DE2320039A1 - Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2320039A1 DE2320039A1 DE2320039A DE2320039A DE2320039A1 DE 2320039 A1 DE2320039 A1 DE 2320039A1 DE 2320039 A DE2320039 A DE 2320039A DE 2320039 A DE2320039 A DE 2320039A DE 2320039 A1 DE2320039 A1 DE 2320039A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxo
- cooh
- benzylpenicillin
- onh
- conh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
Si/As 509 Leverkusen, Bayerwerk
la Pha t 8. APR. 1973
Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
in der Human- und Tiermedizin, als therapeutische Mittel bei Geflügel, Säugetieren und Fischen, als Futtermittelzusätze
und als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren, insbesondere ihre orale und parenterale Verwendung als antibakterielle Mittel, vor allem bei durch Bakterien aus der
Familie der Pseudomonadaceae (Pseudomonas- und Aeromonas-Bakterien)
verursachten Infektionskrankheiten.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Acetamidopenicillansäuren,
die in der Ck -Stellung der Acetamidogruppe einen Arylrest und einen Acylsemicarbazidrest tragen, synthetisch
zugänglich sind und als antibakterielle Mittel verwendet werden können. Sie sind in der britischen Patentschrift
Nr. 1061 335 beschrieben, doch ist bei keinem der in dieser Patentschrift beschriebenen und beanspruchten Penicilline
die Hydrazingruppierung des Acylsemicarbazidrestes in einen heterocyclischen Ring eingebaut.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Penicilline der allgemeinen Formel I
Le A U 986 - 1 -
409845/1042
CENH-QH-CΟ-ΝΗη
B
COOH
worin
A eine divalente Gruppe
-c—σ—σ-,
R. R9 0
ι4 ι2 ii R, R9 0
ι2 Ii
_c—c—σ—c-,
Rr7 Rr- Rt
ii
-C=ST-C-,
t3 I2
, O
I
0-C=N-C-,
RK-R, R9
I5 I3 I2 Il
-Ö—0—N—G-,
II.
R6 R4
R. Rx R9 O
I4 I3 I2 II
-C—rC—N—C-
JR9 O
-G—N—C-
oder
O R9
Il I2 Il
_c—π—ο-ist,
R1, Rp, B.-xt R^» Β., Rg und R7 gleich oder verschieden und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis
zu 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl, substituiertes Aryl oder Thienyl ist,
Le A U 986
4 0 9 8 4 5/104
B eine Gruppe der Formel
und
ist,
Ro, Rq, R10 gleich oder verschieden und Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, SuIfamyl, Nitro, Cyano,
Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkanoyloxy,
Niedrigalkylsulfonylamxno, Trifluormethyl oder Hydroxy
ist,
E eine Gruppe =0 oder — s ist und die bezüglich des Chiralitätszentrums
C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden
Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische,
pharmazeutisch verträgliche Salze starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und
Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain,
Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl—Q-phenyl-äthylamin,
N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin,
Dehydroabietylamin, NjN'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin,
N-Niedrigalkylpiperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Ie A 14 986
409845/1042
Mit dem Ausdruck "Niedrigalkyl" verdan sowohl eine geradkettige
als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen
Gruppen, wie in "Diniedrigalkylamino" bezieht sich der Ausdruck
"-niedrigalkyl-" nur auf den Alkylteil der betreffenden
Gruppe.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die Penicilline der allgemeinen Formel I erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen
Formel II:
B-CH-CO-N GH CH^ ^c τ τ
I III /\=
NH R.o .C N —. ηττ 3
R---' 000E13
Io
*
worin B und C die oben angegebene Bedeutung haben und
worin B und C die oben angegebene Bedeutung haben und
R11, R1P und R1, Wasserstoff,- oder R11 R12 den Rest
lu
R14
und R1- Wasserstoff, oder R11 und R12 Wasserstoff und
E13
Si — H4 r-
Le A 14 986 - 4 -
409845/1042
oder R11 und
und R12 Wasserstoff bedeutet
ni6
und worin R1., R11- und R1 c Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff-1415
Ίο
atomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
III
\CE-W
worin A, E und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und
W Halogen, Azid oder eine Gruppe
Cl'
Ί-
, -S-Niedrigalkyl oder
O
O
bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen
Formel II, worin R11, R12 und R15 Wasserstoff oder
1H
den Rest
und R1- Wasserstoff
Le A 14- 986
409845/1042
darstellt, in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln
in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel II, worin R11 und R.. ρ Wasserstoff
und
R13 ~Si ~ R15 oder R11 und R1x-Si - R1K und R10 Wasserstoff
16 . B16
darstellt, in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungs mitteln oder in wasserhaltigen und hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20° bis +500G zur Umsetzung
bringt und die dabei erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze
überführt.
überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Penicilline
eine erheblich höhere antibakterielle Wirkung insbesondere gegen Bakterien aus der Familie der Paeudomonadaceae als z.B.
die aus dem Stand der Technik bekannten Handelspenicilline Ampicillin und Carbenicillin.
Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung
der Pharmazie dar.
Verwendet man D-cA-Amino-benzylpenicillin und 1-Chlorcarbonyl—3-oxo-pyrazolidin
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formels.chema wiedergegeben
werden»
Le A U 986 - 6 -
409845/1042
XV-CH-CONHπ
COOH
-COCl
ι Cr^
Tetrahydrofuran/HoO ■ JL K<)
—-3- 8 >
I N-C0-NH-CH-
Ό-eLQ L-, pn - I-O /g\
COOH
In der allgemeinen Formel II steht B vorzugsweise für Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl und eine Gruppe Jj^ , C bedeutet
vorzugsweise die R = D-Konfiguration, R11» R-ip» ^13
vorzugsweise für Wasserstoff oder R^p für Wasserstoff und
R11 und R15 für -Oi(CH5J5.
In der allgemeinen Formel III steht R1 vorzugsweise für Was
serstoff, W vorzugsweise für Chlor und A vorzugsweise für
R ι Ro
» J
» J
_c—ο—co-
-r Ro
3 I2
und
C—σθ-
Eine Reihe der erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits
bekannt. Ihre Herstellung ist in der deutschen Patentschrift Nr. 1 156 078, der Südafrikanischen Patentschrift Nr. 68/8290,
Le A 14 986
A098A5/10A2
der niederländischen Patentschrift Nr. 68/16057, dem belgischen
Patent Nr. 737 451, den US-Patenten Nr. 2 985 648,
3 140 282, 3 144 445, 3 157 640, 3 342 677, sowie in J.ehem.
Soc. (C), 1971, 1920 und J. med. Ghem. JU, 117 (1971) beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, die noch nicht bekannt sind und bei denen R11, R12 un^ ^1 ■* Wasserstoff bedeutet,
können z.B. in ganz analoger Weise, wie in der deutschen Patentschrift Nr. 1 156 078 beschrieben, aus 6-Aminopenicillansäure
hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel II, in denen R11 -,R12 den Rest y14 bedeutet
R14
und R1, Wasserstoff bedeutet und die noch nicht bekannt sind,
können durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R11, R12 und R1^ Wasserstoff bedeutet,
mit Carbony!verbindungen. j| (wobei R1 . die oben
angegebene Bedeutung hat) unter Wasserabspaltung hergestellt werden. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der
allgemeinen Formel II, in denen R12 Wasserstoff und-R^4* und IL
/R14
Si -R11- oder in denen R41 und R10 Wasserstoff und R1,
^Ip u λ ei 13
—Si - R1C bedeutet, können, soweit sie noch nicht bekannt
Le A 14 986 - 8 -
409845/1042
sind, durch Umsetzung von Verbindungen d3r allgemeinen Formel
II, in denen R11, R12 und R15 Wasserstoff ist, mit Silylierungsmitteln
wie Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan in Gegenwart säurebindender Mittel wie Triäthylamin hergestellt
werden.
Alle Kristallformen, Hydratformeri und Salze der Verbindungen
der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung geeignet.
Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillinsäure-Kerns
in den Verbindungen der allgemeinen Formel II soll mit derjenigen der entsprechenden asymmetrischen
Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z.B. aus Penicillin-Gr durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch
sein.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III, die noch nicht bekannt geworden sind,
werden aus den heterocyclischen Hydrazin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV wie z.B. Pyrazolidon und den Verbindungen
der allgemeinen Formel W-GE-W wie z.B. Phosgen, bei denen A, R1 und W die oben angegebene Bedeutung haben, in
inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln
wie z.B. Chloroform in Gegenwart einer Base wie z.B. Triäthylamin hergestellt.
IV
Le A U 986 - 9 -
409845/1042
Ihre Synthese ist in den 3eidpielan näher beschrieben.
Sie können aber auch, sofern W nicht Halogen ist, aus Verbindungen
der allgemeinen Formel III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel
H-W, in denen W die oben angegebene Bedeutung hat, aber nicht Halogen ist, in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin
in inerten organischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln
wie Chloroform hergestellt werden.
Als Verdünnungsmittel kommen die in den nachstehenden Abschnitten genannten Stoffe in Frage.
Verwendet man als Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Penicilline Verbindungen der allgemeinen
Formel II, in denen E11, R15 und R1, Wasserstoff oder
R1J~~~R12 |14 und R1, Wasserstoff ist und in denen R1*
C —
i.
14 ·
die oben angegebene Bedeutung hat und setzt sie mit Verbindungen
der allgemeinen Formel III um, so kann man diese Reaktionen beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen
organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril,
Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid oder Isopropanol durchführen.
Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen beispielsweise
zwischen 6,5 und 8,0. Die erfindungsgemäße Reaktion läßt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich,
beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis
4,5 durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z.B. Chloroform oder
Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise Triethylamin,
Le A 14 986 - 10 -
409845/1042
Diäthylamin oder N-lthylpiperidin durchzafübien. Weiterhin
läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äther,
Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon,
Essigsäureäthylester, Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch
Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B. 2,0 und 3,0 zu halten. Man kann die Reaktion
aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen
Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen. Verwendet man als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße
Reaktion Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R11 Wasserstoff oder „ R10 Wasserstoff und R4,
-Si - R15 ,
/14
-Si - R1 c ist, wobei R1 *> R1C und S^ die oben angegebene
-Si - R1 c ist, wobei R1 *> R1C und S^ die oben angegebene
R16
Bedeutung haben und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel III um, so muß man meistens in wasser- und hydroxylgruppenfreien
Lösungsmitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder
Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, man kann dadurch jedoch in einzelnen Fällen
die Ausbeute und Reinheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls
zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin oder durch sterische Hinderung
schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclonexylamin sein.
Le A 14 986 - 11 -
409845/1042
Die Zahl der brauchbaren Eassn ist daher kaum begrenzt.
Die· Menge der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte
Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens
von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung
der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R11, R12 und R1- Wasserstoff oder R11 R12 R14 und
C
R1-Z Wasserstoff ist und in denen L. die oben angegebene
Bedeutung hat, vorzugsweise 2 Moläquivalente Base, im Falle
der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R1n Wasserstoff oder D R10 Wasserstoff
yS 14»
■ R16
R1 A
und E., - Si - R15 ist und in denen R1 ., R15 und R^ die
oben angegebene Bedeutung haben, entweder gar keine Base
oder vorzugsweise 1 Mo!äquivalent Base zugesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa
-20 und etwa +500C, vorzugsweise zwischen 0 und +2O0C.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen
verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem
Le A 14 986 - 12 -
409845/1042
Maße Nebenreaktionen stattfinden, die dia Ausbeute vermindern
oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen
die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem
oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander
zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden,
um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.
Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten
einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen
Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten
Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.
Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner
der allgemeinen Formel III mit einem Überschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch
werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln
ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Überschuß
zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in
Le A U 98.6 - 13 -
409845/1042
Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit
der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der =
erfindungsgemäßen Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art ■
und Weise.
Verwendet man als Ausgangsmäterial Verbindungen der allgemeinen
Formel II, in denen R-j-i·:—·—ILp ^14 ^s^ 1^ ^-n denen
Hu
R1 . die oben angegebene Bedeutung hat und H1- Wasserstoff
ist, so erfolgt die hydrolytische Abspaltung der Fragments
_i
H14
in Form der ursprünglich zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Carbonylverbindung
ι Sh
I A, j ,
bereits unmittelbar nach der Umsetzung der Verbindung der .
allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III, wenn Wasser im Reaktionsmedium zugegen ist, bzw.
im Zuge der wäßrigen Aufarbeitung der Reaktionsansätze, wenn
im Reaktionsmedium kein Wasser zugegen ist.
!■e A U 986 -U-
409845/1042
Verwendet man als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen IOrmel II, in denen R11 Wasserstoff oder
/R14 ' / RU
•Si - R1C , R10 Wasserstoff und R1, —Si - R1(- ist und R t
15 ' 12 13 . 15 14,
R1C -und R1g die oben angegebene Bedeutung haben, so erfolgt
die hydrolytische Abspaltung der Silylreste
—Si - R1C im Zuge der wäßrigen Aufarbeitung der Reaktionsansätze .
