- ,

R3 R2 O

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B-CH-CO-N

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-C—C—N—C- , _C—N—C- oder -C— C— C-

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/ CH,

CH

ist,

R

n

00R15 II

Ri, R2, Ri, R4, Rs, Rf. und R7 gleich oder verschieden und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 is Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl, substituiertes Aryl oder Thienyl ist,

B eine Gruppe der Formel

R,

Tf worin B und C die oben angegebene Bedeutung haben und Rn, Ri2 und R13 Wasserstoff, oder Ru — R12 den Rest

Rl4

-c— I

Rl4

iü3-.

25

und R13 Wasserstoff, oder Rn und R12 Wasserstoff und R13

/"

—Si—Rl5

oder R11 und

/ und w

I I

ist,

35

Rl6

Rl4 /

Rl3-Si-Rl5

l\

Rl6

Rs, R9, Rio gleich oder verschieden und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl-thio, Niedrigalkylsulfonyl, Sulfamyl, Nitro, Cyano, Diniedrigal-kylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoyloxy, Niedri-galkylsulfonylamino, Trifluormethyl oder Hydroxy ist,

E eine Gruppe — O oder = S ist und die bezüglich des Chira-litätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigura-tionen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereo-meren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen.

Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxyl-gruppe, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylami-nen, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpho-lin, 1-Ephenamin, Dehydrobietylamin, N,N'-Dehydroabi-etyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind. Mit dem Ausdruck «Niedrigalkyl» werden sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in «Diniedrigalkylamino» bezieht sich der Ausdruck «Niedrigalkyl-» nur auf den Alkyl-teil der betreffenden Gruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Penicilline der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II:

und R12 Wasserstoff bedeutet, und worin Ri4, Ris und Ri6 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

40

50

60

-N'

-N.

III

-CE-W

worin A, E und Ri die oben angegebene Bedeutung haben und W Halogen, Azid oder eine Gruppe

11

55

-S-CH2-^>

65 -0-N

-0-E

5

615183

Ri

-S-Niedrigalkyl oder

I

S

I A -N^

bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Rn, R12 und R13 Wasserstoff oder

Rh

Rn R12 den Rest —C—

Rl4

und R13 Wasserstoff darstellt, in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R11 und R12 Wasserstoff und f ... y^u

R13-SÌ-R15 oderR11 undR13 -Si-Ris undR12Wasserstoff

Rl6

Rift darstellt, in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln oder in wasserhaltigen und hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln bei einer Temperatur im Bereich von -20° bis +50°C zur Umsetzung bringt, wobei, falls R11, R12 und R13 verschieden von Wasserstoff sind, die genannten Reste durch Wasserstoff ersetzt werden, und die dabei erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

Überraschenderweise zeigen die neuen Penicilline eine erheblich höhere antibakterielle Wirkung insbesondere gegen Bakterien aus der Familie der Pseudomonadeceae als z.B. die aus dem Stand der Technik bekannten Handelspenicilline Ampicillin und Carbenicillin.

Die genannten Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man z.B. D-a-Amino-benzylpenicillin und 1-Chlorcarbonyl-3-oxo-pyrazolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

r.—\ (R) / y— CH-C ONH

NHo

Ho

H,

C00H

-C0C1

Tetrahydrofuran/H20

0-20 °C, pH = 7-8

-K-C 0—NH-CH-C ONH (R)

In der allgemeinen Formel II steht B vorzugsweise für Phe- 45 nyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl und eine Gruppe

C bedeutet vorzugsweise die R = D-Konfiguration, Ri 1, R12, R13 stehen vorzugsweise für Wasserstoff oder R12 für Wasserstoff und R11 und R13 für -Si(CH3)3.

In der allgemeinen Formel III steht Ri vorzugsweise für Wasserstoff, W vorzugsweise für Chlor und A vorzugsweise für

R4 R2

I I

-C—C—CO-

I I

R5 R.3

und

R3 R2

-C=C—CO-

COOH

Nr. 68/18 057, dem belgischen Patent Nr. 737 451, den US-Patenten Nr. 2 985 648, 3 140 282, 3 144 445, 3 157 640, 3 342 677, sowie in J. Chem. Soc. (C), 1971,1920 und J. Med. Chem. 14,117 (1971) beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, die noch nicht bekannt sind und bei denen R11, Rt2 und R13 Wasserstoff bedeutet, können z.B. in ganz analoger Weise, wie in der deutschen Patentschrift Nr. 1 156 078 beschrieben, aus 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe hier verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R11 —R12 den Rest

R14

60

-C— Rl4

Eine Reihe der im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt. Ihre Herstellung ist in der deutschen Patentschrift Nr. 1 156 078, der südafrikanischen Patentschrift Nr. 68/8290, der niederländischen Patentschrift

6s bedeutet und R13 Wasserstoff bedeutet und die noch nicht bekannt sind, können durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R11, R12 und R13 Wasserstoff bedeutet, mit Carbonylverbindungen

615183

6

O

II

Rl4-C-Rl4

(wobei Ri4 die oben angegebene Bedeutung hat) unter Wasserabspaltung hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R12 Wasserstoff und R11 und R13

Rl4 — Si — R15

oder in denen R11 und R12 Wasserstoff und R13

-Si-Ris x«

bedeutet, können, soweit sie noch nicht bekannt sind, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R11, R12 und R13 Wasserstoff ist, mit Silylierungsmitteln wie Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan in Gegenwart säurebindender Mittel wie Triäthylamin hergestellt werden.

Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren geeignet.

Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillinsäure-Kerns in den Verbindungen der allgemeinen Formel II soll mit derjenigen der entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z.B. aus Penicillin-G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III, die noch nicht bekannt geworden sind, können aus den heterocyclischen Hydrazin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV, wie z.B. Pyrazolidon und den Verbindungen der allgemeinen Formel W-CE-W, wie z.B. Phosgen, bei denen A, Ri und W die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Tetra-hydrofuran oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Chloroform in Gegenwart einer Base wie z.B. Triäthylamin hergestellt werden.

A I

V_NH IV

Ihre Synthese ist in den Beispielen näher beschrieben. Sie können aber auch, sofern W nicht Halogen ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel H-W, in denen W die oben angegebene Bedeutung hat, aber nicht Halogen ist, in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin in inerten organischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie Chloroform hergestellt werden.

Als bevorzugte Verdünnungsmittel kommen die in den nachstehenden Abschnitten genannten Stoffe in Frage.

Verwendet man z.B. als Ausgangsmaterialien für die Synthese der neuen Penicilline Verbindungen der allgemeinen

Formel II, in denen R11, R12 und R13 Wasserstoff oder R11 — Rl2

Rh

I

—C—

I

Rh und R13 Wasserstoff ist und in denen Rh die oben angegebene Bedeutung hat und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel III um, so kann man diese Reaktionen beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid oder Isopropanol durchführen. Dabei kann man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen beispielsweise zwischen 6,5 und 8,0 einstellen. Die erfindungsgemässe Reaktion lässt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 4,5 durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise Triäthylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin lässt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon, Essigsäureäthylester, Benzol ausführen, wobei es zweckmässig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B. 2,0 und 3,0 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen. Verwendet man z.B. als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässe Reaktion Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R11 Wasserstoff oder R12 Wasserstoff und R13

Rh /

—Si — Rl5 ,

^RlJ

—Si — Ris \

Rift ist, wobei R14, Ris und Ri6 die oben angegebene Bedeutung haben und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel III um, so kann man in wasser- und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid, arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, man kann dadurch jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeute und Reinfheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen sind vorzugsweise entweder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt.

Die Menge der bevorzugt verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdün5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

615 183

nungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ri i, R12 und R13 Wasserstoff oder R11 — R12

Rl4

I

—C—

Rl4

und R13 Wasserstoff ist und in denen R14 die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise 2 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R11 Wasserstoff oder

^JRl4 —Si — R15

R12 Wasserstoff und R13

/"

— Si — R15

ist und in denen Ru, R15 und Ri6 die oben angegebene Bedeutung haben, entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivalent Base zugesetzt.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Erfindungsgemäss arbeitet man zwischen -20 und +50°C, vorzugsweise zwischen 0 und +20°C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Masse Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermässig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, dass Ausbeuteminderungen auftreten können.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmässig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuss zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Überschuss von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuss der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II lässt sich wegen der guten Löslichkeit in wässrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Überschuss von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel

II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Überschuss zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel

III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocy-clen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der neuen Penicilline und ihrer Salze erfolgt in der Regel durchwegs in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.

Verwendet man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R11 — R12

Rl4

I

—c—

Rl4

ist und in denen Ru die oben angegebene Bedeutung hat und R13 Wasserstoff ist, so erfolgt gewöhnlich die hydrolytische Abspaltung des Fragments

Rl4

I

—C—

I

Rl4

in Form der ursprünglich zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Carbonylverbindung

O

ii

R14-C—Rl4

bereits unmittelbar nach der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III, wenn Wasser im Reaktionsmedium zugegen ist, bzw. im Zuge der wässrigen Aufarbeitung der Reaktionsansätze, wenn im Reaktionsmedium kein Wasser zugegen ist.

Verwendet man z.B. als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Rn Wasserstoff oder

^Jli4

-Si-Ris , R12 Wasserstoff und R13 -Si-Ris ^Rió '^Rifi ist und R14, R15 und Ri6 die oben angegebene Bedeutung haben, so kann die hydrolytische Abspaltung der Silylreste

Rl4 /

— Si — Ri 5

im Zuge der wässrigen Aufarbeitung der Reaktionsansätze erfolgen.

Als neue Wirkstoffe, erfindungsgemäss herstellbar, seien im einzelnen genannt:

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yI)-carbonylamino] -benzylpenicillin :

5

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20

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30

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0

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-c o-nh-ch-c onh

(D)

D-a-[(4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)- carbonylaminoj-benzylpenicillin:

.CH.

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n-c o-nh-ch-c onh—1—ch3

O-ttV V

! n-co-nh-ch-l ....

(D)

0^ " I "CH5 cooh

D-a-[(3-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)- carbonylamino]-benzylpenicillin:

0

(AÏh

/ n-c o-nh-ch-c onh-]—

H3 (D)

0- I ^ cooh '

D-a-[(3-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)- carbonylammo]-benzylpeniciIlin:

jh

1 < ■ c OU

■n-conh-ch-conh-i—ra cooh

D-a-[(3-p-Nitrophenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)- carbonylamino]-benzylpenicillin:

0

J9

_ h

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conh—ch-conh

(D)

opn-

cooh

D-a-[(3-m-NitrophenyI-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)- carbonylamino]-benzylpenicillin:

h

'a—c onh-ch-c onh-j—r^\^-ch3 (D)

i CH,

cooh *

no2

D-a-[(2-Methyl-4-phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-l-yI)- carbonylamino]-benzylpenicillin:

-c onh-ch-conh—i—a ^-chx cd) i i >r ^

COOH

D-a-[(5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]- benzylpenicillin:

NH

N-C ONH-CH-C ON^—H^

VCH,

COOH

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)- carbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenidllin:

oh h5C

! ~H

N-C ONH-CH-C ONH-,—rA CH3

(d)

CH,

COOH '

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazoIin-2-yl)- carbonylamino]-a-(cyclohexa-l,4-dien-l-yl)- methylpenicillin:

cho

H

-C ONH-CH-C ONH-

(D)

D-a-(5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]- p-hydroxy-benzylpenicillin:

Ä ^-CH,

V

COOH

■JjTH

N-CONH-CH-CONH (D)

.CH,

h,

COOH

615183 10

D-a-[(5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]- a-(cyclo-hexa-l,4-dien-l-yl)-methylpenicillin:

•nh n-c onh-ch-c onh-i—a ^ch,

(D)

3

cooh

D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-l-yl)-carbonylamino]- benzylpenicillin:

O

p^NH

' n-c onh-ch-c onh-,—h3

(d) .ZK,

cooh d

D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-l-yl)-carbonylamino]- a-(cycIohexa-l,4-dien-l-yl)-methylpenicillin:

D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-l-yl)-carbonylamino]- p-hydroxy-benzylpenicillin:

O

ii i n-c onh-ch-c

(D) 0^n\

ch,

cooh

D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)- carbonylamino]-benzyIpenicillin:

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(D)

cooh

D-a-[(3-Oxo-5-methyl-pyrazolidin-l-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

H^C

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i-c onh-ch-c onh-(D)

H,

h,

COOH

11

615183

D-a-[(3-Oxo-5,5-dimethyl-pyrazolidin-l-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

0

II

—n-c onh-ch-c onh h3C

CH,

cooh

D-a-[(3-Oxo-5-phenyl-pyrazolidin-l-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

0

•nh n-conh-ch-conh (D)

D-a-[(2,4-Dimethyl-3-oxo-pyrazolidin-l-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

CH,

\

ch,

cooh h5C

n-conh—ch-conh

(D)

O

D-a-[l,5-Dimethyl-3-oxo-pyrazolidin-2-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

CH,

CH,

cooh h3c jl ß onh-ch-c onh

(D)