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
D-d-/T4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin:
H3C °
""-CO-NH-CH-CONH
COOH
D-(^-/H-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-benzy!penicillin:
EE A 14 986 - 15 -
409845/1042
-CO-NH-CH-CONH (U)
COOH
benzylpenicillin:
in—2-yl)-carbonylamino/—
-C 0-NH-CH-C ΟΝΗ
COOH
D- cA-/l3-Pnenyl—5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylaniino7-benzylpenicillin:
N-C ONH-CH-C ONH-r—i^a>v^^ CH3
O^YXl
COOH
D-(Ä-/(3-p-Nitrophenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-benzy!penicillin:
Le A U 986
- 16 -
A098A5/10A2
-C ONH-CH-C ONH-
σοοΗ
—3-pyrazolin-2-yl)-carbonyl-
amino7-benzy!penicillin;
-OONH-CH-CONH
C00H
D-<Ä-/(2-Methyl-4-phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin:
-C ONH-CH-CONH-i—*&
(D) ^7
COOH
Le A 14 986
- 17 -
409845/1042
D_ (A -/X5-Qxo-3-pyrazolin-2-yl)~carboiiylaaino7-benzyl
penicillini
.NH
N-C ONH-CH-C ONH· (D)
D-ζλ-ZT4-Methy1-5-oxo—3-pyrazolin-2-y1)-caThonylamlng/-p-hydroxy-benzylpeniGillinj
: OH ·
H-O
CONH-CH-CONH (D)
COOH
D-0(-^4--Me thy 1-5—oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-cA
-(cyclohexa-1 ^-dien-i-ylj-methylpenicillin:
-C ONH-CH-C ONH-(D)
COOH
Ie A U 986
- 18 -
409845/1042
D-Q^-/X5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylan>ino7--p-hydroxy
benzylpenicillini
>o
N-C ONH-CH-C ONH-i—t^\^^0E3
COOH
D-d -^X5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino/-cL -(cyclohexa-1,4-dien-1-yl)-methylpenicillin:
I Λ
-N-CONH-CH-CONHn (D)
COOH
D-«Λ -/X3-0xo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillini
N-CONH-CH-
COOH
D-<A-/(3-0xo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-<^ -(cyclohexa-1,4-dien-1-yl)-methylpenicilliii:
Le A 14 986 - 19 -
A09845/10A2
•HE
N-CONH-CH-CONHt—A
(D)
"CH, COOH *
D-C^-^l3-Oxo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-p-hydroxybenzylpenicillin:
ir»
-N-C ONH-CH-C ΟΝΗτ—i^
COOH
D-$-/T3-0xo-4-methyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7~
benzylpenicillin:
N-C ONH-CH-C ONH
COOH
-1 -yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin:
Le A U 986 - 20 -
409845/1042
-CONH-CH-C ONH H3C^ (D)
ΟΟΟΗ
D-d-/(3-0x0-5, 5-diiaethyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamingZ-benzylpenicillin:
-c onh-ch-c onh
h,
h,
COOH
D- c( —Zl3-Oxo-5-phenyl-pyrazolidin-1 -yl)-carbonylamino7^-
benzylpenicillin:
1 "
r^NH
i-C ONH-CH-C ONH-(D)
COOH
D- Ox -Ζί 2,4--Dimethyl-3-oxo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillini
Le A U 986 - 21 -
409845/1042
-COBH-OH-COBH
(D)
ψ:
COOH
D-d -Z11,4-Dime thy1-3-oxo-pyraz olidin-2-y1)-carbonyl aming7-benzy!penicillin;
COOH
-/i2,5-Diniethyl-3-oxo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylaming7-benzylpenicillini
ί-C ONH-CH-C ΟΝΗη—^\^GE^>
•ν
(D οΛγ\
000ΗΟί
JH,
f 5_Dime thy l-3-oxo-pyrazolidin-2-yl) - car bony laminojrbenzylpenicillint
Le A 14 986
- 22 -
409845/1042
CONH-CH-CONH-(D)
CH,
>CH,
COOH
D-^-Zl2-Methyl-3-oxo-5-phenyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin:
- C ONH CH-C ONHt ^-
00H
-Methyl-3-oxo-5-pilβnyl-pyrazolidin-2-yl) -carbonylaminq7-benzylpenicillin:
COOH
D-ö^-/X1-Methyl-3-oxo-pyrazolidin-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin:
Le A 14 986
- 23 -
409845/1042
A-
C OHH-CH-NH-
ο»
-1 ,2-diaza-cyclohexan-1-yi)-carbonylamino7-benzy!penicillini
-GONH-GH-CONH
(D)
(D)
COOH
D- (A-/l3-Methyl-5-oxo-1,2,4-triazolin(3)-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillini
-CONH-CH-CONH-,
CH,
CH,
COOH
^-axo-i ,2,4-triazolin(3)-2-yl)-carbonylaminqZ-benzylpenicillini
Le A 14 9B6
- 24 -
4098A5/1042
-GONH-CH-CONIi (D)
CH
0OH
-1,2,4-triazolin(3)-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillini
N-CONH-CH-CONH-T-τΑ. ^ CE
(D)
0OH
CH,
B-d\ -£X 4-Me thy 1-3 ,5-dioxo-ri ,2,4-triazolidin-1-yl)-carbonylaminq7-benzylpenicillins
CH3-
J= N-C ONH-CH-C ONH
COOH
D-d -/U-Äthyl-3»5-di oxo-1,2,4-triazolidin-1 -yl)-oarbonylamino7—benzylpenicillin:
Le A U 986
- 25 -
409845/1042
-CONH-CH-CONHn (D)
COOH
^-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1-yl)-carbonylamino7-benzy!penicillint
-N-C ONH-CH-C ONH-,
H3 H3
00H
D— Φ -/14-Me -tb.yl-5-oxö—3-pyrazolin-2.-yl) -thiocarbonylamino^-benzylpenicillin!
-CS-NH-CH-CONHn (D)
0OH
~/\ 4~Me thyl-5-oxo-3-pyraz olin-2-yl) - thiocarbonylaminq7-p-hydroxy-benzylpenicillinj
Le A 14 986
.- 26 -
409845/1042
IE
-CS-NH-GH-OONH
00H
und
-i,4-d i en-1-yl)-me thy !penicillin:
N-C S -NH-CH-C ONH
COOH
le A 14 986
- 27 -
409845/1042
Die neuen Wirkstoffe weisen*at&rke antxbakterielle Wirkungen
auf. Sie können in der Human- und Tiermedizin zur Behandlung
und Vorbeugung aller Krankheiten verwendet werden, die durch Bakterien verursacht werden, die durch die neuen Penicilline
bei entsprechender Dosierung gehemmt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt und in üblicher Weise angewendet
werden. So können sie alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher
pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht
werden.
Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten
die z.B. zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von
Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben
oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche
Zwecke übliche Seschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten
können, gegeben werden.
Ferner können die neuen Wirkstoffe durch parenterale Applikation* z.B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell
als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Fall
der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten
als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie
Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man
zweckmäßigerweise die neuen Wirkstoffe in Form von Trockenampullen
verwenden.
Le A U 986 - 28 -
409845/1042
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet
werden.
Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25.000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig.
Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Pur eine lokale
Behandlung kann man die neuen Wirkstoffe als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.
In der Veterinärmedizin können die neuen Penicilline mit
dem Putter, über Zubereitungen oder über das Trinkwasser verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Penicilline sind antibakteriell wirksam. Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline
wurde in vivo und in vitro geprüft.
Die gute Wirkung gegen z.B. Pseudomonaden wird durch die folgende Tabelle I dokumentiert, die die minimalen Hemmkonzentrationen
einiger der erfindungsgemäßen Penicilline angibt.
Die in "vitro" Werte wurden als minimale Hemmkonzentrationen
(MHK) im Röhrchenreihenverdünnungstest in flüssigem Medium
durchgeführt. Die Ablesung erfolgte nach 24-stündiger Bebrütung
bei 37°0. Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Sie ist in E/ml Nährmedium
angegeben (1 Mol Penicillin hat bekanntlich 5, 9514 x 108E).
Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium folgender Zusammensetzung benutzt»
Le A 14 986 _ 29 -
409845/1042
| g | 2320039 | |
| 10 | g | |
| 10 | g | |
| 3 | S | |
| 10 | ml | |
| 1000 | ||
Lab Lerneο (Öxoid)
Pepton (Difco)
NaCl
D(+) Dextrose (Merok)
Puffer pH 7,4
Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern entsprechen den Nummern der Beispiele, in denen die Darstellung des
jeweiligen Penicillins beschrieben ist.
| Tabelle I | MHK /~E/ml_7 | Pseudomonas F 41 |
| Pseudomonas Walter | 8 | |
| Penicillin des | 8 | . 4 |
| Beispiels Nr. | .4 | 8-16 |
| 1 B | 8 | 8-16 |
| 2 C | 16-32 | 8-16 |
| 8 | 8-16 | 16-64 |
| 9 | 16-64 | 4-16 |
| 10 C | 4-16 | >400 |
| 11 C | >400 | |
| 14 | ■ 200 | |
| Ampicillin | ||
| Carbenicillin | ||
Le A 14 986 _ 30 -
409845/1042
Mit dem Penicillin des Beispiels 1 B warden nach der Höhrchenverdünnungsmethode
gegen weitere Bakterien folgende MHK-Werte (in E/ml) erhalten:
| E.coil B | E.coil | pneu m. | 26/6 | Proteus | morg. | Proteus vulg. |
| 1 | 128 | 128 | ||||
| Klebsieila | Staph | .'aureus | 133 | Enterococcus ATCO 9790 |
||
| 128 | 0,5 | 32 |
Die erfindungsgemäßen Penicilline können zum Zwecke der
Erweiterung des Wirkungsspektrum und um eine Wirkungssteigerung speziell bei penicillinasebildenden Bakterien zu erzielen
mit anderen Penicillinen z.B. solchen, die penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination
wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.
Die erfindungsgemäßen Penicilline sind auch gegen andere Bakteriengattungen wirksam. Das wird durch den folgenden
Versuch, der mit dem Penicillin des Beispiels 1 durchgeführt wurde, gezeigt:
Das Penicillin des Beispiels 1 wurde mit Müller-Hinton-Nährbrühe
unter Zusatz von 0,1 ^ Glucose auf einen Gehalt von 1OOjug/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich
Le A 14 986 - 31 -
409845/1042
jeweils 1 χ 1O5 bis 2 χ 1O5 3akteri«n pro Milliliter.
Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt.
Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 jug/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei»
E.coli 14\ E.coli C 165J Proteus vulgaris 1017?
Klebsieila K 10} Klebsiella 63 j Salmonella sp.| Shigella sp.;
Enterobacter sp.f Serratia sp.f Proteus, indolnegativ,
sp.j Proteus, indolpositiv, sp.| Pasteurella pseudotuberculosisj
Bruceila sp.j Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica} Bacteroides sp.f Staphylococcus aureus 133;
Neisseria catarrhalis sp.| ■ Diplococcus pneumoniae sp.j
Streptococcus pyogenes Wj Enterococcus sp.j lactobacillus sp.}
Corynebacterium diphteriae gravisi Corynebactefium pyogenes
M| Clostridium botuliniumf Clostridium tetanij Borrelia sp.j
Pseudomonas aeruginosa sp.j Aeromonas hydrophile sp.; Mycoplasma sp..
Aus der folgenden Tabelle 2 geht die Wirkung eines der
erfindungsgemäßen Penicilline gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse
vom Stamm CF.. wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen
Bakterienart infiziert.
Tierversuche mit der weißen Maus:
Bestimmung der ED50 naoh 24 Stunden.
Le A 14 986 -32-
409845/1042
Keim Dosis in Einheiten dea
Penicillins von Beispiel 1 pro kg subcutan
E. coli C 165 1 x 200.000
Staphyloccus
aureus ' 1 * *0·000
Pseudomonas
aeruginosaW 4x 75·000
Pseudomonas
aeruginosa F 41 4 x 100.000
Therapie» Imalig t 30 Minuten nach Infektion
4malig: 30 Minuten, 2 Stunden, 4 Stunden und 6 Stunden nach Infektion
Die ED1-Q ist die Dosis, bei der 50 # der infizierten
Tiere nach 24 Stunden noch überleben.
Das in den folgenden Beispielen verwendete (A-Aminobenzylpenicillin
enthielt etwa 14- 9^ Wasser, man kann aber auch
ebensogut wasserfreies <^ -Aminobenzylpenicillin /vergl.
US-Patent 3 144 4457 verwenden.
Das in den Beispielen verwendeteiÄ-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin
enthielt etwa 13 ^ Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies C^ -Amino-p-hydroxybenzylpenicillin
verwenden.
Le A 14 986 - 33 -■
409845/1042
2320033
Mit wA.mpicillin" ist dasjenige a-AminobenzylpenJcillin,
mit "Amoxicillin" dasjenige (^ -Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin
und mit "Epicillin" dasjenige cA-Amino-C^-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin
mit der D= !^Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
Die NMR-Spektren der Penicilline wurden in CD-OD-Lösung
aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:
s = Singulett m = Multiplett
d = Dublett AB = AB-System
t = Triplett . J = Kopplungskonstante
q = Quartett
Die IR-Spektren der Penicilline wurden in Nujol-Siispension
aufgenommen.
Le A U 986 - 34- -
409845/1042
Beispiel 1
A)
A)
COC1
Zur Lösung von 9,8 Gew.-Teilen 4-Methyl-5—oxo-pyrazolin-2-in
100 Vol.-Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran fügte man unter Rühren und Eiskühlung 11 Gew.-Teile Phosgen, rührte
30 Minuten bei O0C, 1 Stunde bei Raumtemperatur, kühlte wieder
auf 00C, tropfte innerhalb von 20 Minuten 10,1 Gew.-Teile
Triäthylamin zu, rührte wieder 30 Minuten bei 0*G und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Es wurde vom ausgefallenen
Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit trockenem Tetrahydrofuran ausgewaschen und die vereinigten Lösungen wurden
im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Rohausbeute: 15 Gew.-Teile 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-
pyrazolin-3
Das Rohprodukt wurde aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 5,5 Gew.-Teile = 34 $ d.Th.; Fp. = 1690C
Aus der Mutterlauge ließen sich noch 1,8 Gew.-Teile (11,2 i» d.Th.) vom Pp. = 155°C isolieren.
ber.i C 37,4 H 3,1 Cl 22,1 t 17,4
gef.: C 37,7 H 3,4 Cl 22,0 N 17,4
IR-Banden bei 3120, 1750, 1628, 1535, 875 und 790 cm"1.
(in Nu^oI)
Le A 14 986 - 35 -
409845/1042
■HIIR-Signale bei Z = 0,05 (s, 1 H)| 2,2 (<i, J^IHz, I H)
(in,ODCl,) und 7,9 ppm (d, J-v1Hz, 3H).
VsAiH
1 N-CO-NH-
(D)
00Na
Zur Lösung von 9,3 Gew.-Teilen Ampicillin in 80 Vol.-Teilen
80$igem wäßrigem Tetrahydrofuran (pH * 8,2 mit Triethylamin
eingestellt) fügte man unter Eiskühlung und Rühren im Verlauf von 15 Minuten portionsweise 3,5 G-ew.-Teile 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3
zu, wobei der pH zwischen 7 und durch gleichzeitige Triäthylaminzugabe konstant gehalten wurde.
Man rührte bei Raumtemperatur noch so lange nach, bis zur
Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 6-7 keine Triäthylaminzugabe.
mehr erforderlich war (ca. 15 Min.). Anschließend wurden 50 Vol.-Teile Wasser zugegeben, das Tetrahydrofuran
im Vakuum am Rotationsverdampfer abgezogen, die wäßrige Lösung einmal mit Essigester extrahiert, der verworfen wurde, anschließend
mit frischem Essigester überschichtet, auf 00C gekühlt
und unter heftigem Rühren auf pH = 1,5 mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man trennte den Essigester ab, extrahiert
noch zweimal mit Essigester, wusch die vereinigten Essigesterphasen mit Wasser und trocknete über MgSO.. Nach
Filtration wurde mit ca. 23 Vol.-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther
versetzt, auf ein geringes Volumen bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt, in der notwendigen Menge Methanol möglichst
Le A 14 986 - 36 -
409845/1042
232003S
rasch gelöst und in etwa 500 Vol.-2eil^ exekalten Äther,
der 10 ^ Methanol enthielt, unter Rühren eingegossen. Man ließ 30 Minuten absitzen, saugte ab, schlämmte erneut in
Äther auf und saugte wieder ab. Das Produkt wurde im Exsiccator über P2 0R und Paraffinschnitzeln im Vakuum 2 Tage getrocknet.
Ausbeute 100 & D-d-/l4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-
carbonylaming7-benzylpenieillin-!fatrium
ß-Lactamgehalts 96 $
Iß-Banden bei 3300, 1755, 1665, 1598 und 1370 cm"1,
in Nu;} öl
NMR-Signale bei % = 2,25 (s, 1H) ; 2,4-2,8 (m, 5H) j 4,3
(s, 1H) ι 4,5 (AB, J = 4 Hz, 2H) f
5,8 (s, 1H); 8,0 (s, 3H); 8,45 (s, 3H) und 8?5 ppm (s, 3H).
Beispiel 2
(A)
(A)
Das von Offe et al /Z. Naturforsch. Tb, 446 (1952}7 beschriebene
Produkt wurde durch Eintropfen von Hydrazinhydrat (3,75 Gew.-Teile) in die Lösung von 13,4 Gew.-Teilen
cK-iOrmyl-phenylessigester in 25 Vol.-Teilen THP bei O0C
Le A 14 986 - 37 -
409845/1042
lind anschließendes zweistündiges Kochen au HlickfluS, Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Äthanol in
91#Lger Ausbeute erhalten, 4-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2.
Pp. = 2310C
IR-Banden bei 3200, 3105, 3450-2400, 1612, 1585, 1515, 1304, 1277, 1169 und 707 cm"1 (in Nujol).
ber.t 0 67,4 H 5,0 N 17,5,
gef.t 0 66,6 H 4,8 N 1-7,9"
gef.t 0 66,6 H 4,8 N 1-7,9"
wurde wie im Beispiel 1 A beschrieben aus 9,6 Gew.-Teilen
4-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2 und 6,6 Gew.-Teilen Phosgen
in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Statt zu destillieren
wurde aus Aceton/Pentan umkristallisiert.