0-

ch,

CH,

"CH,

cooh

D-a-[(2,5-Dimethyl-3-oxo-pyrazolidin-l-yl)-carbonyIamino]-benzylpeniciIlin:

ch,

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H,

- c onh- c h- c onh-.—h3

(D)

cooh 3

D-a-[l,4-Dimethyl-3-oxo-pyrazolidin-2-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

q i y .c onh-ch-c onh-,—r-s\^--gh3

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Sh,

o^ " j CH^ cooh

615183 12

D-a-[(2-Methyl-3-oxo-5-phenyl-pyrazolidin-l-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

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-CH-, _

I

N-c onh ch-c onht-r^vj3h3

(^) _ J.—ïL/\nH,

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D-a-[(l-Methyl-3-oxo-5-phenyl-pyrazolidin-2-yl)- carbonylaminoj-benzylpenicillin:

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-c onh-ch-c onh-

(d)

"CH,

cooh

D-a-[(l-Methyl-3-oxo-pyrazolidin-2-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

-conh-ch-nh—i—gh5

Sh (d) O^i^CE

ou3 cooh 7

D-a-[(3-Oxo-1,2-diaza-cyclohexan-1 -yl)- carbonylamino]-benzylpenicillin:

0

h

ì-c onh-ch- c onh-i—f\^-g h3

(d)

D-a-[(3-Methyl-5-oxo-l,2,4-triazolin(3)-2-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

0

ih cooh h3C

-c onh-ch-c onh-(D)

cooh

D-a-[(3-Äthyl-5-oxo-l,2,4-triazolin(3)-2-yl)- carbonylaminoj-benzylpenicillin:

-n- c onh- c h- c onh (D)

CH,

CH,

00h

13

D-a-[(3-Phenyl-5-oxo-l,2,4-triazolin(3)-2-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

D-a-[(4-Methyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-l-yl)- carbonylamino] -benzylpenicillin :

0

CH,-IT^SNH

3

j K-OONH-CH-CONH-j—

D-a-[(4-Äthyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-l-yl)- carbonylaminoj-benzylpenicillin:

I CHî

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OW CH _Y

5 2 J À-CONH-CH-CONH-J—r^\^°ä3

0 W o^P\h3

COOH

D-a-[(4-Phenyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-l-yl)- carbonylaminoj-benzylpenidllin:

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• N-C S-NH-C H-

(D)

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)- thiocarbonylaminoj-p-hydroxy-benzylpenicillin:

H

N-CS-NH-CH-CONH-1—Ä JH,

COOH

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D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylaminoj-ct-(cyclohexa-l,4-dien-l-yI)-methylpenicillin:

0

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1 n-cs-nh-ôh-c onh

Die neuen Wirkstoffe weisen starke antibakterielle Wirkungen auf. Sie können in der Human- und Tiermedizin zur Behandlung und Vorbeugung aller Krankheiten verwendet werden, die durch die neuen Penicilline bei entsprechender Dosierung gehemmt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt und in üblicher Weise angewendet werden. So können sie alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die z. B. zusätzlich Stärke, Milchzucker gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können ausserdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.

Ferner können die neuen Wirkstoffe durch parenterale Applikation, z.B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Fall der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmässigerweise die neuen Wirkstoffe in Form von Trockenampullen verwenden.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.

Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25.000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmässig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die neuen Wirkstoffe als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.

In der Veterinärmedizin können die neuen Penicilline mit dem Futter, über Zubereitungen oder über das Trinkwasser verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Penicilline sind antibakteriell wirksam. Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft.

Die gute Wirkung gegen z.B. Pseudomonaden wird durch die folgende Tabelle I dokumentiert, die die minimalen Hemmkonzentrationen einiger der neuen Penicilline angibt.

Die in «vitro» Werte wurden als minimale Hemmkonzentrationen (MHK) im Röhrchenreihenverdünnungstest in flüssigem Medium durchgeführt. Die Ablesung erfolgte nach 24-stündiger Bebrütung bei 37°C. Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Sie ist in E/ml Nährmedium angegeben (1 Mol Penicillin hat bekanntlich 5,9514 x 108E).

Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium folgender Zusammensetzung benutzt:

50

60

cooh

NaCl

D(+) Dextrose (Merck) Puffer pH 7,4

3g 10g 1000 ml

20

Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern entsprechen den Nummern der Beispiele, in denen die Darstellung des jeweiligen Penicillins beschrieben ist.

Tabelle I

Penicillin des

MHK [E/ml]

Beispiels Nr.

Pseudomonas

Pseudomonas

Walter

F 41

1B

8

8

2 C

4

4

8

8

8-16

9

16-32

8-16

10C

8-16

8-16

HC

16-64

16-64

14

4-16

4-16

Ampicillin

>400

>400

Carbenicillin

200

>200

Mit dem Penicillin des Beispiels 1B wurden nach der Röhr-chenverdünnungsmethode gegen weitere Bakterien folgende MHK-Werte (in E/ml) erhalten:

E.coli B

E.coli 26/6

Proteus morg.

Proteus vulg.

32

1

128

128

Klebsiella

Staph.

Enterococcus pneu m.

aureus 133

ATCC 9790

128

0,5

32

Lab Lemco (Oxoid) Pepton (Difco)

10 g 10 g

Die genannten Penicilline können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrum und um eine Wirkungssteigerung speziell bei penicillinasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen Penicillinen, z. B. solchen, die penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.

Die neuen Penicilline sind auch gegen andere Bakteriengattungen wirksam. Das wird durch den folgenden Versuch, der mit dem Penicillin des Beispiels 1 durchgeführt wurde, gezeigt:

Das Penicillin des Beispiels 1 wurde mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1% Glucose auf einen Gehalt von 100 (xg/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils lxlO5 bis 2xl05 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 [ig/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei:

E.coli 14; E.coli C 165; Proteus vulgaris 1017; Klebsiella K 10; Klebsiella 63; Salmonella sp.; Shigella sp.; Enterobacter sp.; Serratia sp.; Proteus, indolnegativ, sp.; Proteus, indolposi-tiv, sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemo-

15

615 183

philus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Bacteroides sp.; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococco pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinium; Clostridium tetani; Borrelia sp.; Pseudomonas aeruginosa sp.; Aeromonas hydrophila sp..

Aus der folgenden Tabelle 2 geht die Wirkung eines der erfindungsgemässen Penicilline gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weissen Maus hervor. Die weissen Mäuse vom Stamm CFi wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Tabelle II Tierversuche mit der weissen Maus:

Bestimmung der EDso nach 24 Stunden.

Keim

Dosis in Einheiten des

Penicillins von Beispiel 1

pro kg subcutan

E.coli C 165

1X200.000

Staphyloccus aureus

IX 40.000

Pseudomonas aeruginosa W

4X 75.000

Pseodomonas aeruginosa F 41

4X100.000

Therapie: 1 malig: 30 Minuten nach Infektion

4malig: 30 Minuten, 2 Stunden, 4 Stunden und 6 Stunden nach Infektion

Die EDso ist die Dosis, bei der 50% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

Das in den folgenden Beispielen verwendete a-Aminoben-zylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies a-Aminobenzylpenicülin [vgl. US-Patent 3 144 445] verwenden.

Das in den Beispielen verwendete a-Amino-p-hydroxyben-zylpenicillin enthielt etwa 13% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies a-Amino-p-hydroxybenzylpenicülin verwenden.

Mit «Ampicillin» ist dasjenige a-Aminobenzylpenicillin, mit «Amoxicillin» dasjenige a-Amino-p-hydroxy-benzylpenicil-line und mit «Epicillin» dasjenige a-Amino-a-(l,4-cyclohexa-dien-l-yl)-methylpenicillin mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Die NMR-Spektren der Penicilline wurden in CD3OD-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:

s = Singulett m = Multiplett d = Dublett AB = AB-System t = Triplett J = Kopplungskonstante q = Quartett

Die IR-Spektren der Penicilline wurden in Nujol-Suspen-sion aufgenommen.

Beispiel 1

1 1

XC0C1

Zur Lösung von 9,8 Gew.-Teilen 4-Methyl-5-oxo-pyrazo-lin-2- in 100 Vol.-Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran fügte man unter Rühren und Eiskühlung 11 Gew.-Teile Phosgen, rührte 30 Minuten bei 0°C, 1 Stunde bei Raumtemperatur, kühlte wieder auf 0°C, tropfte innerhalb von 20 Minuten 10,1 Gew.-Teile Triäthylamin zu, rührte wieder 30 Minuten bei 0°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Es wurde vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit trockenem Tetrahydrofuran ausgewaschen und die vereinigten Lösungen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Rohausbeute: 15 Gew.-Teile 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3

Das Rohprodukt wurde aus Aceton umkristallisiert.

Ausbeute: 5,5 Gew.-Teile = 34% d. Th.; Fp. = 169°C

Aus der Mutterlauge Hessen sich noch 1,8 Gew.-Teile (11,2% d. Th.) vom Fp. = 155°C isolieren.

C H Cl N

berechnet 37,4 3,1 22,1 17,4 gefunden 37,7 3,4 22,0 . 17,4

IR-Banden bei 3120,1750,1628,1535, 875 und 790 cm-' (in Nujol).

NMR-Signale beix = 0,05 (s, 1 H); 2,2 (q, J~lHz, 1H) (in CDCI3) und 7,9 ppm (d, J~lHz, 3H).

B)

Zur Lösung von 9,3 Gew.-Teilen Ampicillin in 80 VoL-Teilen 80%igem wässrigem Tetrahydrofuran (pH = 8,2 mit Triäthylamin eingestellt) fügte man unter Eiskühlung und Rühren im Verlauf von 15 Minuten portionsweise 3,5 Gew.-Teile 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3 zu, wobei der pH zwischen 7 und 8 durch gleichzeitige Triäthylaminzu-gabe konstant gehalten wurde.

Man rührte bei Raumtemperatur noch so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 6-7 keine Triäthyl-aminzugabe mehr erforderlich war (ca. 15 Min.). Anschliessend wurden 50 Vol.-Teile Wasser zugegeben, das Tetrahydrofuran im Vakuum am Rotationsverdampfer abgezogen, die wässrige Lösung einmal mit Essigester extrahiert, der verworfen wurde, anschliessend mit frischem Essigester überschichtet, auf 0°C gekühlt und unter heftigem Rühren auf pH =1,5 mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man trennte den Essigester ab, extrahierte noch zweimal mit Essigester, wusch die vereinigten Essigesterphasen mit Wasser und trocknete über MgS04. Nach Filtration wurde mit ca. 23 Vol.-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther versetzt, auf ein geringes Volumen bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, in der notwendigen Menge Methanol möglichst rasch gelöst und in etwa 500 Vol.-Teile eiskalten Äther, der 10% Methanol enthielt, unter Rühren eingegossen. Man liess 30 Minuten absitzen, saugte ab, schlämmte erneut in Äther auf und saugte wieder ab. Das Produkt wurde im Exsic-cator über P2O5 und Paraffinschnitzeln im Vakuum 2 Tage getrocknet.

s

X«

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615183

16

Ausbeute 100% D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-benzylpeniccilin-Natrium ß-Lactamgehalt: 96%

IR-Banden bei 3300,1755,1665,1598 und 1370 cm-1, in Nujol

NMR-Signale bei t = 2,25 (s, 1H); 2,4-2,8 (m, 5H);

4,3 (s, 1H); 4,5 (AB, J = 4 Hz, 2H); 5,8 (s, 1H); 8,0 (s, 3H); 8,45 (s, 3H) und 8,5 ppm (s, 3H).

(A)

berechnet gefunden

(B)

c

H

N

67,4

5,0

17,5

66,6

4,8

17,9

10

Das von Offe et al [Z. Naturforsch. 7b, 446 (1952)] beschriebene Produkt wurde durch Eintropfen von Hydrazin-hydrat (3,75 Gew.-Teile) in die Lösung von 13,4 Gew.-Teilen a-Formyl-phenylessigester in 25 Vol.-Teilen THF bei 0°C und anschliessendes zweistündiges Kochen am Rückfluss, Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Äthanol in 91 %iger Ausbeute erhalten. 4-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2. Fp. = 231°C.

15 wurde wie im Beispiel 1A beschrieben aus 9,6 Gew.-Teilen 4-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2 und 6,6 Gew.-Teilen Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Statt zu destillieren wurde aus Aceton/Pentan umkristallisiert.

Ausbeute: 82% 2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3

IR-Banden bei

3200,3105, 3450-2400,1612,1585, 1515,1304,1277,1169 und 707 cm"1 (in Nujol).

25

C

H

Cl

N

berechnet

54,0

3,15

16,0

12,6

gefunden

54,2

3,2

14,2

12,3

30 IR-Banden bei

1745,1715,1205, 881 und 766 cm"1 (in Nujol).

(G)

<2>-

_X

■NH

N-CO—NH-CH-C0NH

(D)

0

Wurde wie im Beispiel 1B beschrieben aus 6,5 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3 und 12,9 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. 45

COONa

Beispiel 3

Ausbeute: 84% D-a-[(4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-

2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium

Penicillingehalt: 93 % (nach NMR-Spektrum), 84 % (nach analytischer Craig-Verteilung).