Ausbeute» 82 56 2-Chlorcarbonyl-4-phenyl—5—oxo-pyrazolin-3
ber.» C 54,0 H 3,15 01 16,0 N 12,6
gef.t C 54,2 H 3,2 Cl 14,2 N 12,3
IR-Banden bei 1745, 1715, 12Ö5, 881 und 766 cm"1
(in Nujol).
Le A 14 986 - 38 -
AQ9845/10A2
-CO-NH-CH-CONH (D)
COONa
Wurde wie im Beispiel 1B beschrieben aus 6,5 Gew.-Teilen
2-Chlorcarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3 und 12,9 Gew.-Teilen
Ampicillin hergestellt.
Ausbeutel 84 i> D-C^-ZI4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)
carbonylaminoy-benzylpenicillin-Natrium
Penicillingehalt ί 93 1° (nach NMR-Spektrum), 84- 1° (nach
analytischer Craig-Verteilung).
ber.i *C 53,8 H 4,7 N 11,8 S 5,4 gef.t C 53,3 H 4,9 N 11,6 S 6,0
• (Bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch
bestimmte Gehalt von 3,9 ^ Wasser, 1,1 "$>
Äther, 0,4 ?ί Essigester und 1,25 it Natrium-2-äthylhexanoat
berücksichtigt).
IB-Banden bei 3300, 1772, 1682, 1615, 1512, 1320 und
1260-1220 enf1.
NMR-Signale bei X = 1,7 (s, 1H); 2,1-2,8 (m, 10H);
4,25 (s, 1H)| 4,45 (AB, J = 4Hz, 2H)| 5,75 (s, 1H) und 8,45 ppm (d,P = 2Hz,6H)
Le AU 986
- 39 -
409845/1042
MO
OCl
3-Methyl-5-oxo-pyrazolin-2 wurde mit Phosgen sowohl in Gegenwart von Triäthylamin wie im Beispiel 1A beschrieben
als auch ohne Katalysator bei 40-500C (1 Std.) in Tetrahydrofuran
umgesetzt. In beiden Fällen wurde eine sich bei ca. 25O0C zersetzende IPestsubstanz erhalten, die in
Aceton unlöslich, in Chloroform löslich war.
Die Analyse stimmte tiberein mit einem Gemisch aus 38 i»
2-Chlorcarbonyl-3-methyl-5~oxo-pyrazolin-3 und 62 # Carbonyl-di-(3-methyl-5-oxo-2,5-dihydropyrazol-2-id)
CH,
IR-Bande bei 1780 cm"1, (in Nujol)
ber.x C 44,2 H 4,0 Cl 8,4 Ii 22,0
gef.i C 44,0 H 3,2 Cl 8,1 N 1,9,2
Umsetzung des Gemisches mit Ampicillin in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise ergab das Penicillin*
Le A 14 986
- 40 -
409845/1042
•NH
-CO-NH-CH-GONH-
-CO-NH-CH-GONH-
COONa
ber.t * C 48,3 H 5,2 N 12,4 S 5,7 gef.ι C 48,3 H 5,4 N 12,3 S 6,4
(Der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 1,2 f» Methanol,
0,63 i» Äther, 5,9 # Wasser und 4,4 Ί» Natrium-2-äthylhexanoat
wurde bei der Berechnung berücksichtigt).
D- C^ -/~(3-Methyl—5-oxo-3-pyrazolin-2—yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Hatrium
IB-Banden bei 3300, 1772, 1710, 1680, 1608, 1500 und
1332 cm~1.
NMR-Signale beiC= 2,3-2,8 (m, 5H)% 4,3 (s), 4,36 (s),
4,5 (AB, J = 4Hz) (zusammen 4H)| 5,8 (s, 1H)| 7,5 (s, 3H) j 8,4 (s)
und 8,48 ppm (s) (zusammen 6H).
ß-Lactamgehalti 94 % (jodometrisch), 88 i* (nach NMR-Spek-
trum).
Le A 14 986 - 41 -
409845/1042
Beispiel^
(A)
(A)
Wurde aus Hydrazinhydrat und Benzoylessigester nach der Arbeitsweise
von Beispiel 2A nach Umkristallisation aus Äthanol in 56 i* Ausbeute erhalten* 3-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-2
Fp. = 2380C
ber.t C 67,5 H 5,0 N 17,5 ·
gef.e C 67,2 H 5,0 N 17,5
gef.e C 67,2 H 5,0 N 17,5
IR-Banden bei 3400-2000, 1627, 1598, 1082, 943 und 750 cm"1
(in Nujöl).
Um das benötigte Carbonyl-bis-/3-phenyl-5-oxo-3-pyrazolinid
(2\7 (a) herzustellen, wurde das Produkt von Beispiel 4A
silyliert und anschließend mit Phosgen umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Aceton ausgekocht. Der Rückstand zeigte im
IR-Spektrum eine starke Carbony!bande bei 1790 cm"1.
Le A 14 986 - 42 -
40984 5/1042
(a)
ber.: G 65,9 H 4,0 Ν 16,2
ge*, ι C 65,9 H 3,8 N U,9
ge*, ι C 65,9 H 3,8 N U,9
Durch Umsetzung mit Ampicillin nach der Arbeitsweise von Beiapiel 1B erhielt man das D-<^-/l3-Phenyl-5-oxo-pyrazolin-(3)-2—yl)-carbonyl-aming7-benzylpenicillin-Natrium
in ca. 100 96 Ausbeute.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum 85-90 #.
ber.: (der NMR-spektroskopisch bestimmte Grehalt an'
4,4 i» Natrium-äthylhexanoat und 4,2 i» Wasser
mirde berücksichtigt)!
C 53,3 H 4,8 H 11,4 S 5,2
C 53,3 H 4,8 H 11,4 S 5,2
gef.t C 53,2 H 4,7 N 11,6 S 5,3
IR-Banden bei 1770, 1680, 1605, 1550 und 1335 cm""1.
NMR-Signale bei C= 2,1-2,9 (m, 11H)f 4,3 (a), 4,54
(AB, J =s 4Hz), (zusammen 3H) |
5,8 (s, 1H)t 8,43 + 8,51 ppm (d, 6H).
Le A 14 986 - 43 -
409845/1042
Wurde aus Hydrazinhydrat und p-Nitrobenzoylessigester
nach der Verfahrensweise von Beispiel 2A nach Umkristallisation
aus Äthanol in 61 # Ausbeute erhalten. Pp. = 2410C.
3-(p-Nitrophenyl)-5-oxo-pyrazolin-2
ber.ί C 52,7 H 3,4 N 20,5
gef.: C 52,1 H 3,5 N 20,5
gef.: C 52,1 H 3,5 N 20,5
IR-Banden bei 3370, 3280, 3110, 3080, 16O3, 1576, 1512,
1340, 1120, 1020, 865, 795 und 762 cm"1 (in Nu^oI).
GO-NH-CH-CONH
(D)
COONa
Um das benötigte σarbonyl-bis-/3-p-Nitrophenyl-5-oxo-3-pyrazolin-id(2^7
(a) herzustellen, wurde das Produkt von Beispiel 5A silyliert und nachfolgend mit Phosgen umgesetzt.
Das zunächst anfallende Eohprodukt wurde dann
7Le
A 14 986
- 44 -
409845/1042
mit Aceton ausgekocht. Der verbleibende Rückstand zeigte
im IR-Spektrum eine starke Carbony!bande bei 1800 cm"
(a)
ber.s C 52,2 H 2,8 Cl 0,0 N 19,3
gef.t C 53,1 H 3,0 Cl 0,7 N 17,2
Durch Umsetzung mit Ampicillin nach der Verfahrensweise von Beispiel 1B erhielt man das D-O^-/^3-p-Nitropheny1-5-oxo-pyrazolin(3)-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium
in ca. 1 00 i* Ausbeute.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum: 80-90 #.
ber.: (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 8,2 ia Wasser, 2,0 $>
Essigester, 2,0 Ί» Natriumäthylhexanoat
und 0,8 ?£ Äther wurde berücksichtigt) :
C 47,9 H 4,7 H 12,1 S 4,6
C 47,9 H 4,7 H 12,1 S 4,6
gef.t C 47,3 H 4,7 IT.12,2 S 4,6
IR-Banden bei 1762, 1678, 1600, 1520 und 1345 cm"1.
NMR-Signale beit = 1,8 + 2,05 (AB, J = 9Hz, 2H + 2H)|
2,3-2,8 (m, 6H)j 4,25 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz), (zusammen 3H); 5,75 (s, 1H)}
8,4 +8,5 ppm (d, 6H).
Le A 14 986 - 45 -
409845/1042
Beispiel 6
(A)
(A)
Wurde aus Hydrazinhydrat und m-Nitrobenzoylessigester
nach der Verfahrensweise von Beispiel 2A nach Umkristallisation aus Äthanol in 53 # Ausbeute erhalten.
Ep.» 27O0C. 3-(m-Nitrophenyl)-5-oxo-pyrazolin-2.
ber.: C 52,7 H 3,4 Ii 20,5
gef.t 0 51,4 H 3,4 N 20,1
gef.t 0 51,4 H 3,4 N 20,1
IR-Banden bei 3385, 1585, 1532, 1022, 796 und 752 cm
-1
-CO-NH-CH-C ONH-(D)
00Na
Das benötigte 2-Chlorcarbonyl-3-m-nitrophenyl-5-oxopyrazolin(3)
wurde durch Silylierung und nachfolgende Umsetzung mit Phosgen aus dem Produkt von Beispiel 61
dadurch erhalten, daß das zunächst anfallende Bohprodukt mit Aceton ausgekocht wurde. Die eingedampfte Acetonlösung
ergab eine nichtkristalline Festsubstanz, die
Le A 14 986
- 46 -
409845/1042
nach der Chlor-Analyse 47 #ig war, Da eine starke Bande
bei 1810-1730 cm" im IR-Spektrum vorhanden war, wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B mit Ampicillin
umgesetzt. Das dabei in 14 $> Ausbeute erhaltene
D-c*»-/X3-m-Nitrophenyl-5-oxo-pyrazolin(3)-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenieillin-Natrium
besaß nach dem NMR-Spektrum die richtige Struktur.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum ca. 90 # IR-Banden bei 3280, 1772, 1717, 1643, 1525, 1347 und 1210 cm"1
NMR-Signale bei Z= 1,5 (a, 1H)| 1,9 (d, 2H)? 2,3-3,0 (m,
7H); 4,3 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz) (zusammen
3H)t 5,7 (s, 1H){ 8,4 + 8,5 ppm (d, 6H).
Beispiel 7
(A)
(A)
Wurde aus 14,8 öew.-Teilen oC-Formyl-phenylessigester und
3,9 Gew.-Teilen Methylhydrazin wie im Beispiel 2A beschrieben,
hergestellt. Aus Aceton/lthanol umkristallisiert. 2-l£ethyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3. Fp.: 2010C.
Ausbeute: 81 %.
IR-Banden bei 3300-1800, 1607, 1553, 1320, 1260, 1180,
948, 803, 778, 750 und 715 cm"1 (in Nujol).
ber.: C 69,0 H 5,8 N 16,1
gef.: C 68,3 H 5,8 N 16,3
gef.: C 68,3 H 5,8 N 16,3
Le A 14 986 - 47 -
409845/1042
<ιί
NMR-Signale bei £=-0,35 (*, J~1,? ΗζΓ 1Π)| 2,1-2,4 (η)
und 2,23 (s) (zusammen 3H)j 2,5-3,1
(m, 3H) und 6,45 ppm (β, 3H).
J3OC1
Wurde wie in Beispiel 1A beschrieben aus 2-Methyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin
hergestellt und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute 76 ?ß 1 -Chlorcarbonyl^-methyl^-phenyl-S—oxopyrazolin-3,
Fp. = 1110C.
ber.» C 55,9 H 3,8 Cl 15,0 N 13,5 gef.t C 56,3 H 4,0 Cl 13,3 N 12,3
IR-Banden bei 3080, 1779, 1750, 1680, 1226, 1206,
890, 781 und 697 cm""1 (in Nujol).
NMR-Signale bei C= 1,8 (s, 1H); 2,0-2,3 (m, 2H)|
2,4-2,8 (m, 3H) und 6,33 ppm (s, 3H).
Le A 14 986
- 48 -
409845/1042
_7 o
-CO-NH-CH-CONH-
COONa
Die Verbindung wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen
Weise aus dem Produkt von Beispiel 7B in 61 36 Ausbeute erhalten.
D-c^-/72-Methyl-4-phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-1-yl)-carbonylaminoy-benzylpenicillin-Natrium
IR-Banden bei 1776, 1762, 1722, 1605, 1330 und 1212 cm"1.
NMR-Signale bei^ = 2,3 (s, 1H)j 2,4-2,75 (m, 10H)| 4,4-
4,65 (m, 3H)j 5,7 (s, 1H) und 8,44 ppm
(s, 6H).
'N-CONH-CH-CO-NH
(D)
Wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus 2,0 Gew.-Teilen Amoxicillin und 0,74 Gew.-Teilen Produkt von
Beispiel 1A in 94 Ί· Ausbeute erhalten.
Ie A 14 986 - 49 -
409845/1042
D- $ -/("4-Me thyl-S-oxo^-pyrazolin- -2-yl) -carbonylamiaq/-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum
>90 #.
IR-Banden bei 3300, 1765, 1720, 1660, 1605, 1530 und 1282 cm"1.
NMR-Signale bei Γ= 2,3 (β, 1H); 2,7 + 3,2 (AB, J = 8,3 Hz,
2H + 2H)i 4,49 (s), 4,52 (AB, J = 4 Hz) "
(zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 8,05 (s, 3H) und 8,43 +8,48 ppm (d, 6H).
Beispiel 9 . -
OH,
V-C ONH-CH-C 0-1^-—Ä
COONa
Wurde in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise aus 1,25 Gew.-Teilen D-$ -Amino-c( -(cyclohexa-1,4-dien-1-yl)_
methylpenicillin (Epicillin) und 0,6 (Jew.-Teilen des Produkts von Beispiel IA in 71 # Ausbeute hergestellt·
D- ck -/X4-Me thyl-S-oxo^-pyrazolin^-yl) -carbonylamino/-CK-(cyclohexa-1,4-dien-i-yl)-me
thy Ipeni cillin-Natrium
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum ~90 #.
IR-Banden bei 1767, 1665, 1607, 1515, 1320, 1217 und 976 cm"1
Le A 14 986 - 50 -
409845/1042
HMR-Signale bei C= 2,33 (s, 1H) j 4,1 (s, 1E) j 4,3 (a, 2H)|
4,5 (s, 2H) ι 5,0 (s, 1H)| 5,8 (s, 1H)|
7,27 (s, 4H); 8,05 (s, 3H) und 8,35 + 8,43 ppm (d, 6H).
η
(A) *
(A) *
Wurde entsprechend den Literaturangaben (Ber. 84, 10
(1951) aus Acrylester und Hydrazinhydrat hergestellt, öl.
Pyrazolidin-3—on.
ber.i C 41,9 H 7,0 N 32,5
gef.t C 40,7 H 6,9 N 32,5
gef.t C 40,7 H 6,9 N 32,5
IR-Banden bei 3200, 2950, 1725-1640, 1400, 1304 und
1198 cm" . (in Substanz)
NMR-Signale beiV= 4,1 (s, 2H) j 6,45 (t, 2H) und 7,45 ppm
(t, 2H).
in CDCl,
IT-COCl
Die auf 00C gekühlte Mischung aus 10 Gew.-Teilen Pyrazolidin-on-3,
30 Vol.-Teilen Wasser, 17 Gew.-Teilen NaHCO, und Gew.-Teilen Phosgen in 200 Vol.-Teilen Chloroform wurde
Min. heftig gerührt, das Chloroform wurde abgetrennt und
Le A 14 986 - 51 -
409845/10A2
die wäßrige Phase wurde nochmal mü; 200 Vol.-'feilen Chloroform
durchgerührt. Die vereinigten Chloroformphasen trocknete man über MgS(V, zog im Vakuum das Lösungsmittel ab und
kristallisierte aus Aceton/Petroläther um.