50

0G1

*C

H

N

S

berechnet

53,8

4,7

11,8

5,4

gefunden

53,3

4,9

11,6

6,0

* (Bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 3,9% Wasser, 1,1% Äther, 0,4% Essigester und 1,25 % Natrium-2-äthylhexanoat berücksichtigt). IR-Banden bei 3300,1772,1682,1615,1512,1320 und

1260-1220 cm-1.

NMR-Signale bei x =1,7 (s, 1H); 2,1-2,8 (m, 10H);

4,25 (s, 1H); 4,45 (AB, J = 4Hz, 2H); 5,75 (s, 1H) und 8,45 ppm (d.ôv = 2Hz, 6H).

3-Methyl-5-oxo-pyrazolin-2 wurde mit Phosgen sowohl in Gegenwart von Triäthylamin wie im Beispiel 1À beschrieben ss als auch ohne Katalysator bei 40-50°C (1 Std.) in Tetrahydrofuran umgesetzt. In beiden Fällen wurde eine sich bei ca. 250°C zersetzende Festsubstanz erhalten, die in Aceton unlöslich, in Chloroform löslich war.

Die Analyse stimmte überein mit einem Gemisch aus 38% «o 2-Chlorcarbonyl-3-methyl-5-oxo-pyrazolin-3 und 62% Carbo-nyl-di-(3-methyl-5-oxo-2,5-dihydropyrazol-2-id)

65

17

615183

IR-Bande bei

1780 cm 1. (in Nujol)

C

H

Cl

N

berechnet

44,2

4,0

8,4

22,0

gefunden

44,0

3,2

8,1

19,2

H5C

/■

ÏH

•C O-NH-CH-C ONH

O

COONa berechnet gefunden

* (Der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 1,2% Methanol, 0,63 % Äther, 5,9% Wasser und 4,4% Natrium-2-äthylhexanoat wurde bei der Berechnung berücksichtigt).

D-a-[(3-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicllin-Natrium

IR-Banden bei 3300,1772,1710,1680,1608,1500 und 1332 cm-1.

NMR-Signale bei x = 2,3-2,8 (m, 5H); 4,3 (s), 4,36 (s),

4,5 (AB, J = 4Hz) (zusammen 4H); 5,8 (s, 1H); 7,5 (s, 3H); 8,4 (s) und 8,48 ppm (s) (zusammen 6H). ß-Lactamgehalt: 94% (jodometrisch), 88% (nach NMR-Spektrum).

(A)

Beispiel 4

<3>

ÂH

—lî

Wurde aus Hydrazinhydrat und Benzoylessigester nach der Arbeitsweise von Beispiel 2A nach Umkristallisation aus Äthanol in 56% Ausbeute erhalten: 3-Phenyl-5-oxo-pyrazo-lin-2 Fp. = 238°C

IR-Banden bei 3400-2000,1627,1598,1082,943 und 750 cm-1 (in Nujol).

Umsetzung des Gemisches mit Ampicillin in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise ergab das Penicillin: i«

•pH •N

Nî O-NH-CH-CONH-(D)

(f

CH,

COONa

CH,

15

Um das benötigte Carbonyl-bis-[3-phenyl-5-oxo-3-pyrazoli-nid(2)] (a) herzustellen, wurde das Produkt von Beispiel 4A silyliert und anschliessend mit Phosgen umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Aceton ausgekocht. Der Rückstand zeigte im IR-Spektrum eine starke Carbonylbande bei 1790 cm-1.

*c

H

N

S

48,3

5,2

12,4

5,7

48,3

5,4

12,3

6,4

25

H HîjT ■s-c0-»

(a)

C

H

N

berechnet

65,9

4,0

16,2

30 gefunden

65,9

3,8

14,9

Durch Umsetzung mit Ampicillin nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B erhielt man das D-ct-[(3-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-(3)-2-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium in ca. 35 100% Ausbeute.

Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum 85—90%. berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 4,4% Natrium-äthylhexanoat und 4,2% Wasser 40 wurde berücksichtigt);

C

H N S

53,3

4,8 11,4 5,2

45 gefunden 53,2

4,7 11,6 5,3

IR-Banden bei

1770,1680,1605,1550 und 1335 cm"

NMR-Signale bei x

= 2,1-2,9 (m, 11H); 4,3 (s), 4,54

(AB, J = 4Hz), (zusammen 3H);

50

5,8 (s, 1H); 8,43 + 8,51 ppm (d, 6H).

Beispiel 5

(A)

0

55

ii

frh

J—=-iI

60

C

H

N

berechnet

67,5

5,0

17,5

gefunden

67,2

5,0

17,5

65

Wurde aus Hydrazinhydrat und p-Nitrobenzoylessigester nach der Verfahrensweise von Beispiel 2A nach Umkristallisation aus Äthanol in 61% Ausbeute erhalten. Fp. = 241°C. 3-(p-Nitrophenyl)-5-oxo-pyrazolin-2

615183

18

C

H

N

berechnet

52,7

3,4

20,5

gefunden

52,1

3,5

20,5

IR-Banden bei

(B)

3370,3280,3110, 3080,1603,1576, 1512,1340,1120,1020, 865,795 und 762 cm-1 (in Nujol).

n-co-nh-ch-conh

(D)

(a)

40

C

H

Cl

N

berechnet

52,2

2,8

0,0

19,3

gefunden

53,1

3,0

0,7

17,2

Durch Umsetzung mit Ampicillin nach der Verfahrensweise von Beispiel 1B erhielt man das D-a-[(3-p-Nitrophenyl-5-

oxo-pyrazolin(3)-2-yI)-carbonyIamino]-benzylpenicilIin-Natri-

um in ca. 100% Ausbeute.

Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum: 80—90%.

berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 8,2% Wasser, 2,0% Essigester, 2,0% Natrium-äthylhexanoat und 0,8 % Äther wurde berücksichtigt):

(A)

Beispiel 6

10

CH,is

Wurde aus Hydrazinhydrat und m-Nitrobenzoylessigester nach der Verfahrensweise von Beispiel 2A nach Umkristallisa-tion aus Äthanol in 53% Ausbeute erhalten.

Fp.: 270°C. 3-(m-Nitrophenyl)-5-oxo-pyrazolin-2.

Um das benötigte Carbonyl-bis-[3-p-Nitrophenyl-5-oxo-3-pyrazolin-id(2)] (a) herzustellen, wurde das Produkt von Beispiel 5A silyliert und nachfolgend mit Phosgen umgesetzt. Das 25 zunächst anfallende Rohprodukt wurde dann mit Aceton ausgekocht. Der verbleibende Rückstand zeigte im IR-Spektrum eine starke Carbonylbande bei 1800 cm-1.

30

berechnet 52,7 gefunden 51,4

IR-Banden bei (B)

H

3,4 3,4

N

20,5 20,1

3385,1585,1532,1022,796 und 752 cmf

Das benötigte 2-Chlorcarbonyl-3-m-nitrophenyl-5-oxo-pyrazolin(3) wurde durch Silylierung und nachfolgende Umsetzung mit Phosgen aus dem Produkt von Beispiel 6A dadurch erhalten, dass das zunächst anfallende Rohprodukt mit Aceton ausgekocht wurde. Die eingedampfte Acetonlö-sung ergab eine nichtkristalline Festsubstanz, die nach der Chlor-Analyse 47 %ig war. Da eine starke Bande bei 1810-1730 cm-1 im IR-Spektrum vorhanden war, wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B mit Ampicillin umgesetzt. Das dabei in 14% Ausbeute erhaltene D-a-[(3-m-Nitrophenyl-5-oxo-pyrazolin(3)-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natri-um besass nach dem NMR-Spektrum die richtige Struktur.

50 Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum ca. 90% IR-Banden bei 3280,1772,1717,1643,1525,1347

und 1210 cm-1.

NMR-Signale bei x = 1,5 (s, 1H); 1,9 (d, 2H); 2,3-3,0

(m, 7H); 4,3 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz) 55 (zusammen 3H); 5,7 (s, 1H); 8,4 + 8,5

ppm (d, 6H).

C

H

N

S

(A)

60

47,9

4,7

12,1

4,6

gefunden 47,3

4,7

12,2

4,6

Beispiel 7

IR-Banden bei 1762,1678,1600,1520 und 1345 cm 1. NMR-Signale beit =1,8 + 2,05 (AB, J = 9Hz, 2H + 2H);

2,3-2,8 (m, 6H; 4,25 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz), (zusammen 3H); 5,75 (s, 1H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6H).

Wurde aus 14,8 Gew.-Teilen a-Formyl-phenylessigester und 3,9 Gew.-Teilen Methylhydrazin wie im Beispiel 2A

19

615183

beschrieben, hergestellt. Aus Aceton/Äthanol umkristallisiert. 2-Methyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3. Fp.: 201°C. Ausbeute: 81%.

IR-Banden bei 3300-1800,1607,1553,1320,1260, 1180,948,803,778,750 und 715 cm-1 (in Nujol).

Beispiel 8

H

CE

C

H

N

berechnet

69,0

5,8

16,1

gefunden

68,3

5,8

16,3

' i-c ONH-CH-C O-NH

(D)

10

H,

CH,

NMR-Signale bei t =-0,35 (q, J ~ 1,3 Hz, 1 H); 2,1-2,4 (m) und 2,23 (s) (zusammen 3H); 2,5-3,1 (m, 3H) und 6,45 ppm (s, 3H).

(B)

Qx jl

ß 0C1

%

H,

COONa

Wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus ls 2,0 Gew.-Teilen Amoxicillin und 0,74 Gew.-Teilen Produkt von Beispiel 1A in 94% Ausbeute erhalten.

D-ct-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium

20 Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum >90%. IR-Banden bei 3300,1765,1720,1660,1605,1530

und 1282 cm-1.

NMR-Signale bei t = 2,3 (s, 1H); 2,7+3,2 (AB, J = 8,3 Hz, 2H+2H); 4,49 (s), 4,52 (AB, J = 4 Hz) 25 (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 8,05 (s,

3H) und 8,43 + 8,48 ppm (d, 6H).

Wurde wie in Beispiel 1A beschrieben aus 2-Methyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin hergestellt und aus Benzol/Petroläther 30 umkristallisiert.

Ausbeute 76% l-Chlorcarbonyl-2-methyl-4-phenyl-5-oxopyrazolin-3, Fp. = 111°C.

C

H

Cl

N

berechnet

55,9

3,8

15,0

13,5

gefunden

56,3

4,0

13,3

12,3

IR-Banden bei 3080,1779,1750,1680,1226,1206,

890, 781 und 697 cm-1 (in Nujol). NMR-Signale bei t = 1,8 (s, 1 H); 2,0-2,3 (m, 2 H);

2,4—2,8 (m, 3H) und 6,33 ppm (s, 3H).

-CO-NH-CH-CONH

Beispiel 9

-N-C ONH-CH-C O-NH

(D)

0

COONa

45

Wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus 1,25 Gew.-Teilen D-a-Amino-a-(cycIohexa-l,4-dien-l-yl)-methylpenicillin (Epicillin) und 0,6 Gew.-Teilen des Produkts von Beispiel 1A in 71% Ausbeute hergestellt. D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-a-(cyclohexa-l,4-dien-l-yl)-methylpenicillin-Natrium

Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum ~90%.

IR-Banden bei

NMR-Signale bei t =

COONa

Die Verbindung wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus dem Produkt von Beispiel 7B in 61% Ausbeute erhalten. 60

D-a-[(2-Methyl-4-phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-l-yl)-carbony-lamino]-benzylpenicillin-Natrium

IR-Banden bei 1776,1762,1722,1605,1330 und

1212 cm-1. 65

NMR-Signale bei x = 2,3 (s, 1H); 2,4-2,75 (m, 10H); 4,4—

4,65 (m, 3H); 5,7 (s, 1H) und 8,44 ppm (s, 6H).

1767,1665,1607,1515,1320,1217 und 976 cm-1.

2,33 (s, 1H); 4,1 (s, 1H); 4,3 (s, 2H); 4,5 (s, 2H); 5,0 (s, 1H); 5,8 (s, 1H); 7,27 (s, 4H); 8,05 (s, 3H) und 8,35 + 8,43 ppm (d, 6H).

Beispiel 10 O

'\NH NH

Wurde entsprechend den Literaturangaben [Ber. 84, 10 (1951)] aus Acrylester und Hydrazinhydrat hergestellt. Öl. Pyrazolidin-3-on.

C H N

berechnet 41,9 7,0 32,5 gefunden 40,7 6,9 32,5

615183

20

IR-Banden bei 3200,2950,1725-1640,1400,1304

und 1198 cm-1, (in Substanz) NMR-Signale bei x = 4,1 (s, 2H); 6,45 (t, 2H) und 7,45 ppm (t,2H).

in CDCb (B)

O

NH

I

N-COCI

Ausbeute:

berechnet gefunden

0,5 Gew.-Teile l-Chlorcarbonyl-3-oxo-pyrazolidin, 2,9%, Fp. = 180°C.