Ausbeute: 0,5 Sew.-Teile i-Chlorcarbonyl^-oxo-pyrazolidin,
2,9 £, Fp.= 1800C.
ber.: 0 32,3 H 3,4 Cl 23,9 N 18,8 gef.t C 32,7 H 3,4 Cl 21,9 N 19,0
IR-Banden bei 3180, 1754, 1700, 1340, 1307, 1212, 992 und
776 cm"1, (in NuJoI)
Durch Eindampfen der wäßrigen Phase und Umkristallisieren
des Rückstandes aus Aceton/Petroläther wurde eine zweite Fraktion vom Fp. = 1720C in 15 # Ausbeute isoliert.
•NH
N-CO-NH-CH-CONH
(D)
CH, 00Na
Wurde in der im Beispiel TB beschriebenen Weise aus Ampicillin
und dem Produkt des Beispiels 10B in 35 # Ausbeute hergestellt.
Ί)-Φ -/T^-Oxo-pyrazolidin-i -yli-carbonylaminoZ-benzyl- *
penicillin-Natrium
Le A 14 986 - 52 -
409845/1042
Penlcillingehal-t nach MIR- und IR-Spekxrum 90 <£.
IR-Banden bei 3300, 1770, 1665, 1605, 1530, 1330 und
1240 cm"1.
NMR-Signale beiT= 2,4-2,8 (m, 5H)} 4,5 (s); 4,53 (AB, J =
4Hz) (zusammen 3H) ; 5,83 (s), 6,0 (t, J = 8Hz) (zusammen 3H); 7,4 (t, J » 8Hz,
2H)j 8,4 + 8,5 ppm (d, 6H).
Beispiel 11
(A)
(A)
l3
Wurde entsprechend Ber. 84, 10 (1951) aus Methacrylsäuremethylester
und Hydrazinhydrat hergestellt, öl.
Kpn 1 = 109-1100C. 4-Methyl-pyΓazolidin-3-on.
υ, ι
ber.: G 44,5 H 7,4 N 25,9
gef.: C 45,7 H 7,8 N 27,1
gef.: C 45,7 H 7,8 N 27,1
IR-Banden bei 3200, 2950, 2880, 1720-1640, 1460, 1382,
1305 und 935 cm"1.
NMR-Signale beiX= 3,1 (sehr breites Signal, 2H);
6,4 (q, 1H); 6,8-7,7 (m, 2H) und 8,9 ppm (d, J = 6Hz, 3H).
Le A 14 986 - 53 -
409845/1042
-σοσι
10,8 Grew.-Teile 4-Methyl-pyrazolidin-3-on wurden in 100 VoI.-Teilen
Tetrahydrofuran vorgelegt und bei O0C tropfenweise
mit 10,9 Gew.-Teilen Phosgen in 20 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran versetzt, 30 Minuten bei O0C gerührt, dann wurden 10,1
Gew.-Teile Triäthylamin zugetropft, 30 Minuten bei O0C und
1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt, zur Trookne
eingedampft, aus Aceton umkristallisiert, abgesaugt und mit
Äther gewaschen.
Ausbeutet 34 # 1 Chlorearbonyl^-Qxo—^-methyl-pyrazolidin,
ber.i C 37,0 H 4,3 01 21,8 N 17,2
gef.r 0 37,4 H 4,4 0121,3 N 16,6 "
IR-Banden bei 3270-2400, 1735, 1318, 990 und 788 cm"1
(in Nujol).
(C) η
-Jf-G O-SH-OH-C ONH
(D)
(D)
CH G00¥a
Wurde wie im Beispiel 1B.beschrieben aus 5,2 Gew.-Teilen
1-Chlor-carbonyl-3-oxo-4-!aethyl-pyrazolidin und 14,1 Gew.-Tel-
Le A 14 986 - 54 -
409845/1042
55- 2320033
len Ampicillin hergestellt.
Ein Teil des Produktes fiel als in Essigester und Wasser schwerlösliche freie Penicillinsäure an, die durch Lösen
in Dirne thylace tamid, Versetzen mit Natrium-äthylhexanoal; und Ausfällen mit Äther in das Natriumsalz des Penicillins
überführt wurde. Ausbeute 42 # D-G*-/T3-0xo-4-niethyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium
.
Eine weitere Fraktion des Natriumsalzes wurde aus dem Essigesterextrakt (wie in Beispiel 1B) gewonnen.
Ausbeute» 38 fi.
ber.i (bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch
bestimmte Gehalt an 3»6 96 Wasser, 2,2 56 Äther und
0,7 i» Natrium-2-äthylhexanoat berücksichtigt):
C 4-9,1 H 5,3 N 13,2 S 6,0
gef.i G 48,4 H 5,4 N 13,6 S 6,1
IR-Banden bei 1765, 1680-1600, 1520, 1320 und 1230 cm"1.
NMR-Signale bei Γ = 2,4-2,8 (m, 5H); 4,44 (β, 1H)j
4,5 (AB, J = 4Hz, 2H)ι 5,4-5,8 (m),
5,8 (s) (zusammen 2H) j 6,2-6,7 (m, 1H) ;
6,9-7,5 (m, 1H)f 8,5 (d, 6H) und 8,85 ppm (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Beispiel 12
(A)
(A)
Ie A 14 986 - 55 -
409845/1042
Wurde entsprechend Ber. 84, 10 (1931) aus .Crotonsäure'-äthylester
und Hydrazinhydrat hergestellt.
Kpn Λ = 1120G. 5-Methyl-pyrazolidin-3-ön
υ, ι
ber.i 0 44,5 H 7,4 N 25,9
gef.s C 46,5 H 7,8 N 25,3
gef.s C 46,5 H 7,8 N 25,3
IR-Banden bei 3180, 2970, 2905, 2830, 1710-1650, 1346,
1003 und 844 cm"1, (in Nujol)
NISR-Signale bei^= 3,2 (sehr breites Signal, 2H)|
6,2 (m, 1H)j 7,4 (q, J1 = 16Hb,
J2 = 7Hz, 7,8 (q, J1 = 16Hz, J2 =
8Hz) (zusammen 2H) und 8,7 ppm (d, J = 6Hz, 3H).
u-coci
Wurde wie in Beispiel 11B beschrieben aus 10,8 Gew.-Teilen
5-Methyl-pyrazolidin-3-on hergestellt, ünkristallisation
aus Aceton. 1-Chlorcarbonyl-3-oxo-5-methy1-pyrazolidin
Fp.= 1430C. Ausbeute» 39 £..
ber.i G 36,9 H 4,3 Cl 21,9 N 17,2 .
gef.t C 37»5 H 4,4 Cl 21,6 Κ 17,2
IS-Banden bei 3300-2200 und 1760-1640 cm"1, (in Nu^oI)
Le A 14 986 - 56 -
409845/1042
CH
-CO-NH-CH-CONHn
(D)
(D)
5*
OH
COONa
Wurde wie im Beispiel 1B beschrieben aus 6,1 Gew.-Teilen
i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-methyl-pyrazolidin und 16,5 Gew.-Teilen
Ampicillin in 94 f> Ausbeute hergestellt.
D- dv-/l3-Oxo-5-methyl-pyrazolidin-1—yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach NMR— und IR-Spektrumt 90 i».
ber.i (bei der Berechnung wurde der NMR-spektroskopisch
bestimmte Gehalt an Wasser (3,3 ^), Natriumäthyl-hexanoat
(2,5 $), Xther (2,3 <£) und
Methanol (1,3 #) berücksichtigt). C 49,3 H 5,4 N 12,8 S 5,8
gef.: C 47,7 H 5,4 N 12,8 S 6,0
IR-Banden bei 1770, 1700-1600, 1522, 1335 und 1255 cm
"1
NMR-Signale bei
= 2,4-2,8 (m, 5H)f 4,47 (s), 4,5 (AB,
J = 4Hz), (zusammen 3H) j 4,9—5,6(m,
1H); 5,8 (s, 1H) % 6,8-7,4 (m, 1H)j 7,9 (d, 1H); 8,4 (s, 3H); 8,5 (s,
3H) und 8,7 ppm (d, J = 6Hz, 3H).
Le A 14 986
- 57 -
409845/1042
(A)
-ίΙΗ
Wurde entsprechend Ber. 84, 10 (1951) aus ß-Dimethylacrylsäureäthyleater
hergestellt. KpQ . = 1O3-1O5°C.
Die Substanz kriatallisierte nach einigen Stunden. 5,5-Dimethyl-pyrazolidin-3-on. Pp.= 61-620C.
Ausheutet 82 #
ber.i C 52,7 H 8,8 JT 24,6
■gef.t C 52,9 H 8,9 Ii 24,7
IR-Banden bei 3180, 1675, 1289, 1275, 1145, 1038,
1010, 983, 899 und 801 cm"1, (in Nujol).
NMR-Signale bei L = 3,5 (breites Signal, 2H)j 7,6
(s, 2H) und 8,65 ppm (s, 6H).
(B)
COCl
Le A 14 986
- 58 -
409845/1042
Wurde wie im Beispiel 11B beschrieben aua b,5-Einethy1-pyrazolidin-3-on
nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther in 74 # Ausbeute erhalten. i-Chlorcarbonyl-3-oxo-5,5-dimethyl-pyrazolidin.
Pp.= 1600C.
ber.» C 40,8 H 5,1 Cl 20,1 N 15,9 gef.i C 41,5 H 5,3 Cl 20,1 N 15,7
IR-Banden bei 3250-2250, 1750, 1725-1690, 1332, 1290,
1180 und 800 ein"1 (in Nujol).
-C 0-NH-CH-C ONH-,—A
Wurde wie in Beispiel 1B beschrieben aus 8,8 Gew.-Teilen 1-Chlorcarbony1-3-0X0-5,5-dimethyl-pyrazolidin und 21,4
Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt. D-c^ ~/j3—Oxo—5,5-dimethyl-pyrazolidin-i-yl)—carbonylamlno7—benzylpenicillin-Natrium.
Ausbeute: 86 #.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrumt 95 #.
ber.t (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an Wasser (2,5 #) und Äther (2,3 i>) wurde berücksichtigt)
t
C 50,6 H 5,5 N 13,0 S 6,0
C 50,6 H 5,5 N 13,0 S 6,0
gef.s C 50,0 H 6,1 N 12,8 S 6,0
Le A 14 986 - 59 -
409845710.42
IR-Banden bei 3300, 1770, 1700, 1615, 152C, 1^05 und 1180 cm"1
NMR-Signale bei V = 2,3-2,8 (m, 5H); 4,5 (AB, J = 4Hz)
und 4,55 (s) (zusammen 3H); 5,8 (s, IH); 7,3 (s, 2H); 8,4 (s), 8,5 (s),
und 8,52 ppm (s) (zusammen 12H).
Beispiel 14
A)
A)
Wurde entsprechend Ber. 84, 10 (1951) aus Zimtsäureäthylester hergestellt, aus Benzol und anschließend aus Isopropanol
umkristallisiert. S-Phenyl-pyräzolidin^-on.
Ausbeute« 51 fi. Fp. = 104°0.
ber.s C 66,7 H 6,2 N 17,3
gef.: C 66,1 H 6,4 N 17,3
gef.: C 66,1 H 6,4 N 17,3
IR-Banden bei 3600-2500, 3160, 1710, 1660, 1080, 966, 943 und 707 cm"1, (in Nujol)
NMR-Signale bei £ = 2,66 (s, 5H); 5,3 (t, J ca. 8,5 Hz,
1H); 7,3 (2 d, «L, = 7,8 Hz, J2 =
9,2 Hz, 2H).
Le A 14 986 - 60 -
409845/1042
-COCl
Wurde wie im Beispiel 11B beschrieben aus 5-Phenyl-pyrazolidin-3-on
hergestellt. Das in 74 # Ausbeute erhaltene i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-phenyl-pyrazolidin schmolz bei
1460C und zeigte die richtige Analyse.
ber.: C 53,5 H 4,4 Cl 15,8 N 12,5 gef.: C 54,1 H 5,0 Cl 15,3 N 12,5
IR-Banden bei 3200-2300, 1740-1688, 1332, 1244, 1182,
990, 824 und 707 cm"1 (in Nujol).
■NH
N-C 0-NH-CH-C ONH-,—f*
(D) ^^
CH3
COONa
Wurde wie im Beispiel 1B beschrieben aus 11,2 Gew.-Teilen -Chlorcarbonyl-3-oxo-5-phenyl-rpyrazolidin und 21 Gew.-Teilen
Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 82 56 D-oC-/t3-Oxo-5-phenyl_pyrazolidin-1-yl)-
carbonylaming7-benzylpenicillin-Natrium
Ie A 14 986 - 61 -
409845/1042
ber. ί (der NMR-spektroskopisch be&iimnte Oshalt aa
(3,5 56), A'ther (1,3 ^) und Methanol (0,9 #) wurde
berücksichtigt):
C 53,9 H 5,1 N 11,8 S 5,4
gef.: C 53,0 H 5,6 N 11,8 S 5,4.
IR-Banden bei 3275, 1765, 1660 und 1607 cm"1.
NMR-Signale bei X = 2,3-2,9 (m, 10H); 4,1-4,6 (nt,
4H)i 5,0 (s, 1H); 6,4-7,0 (m, 1H) j 7,3-7,8 (m, 1H); und 8,4 ppm
d, 6H).
I II
Wurden entsprechend Beispiel 10A aus 10,0 Gew.-Teilen
Methacrylester und 5,5. G-ew.-Teilen Methylhydrazin hergestellt.
Kp0 4 = 112-1140C
Ausbeute! 84 96 1,4- und 2,4-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin.
ber.: C 52,7 H 8,8 N 24,6 gef.i C 49,5? H 9,0 N 24,7
Le A 14 986 - 62 -
409845/1042
IR-Banden bei 3700-2500, 3200, 2970, 2940, 2870 und
1684 cm"1, (in Substanz)
1684 cm"1, (in Substanz)
Das NMR-Spektrum läßt durch die N-CH,-Signale bei
6,9 f(I) und 7,357J(II) auf ein Gemisch aus 12 56 I und
88 # II schließen.
NMR-Signale beiV= 1,5 (sehr breites Signal, Integration
nicht sinnvoll); 6,2-6,7 (m, 1H);
6,7-7,6 (m) und 6,9 (β) und 7,35 (s) (zusammen 5H) und 8,8 ppm (d, J = 6Hz,3H).
6,7-7,6 (m) und 6,9 (β) und 7,35 (s) (zusammen 5H) und 8,8 ppm (d, J = 6Hz,3H).
(ID
Wurden trie in Beispiel 11B beschrieben aus dem bei Beispiel
15A erhaltenen Gemisch aus 1,4- und 2,4-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin
in 87 % Ausbeute als öliges Produkt
erhalten, nachdem 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt worden war. Gemisch aus 1,4-Dimethyl-2-chlorcarbonyl-5-oxo-pyrazolidin (I) und 2,4-Dimethyl-i-chlorcarbonyl-5-oxo-pyrazolidin(lI). Das Rohprodukt ergab das richtige Penicillin nach der Umsetzung mit Ampicillin.
erhalten, nachdem 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt worden war. Gemisch aus 1,4-Dimethyl-2-chlorcarbonyl-5-oxo-pyrazolidin (I) und 2,4-Dimethyl-i-chlorcarbonyl-5-oxo-pyrazolidin(lI). Das Rohprodukt ergab das richtige Penicillin nach der Umsetzung mit Ampicillin.
IR-Banden bei 2970, 2880, 1808, 1735, 1460, 1408,
1272, 1254, 1211, 1122, 848 und 788 cm"1.