(A)

Die auf 0°C gekühlte Mischung aus 10 Gew.-Teilen Pyrazo-lidin-on-3,30 Vol.-Teilen Wasser, 17 Gew.-Teilen NaHCO.i und 20 Gew.-Teilen Phosgen in 200 Vol.-Teilen Chloroform wurde 15 min. heftig gerührt, das Chloroform wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit 200 Vol.-Teilen Chloroform durchgerührt. Die vereinigten Chloroformphasen trocknete man über MgSOt, zog im Vakuum das Lösungsmittel ab und kristallisierte aus Aceton/Petroläther um.

c

H

Cl

N

32,3

3,4

23,9

18,8

32,7

3,4

21,9

19,0

30

Beispiel 11 HaC O

\ Ii v^^NH

I

-NH

io Wurde entsprechend Ber. 84,10 (1951) aus Methacrylsäu-remethylester und Hydrazinhydrat hergestellt. Öl.

Kpo.i = 109-110°C. 4-Methyl-pyrazolidin-3-on.

15

C

H

N

berechnet

44,5

7,4

25,9

gefunden

45,7

7,8

27,1

IR-Banden bei

20

NMR-Signale bei x :

(B)

3200,2950, 2880,1720-1640,1460, 1382,1305 und 935 cm-1.

3,1 (sehr breites Signal, 2H); 6,4 (q, 1H); 6,8-7,7 (m, 2H) und 8,9 ppm (d, J = 6Hz, 3H).

HsC

O

■NH

-N-COCI

IR-Banden bei 3180,1754,1700,1340,1307,1212,

992 und 776 cm-1, (in Nujol)

Durch Eindampfen der wässrigen Phase und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Petroläther wurde eine zweite Fraktion vom Fp. = 172°C in 15% Ausbeute isoliert.

(C)

0

Ap

I w_f

N-C O-NH-CH-C ONH

(D)

IR-Banden bei

NMR-Signale bei t =

10,8 Gew.-Teile 4-Methyl-pyrazolidin-3-on wurden in 100 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0°C tropfenweise mit 10,9 Gew.-Teilen Phosgen in 20 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran versetzt, 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann wurden 10,1 Gew.-Teile Triäthylamin zugetropft, 30 Minuten bei 0°C und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt, zur Trockne eingedampft, aus Aceton umkristallisiert, abgesaugt und mit Äther gewaschen.

mi—rv-^01*3

COONa

Wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus Ampicillin und dem Produkt des Beispiels 10B in 35 % Ausbeute hergestellt.

D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzylpeni-cillin-Natrium

Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 90%.

3300,1770,1665,1605,1530,1330 und 1240 cm-1.

2,4-2,8 (m, 5H); 4,5 (s); 4,53 (AB, J = 4Hz) (zusammen 3H); 5,83 (s), 6,0 (t, J = 8Hz) (zusammen 3H); 7,4 (t, J = 8Hz, 2H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6H).

Ausbeute:

34% 1 Chlorcarbonyl-3-oxo-4-methyl-pyrazolidin, Fp. = 145 °C.

45

C

H

Cl

N

berechnet

37,0

4,3

21,8

17,2

gefunden

37,4

4,4

21,3

16,6

so IR-Banden bei

3270-2400,1735,1318,990 und 788 cm-1 (in Nujol).

■H-C O-NH-CH-C ONH

(d)

COONa es Wurde wie im Beispiel 1B beschrieben aus 5,2 Gew.-Teilen l-Chlor-carbonyl-3-oxo-4-methyl-pyrazolidin und 14,1 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.

Ein Teil des Produktes fiel als in Essigester und Wasser

21

615183

schwerlösliche freie Penicillinsäure an, die durch Lösen in Dimethylacetamid, Versetzen mit Natrium-äthylhexanoat und Ausfällen mit Äther in das Natriumsalz des Penicillins überführt wurde. Ausbeute 42% D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazoli-din-1 -yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium.

Eine weitere Fraktion des Natriumsalzes wurde aus dem Essigesterextrakt (wie in Beispiel 1B) gewonnen. Ausbeute: 38%.

berechnet (bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 3,6% Wasser, 2,2% Äther und 0,7 % Natrium-2-äthyl-hexanoat berücksichtigt):

49,1

gefunden 48,4

H

5.3

5.4

N

13,2 13,6

6.0

6.1

IR-Banden bei 1765,1680-1600,1520,1320 und

1230 cm-1.

NMR-Signale bei t = 2,4-2,8 (m, 5H); 4,44 (s, 1H);

4,5 (AB, J = 4Hz, 2H); 5,4-5,8 (m), 5,8 (s) (zusammen 2H); 6,2-6,7 (m, 1H); 6,9-7,5 (m, 1H); 8,5 (d, 6H) und 8,85 ppm (d, J = 6,5 Hz, 3H).

(A)

Beispiel 12

O

\NH NH

CHs

Wurde entsprechend Ber. 84,10 (1951) aus Crotonsäure-äthylester und Hydrazinhydrat hergestellt.

Kpo.i = 112°C. 5-Methyl-pyrazolidin-3-on berechnet 44,5 gefunden 46,5

IR-Banden bei

H

7,4 7,8

N

25,9 25,3

(B)

O

-NH

-N-COCI

/

CH3

Wurde wie in Beispiel IIB beschrieben aus 10,8 Gew.-

Teilen 5-Methyl-pyrazolidin-3-on hergestellt. Umkristallisa-tion aus Aceton. l-Chlorcarbonyl-3-oxo-5-methyl-pyrazolidin

C

H

Cl

N

berechnet

36,9

4,3

21,9

17,2

gefunden

37,5

4,4

21,6

17,2

i# IR-Banden bei 3300-2200 und 1760-1640 cm-1, (in Nujol) (C)

. 5-OO-SH-OH-CONH-t—Tsn^0H3

°H* (D)

COONa

Wurde wie im Beispiel 1B beschrieben aus 6,1 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-3-oxo-5-methyl-pyrazolidin und 16,5 Gew.-25 Teilen Ampicillin in 94% Ausbeute hergestellt.

D-a-[(3-Oxo-5-methyl-pyrazolidin-l-yl)-carbonylamino]-b-enzylpenicillin-Natrium.

Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum: 90%.

30

berechnet (bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (3,3 %), Natriumäthyl-hexanoat (2,5%), Äther (2,3%) und Methanol (1,3 %) berücksichtigt).

35

gefunden

C

H

N

S

49,3

5,4

12,8

5,8

47,7

5,4

12,8

6,0

40

IR-Banden bei 1770,1700-1600,1522,1335 und 1255 cm-1.

NMR-Signale bei t = 2,4-2,8 (m, 5H); 4,47 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz), (zusammen 3H); 4,9-5,6 (m, 1H); 5,8 (s, 1H); 6,8-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,4 (s, 3H); 8,5 (s, 3H) und 8,7 ppm (d, J = 6Hz, 3H).

50 (A)

Beispiel 13

0

3180, 2970,2905,2830,1710-1650, 1346,1003 und 844 cm-1, (in Nujol) NMR-Signale bei x = 3,2 (sehr breites Signal, 2H);

6,2 (m, 1H); 7,4 (q, Ji = 16Hz, J2 = 7Hz, 7,8 (q, Ji = 16Hz, J2 = 8Hz) (zusammen 2H) und 8,7 ppm (d, J = 6Hz, 3H).

H3C-

H

m

CH,

Wurde entsprechend Ber. 84,10 (1951) aus ß-Dimethyl-60 acrylsäureäthylester hergestellt. Kpo.i = 103-105°C. Die Substanz kristallisierte nach einigen Stunden. 5,5-Dimethyl-pyrazolidin-3-on. Fp. = 61-62°C.

Ausbeute: 82%

berechnet 52,7 gefunden 52,9

H

8,9

N

24.6

24.7

615183

22

IR-Banden bei 3180,1675,1289,1275,1145,1038,

1010, 983, 899 und 801 cm"1, (in Nujol).

NMR-Signale bei x = 3,5 (breites Signal, 2H); 7,6 (s, 2H) und 8,65 ppm (s, 6H).

(B)

X,

Wurde entsprechend Ber. 84,10 (1951) aus Zimtsäureäthylester hergestellt, aus Benzol und anschliessend aus Iso-propanol umkristallisiert. 5-PhenyI-pyrazolidin-3-on.

s Ausbeute: 51%. Fp. = 104°C.

C H N

h5c.

-lì

h

-COCl berechnet 66,7 io gefunden 66,1

IR-Banden bei

6,2 6,4

17,3 17,3

CH,

Wurde wie im Beispiel IIB beschrieben aus 5,5-Dimethyl-pyrazolidin-3-on nach Umkristallisation aus Benzol/Petrol-äther in 74% Ausbeute erhalten. l-Chlorcarbonyl-3-oxo-5,5-dimethyl-pyrazolidin. Fp. = 160°C.

3600-2500, 3160,1710,1660,1080, 966,943 und 707 cm-1 (in Nujol). NMR-Signale bei x = 2,66 (s, 5H); 5,3 (t, J ca. 8,5 Hz, 1H); 15 7,3 (2 d Ji = 7,8 Hz, J2 = 9,2 Hz, 2H).

(B)

C

H

Cl

N

20

berechnet

40,8

5,1

20,1

15,9

gefunden

41,5

5,3

20,1

15,7

IR-Banden bei (C)

3250-2250,1750,1725-1690,1332, 1290,1180 und 800 cm-1 (in Nujol).

t

H5&-

«•nh

25 Wurde wie im Beispiel IIB beschrieben aus 5-Phenyl-pyrazolidin-3-on hergestellt. Das in 74% Ausbeute erhaltene l-Chlorcarbonyl-3-oxo-5-phenyl-pyrazolidin schmolz bei 146°C und zeigte die richtige Analyse.

k-C O-NH-CH-C ONH-i—

ch,

30

C

H

Cl

N

berechnet

53,5

4,4

15,8

12,5

gefunden

54,1

5,0

15,3

12,5

ch,

COONa 35 IR-Banden bei

Wurde wie in Beispiel 1B beschrieben aus 8,8 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-3-oxo-5,5-dimethyl-pyrazolidin und 21,4 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.

D-a-[(3-Oxo-5,5-dimethyl-pyrazolidin-l-yl)-carbonyl-ami-no]-benzylpenicillin-Natrium.

Ausbeute: 86%.

Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum: 95 %

berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (2,5 %) und Äther (2,3 %) wurde berücksichtigt):

3200-2300,1740-1688,1332,1244, 1182,990, 824 und 707 cm-1 (in Nujol).

(C)

40

o

N-CO-NH-CH-CONH

(D)

COONa

C

H

N

S

50,6

5,5

13,0

6,0

50

gefunden 50,0

6,1

12,8

6,0

Wurde wie im Beispiel 1B beschrieben aus 11,2 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-3-oxo-5-phenyl-pyrazolidin und

IR-Banden bei 3300,1770,1700,1615,1520,1305

und 1180 cm-1.

NMR-Signale bei x = 2,3-2,8 (m, 5H); 4,5 (AB, J = 4Hz) und 4,55 (s) (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 7,3 (s, 2H); 8,4 (s), 8,5 (s), und 8,52 ppm (s) (zusammen 12H).

Ausbeute:

berechnet

82 % D-a-[(3-Oxo-5-phenyl-pyrazoli-din-1 -yl)-carbonylamino]-benzyl-penicillin-Natrium

(der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (3,5%), Äther (1,3%) und Methanol (0,9%) wurde berücksichtigt):

(A)

Beispiel 14

60

gefunden

65 IR-Banden bei NMR-Signale bei x :

C

H

N

S

53,9

5,1

11,8

5,4

53,0

5,6

11,8

5,4

3275,1765,1660 und 1607 cm-1. 2,3-2,9 (m, 10H); 4,1-4,6 (m, 4H); 5,8 (s, 1H); 6,4-7,0 (m, 1H); 7,3-7,1 (m, 1H) und 8,4 ppm (d, 6H).

23

615183

(A)

Beispiel 15

0

ch3 ce

"6

H

II NcH3

Wurden entsprechend Beispiel 10A aus 10,0 Gew.-Teilen Methacrylester und 5,5-Gew.-Teilen Methylhydrazin hergestellt. Kpo,4 = 112-114°C.

Ausbeute: 84% 1,4- und 2,4-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin

C

H

N

berechnet

52,7

8,8

24,6

gefunden

49,5?

9,0

24,7

IR-Banden bei 3700-2500, 3200,2970,2940,2870

und 1684 cm-1, (in Substanz) Das NMR-Spektrum lässt durch die N-CH3-Signale bei 6,9 t (I) und 7,35 x (II) auf ein Gemisch aus 12% I und 88% II schliessen.

NMR-Signale bei x = 1,5 (sehr breites Signal, Integration nicht sinnvoll); 6,2-6,7 (m, 1H); 6,7-7,6 (m) und 6,9 (s) und 7,35 (s)

(zusammen 5H) und 8,8 ppm (d, J = 6Hz, 3H).

(B)

0

CH.