Le A 14 986 - 63 -
409845/1042
' N-C O-NH-CH-C ONH-,—r*\ ^"3 (ι)
COONa
CH^ X„ _C O-NH-CH-C ΟΝΗ-ρη^ v^ p (lI)
Wurde aus 9 Gew.-Teilen des bei Beispiel 15B angefallenen
Substänzgemisches und 20,2 Gew.-Teilen Ampicillin erhalten.
Ausbeute: 44 # eines Gemische aus D-c^-/Ii,4-Dimethyl-5-oxopyrazolidin-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium(l)
und D-(^-/T2,4-I)imethyl-5-oxo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium(ll)
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum 80-90 $.
berechnet» (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt
an Wasser (2,8 ?έ), Äther (0,75 #) und
Natriumäthylhexanoat (2,9 &) wurde berücksichtigt)
s C 50,6 H 5,5 N 12,8 S 5,9
gef.i C 50,4 H 6,2 N 12,9 S 6,3
Le A 14 986 - 64 -
409845/1042
IR-Banden bei 3255, 1770, 1755, 1716, 1654, 1610,
1510 und 1240 cm"1.
NMR-Signale bei JT= 2,4-2,8 (m, 5H)} 4,3-4,6 (m, 3H)ι
5,8 (s, 1H); 6,2-7,0 (m), 6,85 (s), 7,25 (s), 7-7,6 (m) (zusammen 6H)|
8,4 (a) und 8,5 (s) (zusammen 6H); und 8,7 -9,0 ppm (m, 3H).
Aus der Integration der beiden N-CH,-Signale bei C= 6,85(1)
und 7,25 (II) geht ein Verhältnis I : II von 1 : 3 hervor.
II
Wurde entsprechend Beispiel 10A aus 11,4 Gew.-Teilen Crotonsäureäthylester und 5,5 Gew.-Teilen Methylhydrazin
hergestellt.
KPo,1 = 87°c·
Ausbeutet 91 # Gemisch aus 1,3-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin(I)
und 2,3-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin(II)
Le A 14 986 - 65 -
409845/1042
ber.t C 52,7 H 8,8 N 24,6
gef.t O 52,2 H 8,7 N 24,5
gef.t O 52,2 H 8,7 N 24,5
IR-Banden bei 3150, 2970, 2870, 1680 und 1460-1340 cm"1
NMR-Signale bei C= 1,5 (sehr breites Signal, 1H);
6,0-8,1 (m), 6,95 (s), 7,4 (s) (zusammen 6H) und 8,75 ppm (d, J = 6Hz, 3H).
Das NMR-Spektrum läßtdurch die beiden Ν-ΟΗ,-Signale
beiTj= 6,95 (I) und 7,4 (II) auf ein Gemisch aus 20
<$> I und 80 ^ II schließen.
JiE3
CH3 ^O 001
(I) (ID
Wurde wie im Beispiel 11B beschrieben aus dem bei Beispiel
16A erhaltenen Gemisch in 84 $> Ausbeute als öliges Irodukt
erhalten, nachdem 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden
war.
Gemisch aus 1 , 3-Mmethylr-2-chlorcarbonyl-5-oxo-pyrazolidin(l)
und ^^-Dimethyl-i-chlorcarbonyl-S-oxo-pyrazolidinClI).
IR-Banden bei 2990, 2955, 2900, 1804, 1732 und 1265 cm"1.
Le A 14 986 - 66 -
409845/1042
^J N-GO-NH-CH-σΟΝΗ-ι—f\^ CH3
(D)
GOONa (D
CO-NH-CH-CONH
COONa
CU)
Wurde aus 12 Gew.-Teilen des bei Beispiel 16B erhaltenen
Produktes und 28,2 Gew.-Teilen Ampicillin in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise erhalten.
Ausbeute« 49 Ί» Gemisch aus D-d\—
zolidin-2-yl)-carbonylamino/-benzylpenicillin-Natriuin(I) und D-C^-ZT 2,5-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino/— benzylpenicillin-NatriumClI) ·
zolidin-2-yl)-carbonylamino/-benzylpenicillin-Natriuin(I) und D-C^-ZT 2,5-Dimethyl-5-oxo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino/— benzylpenicillin-NatriumClI) ·
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum ca. 90 ?£.
berechnet» (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt
an Wasser (1,9 $>), Ither (1,4 ^) und Natriumäthylhexanoat
(3»3 ^) wurde berücksichtigt): C 49,9 H 5,5 N 12,8 S 5,9
gef.j C 49,0 H 5,5 N 12,4 S 6,0
Ie A 14 986 - 67 -
409845/1042
IR-Banden bei 3270, 1758, 1715, 1667, 1600 und 131G cm"1.
NMR-Signale beif= 2,3-2,9 (m, 1OH); 4,2-4,6 (m, 3H) j
5,4-5,7 (m, 0,4H, I); 5,8 (s, 1H); 6,2-7,5 (m), 6,8 (s, I), 7,2 (s, II)
(zusammen 5,6H) und 8,45 ppm (s, 6H).
Das NMR-Spektrum läßt auf ein 1,5 * 2,0 - Gemisch aus
I und II schließen.
Wurde entsprechend Beispiel 1OA aus 17,6 Gew.-Teilen Zimtsäureäthylester und 5,5 Gew.-Teilen Methylhydrazin
hergestellt.
Kp0 1 .= 1390C. Ausbeute: 76 # Gemisch aus i-Methyl-3-phenyl-
5-oxo-pyrazolidin(l) und 2-Methyl-3-phenyl-5-oxo—pyrazolidin(II)
ber.s C 68,7 H 6,3 N 16,0
gef.r C 67,8 H 6,7 N 15,9
gef.r C 67,8 H 6,7 N 15,9
IR-Banden bei 3550-2500, 3150, 2970, 2860, 1675,
1450, 1340, 1130, 762 und 705 cm"1. (in Substanz)
Ie A 14 986 - 68 -
A098A5/1042
NMR-Signale beiC'= 2,4-2,9 (m, 5H) j 6,1 (q, 1H)| 6,8-
7,7 (m, 2H)} 6,9 (s, 0,6H, CH3 von I) und 7,45 ppm (s, 2,4H, CH3 von II).
Das NMR-Spektrum läßt auf ein 1i4-Gemisch aus (I) und
(II) schließen (Integration der CH3-Signale).
(B)
(ID
Wurde wie im Beispiel 11B beschrieben aus dem bei Beispiel 17A erhaltenen Substanzgemisch in 84 $>
Ausbeute als öliges Produkt erhalten.
Gemisch aus 1-Methyl-2-chloΓcarbonyl-3^phenyl-5-oxopyrazolidin(I)
und 1-Chlorcarbonyl-2-methyl-5-phenyl-5-oxo-pyrazolidin(lI).
IR-Banden bei 2995, 2955, 2900, 1804, 1740 und 1260 cm"1,
(in Substanz)
(C)
^CO-NH-CH-C ONH
Le A 14 986 - 69 -
409845/1042
3 ο»
COOlTa II
Wurdeaus Ampicillin und dem Produkt des Beispiels 17B
in der im Beispiel 1B beschriebenen Weise in 69 $>
Ausbeute erhalten.
Gemisch aus D-(^-/Ii-Methyl-J-phenyl-S-oxo-pyrazolidin-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium(i)
und D-o^-/T2-Methyl-3-phenyl-5-oxo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium(II).
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum ca. 90 #.
ber.: * H 5,3 N 11,4 S 5,3
gef.t H 5,2 N 10,9 S 5,5
gef.t H 5,2 N 10,9 S 5,5
(Der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt an 2,8 i* Natrium-2-äthylhexanoat,
2,0 $> Wasser und 1,2 i» Äther wurde berücksichtigt).
Iß-Banden bei 3280, 3060, 3040, 1760, 1600, 1320 und
1230 cm'1.
NMR-Signale bei V= -2,3-2,9. (m, 10H) j 4,2-4,6 ' (m, 3H) j
5,4-5,7 (m, 0,4H, Di 5,8 (s, 1H) Γ
6,2-7,5 (m), 6,8 (β,Ι), 7,2 (s,II) (zusammen 5,6H) und 8,45 ppm (s, 6H).
Le A 14 986 - 70-
409845/1042
Aus dem Integrationaverhältnis der N-ÜH,-Signaie bei 6,8
und 7,2 geht ein Verhältnis I : II = 1,5 : 2,0 hervor.
Wurde entsprechend literaturangaben für Pyrazolidinon
(Ber. 84, 10 (1951) aus Acrylester und Methylhydrazin
hergestellt. 24 Stunden Rückfluß. Kp1 = 115-1200C.
Ausbeute: 66 % i-Methyl-3-oxo-pyrazolidin, öl.
ber.: C 48,0 H 8,0 N 28,0 gef.: C 47,3 H 8,1 N 27,7
NMR-Signale beii= 3,9 (s, 1H); 6,75 (t, 2H); 7,4 (s)
und 7,4 ppm (t) (zusammen 5H) (in CD3OD).
COCl
■N
Wurde in 23 i» Ausbeute aus dem Produkt des Beispiels 18A
entsprechend Beispiel 11B hergestellt. Die nach Ätherex-
Le A 14 986 - 71 -
409845/1042
2320033
traktion des Rohproduktes verbliebene Fectsubstanz onne
scharfen Schmelzpunkt ergab das richtige Penicillin in
reiner Form (siehe Beispiel 18C).
1-Methy1-2-chlorcarbonyl-3-oxo-pyrazolidin
IR-Banden bei 1798, 1708, 1180, 1117, 1063, 1007,
und 686 cm (in Nujol).
CO-NH-CH-CONHn
(D) N
Wurde aus Ampicillin und dem Produkt des Beispiels 18B in 52 io Ausbeute hergestellt (Arbeitsweise von Beispiel 1B).
D-O^ -Zl 1-Methyl-3-oxo-pyrazolidin-2-yl)-carbonylamino/-benzylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 90 $, nach
analytischer Craig-Verteilung 85 $·
ber.i (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt von 4,5 $
Wasser, 2,7 # Natriumäthylhexanoat und 1,1 $ Äther
wurde berücksichtigt)χ C 48,5 H 5,1 N 12,8 S 5,9
gef.: C 49,3 H 5,6 N 12,2 S 6,2
IR-Banden bei 3300, 1764, 1725, 1675, 1610, 1520, 1340,
1305 und 1248 cm"1.
Ie A 14 986 - 72 -
409845/10
NMR-Signale bei C = 2,4-2,8 (m, 5H)| 4,4 (s), 4,55 (AB,
J = 4Hz) (zusammen 3H) j 5,85 (a, 1H) j
6,2-6,8 (m, 2H)ι 6,8-7,5 (m), 7,3 (s)
(zusammen 5H) und 8,43 + 8,5 ppm (d, 6H).
Beispiel 19
(A)
(A)
10 Gew.-Teile 3-Oxo-1,2-diazacyclohexan /hergestellt durch
3-stündiges Erhitzen von 1 Mol ß-Chlorpropionsäureäthylester
mit 1,3 Mol Hydrazinhydrat, Ausbeute 75 #, KpQ Q. * Ö0-84°C,
NMR-Signale in D2O bei Z= 6,5 (t, 2H) und 7,4-8,3 ppm
(m, 4H) J
in Methylenchlorid/Tetrahydrofuran wurden bei 0 C mit 10
Gew.-Teilen Phosgen und anschließend mit 10 Gew.-Teilen
Triäthylamin versetzt, 30 Minuten bei 00C und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Man dampfte im Vakuum zur Trockne ein, schlämmte mit Tetrahydrofuran auf, saugte at>,
dampfte das Lösungsmittel auf 1/3 ein, saugte erneut vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid ab und dampfte
vollständig ein. Der ölige Rückstand wurde noch einige Stunden an der Ölpumpe gehalten.
Ausbeute» 100 fd i-Chlorcarbonyl-3-οχο-Ι^-diaza-cyclohexan.
Le A 14 986 - 73 -
409845/1042
ber.i G 37,0 H 4,3 Cl 21,9 B" 17,2
gef.i C 38,3 H 5,4- Cl 21,6 N 15,6
IR-Banden bei 3160, 2950, 1820-1680, 14-62, 14-10, 1295,
1260 und 1162 cm"1.
NMR-Signale bei t = 0,05 (s, 1H)j 6,0-6,5 (m, 2H) und
7,3-8,3 ppm (m, 4H) (in CDCl3).
NH
N-CO-NH-CH-CONH (D)
000Na
Wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B in 30 # Ausbeute
aus Ampicillin und dem Produkt aus Beispiel 19A hergestellt.
D-ot-/""(3-Oxo-1,2-diazocyclohexan-1-yl)-earbonylamino7-Benzylpenicillin
Natrium.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum ca. 70 #.
ΙΕ-Banden bei 3300, 1765, 1665, 1605, 1540, 1325 und
1250 cm"1..
NMR-Signale bei£= 2,3-2,8 (m, 5H)Γ 4,52 (β.).,. 4,53 (AB,
J = 4Hz), (zusammen 3H) j 5,8 (s, 1H) 6,4 (t, 2H); 7,2-8,2 (m, 4H)}
8,4 + 8,5 ppm (d, 6H).
Le-A 14 986 _ 74. _
40 984 5/1042
Beispiel 20 (A)
If
Wurde in Anlehnung an die Vorschrift von Gehlen hergestellt (Ann. ,563, 185 (1949)).
25 Gew.-Teile Essigsäurehydrazid in 125 Vol.-Teilen Wasser wurden unter Kühlung mit 32 Vol.-Teilen konzentrierter
Salzsäure und 27,5 Gew.-Teilen Kaliumcyanat in 50 Vol.-Teilen Wasser versetzt, 15 Minuten gerührt, mit 20 Gew.-Teilen
KOH in 50 Vol.-Teilen Wasser 1 Stunde gekocht, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, zur Trockne eingedampft
und mit Äthanol ausgekocht. Der nach Abdampfen des Äthanols verbleibende Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 45 # 3-Methyl-5-oxo-1 ^^-triazolin-^.
Fp = 248°C.
berechnet* C 36,4 H 5,1 N 42,5
gefundeni C 36,6 H 5,1 N 43,6
gefundeni C 36,6 H 5,1 N 43,6
NMR-Signale bei£ = 5,0 (breites s, 2H) und 7,8 ppm
(s, 3H).
(B)
COCl
8,9 Gew.-Teile Methyltriazolon, 20 Gew.-Teile Trimethylchlorsilan,
15 Gew.-Teile Triäthylamin und 50 Vol.-Teile Dioxan wurden 10 Stunden unter Rühren und Feuchtigkeitsaus schlufi am Rückfluß gehalten} man saugte heiß ab,
Le A 14 986 - 75 -
409845/1042
wusch mit 50 Vol.-Teilen heißem Pioxsui-aus, -versetzte die
vereinigten Lösungen mit 10 Gew.-Teilen Phosgen, rührte 5 Stunden bei Raumtemperatur und saugte ab· Es wurde im
Vakuum eingedampft, an der ölpumpe getrocknet und aus Chloroform umkristallisiert.
1. Fraktion: Ausbeute 2,3 Gew.-Teile, Zers.Punkt
>155°O.
Bestand aus 45 # Ausgangsmaterial und 55 #
Ohlorcarbonylmethyltriazolon (Analyse).
berechnet: für 55 # Produkt und 45 fi Ausgangsmaterial
C 32,5 H 3,7 01 12,1 N 32,0 gef.il. 0 32,7 H 3,7 0111,2 N 33,3
IR-Banden bei 3140, 1830, 1778, 1730, 1618, 1340, 1212,
1040 und 805 cm"1 (in Nujol).