^ I

^cr

.COCl

N

Njh,

(ii)

20

Wurden wie in Beispiel 11B beschrieben aus dem bei Beispiel 15 A erhaltenen Gemisch aus 1,4- und 2,4-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin in 87 % Ausbeute als öliges Produkt erhalten, nachdem 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt worden war. Gemisch aus l,4-Dimethyl-2-chlorcarbonyl-5-oxo-pyra-zolidin (I) und 2,4-Dimethyl-l-chlorcarbonyI-5-oxo-pyrazoli-din(II). Das Rohprodukt ergab das richtige Penicillin nach der Umsetzung mit Ampicillin.

30 IR-Banden bei

2970,2880,1808,1735,1460,1408, 1272,1254,1211,1122, 848 und 788 cm"1.

(C)

CH,

ch,

N-C O-NH-CH-C ONH

(D)

COONa

Nl

I

I N.

CH,

COONa

(I)

°H7^Ä«---00"liH"(Dj00NH"r^>c-^0H' <">

Wurde aus 9 Gew.-Teilen des bei Beispiel 15B angefallenen Substanzgemisches und 20,2 Gew.-Teilen Ampicillin erhalten.

Ausbeute: 44% eines Gemischs aus D-<x-[(l,4-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Na-trium(I) und D-a-[(2,4-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin-l-yl)-car-bonylamino]-benzylpenicillin-Natrium(II)

Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum 80—90%. berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (2,8%), Äther (0,75%) und Natrium-äthylhexanoat (2,9%) wurde berücksichtigt).

gefunden

C

50,6 50,4

IR-Banden bei

NMR-Signale bei x =

H

N

S

5,5

12,8

5,9

6,2

12,9

6,3

3255,1770,1755,1718,1654,1610, 1510 und 1240 cm-1.

2,4-2,8 (m, 5H); 4,3-4,6 (m, 3H); 5,8 (s, 1H); 6,2-7,0 (m), 6,85 (s), 7,25 (s), 7—7,6 (m) (zusammen 6H); 8,4 (s) und 8,5 (s) (zusammen 6H); und 8,7—9,0 ppm (m, 3H).

615183

24

Aus der Integration der beiden N-CH.i-Signale bei -c = 6,85(1) und 7,25 (II) geht ein Verhältnis 1:11 von 1:3 hervor.

(A)

Beispiel 16

NMR-Signale beit = 1,5 (sehr breites Signal, 1H); 6,0-8,1

(m), 6,95 (s), 7,4 (s) (zusammen 6H) und 8,75 ppm (d, J = 6Hz, 3H).

Das NMR-Spektrum lässt durch die beiden N-CH3-Signale bei x = 6,95 (I) und 7,4 (II) auf ein Gemisch aus 20% I und 80% II schliessen.

COCl

COCl

Wurde entsprechend Beispiel 10A aus 11,4 Gew.-Teilen Crotonsäureäthylester und 5,5 Gew.-Teilen Methylhydrazin hergestellt.

Kpo.i = 87°C.

Ausbeute: 91 % Gemisch aus l,3-Dimethyl-5-oxo-pyrazoli-din(I) und 2,3-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin(II)

C

berechnet 52,7 gefunden 52,2

IR-Banden bei

H N

8,8 24,6 8,7 24,5

3150,2970,2870,1680 und 1460—1340 cm-1.

(C)

(I)

(II)

Wurde wie im Beispiel IIB beschrieben aus dem bei Beispiel 16A erhaltenen Gemisch in 84% Ausbeute als öliges Produkt erhalten, nachdem 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war.

Gemisch aus l,3-Dimethyl-2-chlorcarbonyl-5-oxo-pyrazoli-din(I) und 2,3-Dimethyl-l-chlorcarbonyl-5-oxo-pyrazolidin-(II).

IR-Banden bei 2990,2955,2900,1804,1732 und

1265 cm"1.

CH-CONH

0»

COONa

(I)

C O-NH-CH-C ONH-(D)

-N-

CH,

CH,

COONa

(II)

Wurde aus 12 Gew.-Teilen des bei Beispiel 16B erhaltenen Produktes und 28,2 Gew.-Teilen Ampicillin in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise erhalten.

Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum ca. 90%. berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (1,9%), Äther (1,4%) und Natrium-äthylhexanoat (3,3%) wurde berücksichtigt).

Ausbeute: 49% Gemisch aus D-a-[(l,3-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium(I) und D-a-[(2,3-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin-l-yl)-carbonyla-mino]-benzylpenicilIin-Natrium(II)

gefunden c

H

N

S

49,9

5,5

12,8

5,9

49,0

5,5

12,4

6,0

25

615183

IR-Banden bei

3270,1758,1715,1667,1600 und 1318 cm-1.

NMR-Signale bei x = 2,3-2,9 (m, 10H); 4,2-4,6 (m, 3H);

5,4-5,7 (m, 0,4H, I); 5,8 (s, 1H); 6,2-7,5 (m), 6,8 (s, I), 7,2 (s, II) (zusammen 5,6H) und 8,45 ppm (s, 6H).

Wurde wie im Beispiel IIB beschrieben aus dem bei Beispiel 17A erhaltenen Substanzgemisch in 84% Ausbeute als öliges Produkt erhalten.

Gemisch aus l-Methyl-2-chlorcarbonyl-3-phenyl-5-oxo-s pyrazolidin(I) und l-Chlorcarbonyl-2-methyl-3-phenyl-5-oxo-pyrazolidin(II).

IR-Banden bei 2995, 2955, 2900,1804,1740 und 1260 cm"1 Das NMR-Spektrum lässt auf ein 1,5:2,0-Gemisch aus I und (in Substanz).

II schliessen.

10

Beispiel 17

(A)

(I)

^Vs

à

H

(II)

'CH,

COONa

Wurde entsprechend Beispiel 10A aus 17,6 Gew.-Teilen Zimtsäureäthylester und 5,5 Gew.-Teilen Methylhydrazin hergestellt.

Kpo.i = 139°C.

Ausbeute: 76% Gemisch aus l-Methyl-3-phenyl-5-oxo-pyrazolidin(I) und 2-Methyl-3-phenyl-5-oxo-pyrazolidin(II)

C H N

berechnet 68,7 6,3 16,0 gefunden 67,8 6,7 15,9

IR-Banden bei 3550-2500, 3150,2970,2860,1675,

1450,1340,1130,762 und 705 cm"1, (in Substanz)

NMR-Signale beix = 2,4-2,9 (m, 5H); 6,1 (q, 1H); 6,8-7,7 (m, 2H); 6,9 (s, 0,6H, CRb von I) und 7,45 ppm (s, 2,4H, CH3 von II).

Das NMR-Spektrum lässt auf ein 1:4-Gemisch aus (I) und (II) schliessen (Integration der CTfe-Signale).

(B)

II

35

Wurde aus Ampicillin und dem Produkt des Beispiels 17B in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise in 69% Ausbeute erhalten.

Gemisch aus D-a-[(l-Methyl-3-phenyl-5-oxo-pyrazolidin-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium(I) und D-a-[(2-Methyl-3-phenyl-5-oxo-pyrazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium(II).

40 Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum ca. 90 %.

H N S

berechnet* 5,3 11,4 5,3 45 gefunden 5,2 10,9 5,5

* (Der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 2,8% Natrium-2-äthylhexanoat, 2,0 % Wasser und 1,2 % Äther wurde berücksichtigt).

so IR-Banden bei 3280, 3060,3040,1760,1600,1320 und

1230 cm-1.

NMR-Signale beix = 2,3-2,9 (m, 10H); 4,2-4,6 (m, 3H);

5,4-5,7 (m, 0,4H, I); 5,8 (s, 1H); 6,2-7,5 (m), 6,8 (s,I), 7,2 (s,II) 55 (zusammen 5,6H) und 8,45 ppm (s, 6H).

Aus dem Integrationsverhältnis der N-CH3-Signale bei 6,8 und 7,2 geht ein Verhältnis 1:11 = 1,5:2,0 hervor.

60

(A)

Beispiel 18

0

(II)

Ò

■ m

"CH-

615183

26

Wurde entsprechend Literaturangaben für Pyrazolidinon [Ber. 84,10 (1951)] aus Acrylester und Methylhydrazin hergestellt. 24 Stunden Rückfluss. Kpi = 115-120°C. Ausbeute: 66% l-Methyl-3-oxo-pyrazolidin, Öl.

C H N

berechnet 48,0 8,0 28,0 gefunden 47,3 8,1 27,7

NMR-Signale bei x = 3,9 (s, 1H); 6,75 (t, 2H); 7,4 (s) und 7,4 ppm (t) (zusammen 5H) (in CD.iOD).

.COCl

CH

3

Wurde in 23% Ausbeute aus dem Produkt des Beispiels 18A entsprechend Beispiel IIB hergestellt. Die nach Ätherextraktion des Rohproduktes verbliebene Festsubstanz ohne scharfen Schmelzpunkt ergab das richtige Penicillin in reiner Form (siehe Beispiel 18C).

l-Methyl-2-chlorcarbonyl-3-oxo-pyrazolidin

IR-Banden bei 1798,1708,1180,1117,1063,1007,

800 und 686 cm-1 (in Nujol).

.CH.

CO-NH-CH-CONH

(D) .

COONa

■CH.

Wurde aus Ampicillin und dem Produkt des Beispiels 18B in 52% Ausbeute hergestellt (Arbeitsweise von Beispiel 1B). D-a-[( 1 -Methyl-3-oxo-pyrazolidin-2-yl)-carbonylamino]-ben-zylpenicillin-Natrium.

Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 90%, nach analytischer Craig-Verteilung 85 %.

berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 4,5% Wasser, 2,7% Natriumäthylhexanoat und 1,1 % Äther wurde berücksichtigt):

c

H

N

S

48,5

5,1

12,8

5,9

49,3

5,6

12,2

6,2

IR-Banden bei 3300,1764,1725,1675,1610,1520,

1340,1305 und 1248 cm"1.

NMR-Signale bei t = 2,4-2,8 (m, 5H); 4,4 (s), 4,55 (AB,

J = 4Hz) (zusammen 3H); 5,85 (s, 1H); 6,2-6,8 (m, 2H); 6,8-7,5 (m), 7,3 (s) (zusammen 5H) und 8,43 + 8,5 ppm (d, 6H).

Beispiel 19

•N-C OC 1

10 Gew.-Teile 3-Oxo-l,2-diazacyclohexan [hergestellt durch 3-stündiges Erhitzen von 1 Mol ß-Chlorpropionsäure-äthylester mit 1,3 Mol Hydrazinhydrat, Ausbeute 75%, Kp0,04 = 80-84°C, NMR-Signale in D2O bei x = 6,5 (t, 2H) und 7,4-8,3 ppm (m, 4H)]

in MethylencWorid/Tetrahydrofuran wurden bei 0°C mit 10 Gew.-Teilen Phosgen und anschliessend mit 10 Gew.-Teilen Triäthylamin versetzt, 30 Minuten bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampfte im Vakuum zur Trockne ein, schlämmte mit Tetrahydrofuran auf, saugte ab, dampfte das Lösungsmittel auf V3ein, saugte erneut vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid ab und dampfte vollständig ein. Der ölige Rückstand wurde noch einige Stunden an der Ölpumpe gehalten.

Ausbeute: 100% l-Chlorcarbonyl-3-oxo-l,2-diaza-cyclo-hexan.

C

H

Cl

N

berechnet

37,0

4,3

21,9

17,2

gefunden

38,3

5,4

21,6

15,6

IR-Banden bei 3160, 2950,1820-1680,1462,1410,

1295,1260 und 1162 cm-1. NMR-Signale bei x = 0,05 (s, 1H); 6,0-6,5 (m, 2H) und 7,3-8,3 ppm (m, 4H) (in CDCb).

(B)

COONa

Wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B in 30% Ausbeute aus Ampicillin und dem Produkt aus Beispiel 19A hergestellt.

D-a-[(3-Oxo-l,2-diazocyclohexan-l-yl)-carbonylamino]-Benzylpenicillin Natrium.

Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum ca. 70%. IR-Banden bei 3300,1765,1665,1605,1540,1325

und 1250 cm-1.

NMR-Signale bei x = 2,3-2,8 (m, 5H); 4,52 (s), 4,53 (AB,

J = 4Hz), (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 6,4 (t, 2H); 7,2-8,2 (m, 4H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6H).

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

27

615183

(A)

Beispiel 20

berechnet für 66,5 % Ausgangsmaterial und 33,5 % Produkt:

CH;

H

ira

Wurde in Anlehnung an die Vorschrift von Gehlen hergestellt (Ann. 563,185 [1949]).

25 Gew.-Teile Essigsäurehydrazid in 125 Vol.-Teilen Wasser wurden unter Kühlung mit 32 Vol.-Teilen konzentrierter Salzsäure und 27,5 Gew.-Teilen Kaliumcyanat in 50 Vol.-Teilen Wasser versetzt, 15 Minuten gerührt, mit 20 Gew.-Teilen KOH in 50 Vol.-Teilen Wasser 1 Stunde gekocht, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingedampft und mit Äthanol ausgekocht. Der nach Abdampfen des Äthanols verbleibende Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 45% 3-Methyl-5-oxo-l,2,4-triazolin-3.