2. Fraktion: Ausbeute: 2,5 Gew.-Teile, bestand nach der
Analyse aus λ>2/3 Ausgangsmaterial und
berechnet: gef.i
1,2,4-triazolin-3. ·
für 66,5 ^ Ausgangsmaterial und 33,5 C 34,0 H 4,8 01 7,5 N 37,1
0 34,1 H 4,2 017,6 "H 37,4
Produkt:
(C)
OH
1J-CO-NH-CH-COiIH
(D)
CH,
CH,
COONa
Le A 14 986
- 76 -
409845/104
2 Gew.-Teile des Produkts von Beispiel 203 (55 #ig az*
Säurechlorid) wurden zur lösung von 5,7 Gew.-Teilen Ampicillin
in 50 Vol.-Teilen 80#igem wäßrigem THF (pH mit Triäthylamin bei 7-8 gehalten) portionsweise zugegeben;
man rührte bis zur pH-Konstanz nach (ca. 15 Minuten), zog das THF im Vakuum ab, extrahierte die wäßrige Lösung mit
30 Vol.-Teilen Essigester, überschichtete mit frischem Essigester,
säuerte unter Eiskühlung auf pH = 2 an, trennte die organische Phase ab, extrahierte nochmals mit Essigester,
wusch die vereinigten Essigesterlösungen mit Wasser* trocknete über MgSO., versetzte mit 7 Vol.-Teilen einer einmolaren
Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigern
Äther, dampfte das Gemisch im Vakuum bis zur öligen Konsistenz ein, löste in wenig Methanol und versetzte mit der
10fachen Menge eiskaltem Äther. Nach kurzem Absitzen wurde
abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsiccator über PpO1- und Paraffinschnitzeln getrocknet*
Ausbeute: 1,7 Gew.-Teile D-<7\-/T3-Methyl-5-oxo-1,2,4-triazol-3-in-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium
= 50 i<> bezogen auf eingesetztes Säurechlorid.
Penicillingehalt nach NMR- und IH-Spektrum 80-85$.
IR-Banden bei 1765, 1680, 1605, 1530 und 1330 cm"1,
(in liujol).
NMR-Signale beiT= 2,4-2,85 (m, 5H); 4,33 (s), 4,5 (AB,
J = 4Hz) (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 7,8 (s, 3H); 8,4 und 8,5 ppm (d, 6H).
Le A 14 986 - 77 -
409845/1042
Beispiel 21
(A)
(A)
ΐΤΝί:
H
tJH
tJH
CH5GH2
Wurde entsprechend Beispiel 2OA aus Propionsäurehydrazid hergestellt und zweimal aus'Isopropanol umkristallisiert
Ausbeute: 27 $> 3-Äthyl-5-oxo-1 ,2,4-triazolin-3, Fp.= 214
IR-Banden bei 1738, 1596, 1288, 1060, 1020, 975, 825,
785 und 728 cm"1.
NMR-Signale bei£ = 7,45 (q, 2H) und 8,7 ppm (t,
(in GD
I1 N-COCl
CH3CH2
Wurde wie im Beispiel 2OB beschrieben aus dem Produkt von Beispiel 21A hergestellt. Umkristallisiert aus
Benzol. ^-
Ausbeute? 35 #, Ep.= 1690C
berechnets C 34,2 H 3,4 Cl 20,2 N 24,0
gefunden: C 35,2 H 3,7 Cl 19,4 N 24,4
Ie A 14 986 - 78 -
40 9845/1042
IR-Banden bei 3180, 1821, 1765, 1b82, 1610, 1320,
1298, 1179, 1150, 1070, 1035, 958,
CH,
und 792 cm"1 (in Nujol).
-CONH-CH-COIiH
OH
COONa
Wurde in der im Beispiel 20C beschriebenen Weise aus Ampicillin und der Verbindung aus Beispiel 21B in
92 #iger Ausbeute hergestellt.
D_dv-/(3-Äthyl-5-oxo-1,2,4-triazol-3 - in-2-yl)-carbonylamino7-benzylpeni
cillin-Natrium.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 90$.
berechnet: (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt
an 4,0 io Wasser, 2,2 $>
Äther, 1,8 % Methanol und 1,0 i* Natriumäthyl-hexanoat wurde berücksichtigt)»
C 47,6 H 5,2 N 15,0 S 5,7
gef.i C 46,1 H 5,3 N 15,1 S 5,6
ΙΕ-Banden bei 3220, 1775, 1760, 1736, 1680, 1604,
1510 und 1322 cm
"1
Le A 14 986
- 79 -
409845/1042
Ulm-Signale bei
= 2,35-2,8 (m, 5H) j 4,25 (s), 4,5 (AB,
J = 4Hz) (zusammen 3H) ι 5,8 (s, 1H);
7,4 (q, 2H); 8,4 + 8,45 (d, 6H) und 8,75 ppm (t, 3H).
Wurde wie im Beispiel 2OA beschrieben aus Benzoesäurehydrazid
hergestellt. Beim Ansäuern fiel das Produkt aus, wurde abgesaugt (Fp = 245 C) und aus wäßrigem
Alkohol umkristallisiert (Pp. = 2480C). Ausbeute ι 41 $>
3-Pheny1-5-0X0-1,2,4-triazol-3-in.
berechnet: Wassergehalt 1 Mol) C 53,7 H 5,0 N 23,5
gefunden: C 53,8 H 5,1 N 23,5
IR-Banden bei 3415, 3350-2370, 1645, 1605, 1536, 1325,
1228, 903 und 700 cm"1 (inHujol).
COCl
Wurde in 13,5 # Ausbeute in der im Beispiel 2OB beschriebenen
Weise aus dem Produkt des Beispiels 22A nach Umfallen
Le A 14 986
- 80 -
409845/10A2
aus Benzol/Pentan erhalten. IPe stsubs tanz, Zers.-Punkt ca.
000C. 2-Chlorcarbonyl-3-phenyl-5-oxo-1,2,4--triazol-3-in.
IR-Banden (in Nujol) bei 3500-2500, 1830-1770, 1750-1720,
1615 und 1305 cm 1.
-C 0-NH-CH-C ONH-,—fS
COONa
Wurde aus Ampicillin und dem Produkt des Beispiels 22B in 45 io Ausbeute erhalten (Arbeitsweise von Beispiel 20C)
D-o(-/T3-Phenyl-5-oxo-1,2,4-triazol-3-in-2-yl)-carbonylamino7—benzylpenicillin-Natrium.
Penicillingehalt nach NMR- und IR-Spektrum 80-85^.
IR-Banden bei 3300, 1765, 1670, 1615 und 1535 cm"1 (in Nujol).
NMR-Signale beiT= 2,6 (m, 10H); 4,4-4,7 (m, 3H) \
5,8 (s, 1H) und 8,43 + 8,49 ppm (d, 6H).
Le A 14 986 - 81 -
409845/1042
Wurde aus 4-Methyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin(hergestellt
nach Org. Synth. 51_, 122) (Ausbeute 82 #) erhalten. ("Verfahrensweise von Beispiel 20B).
1-Chlorcarbonyl-4-methyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin.
1-Chlorcarbonyl-4-methyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin.
IRs sehr starke Bande bei 1800-1720 cm"1, .
JL
CH,N ,
5 \ ^N-CO-NH-CH-CONE
GH, COONa
Wurde aus dem Produkt vom Beispiel 23A und Ampicillin
nach der Verfahrensweise von Beispiel 20G in 75 i>
Ausbeute hergestellt. ·
D-ck-Zl4--Methyl-3,5-dioxo-i, 2,4-triazolidin-1-yl)-carbonylaminoZ-benzylpeniGillin-Natrium.
Penicillingehalt nach IR- und KMR-Spektrum J 80 ^.
berechnet (der NMR—spektroskopisch bestimmte Gehalt von
4 i° Essigester, 3 & Natriumäthylhexanoat und
2,5 1° Wasser ist berücksichtigt):
Le A 14 986 - 82 -
409845/1042
G 4-6,3 H 4,6 N 14,8 S 5,6
gef.: C 45,7 H 4,6 N 14,2 S 6,0
IR-Banden bei 3280, 1770, 1727, 1632 und 1532 cm"1.
NMR-Signale \>eit= 2,4-2,8 (m, 5H); 4,4 (s), 4,55 (AB,
J = 4Hz) (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H)j
7,05 (s, 3H) und 8,45 + 8,55 ppm (d, 6H)
Wurde aus 4-Äthyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin (hergestellt
entsprechend Org. Synth. 5JL> 122) in 34 fi Ausbeute als
Feststoff vom Zers.-Punkt 1400C erhalten. (Verfahrensweise
von Beispiel 20B).
1-Chlorcarbonyl-4-äthyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin.
1-Chlorcarbonyl-4-äthyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin.
Sehr starke IR-Bande bei 1840-1600 cm~1. (in Nujol)
(B)
CH CH IT fH
3 2 \ ^i-CO-NH-CH-CONH.
(D)
or "
COONa
Wurde aus dem Produkt des Beispiels 24A und Ampicillin in 80 ia Ausbeute nach der Verfahrensweise von Beispiel
hergestellt.
Le A 14 986 - 83 -
409845/1042
)-1,2,4-triaaolidin-■-yl)-carb ony1-amino7-benzylpenieillin-Natrium.
Penicillingehalt nach IR- und NMR-Spektrum 85 $>·
IR-Banden bei 3260, 1760, 1730-1670, 1625 und 1532 cm"1.
NMR-Signale beif= 2,4-2,8 (m, 5H); 4,4 (s, 1H); und
4,5 (AB, J =4Hz) (zusammen 3H); 5,8 (s, 1H); 6,45 (<1, 2H); 8,4 +
8,5 (d, 6H) und 8,8 ppm (t, 3H).
U) 0
V-/ \^f-coci
Wurde aus 4-Phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin (hergestellt
entsprechend Org. Syn. j>1_, 122) in 77 # Ausbeute nach Umkristallisation
aus Aceton/Pentan erhalten (Verfahrensweise von Beispiel 20B). 1-Chlorcarbonyl-4-phenyl-2,5-dioxo-1,2,4-triazolidin.
Zersetzungspunkt ca. 1220C.
berechnet: 045,1 H 2,5 Cl 14,8 gefunden: C 45,4 H 3,0 Cl 13,6
IR-Banden bei 3300-2400, 1780* 1755, 1712, 1300, 1270,
1232, 1106 und 770 cm"1 (in Nu;}öl).
Le A 14 986 - 84 -
409845/1042
-CO-NH-CH-CONH "& CH
(D)
COONa
wurde aus dem Produkt von Beispiel 25A und Ampicillin in 69 i» Ausbeute nach der Verfahrensweise von
Beispiel 20C hergestellt.
D-(*-/T4-Phenyl-3,5-<lioxo-1,2,4-triazolidin-1-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin-Natrium,
berechnet (der NMR-spektroskopisch bestimmte Gehalt
an 5,1 i° Essigester, 6,4 Ί» Natriumäthylhexanoat
und 1,8 # Wasser wurde berücksichtigt) ι
C 50,9 H 4,6 N 12,7 S 4,9 gefunden: C 49,2 H 5,0 N12.3 S 5,3.
ß-Lactamgehalt nach NMR- und IR-Spektrum ca. 85 %·
IR-Banden bei 3270, 1770, 1720, 1640, 1530, 1330 und
1255 cm"1.
NMR-Signale beit= 2,3-2,8 (m, 10H); 4,3 (s), 4,5 (AB,
J = 4Hz). (zusammen 3H) j 5,8 (s, 1H);
8,4 + 8,5 ppm (d, 6H).
Le A 14 986 - 85 -
409845/1042
Beispiel 26 '
Ersetzt man bei der Verfahrensweise von Beispiel 1B das
dort verwendete Ampicillin durch
D-iÄ-Amino-m-methyl-benzylpenicillin,
D-cX-Amino-p-methyl-benzylpenicillin,
D-CK-Amino-o-fluor-benzylpenicillin,
D-dv ~Amino-m-f luor-benzylpenicillin,
D-d» -Amino-p-fluor-benzylpenicillin,
D-C/v-Amino-m-chlqr-benzylpenicillin,
D-C^-Amino-p-chlor-benzylpenicillin,
D- (λ -Ämino-p-nitro-benzylpenicillin,
D-cA-Amino-p-cyano-benzylpenicillin,
D-c^-Amino-m-methoxy-benzylpenicillin,
J)-d\ -Amino-p-methoxy-benzylpenicillin,
D-ok-Amino-m-hydroxy-benzylpenicillin,
D-c^-Amino-mjP-'dihydroxy-benzylpenicillin,
D-^-Amino-p-acetoxy-benzylpenicillin,
D-c(_Amino-p-acetamino-benzylpenicillin, ·
D-ck -Amino-p-dimethylamino-benzy!penicillin,
D-ö^-Amino-p-sulfamyl-benzylpenicillin,
D- öC -Amino- C^ -2- thieny lme thylpeni c illin bzw.
D-fl^-Amino-C^-3-thienylmethylpenicillin
so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze % .
D-ö( -/t4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino/-m-methyl-benzylpenicillin,
D-O^-/l4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino/rp-methyl-benzylpenicillin?
D_ o4-^X4--Methyl-5~oxo-3^pyrazolin-2-yl) -carbonylamino/"-o-fluor-benzylpenicillin,
Le A 14 986 - 86 -
A09845/7042
—Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl )-earfconyl aming7-m-fluor-benzylpenicillin,
D-dl-/T4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2~yl)-carbonylamino7-p-fluor-benzylpenicillin,
D-G^-Zi 4—Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamiiio7-m-chlor-benzylpenicillin,
D-^v-/T4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-car"bonylaminö7-p-ciilor-benzylpenicillin.,
I)-d>'-/T4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2~yl)-carbonylamino7-p-nitro-benzylpenioillin,
D~ C^-ZT4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-p-cyano-benzylpenicillin,
D- c^-^"(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-m-methoxy-benzylpenicillin,
D-c?(-/^4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino/-p-methoxy-benzylpenicillin,
D-c^-/T4-Metb.yl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-m-hydroxy-benzylpenicillin,
D- o^-/'(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylaming/-m,p-dihydroxy-benzylpenicillin,
I>-i^-/T4-Me thyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl) -carbonylamino/-p—acetoxy-benzylpenicillin,
D-c^-/l4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino/~
p-acetamido-benzylpenicillin,
D-cX-/l4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-p-dimethylamino-benzylpenicillin,
E-i^-/T4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylaming7-p-sulfamyl-benzylpenicillin,
D- o(.-/l4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-Garbonylamino/-c^-2-thienyl-methylpenicillin
bzw»
D-<X-/T4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino/-
<>— 3-thienyl-methylpenicillin.
Le A 14 986 - 87 -
409845/1042
Ersetzt man bei der Verfahrensweise von Beispiel 1B das dort
verwendete Ampicillin durch
D- Q^-Aminc—p-hydroxy-benzylpenicillin bzw.
D_ö^_Amino-oC-(1 ^-cyclohexadien-i-yli-methylpenicillin und das
dort verwendet 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3
durch 2-Chlorcarbonyl-5-oxo-pyrazolin-3, 2-Chlorcarbonyl-3-methyl—5-oxo-pyrazolin-3»
2-Chlorcarbonyl-4■-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3,
1-Ghlorcarbonyl-3-oxo-pyrazolidin, i-Chlorcarbonyl^-oxo^-methyl-pyrazolidin,
1-Chlorcarbonyl^-oxo-ij-methyl-pyrazolidin,
i-Ghlorcarbonyl^-oxo-^-phenyl-pyrazolidin bzw.
1-Chlorcarbonyl-3-oxo-5-phenyl-pyrazolidin
so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
D-öC~/Χδ—Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-p-hydroxybenzylpenicillin,
D-(X -/T3—Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylaminoJ^—p
hydroxy-benzylpenicillin, D-i?(-/T4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino/-p-hydroxy-benzylpenicillin,
I*-C^-ZT3-0xo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylaming7-p-hydroxybenzylpenicillin,
D-<?(-/i3-0xo-4-methyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylaming7-p-hydroxy-benzylpenicillin,
D-(X -/l3-Oxo-5-methyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-p-hydroxy-benzylpenicillin,
D-(X-/l3-Oxo-4-phenyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino/-p-hydroxy-benzylpenicillin,
Le A 14 986 - 88 -
409845/1042
D- ö^-/l3-0xo-5-phenyl-pyrazolidin-2~yl)-carbonylaminq/-p-hydroxy-benzylpenicillin,
D-<^-/^5—Oxo-3-pyrazolidin—2-yl)-carbonylamino7-<A-(i»4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin,
D- Ö\ -/^3-Me thyl-5-oxo-pyrazolin-2-yl) -carbonylaminq/-<7^-
(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin,
D-C^-/(4-Phenyl-5-oxo^3-pyrazolin-2-yl)-carbonylaminq/-<5*-
(1,4-Cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin,
D-Ck-/~(3— Oxo-pyrazolidin-1 -ylj-carbonylamino/— d\ -1,4-cyclotiexadien-l-ylj-methylpenicillin,
D-^-/(3-Oxo—4-methyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino/- oC (1,4-oyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin,
D-(3^-/13—Oxo-5-methyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-o( (1
^-cyclohexadi.en-i-ylj-methylpenicillin,
D- «iA-/T3-Oxo-4-phenyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-c<
(1 ^-cyclohexadien-i-ylj-methylpenicillin, bzw.
D- (A-/T3-0xo-5-phenyl-pyrazolidin-1—yl)-carbonylamino/-o(-(1,4-cyclohexadien-1-yl-)-me
thy !penicillin.
Ersetzt man bei der Verfahrensweise des Beispiels 1B das dort verwendete 2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolin-3
durch:
2-Chlorthiocarbonyl-5-oxo-pyrazolin-3»
2-ChlorthiocaΓbonyl-4-methyl-5-oxo-pyΓazolin-3,
2-0hlorthiocarbonyl-4-phenyl-5-oxo-pyrazolin-3,
2-Chlorthiocarbonyl-3-phenyi-5-oxo-pyrazolin-3,
i-Chlorthiocarbonyl^-oxo-pyrazolidin,
1 -Chlorthiocarbonyl^-oxo^-me thyl-pyrazolidin,
1-σhlorthiocarbonyl-3-oxo-4-phenyl-pyrazolidin,
2-Chlorthiocarbonyl-5-oxo-1,2,4-triazolin-3 bzw. 2-Chlorthiocarbonyl-3-methy1-5-0X0-1,2,4-triazolin-3
Le A 14 986 - 89 -
409845/1042
so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer
Natriumsalze ι
D-<j\-/l5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylaminq/-benzylpenicillin,
D-c^.-/l4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylaminq/-benzylpenicillin,
.
K-<ji -/t4-Phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino/-benzylpenicillin,
D-^-/(3-Phenyl-5-oxo-3-pyräzolin-2-yl)-thiocarbonylamino/-benzylpenicillin,
D-<^-/t3-Oxo-pyrazolidin-1-yl)-thiocarbonylamino7-benzylpenicillin,
D-ö^-/(3-0xo-4-niethyl-pyrazolidin-1-ylj-thiocarbonylaminoy'-benzylpenicillin,
D-ck -/^-Oxo^-phenyl-pyrazolidin—-1 —yl) -thiocarbonylaminq/-benzylpenicillin,
D- d\ -/15-Oxo-i,2,4-triazol-3-in-2-yl)-thiocarbonylamino7-benzylpenicillin
bzw. .
D-C^-/T3-Methyl-5-oxo-1,2,4-triazol-3-in-2-yl)-thiocarbonylaminq/-benzy!penicillin.
Ersetzt man bei der Verfahrensweise des Beispiels TB das
dort verwendete Ampicillin jeweils durch:
D-(/•-Amino-p-hydroxy-benzy !penicillin,
D-<Λ -Amino- O^ —(1 ^-cyclohexadien-i-ylj-methylpenieillin,
D-O^-Amino-p-chlor-benzylpenicillin bzw.
D-φ -Amino-p-nitro-benzylpenicillin und das dort verwendete
2-Chlorcarbonyl-4-methyl-5-oxo-pyrazolln-3 jeweils durch:
Le A 14 986 - 90 -
4Q9845/1CK2
2-Chlorthiocarbonyl-5-oxo-pyrazolin-3» 2-Chlorthiocarbony1-4-me thyl-5-oxo-pyrazolin-3,
1-Chlorthiocar"bonyl-3-oxo-pyra2olidin bzw.
1-OhloΓthiocaΓbonyl-3-oxo-4-nlethyl-pyΓazolidin,
so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalzes
D- ÖI-/T5-OXO—3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylaminq/-phydroxy-benzylpenicillin,
E- ö<.-/T5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino7-c^ (1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin,
D-tf(-/l5-0xo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino7-pchlor-benzylpenicillin,
D-c^-/T5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino7-p-"
nitro-benzylpenicillin,
D-^T(-/X4--Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylaminq7— p-hydroxy-benzylpenicillin,
D-<?(-/'(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino7-o/-(1
,^-cyclohexadien-i-ylj-methylpenicillin,
D-o(-/"(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino7-p-chlor-benzylpenicillin,
I)-o|C-/T4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylaminq7-p-nitro-benzylpenicillin,
D- o^-/l3-Oxo-pyrazolidin-1-yl)-thiocarbonylamino7-phydroxy-benzylpenioillin,
D-o^-/T3-Oxo-pyrazolidin-1-yl)-thiocarbonylamino7-c^-
(1,4-cyclohexadien-i-yl)-methy!penicillin,
D_ c<_^3_0xo-pyrazolidin-1 -yl)-thiocarbonylamino7-pchlor-benzylpenicillin,
Le A 14 986 - 91 -
409845/1042
D- (Ä-/T3-Oxo-pyrazolidin-1-yl)-thiocarbonylaminoT-p-
nitro-benzylpenicillin,
D-^-Zii-Oxo^-methyl-pyrazolidin-i-ylJ-thiocarbonylamino/-p-hydroxy-benzylpenicillin,
D~ cA -/TS-Oxo-^Hmethyl-pyrazolidin-i-yl)-thiocarbonylamino/-
<l·-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpeni cillin,
D-cA—/T3-0xo-4-nietb.yl-pyrazolidin.-1-yl)-thiocarbonylamino7-p-chlor-benzylpenicillin
bzw.
■D-cA-/T3-0xo-4-nietliyl-pyrazolidin-1-yl)-thiocarbonylaining/—
p-nitro-benzylpenicillin.
Le A U 986 - 92 -
A09845/1042
Claims (4)
1. Penicilline der allgemeinen Formel I
-N
jC
jC
N)ENH-CH-C O-NH· B
COOH
A eine divalente Gruppe
R. R0 O Rf- R. R0 O R, R0O R0
.4 ,2 u j6 ,4 |2 ι j3 |2| |2 (|
G. /Ί ι. Γ*-
Γ*
rt _ /"*(_^—^. _^l IT ^pI
-σ—σ—σ- , Il III
R, R0 O Rc R, R0 O R. R, R0 O O R2
I3 I2 Η I5 I3 I2 Il I4 I3 I2 Il III
-C-C=N-C- , -C— C— N—C- , -0— C— N—C-, -C—F—C-
I I
R6 R
O RR5O
oder -C—G—C- ist,
R1, Rp, R^, R., R5, Rg und R« gleich oder verschieden
und Wasserstoff, geradkettigee oder verzweigtes Alkyl
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl, substituiertes Aryl oder
Le A 14 986 - 93 -
409845/1042
Thienyl ist,
B eine Gruppe der Formel
O-
und Π j
ist,
Bg, Rq, E10 gleich oder verschieden und Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl thio, Niedrigalkylsulfonyl, SuIfamyl. Nitro, Cyano,
Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino, Niedrigalkonyloxy,
Niedrigalkylsulfonylamino, Trifluormethyl oder
Hydroxy ist,
E eine Gruppe =0 oder =S ist und die bezüglich des
Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und
S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden
Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische,
pharmazeutisch verträgliche S
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe A
Rj. Ro
I4 I2
-C—C—CO- ist und
-i, R. und R1- die oben angegebene
Bedeutung haben.
Le A U 986
■-■94.-
409845/1042
3· Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe A
R.» ßn
I3 I2
-C=O—CO- ist und R2 und R, die oben angegebene
Bedeutung haben.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe A
4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Gruppe A
-C=N CO- ist und Rp die oben angegebene Bedeutung
5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R1 Wasserstoff
ist.
6. Verbindungen nach Anspruch T, in denen E die Gruppe =0 ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen B Phenyl ist·
8. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen B p-Hydroxyphenyl
ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen B j| jJ ist
4t
10. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen C in der R=
D-Konfiguration vorliegt,
11. D-<j(-/(4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-earbonylamino7-benzylpenicillin;
Le A U 986 - 95 -
409845/1042
u N-CO-NH-CH-
COOH
12. D-(^-/"(4-Plienyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillint
-CO-NH-CH-CONH (D)
CH
COOH
13. D-c^-/"i3-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylaminq7-benzylpenicillin:
COOH
14. D-(^(-/(3-Piienyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillint
Le A 14 986
- 96 -
409845/1042
2320033
-CONH-CH-CONH (D)
COOH
CH3 3
15. D-c^-Zl3-p-Nitroplienyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)·
carbonylaminQi7-benzy lpeni c illin ί
Lf
^N
(D)
COOH
16. D-cA-/X 3-m-Hltrophenyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-y1)-carbonylamino/-benzylpenicillin:
IH
I-C ONH-CH-C OHH
COOH
NO
17. D-o(-/l2-Methyl-4-phenyl-5-oxo-3-pyrazolin-1-yl).
carbonylaminoT-benzylpenicillin:
Le A U 986
- 97 -
409845/KK2
-GONH-CH-CONH-i—ΐ^\^
3 I X3H3
CÖOH
18. D- d-/75-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino/-benzylpenicillinx
-CONH-CH-CONH-
(D)
V*
-N-
Η3 COOH
19. D-(?C-/t4—Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylaminoZ-p-liydroxy-benzylpenicillini
OH
N-CONH-CH-
COOH
20. D-(j(-/T4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7-<7^-(cyclohexa-1,4-dien-1-yl)-methylpenicillirLi
Le A U 986 - 98 -
409845/1042
-N-C ONH-CH-C ONH-
CH
COOH
21. D-o^-/T5-Oxo-3-pyrazolixi-2-yl)-carbonylamino/-phydroxy-benzylpenicillint
OH
N-CONH-OH-CONH
22. D-cA-/T5-Oxo-3-pyrazolin-2-yl)-carbonylamino7
(cyclohexa-1,4-dien-l-yl)-methylpenicillini
•p
-CONH-CH-CONH
COOH
Le A 14 986
- 99 -
4098 45/104
23. D-c^-
penicillin»
penicillin»
1 N-C ONH-CH-CONH
(D)
CH, COOH °
24. D- ^-/(3-Oxo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino7-<3(-(cyclohexa-1,4-dien-1-yl)-methy!penicillin:
NH
N-C ONH-CH-C ΟΝΗ
COOH
25· D-C^-/l3-Oxo-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino/-p-hydroxy-benzylpenicillin:
OH 0
-CONH-CH-CONH
000Η
Le A U 986 - 100 -
409845/10
26. D-<A-benzylpenicillim
N-C ONH-CH-C ONH (D)
COOH
27. D-c^-/i[3-0xo-5-iaethyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylaminqj-benzylpenicillini
rNiH
/> N-C ONH-CH-
C (D)
CONH
H,
COOH
28. D-&-/X3-0x0-5,5-dimethyl-pyrazolidin-1-yl)-carbonylamino/-benzylpenicillin»
H3C
(D)
CH
X3
COOH
Le A U 986
- 101 -
409845/1042.
29. D- <#v-/{3-Oxo-5-pnenyl-pyrazolidin-1 -yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin:
OH
ο»
GOOH
30. D-(^- aminoZ-benzylpenicillin»
H3C
N-CONH CH7CONH1—f*^^- °H 3
I σΗ3
COOH
31. D- C^-/Ti,4-Dimethyl-3-oxo-pyrazolidin-2-yl)-carbonyl·
aminoZ-benzylpenicillini
HC 3
CH
COOH
Le A U
- 102 -
409845/1042
32. Ί>-φ-/Χ2,5-Dimethyl-3-oxo-pyrazolidin-i -yl)-iaibcnyl
aminq7-benzylpenicillin:
Cf
1 N-C ONH-CH-
33· D- φ-/T1,5-Dimethyl-3-oxo-pyrazolidin-2-yl)-carbonylaminq/-benzylpenicillinj
Af-C ONH-CH-C ONH-,—rA fJH,
J I (D) JjLaT
C ^CH °-
j C
3 COOH
34. D-cA-/(2-Methyl-3-oxo-5-phenyl-pyrazolidin-1-yl)·
carbonylaminoZ-benzylpenicillin:
•N-C ONH-CH-C ONH (D)
COOH Le A U 986 - 103 -
409845/1042
40 M
35. D-^-
carbonylaminoZ-benzylpenicillinj
carbonylaminoZ-benzylpenicillinj
r^N-O ONH-CH-C ONH-T—f&s
J-I <» JTv
OH,
COOH
36.. 1)-<£-/Χ'\ -Methyl^-oxo-pyrazolidin^-yl )-carbonylaminq/-benzylpenicillin:
^ CH,
0OH
37. D-<A-/C3-Oxo-1^-diaza-cyclohexan-i-ylj-carbonylamino7-benzyIpenicillin»
rNJH
-CONH-ÖH-CONH
(D)
(D)
COOH
Le A U 986
- 104 -
409845/1G42
{OS
38. D-0^-/l3-Methyl-5-oxo-1,2,4--criazolxr,(3)-2-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillini
N-CONH-CH-CONE C (D)
OOH
39. I>-ok-/T3-Äthyl-5-oxo-1,2,4-triazolin(3)-2-yl)·
carbonylamino7-benzylpenicillint
CH3CH2
' N-C ONH-CH-C ONH
(D)
COOH
40. D-cA-/l3-Pheny1-5-0X0-1,2,4-triazolin(3)-2-yl)-carbonylamino/—benzylpenicillin»
-O ONH-CH-C ONH-(D)
n3 H3
COOH
Le A U 986
- 105 -
409845/10 42
41. D-G^-ZU-Methy 1-3 ,'5-dioxp-i, 2,4-triazoli.lln-i-yl)■
carbonylaming/'-benzylpenicillini
CH,-
V?
~° ONH-CH-C ΟΝΗη—fS^^^
NI ei
GH,
COOH
42. D- (Jk-^I4-Xthy 1-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1 -yl)-carbonylamingZ-benzylpenicillini
CH3CH2-N Y
C ONH-CH-C ONH-(D)
43. D- cK-ZT4-Phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-1 -yl)-carbonylamin^-benzy
!penicillin t
-0 ONH-CH-O ONH
(D)
00HCH3
Le A 14 986
- 106 -
409845/10
40?