Fp = 248 °C.

C

H

N

berechnet

36,4

5,1

42,5

gefunden

36,6

5,1

43,6

1. Fraktion:

berechnet

Ausbeute 2,3 Gew.-Teile, Zers. Punkt >155 °C. Bestand aus 45 % Ausgangsmaterial und 55 % Chlorcarbonyl-methyltriazolon (Analyse), für 55 % Produkt und 45 % Ausgangsmaterial

IR-Banden bei

2. Fraktion:

20

NMR-Signale bei t = 5,0 (breites s, 2H) und 7,8 ppm (s, 3H). 30 (B) 0

COCl

8,9 Gew.-Teile Methyltriazolon, 20 Gew.-Teile Trimethyl-chlorsilan, 15 Gew.-Teile Triäthylamin und 50 Vol.-Teile Dioxan wurden 10 Stunden unter Rühren und Feuchtigkeits-ausschluss am Rückfluss gehalten; man saugte heiss ab, wusch mit 50 Vol.-Teilen heissem Dioxan aus, versetzte die vereinigten Lösungen mit 10 Gew.-Teilen Phosgen, rührte 5 Stunden bei Raumtemperatur und saugte ab. Es wurde im Vakuum eingedampft, an der Ölpumpe getrocknet und aus Chloroform umkristallisiert.

C

H

Cl

N

32,5

3,7

12,1

32,0

32,7

3,7

11,2

33,3

60

3140,1830,1778,1730,1618,1340, 1212,1040 und 805 cm-1 (in Nujol).

Ausbeute: 2,5 Gew.-Teile, bestand nach der Analyse aus ~2h Ausgangs material und ~V3 2-Chlorcarbonyl-3-methyl-5-oxo-1,2,4-triazolin-3.

C

H

Cl

N

34,0

4,8

7,5

37,1

34,1

4,2

7,6

37,4

-CO-NH-CH-CONH

(D)

CH,

CH,

COONa

2 Gew.-Teile des Produkts von Beispiel 20B (55%ig an Säurechlorid) wurden zur Lösung von 5,7 Gew.-Teilen Ampicillin in 50 Vol.-Teilen 80%igem wässrigem THF (pH mit Triäthylamin bei 7-8 gehalten) portionsweise zugegeben; man rührte bis zur pH-Konstanz nach (ca. 15 Minuten), zog das THF im Vakuum ab, extrahierte die wässrige Lösung mit 30 Vol.-Teilen Essigester, überschichtete mit frischem Essigester, säuerte unter Eiskühlung auf pH = 2 an, trennte die organische Phase ab, extrahierte nochmals mit Essigester, wusch die vereinigten Essigesterlösungen mit Wasser, trocknete über MgSÛ4, versetzte mit 7 Vol.-Teilen einer einmolaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther, dampfte das Gemisch im Vakuum bis zur öligen Konsistenz ein, löste in wenig Methanol und versetzte mit der 10-fachen Menge eiskaltem Äther. Nach kurzem Absitzen wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsiccator über P2O5 und Paraffinschnitzeln getrocknet.

Ausbeute: 1,7 Gew.-Teile D-a-[(3-Methyl-5-oxo-l,2,4-tria-40 zol-3-in-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium =50% bezogen auf eingesetztes Säurechlorid.

Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 80—85 %. IR-Banden bei 1765,1680,1605,1530 und 1330 cm-1,

(in Nujol).

45 NMR-Signale bei t = 2,4-2,85 (m, 5H); 4,33 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz) (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 7,8 (s, 3H); 8,4 und 8,5 ppm (d, 6H).

(A)

Beispiel 21

55

CH5CH2

Wurde entsprechend Beispiel 20A aus Propionsäure-hydrazid hergestellt und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 27% 3-Äthyl-5-oxo-l,2,4-triazolin-3, Fp. = 214°C. IR-Banden bei 1738,1596,1288,1060,1020, 975,

825,785 und 728 cm-1.

NMR-Signale bei x = 7,45 (q, 2H) und 8,7 ppm (t, 3H) (in CD3OD).

615183

28

(B)

0

h

N-COC1

ch3ch2

Wurde wie im Beispiel 20B beschrieben aus dem Produkt von Beispiel 21A hergestellt. Umkristallisiert aus Benzol. 2-Chlorcarbonyl-3 -äthyl-5 -oxo-1,2,4-triazolin-3. Ausbeute: 35%, Fp. = 169°C.

Wurde wie im Beispiel 20A beschrieben aus Benzoesäure-hydrazid hergestellt. Beim Ansäuern fiel das Produkt aus, wurde abgesaugt (Fp = 245°C) und aus wässrigem Alkohol umkristallisiert (Fp. = 248°C). Ausbeute: 41 %. 3-Phenyl-5-s oxo-l,2,4-triazol-3-in.

(Wassergehalt 1 Mol)

io C H

berechnet 53,7 5,0 gefunden 53,8 5,1

N

23,5 23,5

C

H

Cl

N

15 IR-Banden bei

3415,3350-2370,1645,1605,1536, 1325,1228,903 und 700 cm"1

berechnet

34,2

3,4

20,2

24,0

(in Nujol).

gefunden

35,2

3,7

19,4

24,4

IR-Banden bei

3180,1821,1765,1682,1610,1320, 1298,1179,1150,1070,1035,958, 910 und 792 cm-1 (in Nujol).

(C)

CHjCHg

-N-C ONH-CH-C ONH

(D) (K

COONa

Wurde in der im Beispiel 20C beschriebenen Weise aus Ampicillin und der Verbindung aus Beispiel 21B in 92%iger Ausbeute hergestellt.

D-a-[(3-Äthyl-5-oxo-l,2,4-triazol-3-in-2-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium.

Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 90%.

berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 4,0% Wasser, 2,2% Äther, 1,8% Methanol und 1,0% Natriumäthyl-hexanoat wurde berücksichtigt):

IR-Banden bei 3220,1775,1760,1736,1680,1604,

1510 und 1322 cm-1.

NMR-Signale bei x = 2,35-2,8 (m, 5H); 4,25 (s), 4,5 (AB,

J = 4Hz) (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 7,4 (q, 2H); 8,4+8,45 (d, 6H) und 8,75 ppm (t, 3H).

(A)

ö

Beispiel 22

X

J-

h h

(B)

20

r^îîH n i

-n xcoci

Wurde in 13,5% Ausbeute in der im Beispiel 20B beschrie-30 benen Weise aus dem Produkt des Beispiels 22A nach Umfäl-len aus Benzol/Pentan erhalten. Festsubstanz, Zers.-Punkt ca. 100°C. 2-Chlorcarbonyl-3-phenyl-5-oxo-l,2,4-triazol-3-in.

IR-Banden 35 (in Nujol) bei

3500-2500,1830-1770,1750-1720, 1615 und 1305 cm-1.

(C)

li I

v

-n-C O-NH-CH-C ONH

(D) 0^

CH,

ch,

C

H

N

S

47,6

5,2

15,0

5,7

50

gefunden 46,1

5,3

15,1

5,6

COONa

Wurde aus Ampicillin und dem Produkt des Beispiels 22B in 45% Ausbeute erhalten (Arbeitsweise von Beispiel 20C). D-cc-[(3-Phenyl-5-oxo-l,2,4-triazol-3-in-2-yI)-carbonyl-aminoj-benzylpenicillin-Natrium.

S5 Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 80-85 %. IR-Banden bei 3300,1765,1670,1615 und 1535 cm"1

(in Nujol).

NMR-Signale bei x = 2,6 (m, 10H); 4,4-4,7 (m, 3H);

5,8 (s, 1H) und 8,43+8,49 ppm (d, 6H).

60

(A)

Beispiel 23

ch3-n

^cocl

29

615183

Wurde aus 4-Methyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin (hergestellt nach Org. Synth. 51,122) (Ausbeute 82%) erhalten (Verfahrensweise von Beispiel 20B).

l-Chlorcarbonyl-4-methyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin.

IR: sehr starke Bande bei 1800-1720 cm-1 s

(B)

CH 3U

,-^vNH (

Yt-C O-NH-CH-C ONH

(D) ^

CH, is

COONa 3

Wurde aus dem Produkt vom Beispiel 23A und Ampicillin nach der Verfahrensweise von Beispiel 20C in 75 % Ausbeute hergestellt.

D-a-[(4-Methyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-l-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium.

Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum: 80%.

berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 4% Essigester, 3 % Natriumäthylhexanoat und 2,5% Wasser ist berücksichtigt):

c

H

N

S

46,3

4,6

14,8

5,6

45,7

4,6

14,2

6,0

IR-Banden bei NMR-Signale bei t :

10

3280,1770,1727,1632 und 1532 cnT1. 2,4-2,8 (m, 5H); 4,4 (s), 4,55 (AB, J = 4Hz) (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 7,05 (s, 3H) und 8,45 + 8,55 ppm (d, 6H).

Beispiel 24

(B)

CH5CH2

Wurde aus 4-Äthyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin (hergestellt entsprechend Org. Synth. 51,122) in 34% Ausbeute als Feststoff vom Zers.-Punkt 140°C erhalten (Verfahrensweise von Beispiel 20B).

1 -Chlorcarbonyl-4-äthyl-3,5 -dioxo-1,2,4-triazolidin.

Sehr starke IR-Bande bei 1840—1600 cm-1, (in Nujol)

(B)

ch5CH2

Y

fE ■N-CO-

(A)

Beispiel 25

-COCl

NH-CH-CONH (D)

Wurde aus dem Produkt des Beispiels 24A und Ampicillin in 80% Ausbeute nach der Verfahrensweise von Beispiel 20C hergestellt.

D-a-[4-Äthyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-l-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium.

Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum 85 %. IR-Banden bei 3260,1760,1730-1670,1625 und 1532 cm"1.

NMR-Signale bei x = 2,4-2,8 (m, 5H); 4,4 (s, 1H); und

4,5 (AB, J = 4Hz) (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 6,45 (q, 2H); 8,4+8,5 (d, 6H) und 8,8 ppm (t, 3H).

COONa entsprechend Org. Syn. 51,122) in 77% Ausbeute nach Umkristallisation aus Aceton/Pentan erhalten (Verfahrens-45 weise von Beispiel 20B). l-Chlorcarbonyl-4-phenyl-2,5-dioxo-1,2,4-triazolidin. Zersetzungspunkt ca. 122°C.

so berechnet 45,1 gefunden 45,4

IR-Banden bei

(B)

H

2,5 3,0

Cl

14,8 13,6

3300-2400,1780,1755,1712,1300, 1270,1232,1106 und 770 cm"1 (in Nujol).

-C O-NH-CH-C ONH^OH,

COONa

Wurde aus 4-Phenyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin (hergestellt wurde aus dem Produkt von Beispiel 25A und Ampicillin in

615183

69% Ausbeute nach der Verfahrensweise von Beispiel 20C hergestellt.

D-a-[(4-Phenyl-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-l-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium.

berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 5,1% Essigester, 6,4% Natriumäthylhexanoat und 1,8% Wasser wurde berücksichtigt):

C H N S

50,9 4,6 12,7 4,9 gefunden 49,2 5,0 12,3 5,3

ß-Lactamgehalt nach NMR- und IR-Spektrum ca. 85 %. IR-Banden bei 3270,1770,1720,1640,1530,1330

und 1255 cm-1.

NMR-Signale bei t = 2,3-2,8 (m, 10H); 4,3 (s), 4,5 (AB,

J = 4Hz) (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 8,4+8,5 ppm (d, 6H).

Beispiel 26

Ersetzt man bei der Verfahrensweise von Beispiel 1B das dort verwendete Ampicillin durch D-a-Amino-m-methyl-benzylpenicillin, D-a-Amino-p-methyl-benzylpenicillin, D-a-Amino-o-fluorbenzylpenicillin, D-a-m-fluor-benzylpenicillin, D-a.Amino-p-fluorbenzylpenicillin, D-a-Amino-m-chlor-benzylpenicillin, D-a-Amino-p-chlor-benzylpenicillin, D-a-Amino-p-nitro-benzylpenicillin, D-a-Amino-p-cyano-benzylpenicillin, D-a-Amino-m-methoxy-benzylpenicillin, D-a-Amino-p-methoxy-benzylpenirillin, D-a-Amino-m-hydroxy-benzylpenicillin, D-a-Amino-m,p-dihydroxy-benzylpenicillin, D-a-Amino-p-acetoxy-benzylpenicillin, D-a-Amino-p-acetamino-benzylpenicillin, D-a-Amino-p-dimethylamino-benzylpenicillin, D-a-Amino-p-sulfamyl-benzylpenicillin, D-a-Amino-a-2-thienylmethylpenicillinbzw. D-a-Amino-a-3-thienylmethylpenicillin so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3 -pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-m-methyl-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-methyl-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-o-fluor-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-m-fluor-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-fluorbenzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-m-chlor-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-chlor-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-nitro-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-cyano-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-m-methoxy-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-methoxy-benzylpenicillin,

D- a-[(4-Methyl-5-oxo-3 -pyrazolin-2-yl) -

carbonylamino]-m-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-m,p-dihydroxy-benzyIpenicil!in,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-acetoxy-benzylpeniciIlin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-acetamido-benzylpenicilIin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-dimethylamino-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-sulfamyl-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazoiin-2-yI)-

carbonylamino]-a-2-thienyl-methyIpenicillin bzw.

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-a-3-thienyl-methylpenicillin.

Beispiel 27

Ersetzt man bei der Verfahrensweise von Beispiel 1B das dort verwendete Ampicillin durch D-a-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillinbzw. D-a-Amino-a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methyl-penicillin und das dort verwendete 2-Chlorcarbonyl-

4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3 durch 2-Chlorcarbonyl-

5-oxo-pyrazolin-3,

2-Chlorcarbonyl-3-methyl-5-oxo-pyrazolin-3, 2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3, l-Chlorcarbonyl-3-oxo-pyrazolidin,

1 -Chlorcarbonyl-3 -oxo-4-methyl-pyrazolidin, l-Chlorcarbonyl-3-oxo-5-methyl-pyrazolidin, 1 -Chlorcarbonyl-3 -oxo-4-phenyl-pyrazolidin bzw. l-Chlorcarbonyl-3-oxo-5-phenyI-pyrazolidin so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:

D-a-[(5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino]-

p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-l-yl)-carbonylamino]-

p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-

carbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-5-methyl-pyrazolidin-l-yl)-

carbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-4-phenyl-pyrazolidin-l-yl)-

carbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-5-phenyl-pyrazolidin-2-yl)-

carbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(5-Oxo-3-pyrazolidin-2-yl)-carbonylamino]-

a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methyIpenicillin,

D-a-[(3-Methyl-5-oxo-pyrazolin-2-yl)-carbonyl-

amino]-a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin,

D-a-[(4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonyl-

amino]-a-(l ,4-cyclohexadien-l -yl)-methylpenicillin,

D- a- [(3 -Oxo-pyrazolidin-1 -yl)-carbonylamino] -

a-l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-carbonyl-

amino]-a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicilIin,

D-a-[(3-Oxo-5-methyl-pyrazolidin-l-yl)-carbonyl-

amino]-a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-4-phenyl-pyrazolidin-l-yl)-carbonyl-

amino]-a~(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin, bzw.

D-a-[(3-Oxo-5-phenyl-pyrazolidin-l-yl)-carbonyl-

amino]-a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin.

30

5

10

15

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

31

615183

Beispiel 28

Ersetzt man bei der Verfahrensweise des Beispiels 1B das dort verwendete 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3-durch:

2-Chlorthiocarbonyl-5-oxo-pyrazolin-3, 2-Chlorthiocarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3, 2-Chlorthiocarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3, 2-Chlorthiocarbonyl-3-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3, 1 -Chlorthiocarbonyl-3 -oxo-pyrazolidin, l-Chlorthiocarbonyl-3-oxo-4-methyl-pyrazolidin,

1-Chlorthiocarbonyl-3-oxo-4-phenyl-pyrazolidin,

2-Chlorthiocarbonyl-5-oxo-l,2,4-triazolin-3- bzw. 2-Chlorthiocarbonyl-3-methyl-5-oxo-1,2,4-triazolin- 3

so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:

D-a-[(5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino]-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

thiocarbonylamino]-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

thiocarbonylamino]-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

thiocarbonylaminoj-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-l-yl)-thiocarbonylamino]-

benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-

thiocarbonylamino]-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-4-phenyl-pyrazolidin-l-yl)-

thiocarbonylamino]-benzylpenicillin,

D-a-[(5-Qxo-l,2,4-triazol-3-in-2-yl)-

thiocarbonylaminoj-benzylpenicillin bzw.

D-a[(3-Methyl-5-oxo-l,2,4-triazol-3-in-2-yl)-

thiocarbonylamino]-benzylpenicillin.

Beispiel 29

Ersetzt man bei der Verfahrensweise des Beispiels 1B das dort verwendete Ampicillin jeweils durch: D-a-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin, D-a-Amino-a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin,

D-a-Amino-p-chlor-benzylpenicillinbzw. D-a-Amino-p-nitro-benzylpenicillin und das dort verwendete 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3 jeweils durch: 2-Chlorthiocarbonyl-5-oxo-pyrazolin-3, 2-Chlorthiocarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3, 1 -Chlorthiocarbonyl-3 -oxo-pyrazolidin bzw. l-Chlorthiocarbonyl-3-oxo-4-methyl-pyrazolidin,

so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:

D-a-[(5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino]-

p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino]-

20

30

45

a-( 1,4-cyclohexadien- l-yl)-methylpenicillin,

D-a-[(5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino]-

p-chlor-benzylpenicillin,

D-a-[(5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino]-

p-nitro-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

thiocarbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazoIin-2-yl)-

thiocarbonylamino] - a-( 1,4-cyclohexadien- l-yl)-

methylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

thiocarbonylamino]-p-chlor-benzylpenicillin,

D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

thiocarbonylamino]-p-nitro-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-l-yl)-thiocarbonylamino]-

p-hydroxy-benzylpenicillin,

D- a- [(3 -Oxo-pyrazolidin-1 -yl)-thiocarbonylamino]-a- ( 1,4-cyclohexadien-1 -yl)-methylpenicillin, D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-l-yl)-thiocarbonylamino]-p-chlor-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-pyrazolidin-l-yl)-thiocarbonylamino]-p-nitro-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-thiocarbonyl-

aminoj-p-hydroxy-benzylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-thiocarbonyl-

amino]-a-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin,

D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-thiocarbonyl-

aminoj-p-chlor-benzylpenicillin bzw.

D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-thiocarbonyl-

amino]-p-nitro-benzylpenicillin.

(A)

Beispiel 30

^C1

29,4 Gew.-Teile 3-Methyl-5-oxo-pyrazolin-(2) wurden in 600 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran gelöst bzw. suspendiert und nach Abkühlung auf 0° bis 5°C 23 Vol.-Teile Thiophosgen zugegeben. Abschliessend wurde unter weiterer Kühlung Triäthylamin (42 Vol.-Teile) zugetropft und das Reaktionsgemisch dann über Nacht bei 0°C stehengelassen. Der vorhandene Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat im Vakuum völlig eingedampft. Man erhielt ein braunes Öl, welches nach Behandlung mit Äther fest wurde.

Ausbeute: 21,3 Gew.-Teile 2-Chlorthiocarbonyl-3-methyl-5-oxo-pyrazolin~(3).

(B)

(R)

N-CS-NH-CH-CO-NH-

4,0 Gew.-Teile Ampicillin wurden in 40 Vol.-Teilen 80%igem wässrigem Tetrahydrofuran mittels Triäthylamin bei pH 7,0-7,5 gelöst. Zu dieser Lösung gab man 1,9 Gew.-Teile rohes 2-Chlorthiocarbonyl-3-methyl-5-oxo-pyrazolin-(3) und hielt den pH durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin bei 7 konstant. Man rührte so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7 keine Triäthylaminzugabe mehr

65

COONa erforderlich war. Dann wurde mit Wasser verdünnt, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, mit Essigester überschichtet und bis auf pH 1,5 angesäuert. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSÛ4 getrocknet und das Penicillin als Natriumsalz mittels Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung ausgefällt.

615183

32

Ausbeute: 1,4 Gew.-Teile D-a-[(3-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium. ß-Lactamgehalt: 75%

Das Penicillin enthielt Natrium-2-äthylhexanoat, Essigester, Äther und Wasser, was bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt wurde.

C

H

N

S

berechnet

46,3

5,7

10,8

9,9

gefunden

45,4

4,8

10,5

10,2

(A)

Beispiel 31

H

°^r—N

H„C

V

ci dene Niederschlag wurde dann abgesaugt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der dabei ausfallende Niederschlag wurde durch Zugabe von Äther vermehrt, abgesaugt und aus Nitromethan bei 80°C rasch umkristallisiert.

s

Ausbeute: 2,5 Gew.-Teile 2-Chlorthiocarbonyl-4-methyl-5-

oxo-pyrazolidin.

Fp. = 156-160° Zers.

io Die Substanz war nicht ganz rein. Sie enthielt 10% der Verbindung

H H

^ N-CS-N /

^ CH3

H,C 3

20 Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt:

Die Mischung von 10,8 Gew.-Teilen 4-Methyl-5-oxo-pyra-zolidin, 100 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran und 7,7 Vol.-Teilen 25 berechnet Thiophosgen wurde über Nacht bei 0°C gerührt. Der vorhan- gefunden

C

H

Cl

N

S

34,9

4,1

17,5

16,6

17,4

34,2

4,3

17,9

17,2

17,4

(B)

H„C'

H ■N

\

(R)

N -CS-NH-CH-CO-NH-[

0

-/S ,

>ch3

r- ch3

COONa

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 30 beschriebenen Weise aus 4,0 Gew.-Teilen Ampicillin und 2,0 Gew.-Teilen 2-

(HîO-Gehalt berücksichtigt)

Chlorthiocarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolidin hergestellt.

40

C

H

N

S

Ausbeute: 1,6 Gew.-Teile D-a-[(4-Methyl-5-oxo-pyrazolidin-

berechnet

43,8

5,4

12,1

11,2

2-yl)-thiocarbonylamino]-benzyl-penicillin-Natrium.

gefunden

44,2

5,2

11,8

11,2

ß-Lactamgehalt: 80%.

Beispiel 32

CH

,-AiH ^ CH,

0—ICO-NH-CH-CG-NH-j—( rv CH

TJ 3

(D)

C('

1

COONa

40,3 Gew.-Teile Ampicillin wurden in 200 Vol.-Teilen Wasser mit 2n NaOH unter Rühren auf pH = 7,5-8,0 gestellt und innerhalb von 5 Min. portionsweise mit 16,1 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin(3) versetzt, wobei der pH mit 2n NaOH bei 7,5-8,0 gehalten wurde. Man rührte nach, bis nach etwa 30 Min. zur Aufrechterhaltung des pH keine Zugabe von NaOH mehr erforderlich war. Nun extrahierte man mit 100 Vol.-Teilen Essigester, der verworfen wurde, versetzte erneut mit 200 Vol.-Teilen Essigester und säuerte unter Eiskühlung auf pH = 2,0 an. Der Essigester wurde abgetrennt, die wässrige Phase erneut extrahiert und die vereinigten Essigestermengen mit Wasser gewaschen und über MgSÜ4 getrocknet. Nun wurde mit 100 Vol.-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanol-

55 haltigem Äther versetzt, am Rotationsverdampfer bis zur öligen Konssistenz bei Raumtemperatur eingedampft, in wenig Methanol gelöst und in 1000 Vol.-Teilen Äther/Methanol 10:1 (o°C) eingerührt. Absaugen, mit Äther waschen, über P2O5 und Paraffinschnitzeln trocknen.

Ausbeute an D-a-[(4-Methyl-5-oxo-pyrazol-3-in-2-yl)-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium: 90%.

IR-Banden bei

NMR-Signale bei x =

3250,1760,1668,1602,1503,1317 und 1208 cm-1 (in Nujol).

2,25 (1H), 2,3-2,8 (5H), 4,3 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 8,05 (3H), 8,4 (3H) und 8,45 ppm (3H) (in CD3OD).

33

615183

Beispiel 33

ch,

0

.11

-S " NU li n-C

ch3

N-CONH-CH-CüNH-—ru

I I (// N- j

COONa.

40 Gew.-Teile Ampicillin-Trihydrat wurden in 200 Vol.-Teilen Wasser mit 2n Natronlauge auf pH = 8,0 eingestellt und portionsweise im Verlauf von 15 Min. mit 16,1 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin(3) versetzt, is wobei der pH mit Natronlauge bei 8 gehalten wurde. Man rührte nach, bis zur Aufrechterhaltung von pH = 8 keine Zugabe von Natronlauge mehr erforderlich war (Ca. 30 Min.), extrahierte mit 100 Vol.-Teilen Äther, der verworfen wurde und überschichtete mit 150 Vol.-Teilen frischem Äther. Nun 20 wurde unter Eiskühlung mit 2n HCl auf pH = 2 unter Rühren gestellt, der Äther abgetrennt, die wässrige Phase noch einmal mit 110 Vol.-Teilen Äther extrahiert und die vereinigten Ätherlösungen mit 50 Vol.-Teilen Wasser ausgeschüttelt. Man rührte den Äther 5 Min. mit 10 g MgSCk durch, dekantierte 25 ab und rührte den Äther nochmals mit 20 g MgS04 1 Std.. Es wurde abgesaugt, ohne nachzuwaschen.

Inzwischen wurden 3,8 Gew.-Teüe Natrium in 260 Vol.-Teilen wasserfreiem Äthanol gelöst, mit 13,7 Gew.-Teilen 2-Äthylcapronsäure und 12 Vol.-Teilen Wasser versetzt und auf 30 0°C gekühlt. Unter Rühren fügte man die oben gewonnene Ätherlösung der Penicillinsäure zu, impfte an und rührte 24 Std. bei Raumtemperatur. Das auskristallisierte Penicillinnatriumsalz wurde abgesaugt, mit 50 Vol.-Teilen Äther/Äthanol 3:2 aufgeschlämmt, wieder abgesaugt und mit 100 Vol.- 35 Teilen Äther nachgewaschen.

Ausbeute an kristallisiertem Natrium-D-a-[4-Methyl-5-oxo-pyrazol-3-in-2-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin: 28,3 Gew.Teile = 57%.

IR-Banden bei 3320,1784,1716,1674,1615,1596,

1300 und 1195 cm-1 (in Nujol).

mit 1,1 Gew.-Teilen Trimethylchlorisilan in 10 Vol.-Teilen Methylenchlorid. Die Lösung wurde 30 Minuten nachgerührt, b) D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium Die nach a) erhaltene Lösung des Ampicillin-trimethylsilyl-esters in Methylenchlorid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss und Rühren portionsweise innerhalb von 15 Minuten mit 1,6 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3 versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 80 Vol.-Teilen Wasser versetzt, auf pH = 7 gestellt und mit 50 Vol.-Teilen Essigester extrahiert, der verworfen wurde. Die wässrige Phase wurde erneut mit 50 Vol.-Teilen Essigester versetzt, mit 2n HCl auf pH = 2 angesäuert, der Essigester abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit 50 Vol.-Teilen Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterlösungen trocknete man über MgSCk, versetzt nach Abtrennen des MgSO mit 10 Vol.-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanol-haltigem Äther, zog das Lösungsmittel bis zur öligen Konsistenz des Rückstandes am Rotationsverdampfer ab und löste in der gleichen Menge Methanol. Die entstandene Lösung liess man in dünnem Strahl unter heftigem Rühren in eine eiskalte Mischung aus 200 Vol.-Teilen Äther und 20 Vol.-Teilen Methanol einfliessen, saugte das ausgefallene Produkt ab, wusch mit Äther aus und trocknete über P2O5 und Paraffinschnitzeln im Vakuum. Exsiccator.

Ausbeute: 65% D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-

carbonyIamino]-benzylpenicillin-Natrium

IR-Banden bei 3300,1755,1665,1598 und

1370 cm-1 (in Nujol).

NMR-Signale bei x = 2,25 (1H), 2,4-2,8 (5H), 4,3 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 8,0 (3H), 8,45 (3H) und 8,5 ppm (3H).

NMR- und IR-Spektrum sind identisch mit denen des Produkts von Beispiel 1 b).

Beispiel 34

0 II

Beispiel 35

0

CH,

NH

45

N-CONH-CH-CONH-J-J'

S

" \,CH,

CH»~rr NH q

* L! N-CONH-CH-CONH-r-f" VCH-

ch;

V^CH350

0

,,Ln -3

COONa

COONa a) Ampicillin-trimethylsilylester

CH-CONH

NH

a) N-Trimethylsilyl-ampicillin-trimethylsilylester //~\\_ÇH~C0NH ^ S v - CH

CH.

COO-Si— CH,

CH,

3 «o

\ / 1

0'

NH

Si<CH3>3

& N

CH

COOSKCH^) 3

4,03 Gew.-Teile Ampicillin-Trihydrat, 2,2 Gew.-Teile Triäthylamin und 4 Gew.-Teile wasserfreies Natriumsulfat wurden in 50 Vol.-Teilen Methylenchlorid zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt; anschliessend saugte man ab, wusch mit Methylenchlorid aus und versetzte die vereinigten organischen Phasen unter Kühlung mit kaltem Wasser tropfenweise

65

4,03 Gew.-Teile Ampicillin-Trihydrat, 2,2 Gew.-Teile Triäthylamin und 4 Gew.-Teile wasserfreies Natriumsulfat wurden in 50 Vol.-Teilen Methylenchlorid zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt; anschliessend saugte man ab, wusch mit Methylenchlorid aus und versetzte die vereinigten organischen Phasen mit 1,0 Gew.-Teilen Triäthylamin und anschliessend unter Kühlung mit kaltem Wasser tropfenweise mit 2,2 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan in 20 Vol.-Teilen Methylenchlorid. Die Lösung wurde 30 Minuten nachgerührt.

615183

34

b) D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium Die nach a) erhaltene Lösung des N-Trimethylsilylampicil-lintrimethylsilylesters in Methylenchlorid wurde unter Feuch-tigkeitsausschluss und Rühren protionsweise innerhalb von 15 Minuten mit 1,6 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-

oxo-pyrazolin-3 versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 34b) beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute an D-a-[(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-car-bonylaminoj-benzylpenicillin-Natrium: 72 %.

NMR- und IR-Spektrum stimmen überein mit denen der Produkte der Beispiele 1 b) und 34 b).

0 !l

Beispiel 36

ch,

,~niH

I M-

•n-conh-

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 34 beschriebenen Weise aus Ampicillin-trimethylsilylester (hergestellt aus 4,03 Gew.-Teilen Ampicillin-Trihydrat) und 1,63 Gew.-Teilen l-Chlorcarbonyl-3-oxo-4-methyl-pyrazolidin hergestellt.

Ausbeute an D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium: 56%.

IR-Banden bei 1765,1680—1600,1520,1320 und

1230 cm-1 (in Nujol).

COONa

NMR-Signale bei x = 2,4-2,8 (5H), 4,44 (1H), 4,5 (2H), 5,4-5,8 (2H), 6,2-6,7 (1H),

6,9-7,5 (1H), 8,5 (6H) und 8,85 ppm 20 (3H).

IR- und NMR-Spektrum sind identisch mit denen des Produkts von Beispiel 11 c).

Beispiel 37

CH.

nh n-c0nh ch-c0nh-

1 ^ 3

COONa

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 35 beschriebenen Ausbeute an D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazolidin-l-yl)-

Weise aus N-Trimethylsilyl-ampicillin-trimethylsilylester (her- 3s carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium: 63%.

gestellt aus 4,03 Gew.-Teilen Ampicillin-Trihydrat) und Das Produkt ist nach IR- und NMR-Spektrum identisch mit

1,63 Gew.-Teilen 1-Chlorcarbonyl-3-oxo-4-methyl-pyrazoli- den bei den Beispielen 11c) und 36 erhaltenen Verbindungen, din hergestellt.

Beispiel 38

0

/ V

NH

1

N-

conh-ck-conh"

o*

-N

ch,

ch;

COONa

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 34 beschriebenen so IR-Banden bei Weise aus Ampicillin-trimethylsilylester (hergestellt aus 4,03 Gew.-Teilen Ampicillin-Trihydrat) und 2,23 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3 hergestellt.

Ausbeute an D-a-[(4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylaminoj-benzylpenicillin-Natrium: 72%.

3300,1772,1682,1615,1512,1320 und 1260-1220 cm-1 (in Nujol). NMR-Signale beix = 1,7 (1H), 2,1-2,8 (10H), 4,25 (1H), 4,45 (2H), 5,75 (1H) und 8,45 ppm (6H).

55 IR- und NMR-Spektrum sind identisch mit denen des Produkts von Beispiel 2c).

Beispiel 39

C0NH-CH-CONH1>

1—M

N

ch„ CH3

COONa

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 35 beschriebenen Weise aus N-Trimethylsilyl-ampicillin-trimethylsilylester (her-

35

615183

gestellt aus 4,03 Gew.-Teilen Ampicillin-Trihydrat) und 2,23 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3 synthetisiert.

Ausbeute an D-a-[(4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbo-

nylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium: 65 %.

Das Produkt war nach IR- und NMR-Spektrum identisch mit den Produkten der Beispiele 2c) und 38.

Beispiel 40

0 Ii

CH3CH2-

NH

N—CONH

■CH-CONH

Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 34 beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trimethylsilylester (hergestellt aus 4,03 Gew.-Teilen Ampicillin-Trihydrat) und 1,76 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-3-äthyl-5-oxo-l,2,4-triazolin-3 synthetisiert.

Ausbeute an D-a-[(3-ÄthyI-5-oxo-l,2,4-triazol-3-in-2-yl)-carbonylaminoj-benzylpenicillin-Natrium: 83 %.

COONa

IR-Banden bei 3320,1775,1760,1736,1680,1604,

1510 und 1322 cm-1 (in Nujol). NMR-Signale bei x = 2,35-2,8 (5H), 4,25 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 7,4 (2H), 8,4-8,45 (6H) und 8,75 ppm (3H).

IR- und NMR-Spektrum sind identisch mit denen des Produkts von Beispiel 21 c).

Beispiel 41

Dieses Penicillin winde in der im Beispiel 35 beschriebenen Weise aus N-Trimethylsilyl-ampicillin-trimethylsilylester (hergestellt aus 4,03 Gew.-Teilen Ampicillin) und 1,76 Gew.-Teilen 2-Chlorcarbonyl-3-äthyl-5-oxo-l,2,4-triazolin-3 synthetisiert.

Ausbeute an D-a-[(3-Äthyl-5-oxo-l,2,4-triazol-3-in-2-yl)-carbonylaminoj-benzylpenicillin-Natrium: 79 %.

Das Produkt war nach IR- und NMR-Spektrum identisch mit den Produkten der Beispiele 21c) und 40.

B

Claims (11)

1. 615183
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen die Gruppe A

   R4 R2

   I 1

   -C—C—CO- ist.

   I I

   R5 R.3

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I

   • N

   N. *

   CENH-CH-CO-NH B

   worin

   A eine divalente Gruppe v JDH, B-£h-CO-N CH er n

   I l ! i /

   nh

   I

   R

   /y

   11

   -GH GOOR

   13
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen die Gruppe A

   R3 R2

   I I

   -C=C— CO-ist.

   3

   615 183

   oder Ru — R12 den Rest

   R14

   Rl4

   und R13 Wasserstoff darstellt, in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Rn und R12 Wasserstoff und

   /

   Rl4

   Rl4

   Ris S1-R15 oderRn undRi3 Si-Ris

   Rl6

   ^nriô

   und R12 Wasserstoff darstellt, in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln oder in wasserhaltigen und hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis +50°C zur Umsetzung bringt,

   wobei, falls R11, R12 und R13 verschieden von Wasserstoff sind, die genannten Reste durch Wasserstoff ersetzt werden, und die dabei erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

   3 ii

   GOOH

   R4 R2 O

   ! I II -c—c—c- ,

   Rs Rs R2 O

   I II

   —C=N—C— ,

   R4 R3 R2 O -C=C—N— C-

   Rfi R4 R2 O

   I I I II -c—c—c—c-

   R7 R5 R3 R3 R2 O

   I I II

   -C— C=N— C- , R4

   o r2 o

   R3 R2 O

   I I II

   —C=C— c- .

   R5 R3 R2 O

   I I I II

   -C— C—N— C- ,

   I I

   Rö R.4

   worin B und C die oben angegebene Bedeutung haben und Rh, Ri2 und Ri3 Wasserstoff, oder Ru — R12 den Rest

   R14

   I

   -C—

   I

   Rl4

   20 und R13 Wasserstoff, oder Ri 1 und R12 Wasserstoff und

   /

   Rl4

   Rl4

   O R2R3O

   II I II II V II

   C—N—C- Oder -C— C— C- ist,

   R13 Si —Rj5 oder Rh und R13 Si— RisundRn ,\ |\

   {.16 Rl6

   Wasserstoff bedeuten und worin R14, R15 und Rk. Alkyl mit bis 30 zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

   35

   •KT

   ■N

   III

   Ri, R2, R3, R4, Rs, Re und R7 gleich oder verschieden und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl, substituiertes Aryl oder Thienyl ist,

   B eine Gruppe der Formel

   VCE—W

   worin A, E und Ri die oben angegebene Bedeutung haben 40 und W Halogen, Azid oder eine Gruppe

   Cl
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen

   R2

   -C=N—CO- ist.

   4*-0-^°2, -o-^-gl ,

   er""

   Çy und 0^

   -S-CH,

   ist,

   55

   r

   , -O—N=C

   /

   CH3

   CH3

   Rs, Rs, Rio gleich oder verschieden und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl-thio, Niedrigalkylsulfonyl, Sulfamyl, Nitro, Cyano, Diniedrigal-kylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoyloxy, Niedrig-alkylsulfonylamino, Trifluormethyl oder Hydroxy ist,

   E eine Gruppe = O oder = S ist und die bezüglich des Chira-litätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigura-tionen und als Gemische der daraus resultierende Diastereo-meren vorliegen können und von deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen,

   dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II,

   •0-N I , -0-\ ,

   —S—Niedrigalkyl oder

   " o -N^A

   bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R11, R12 und R13 Wasserstoff
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen Ri Wasserstoff ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen E die Gruppe = O ist.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen B Phenyl ist.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen B p-Hydroxyphenyl ist.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen B

   30

   40

   45

   65

   ist.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen C in der R = D-Konfiguration vorliegt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-a-[(3-Oxo-4-methyl-pyrazoIidin-l-yl)-carbonyl-aminoj-benzylpenicillin der Formel

    U-CQNH-CII—C ONH

    (D)

    herstellt.