4-4. D- cA-/l4-Methyl-5-oxo-3-pyrazoliii-2-yl)-thiocarboaylaminoT-benzylpenicillini
-OS-NH-CH-CONH-i
(D)
00H
45. D-cA -/74-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylaming7-p-nydroxy-benzylpenicillin:
NH
N-CS-NH-CH-CONH-(D)
O=*
IH3
COOH
46. D-/^.-/i4-Methyl-5-oxo-3-pyrazolin-2-yl)-thiocarbonylamino7-c£-(cyclohexa-1,4-dien-1-yl)methylpenicillint
■N-CS-NH-CH-CONH
CH,
COOH
Le A 14 986
- 107
409845/1042
JOT
47. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen
Formel I
*
CENH-CH-C O-NH-j—yS
CENH-CH-C O-NH-j—yS
COOH
A eine divalente Gruppe
Ϊ. R0 Q R,- R. R0 O LE, 0 Rr>
4 ,2 Y ,6 ,4 ,2 ,j ^ V2 ^ ,2 „
-c—c—c;- , -c— c— σ~σ- , —c=c—α- , -c=n—6- ,
IA
^7 iV5 ""5
R, R0 O E,L R0 O R. R, R0 0
I3 i2 // I5 I3 I2 Il I4 I3 I2 Il
-C—C— N—C- , -C — ά—Ν—C-, -C = C-N-C- ,
R6 R4
O R0 O O RoR,0
M I2 II I \2Ι3\\
-Ο—Ν—C- oder -C-C-G- ist,
R1, R2, R,, R-, R-, Rg und R7 gleich oder verschieden und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff-
Le A 14 986 - 108 -
A09845/1042
40$
atomen, Aryl, substituiertes Aryl oder l-hjfciivl let,
B eine Gruppe der Formel
und
ist,
Rg, Rg, R10 gleich oder verschieden und Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, Jod, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylsulfonyl, SuIfamyl, Nitro,
Cyano, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkanoylamino," Niedrigalkanoyloxy,
Niedrxgalkylsulfonylamino, Trifluormethyl
oder Hydroxy ist,
E eine Gruppe =0 oder =S ist und die bezüglich des Chiralitätszentrums
C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen
und als Gemische der daraus resultierende Diastereomeren vorliegen können und von deren nichttoxischen, pharmazeutisch
verträglichen Salzen,
dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
NH
CH
COOR
13
Le A 14 986
- 109 -
409845/1042
worin B und 0 die oben 'angegebene Bedeutung haben
und R11I R12 und Ri3 Wasserstoff, oder R11- R12 den Rest
I14
— C und R1, Wasserstoff, oder R11 und R12 Wasserstoff und
— C und R1, Wasserstoff, oder R11 und R12 Wasserstoff und
R1, Si - R1C oder R11 und R1, Si-R15 und R12
E16 \r16
Wasserstoff bedeutet und worin R1 j, R1E und R1 g Alkyl mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der
allgemeinen Formel III
\ I
in
worin A, E und R1 die oben angegebene Bedeutung haben
und W Halogen, Azid oder eine Gruppe
Gl
~°~N\J » -°-\ Jj^j » -S-Niedrigalkyl oder
Le A U 986 -110-
409845/1042
A bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel II, worin R1^, R12 und R15 Wasserstoff
oder R11 R12 den Rest R1* und R1, Wasserstoff darstellt,
C;
in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel II, worin R11 und R12 Wasserstoff
und
R1C oder R11 und
R16
R16
und R12 Wasserstoff darstellt, in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien
Lösungsmitteln oder in wasserhaltigen und hydroxyIgruppenhaltigen Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz
einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -200C bis +500C zur Umsetzung bringt und die dabei erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in ihre nichttoxischen,
pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
48. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Penicillin gemäß Anspruch 1 bis 46.
49. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Penicilline gemäß Anspruch
1 bis 46 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
Le A 14 986 - 111 -
409845/1042
Priority Applications (33)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2320039A DE2320039C3 (de) | 1973-04-19 | 1973-04-19 | Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PH15639A PH10812A (en) | 1973-04-19 | 1974-03-19 | Penicillin derivatives,pharmaceutical compositions containing same and method of use thereof |
| FR7411595A FR2226158B1 (de) | 1973-04-19 | 1974-04-01 | |
| AU67849/74A AU489870B2 (en) | 1973-04-19 | 1974-04-11 | Penicillins, processes for their preparation and their use as medicaments |
| RO7486100A RO72163A (ro) | 1973-04-19 | 1974-04-15 | Procedeu pentru prepararea unor peniciline |
| BG7426416A BG26947A3 (de) | 1973-04-19 | 1974-04-15 | |
| US461227A US3923789A (en) | 1973-04-19 | 1974-04-15 | Penicillins |
| OA55175A OA04697A (fr) | 1973-04-19 | 1974-04-15 | Procédé de préparation de nouvelles pénicillines. |
| RO7478424A RO64148A (fr) | 1973-04-19 | 1974-04-15 | Procede pour la preparation des penicillines |
| IL7444642A IL44642A (en) | 1973-04-19 | 1974-04-16 | 6-(alpha-(heterocyclylcarbonyl-(or thiocarbonyl)amino)-phenyl(or cyclohexadienyl)-acetamido)penicillanic acid derivatives |
| FI1149/74A FI58641C (fi) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella aemnen anvaendbara penicilliner |
| LU69882A LU69882A1 (de) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | |
| JP49042361A JPS505519A (de) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | |
| DD177957A DD113547A5 (de) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | |
| CH533274A CH615183A5 (de) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | |
| SU2017599A SU520920A3 (ru) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | Способ получени пенициллинов или их солей |
| CA197,680A CA1025849A (en) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | Penicillins |
| PL1974170423A PL90461B1 (de) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | |
| AT317974A AT329183B (de) | 1973-04-19 | 1974-04-17 | Verfahren zur herstellung von neuen penicillinen |
| ES425469A ES425469A1 (es) | 1973-04-19 | 1974-04-18 | Procedimiento para la produccion de penicilinas. |
| CS742779A CS187415B2 (en) | 1973-04-19 | 1974-04-18 | Process for preparing penicilines |
| GB1702074A GB1422304A (en) | 1973-04-19 | 1974-04-18 | Penicillins processes for their preparation and their use as medicaments |
| HU74BA00003063A HU171218B (hu) | 1973-04-19 | 1974-04-18 | Sposob poluchenija 6-skobka-al'fa-di-zamehhennykh-acetamido-skobka zakryta-2,2-dimetil-penam-3-karbonovykh kislot |
| SE7405231A SE414499B (sv) | 1973-04-19 | 1974-04-18 | Sett att framstella nya penicilliner |
| IE833/74A IE39225B1 (en) | 1973-04-19 | 1974-04-18 | Penicillins processes for their preparation and their use as medicaments |
| BE143338A BE813876A (fr) | 1973-04-19 | 1974-04-18 | Nouvelles penicillines |
| ZA00742488A ZA742488B (en) | 1973-04-19 | 1974-04-18 | Penicillins, processes for their preparation and their use as medicaments |
| NL7405358A NL7405358A (de) | 1973-04-19 | 1974-04-19 | |
| US05/538,753 US3993642A (en) | 1973-04-19 | 1975-01-06 | Penicillins |
| US05/544,812 US3974288A (en) | 1973-04-19 | 1975-01-28 | Penicillins |
| US05/629,526 US3993770A (en) | 1973-04-19 | 1975-11-06 | Penicillins |
| HK539/76*UA HK53976A (en) | 1973-04-19 | 1976-09-02 | Penicillins, processes for their preparation and their use as medicaments |
| CS774706A CS187450B2 (en) | 1973-04-19 | 1977-07-14 | Process for preparing penicilines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2320039A DE2320039C3 (de) | 1973-04-19 | 1973-04-19 | Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2320039A1 true DE2320039A1 (de) | 1974-11-07 |
| DE2320039B2 DE2320039B2 (de) | 1980-07-24 |
| DE2320039C3 DE2320039C3 (de) | 1981-04-23 |
Family
ID=5878726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2320039A Expired DE2320039C3 (de) | 1973-04-19 | 1973-04-19 | Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3923789A (de) |
| JP (1) | JPS505519A (de) |
| AT (1) | AT329183B (de) |
| BE (1) | BE813876A (de) |
| BG (1) | BG26947A3 (de) |
| CA (1) | CA1025849A (de) |
| CH (1) | CH615183A5 (de) |
| CS (1) | CS187415B2 (de) |
| DD (1) | DD113547A5 (de) |
| DE (1) | DE2320039C3 (de) |
| ES (1) | ES425469A1 (de) |
| FI (1) | FI58641C (de) |
| FR (1) | FR2226158B1 (de) |
| GB (1) | GB1422304A (de) |
| HK (1) | HK53976A (de) |
| HU (1) | HU171218B (de) |
| IE (1) | IE39225B1 (de) |
| IL (1) | IL44642A (de) |
| LU (1) | LU69882A1 (de) |
| NL (1) | NL7405358A (de) |
| OA (1) | OA04697A (de) |
| PH (1) | PH10812A (de) |
| PL (1) | PL90461B1 (de) |
| RO (2) | RO72163A (de) |
| SE (1) | SE414499B (de) |
| SU (1) | SU520920A3 (de) |
| ZA (1) | ZA742488B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0000380A1 (de) * | 1977-07-15 | 1979-01-24 | Bayer Ag | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1362852B1 (de) * | 2001-02-20 | 2011-04-06 | Sagami Chemical Research Center | Pyrazolderivate, deren zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und herbizid, das diese verbindungen als wirkstoff enthält |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1770620A1 (de) * | 1968-06-12 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Neue Penicilline |
| DE2025415A1 (en) * | 1970-05-25 | 1971-12-02 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido-substd-methyl penicillins antibacterial agents - esp against klebsiella |
| DE2025414A1 (en) * | 1970-05-25 | 1971-12-02 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella |
| DE2050087A1 (en) * | 1970-10-13 | 1972-04-20 | · Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen | Alpha-benzamido-ampicillin-type derivs - with antibacterial activity |
| DE2104579A1 (en) * | 1971-02-01 | 1972-08-10 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido-substd-methyl penicillins antibacterial agents - esp against klebsiella |
| DE2104580A1 (en) * | 1971-02-01 | 1972-08-10 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1061335A (en) * | 1965-02-16 | 1967-03-08 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| FR268F (de) * | 1966-03-25 | |||
| GB1130445A (en) * | 1966-04-26 | 1968-10-16 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
-
1973
- 1973-04-19 DE DE2320039A patent/DE2320039C3/de not_active Expired
-
1974
- 1974-03-19 PH PH15639A patent/PH10812A/en unknown
- 1974-04-01 FR FR7411595A patent/FR2226158B1/fr not_active Expired
- 1974-04-15 RO RO7486100A patent/RO72163A/ro unknown
- 1974-04-15 US US461227A patent/US3923789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-15 OA OA55175A patent/OA04697A/xx unknown
- 1974-04-15 RO RO7478424A patent/RO64148A/ro unknown
- 1974-04-15 BG BG7426416A patent/BG26947A3/xx unknown
- 1974-04-16 IL IL7444642A patent/IL44642A/en unknown
- 1974-04-17 FI FI1149/74A patent/FI58641C/fi active
- 1974-04-17 CH CH533274A patent/CH615183A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-17 LU LU69882A patent/LU69882A1/xx unknown
- 1974-04-17 DD DD177957A patent/DD113547A5/xx unknown
- 1974-04-17 SU SU2017599A patent/SU520920A3/ru active
- 1974-04-17 CA CA197,680A patent/CA1025849A/en not_active Expired
- 1974-04-17 PL PL1974170423A patent/PL90461B1/pl unknown
- 1974-04-17 AT AT317974A patent/AT329183B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-17 JP JP49042361A patent/JPS505519A/ja active Pending
- 1974-04-18 BE BE143338A patent/BE813876A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-18 CS CS742779A patent/CS187415B2/cs unknown
- 1974-04-18 ZA ZA00742488A patent/ZA742488B/xx unknown
- 1974-04-18 IE IE833/74A patent/IE39225B1/xx unknown
- 1974-04-18 HU HU74BA00003063A patent/HU171218B/hu unknown
- 1974-04-18 GB GB1702074A patent/GB1422304A/en not_active Expired
- 1974-04-18 SE SE7405231A patent/SE414499B/xx unknown
- 1974-04-18 ES ES425469A patent/ES425469A1/es not_active Expired
- 1974-04-19 NL NL7405358A patent/NL7405358A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-09-02 HK HK539/76*UA patent/HK53976A/xx unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1770620A1 (de) * | 1968-06-12 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Neue Penicilline |
| DE2025415A1 (en) * | 1970-05-25 | 1971-12-02 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido-substd-methyl penicillins antibacterial agents - esp against klebsiella |
| DE2025414A1 (en) * | 1970-05-25 | 1971-12-02 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella |
| DE2050087A1 (en) * | 1970-10-13 | 1972-04-20 | · Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen | Alpha-benzamido-ampicillin-type derivs - with antibacterial activity |
| DE2104579A1 (en) * | 1971-02-01 | 1972-08-10 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido-substd-methyl penicillins antibacterial agents - esp against klebsiella |
| DE2104580A1 (en) * | 1971-02-01 | 1972-08-10 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alpha-3-acylureido benzyl penicillins antibacterial agents esp - against klebsiella |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0000380A1 (de) * | 1977-07-15 | 1979-01-24 | Bayer Ag | Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL44642A (en) | 1977-04-29 |
| US3923789A (en) | 1975-12-02 |
| IL44642A0 (en) | 1974-06-30 |
| DE2320039C3 (de) | 1981-04-23 |
| DE2320039B2 (de) | 1980-07-24 |
| SU520920A3 (ru) | 1976-07-05 |
| NL7405358A (de) | 1974-10-22 |
| GB1422304A (en) | 1976-01-28 |
| SE414499B (sv) | 1980-08-04 |
| AT329183B (de) | 1976-04-26 |
| BG26947A3 (de) | 1979-07-12 |
| DD113547A5 (de) | 1975-06-12 |
| PL90461B1 (de) | 1977-01-31 |
| AU6784974A (en) | 1975-10-16 |
| JPS505519A (de) | 1975-01-21 |
| ATA317974A (de) | 1975-07-15 |
| IE39225L (en) | 1974-10-19 |
| FR2226158B1 (de) | 1977-11-10 |
| PH10812A (en) | 1977-09-07 |
| BE813876A (fr) | 1974-10-18 |
| CA1025849A (en) | 1978-02-07 |
| ES425469A1 (es) | 1976-06-16 |
| CS187415B2 (en) | 1979-01-31 |
| CH615183A5 (de) | 1980-01-15 |
| HK53976A (en) | 1976-09-10 |
| RO64148A (fr) | 1979-03-15 |
| FR2226158A1 (de) | 1974-11-15 |
| LU69882A1 (de) | 1974-11-21 |
| FI58641C (fi) | 1981-03-10 |
| HU171218B (hu) | 1977-12-28 |
| OA04697A (fr) | 1980-07-31 |
| ZA742488B (en) | 1975-04-30 |
| RO72163A (ro) | 1982-02-26 |
| IE39225B1 (en) | 1978-08-30 |
| FI58641B (fi) | 1980-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2448966A1 (de) | Penicillinderivate | |
| DE2052962A1 (de) | ||
| DE2524320A1 (de) | Neue cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0280157B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2166467A1 (de) | Neue penicillansaeurederivate, deren herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2104580C3 (de) | Acylureidopenicilline | |
| DE2222434A1 (de) | Antibakterielles Mittel und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2320039A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3035259C2 (de) | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2732104A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| CH521374A (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren | |
| DE2258973A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2720579A1 (de) | Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3833693A1 (de) | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer | |
| DE2633317A1 (de) | Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| CH633802A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam-antibiotica. | |
| DE2409949A1 (de) | Penicillansaeure- und cephalosporansaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende antibaktericide zubereitungen | |
| DE2528079A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2336344A1 (de) | Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3007685A1 (de) | Neue cephylosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2720580A1 (de) | Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2525541C2 (de) | &beta;-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2522997A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
| US3301849A (en) | 6-(alpha-phenoxyalkanoylamino) thiopenicillanic acid | |
| DE2727977C3 (de) | 7α -Methoxycephalosporinderivate und sie enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |