PL90461B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL90461B1
PL90461B1 PL1974170423A PL17042374A PL90461B1 PL 90461 B1 PL90461 B1 PL 90461B1 PL 1974170423 A PL1974170423 A PL 1974170423A PL 17042374 A PL17042374 A PL 17042374A PL 90461 B1 PL90461 B1 PL 90461B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
conh
cooh
groups
coona
Prior art date
Application number
PL1974170423A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL90461B1 publication Critical patent/PL90461B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

***l \ Twróca wynalazku: Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republi¬ ka Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych penicylin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin stosowanych jako srodki le¬ cznicze w medycynie i weterynarii, srodki tera¬ peutyczne dla drobiu, ssaków i ryb, dodatki pa¬ szowe i srodki przyspieszajace wzrost u zwierzat, zwlaszcza jako srodki antybakteryjne stosowane per os i pozajelitowo, przede wszystkim w choro¬ bach infekcyjnych wywolanych bakteriami rodzin Pseudomonadaceae (Pseudomonas i Aeromonas).Wiadomo juz, ze kwasy acetamidopenieylanowe, zawierajace w polozeniu a grupy acetamidowej rodnik aryIowy lub grupe acylosemikarbazydowa mozna wytworzyc syntetycznie i stosowac jako srodki antybakteryjne. Podane sa one w opisie pa¬ tentowym Wielkiej Brytanii nr 1061335, przy czym przy zadnej z penicylin opisanych i zastrze¬ zonych w tym opisie nie ma grupy hydrazynowej reszty acylosemikarbazydowej wbudowanej do pierscienia heterocyklicznego.Stwierdzono, ze nowe penicyliny o wzorze 1 w którym A oznacza grupe dwuwartosciowa o wzo¬ rach 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12 lub 13, w których Rh R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgalezione rodniki alkilowe zawiera¬ jace do 5 atomów wegla, aryloalkilowe zawieraja¬ ce do 8 atomów wegla, arylawe, podstawione rod¬ niki arylowe lub tienylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znacze¬ nia, B oznacza grupe o wzorach 14, 15, 16 lub 17, w których R9, R$ i RJ0 oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, nizsze rodniki alkilo¬ we, nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alki- lotio, nizsze grupy alkilosulfonylowe, sulfamylo- we, nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwualkilo- iaiminowe, 'nizsze girupy alkanoiloaminowe, nizsze grupy alkanoiloksylowe, nizsze g;rupy alMosiulfo- myloaminowe, trójfluoirametylowe ilub hydroksylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec talkiie sa¬ me lub rózne znaczenie, E oznacza grujpe = O luib = S i które ze wzgledu na obecnosc asymetryczne^ igo aitiomiu wegla C imoga istniec w olbu 'mozlifwydh konfiguracjach R i S i jako mieszaniny otrzyma¬ nych diasteroiizonierów, oiraz ich inietoksyiczne stoso¬ walne w formacji sole otrzymuje sie w sposób po¬ legajacy ma tym, ze zwiazki o wzorze logólmym 2, Iw którym B i C maja wyzej podane znaczenie i Rn, R12 i R13 oznaczaja atomy wodoru, lub Rn—R12 oznaczaja rodnik o wzorze 18, a R13 atom wodoru lub Rn i R12 oranaczaja atomy wodouu, a R13 oz¬ nacza rodnik o wzorze 19 lub Rn i R13 oznaczaja grupy o wzorze 19, a R12 atoim wodoru, przy czyim we wzoirze 19, R14, R15 i Rig oznaczaja rodniki alkilowe zawierajace do 6 atomów wegla, pod¬ daje isie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym A, E i Rj maja wyzej podane znaJczenie i W oznacza atom chlorowca lub grupe azydofwa lulb grupe o wzorach 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 lub 27, przy czym w iprzypadku stosowania zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym Rn, R12 i R13 oznaczaja atomy wodoru lub Rn—R12 ozna- 90 4613 90461 4 czaja rodnik o wzorze 18, a Ri3 atom wodoru, reakcje prowadzi sie w bezwodnych lub zawie¬ rajacych wode rozpuszczalnikach wobec zasady, a w przypadku stosowania zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym Rn i R12 oznaczaja atomy wodoru, a R13 grupe o wzorze 19 lub Rn i R13 oznaczaja grupy o wzorze 19, a Ri2 oznacza atom wodoru, iw bezwodnych lub nie zawierajacych grup hydroksylowych rozpuszczalnikach lub w rozpu¬ szczalnikach zawierajacych wode i grupy hydro¬ ksylowe z dodatkiem lub bez dodatku zasady w temperaturze okolo —20°C do 50°C i tak otrzy¬ mane penicyliny przeprowadza sie w ich nietok¬ syczne stosowane w farmacji sole. Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalazku niespo¬ dziewanie wykazuja znacznie lepsze dzialanie an- tybakteryjne zwlaszcza na bakterie rodziny Pseu- domonadaceae, niz znajdujace sie w stosowaniu penicyliny takie jak ampicylina i karbenicylina.Substancje otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wzbogacaja zatem farmacje.Wymienionymi nietoksycznymi ftalowanymi w farmacji solami sa sole kwasnej grupy karboksy¬ lowej mp. sól sodowa, potasowa, magnezowa, wa¬ pniowa, glinowa i amonowa i nietoksyczne pod¬ stawione sole amoniowe z aminami mp. dwu- i trójalkiloaminami o nizszych rodnikach alkilowych, prokaina, dwubenzyloamina, N,N'-dwubenzyloety- lenodwuiamlna, N-benzylo-/?-feinyloe!tyloaminia, N- -metylo- i N-etylomorfolina, 1-efenamina, dehy- droabietyloamina, N,N'-bis-dehydroabietyloetyleno- dwuamina, N-alkilopiperydyna o nizszym rodniku alkilowym i innymi aminami, które mozna stoso¬ wac do otrzymywania soli penicylinowych.Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza za¬ równo prosty jak i rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy do 6 atomów wegla. W stosunku do ininych grup, 'np. inizszej grupy dwualkiloamino- wej okreslenie, „nizszy alkil" odnosi sie do sklad¬ nika alkfiloiwego tej grupy.W przypadku stosowania D-a-aminobenzylopeni- cyliny i l-chlorokarbonylo-3Hketopirazolidyny, jako substancji wyjsciowych, przebieg reakcji przedsta¬ wia podany schemat.We wzorze ogólnym 2, B oznacza korzystnie ro¬ dnik fenylowy, p-hydroksyfenylowy, tienylowy lub grupe o wzorze 17, C oznacza korzystnie konfigu¬ racje R=D, Rn, R12, R13 oznaczaja korzystnie atomy wodoru lub R12 oznacza atom wodoru i Rn i R13 grupy —Si(CH3)3.We wzorze ogólnym 3, Ri oznacza korzystnie atom wodoru, W oznacza korzystnie atom chloru i A oznacza korzystnie grupe o wzorze 5 lub 7.Caly szereg zwiazków stosowanych w sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe jest juz znany. Wytwarzanie ich podano w niemieckim opisie patentowym nr 1 156 078, poludniowoafry¬ kanskim opisie patentowym nr 68/182 90, holen¬ derskim opisie patentowym nr 68/18057, belgijskim opisie patentowym nr 737451, opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2985 648, 3140 282, 3 144 445, 3 157 640, 3 342 677 oraz J. Chem.Soc. ((G), 1971, 1920 i J. med. Chem. 14, 117 (1971).Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rn, R12 i R13 oznaczaja atomy wodoru, dotychczas niezna¬ ne, mozna na przyklad wytworzyc wedlug nie¬ mieckiego opisu patentowego nr 1 156 078 z kwasu 6-aminopenicylanowego.Stosowane w sposobie jako substancje wyjsciowe nowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rn—R12 oznaczaja rodnik o wzorze 18, a R13 ozna¬ cza atom wodoru, mozna wytworzyc przez konden¬ sacje zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym Rn, R12 i R13 oznaczaja atomy wodoru ze zwiaz¬ kami karbonylowTymi o wzorze 28, w którym R14 ma wyzej podane znaczenie, z odszczepieniem wo¬ dy.Stosowane jako substancje wyjsciowe nowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R12 ozna¬ cza atom wodoru i Rn i R13 oznaczaja grupy o wzorze 19, lub w którym Rn i R12 oznaczaja atomy wodoru, a Ri3 oznacza grupe o wzorze 19, mozna wytworzyc przez reakcje zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Rn, R12 i R13 oznaczaja atomy wodoru ze srodkami sililujacymi takimi jak trójmetylochlorosilan lub szesciometylodwusilazan wobec akceptora kwasu, np. trójetyloaminy.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac jako sustancje wyjsciowe wszystkie postacie kry¬ staliczne, wodziany i sole zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2. Konfiguracja asymetrycznych centrów rdze¬ nia kwasu 6-aminopenicylanowego w zwiazkach o wzorze ogólnym 2, winna byc identyczna jak w konfiguracjach asymetrycznych centrów kwasu 6- -aminopenicylanowego otrzymanego z penicyliny G w wyniku procesu fermentacyjnego.Stosowane jako substancje wyjsciowe nowe zwiazki o wzorze ogólnym 3 wytwarza sie z hete¬ rocyklicznych zwiazków hydrazyny o wzorze ogól¬ nym 4, w którym A, B1 i W imaja wyzej podane znaczenie, np. pirazolidonu, i zwiazków o wzorze 1 ogólnym W-CE-W np. fosgenu, w obojetnych roz- 40 puiszczalnikach organicznych np. czterowodorofura¬ nie lub mieszaninach wody i obojetnych rozpusz¬ czalników organicznych takich jak np. chloroform wobec zasady np. trójetyloaminy.Ich synteza jest dokladniej opisana w przykla¬ dach.W przypadku gdy W nie oznacza atomu chloro- 45 wca mozna je wytworzyc ze zwiazków o wzorze 3, w7 którym W oznacza atom chlorowca, przez re¬ akcje ze zwiazkami o wzorze ogólnym H—W, w 50 kitóirym W ma wyzej podaine zimaozeinie lecz nie oznacza chlorowca, wobec zasady takiej jak trój- etyloamina i w obojetnych rozpuszczalnikach orga¬ nicznych takich jak czterowodorofuran lub w mie¬ szaninach wody z obojetnymi rozpuszczalnikami 55 organicznymi takimi jak chloroform.Jako rozcienczalniki stosuje sie nizej podane substancje.W przypadku stosowania w syntezie penicylin jako substancji wyjsciowych zwiazków o wzorze 60 ogólnym 2, w którym Rn, Ri2 i R13 oznaczaja ato¬ my wodoru lub Rn—R12 oznaczaja grupe o wzorze 18, w którym Rn ma wyzej podane znaczenie, a R13 oznacza atom wodoru, które reaguje sie ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, reakcje mozna 65 prowadzic przykladowo w mieszaninach wody z5 90461 6 rozpuszczalnikami organicznymi mieszajacymi sie z wcda, np. acetonem, czterowodorofuranem, dio¬ ksanem, acetonitrylem, dwumetyloformamidem, sul- fotlenkiem dwumetylowym lub izopropanolem.Utrzymuje sie przy tym wartosc pH mieszaniny reakcyjnej 6,5—8,0 przez dodanie zasad lub stoso¬ wanie roztworów buforowych.Sposób wedlug wynalazku mozna tez prowadzic przy innej wartosci pH np. 4,5—9 lub 2,0—4,5. Po¬ nadto reakcje mozna prowadzic w rozpuszczalni¬ kach niemieszajacych isie z woda, np. chloroformie lub chlorku metylenu z dodatkiem trójetyloaminy, dwuetyloaminy lub N-etylopipedyny. Mozna tez prowadzic reakcje w mieszaninie wody z rozpusz¬ czalnikiem niemieszajacym sie z woda, np. eterem, chloroformem, chlorikieim metylenu dwusiarczkiem wegla, izobutylornetyloketonem, octanem etylu, benzenem, przy czym celowo nalezy intensywnie mieszac i utrzymywac wartosc pH 4,5—9,0 lub 2,0—3,0 przez dodatek zasad lub stosowanie roz¬ tworu buforowego.Reakcje mozna tez prowadzic w samej wodzie bez rozpuszczalników organicznych .wobec zasady organicznej lub nieorganicznej lub z dodatkiem substancji buforowych.W przypadku stosowania jako substancji wyj¬ sciowych zwiazków o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rn oznacza atom wodoru lub grupe o wzo¬ rze 19, R12 oznacza atom wodoru i R13 oznacza grupe o wzorze 19, w którym R14, R15 i Rig ma¬ ja wyzej podane znaczenie, które reaguje sie ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, reakcje trzeba pro¬ wadzic najlepiej w rozpuszczalnikach bezwodnych i nie zawierajacych grup hydroksylowych przy¬ kladowo w chlorku metylenu, chloroformie, ben¬ zenie, czterowodorofuranie, acetonie lub dwumety- loformamidzie. Dodatek zasad jest przy tym nie¬ konieczny, chociaz dodatek taki w poszczególnych przypadkach moze poprawic wydajnosc i czystosc produktów. Odwrotny wynik oczywiscie jest rów¬ niez mozliwy. Ewentualnie wprowadzanymi zasa¬ dami sa albo trzeciorzedowe aminy takie jak pi¬ rydyna, lub trójetyloamina lub z powodu zawady przestrzennej trudno acylujace sie drugorzedowe aminy takie jak dwucykloheksyloamina. Ilosc sto¬ sowanych amin jest bardzo duza.Ilosc wprowadzanych zasad zalezy np. cd utrzy¬ mania zadanej, okreslonej wartosci pH. W przy¬ padku gdy nie prowadzi sie pomiarów i ustalania wartosci pH lub ze wzgledu na brak wystarcza¬ jacej ilosci wody w rozcienczalniku pomiar taki jest niemozliwy lub nie ma sensu, wprowadza sie 2 równowazniki molowe zasady w przypadku sto¬ sowania zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym Rn, R12 i R13 oznaczaja atomy wodoru lub Rn— —R12 oznaczaja rodnik o wzorze 18 w którym R14 ma wyzej podane znaczenie, a R13 oznacza atom wodoru, lub 'nie ^wprowadza sie zasady, lub korzystnie wprowadza sie 1 równowaznik molowy zasady w przypadku stosowania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym En oznacza atom wo¬ doru lub grupe o wzorze 19, R12 oznacza atom wodoru i R13 oznacza grupe o wzorze 19, w któ¬ rym RJ4, R15 i Ri6 ma wyzej podane znaczenie.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kim przedziale. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo —20°C do okolo 50°C, korzy¬ stnie 0—20°C. Jak w wiekszosci reakcji chemicz¬ nych mozna stosowac nizsze lub wyzsze tempe¬ ratury od podanych w przykladach. Przy znacz¬ nych jednak odchyleniach nasilaja sie.reakcje"lifefc- czne, które zmniejszaja wydajnosc lub wplywaja ujemnie na czystosc produktu. Nadmiernie obni¬ zone temperatury reakcji zmniejszaja bardzo szyb¬ kosc reakcji i moga obnizyc wydajnosc. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym jak równiez pod cisnieniem zmniejszonym i podwyz¬ szonym. Przewaznie reakcje prowadzi sie pod cis¬ nieniem normalnym. Przy przeprowadzaniu spo¬ sobu wedlug wynalazku do reakcji mozna wpro¬ wadzic reagenty w ilosciach równomolowych.Korzystnie jednak mozna wprowadzic nadmiar jednego z reagentów w celu ulatwienia oczyszcza¬ nia i uzyskiwania postaci czystej sodowej penicy¬ liny i podniesienie jej wydajnosci.Na przyklad reagent o wzorze ogólnym 2 mo¬ zna wprowadzic w nadmiarze wynoszacym 0,1— —0,3 równowaznika molowego i tym samym zmniejszyc rozklad reagenta o wzorze ogólnym 3 w mieszaninie rozpuszczalników zawierajacej wo¬ de. Nadmiar reagenta o wzorze ogólnym 2 mozna latwo usunac przy przeróbce koncowej mieszani¬ ny reakcyjnej ze wzgledu na jego dobra rozpu¬ szczalnosc w wodnych kwasach mineralnych.Mozna tez z korzyscia stosowac nadmiar reagen¬ ta o wzorze ogólnym 3, na przyklad wynoszacy 0,1—1,0 równowaznika molowego. Wykorzystuje sie przy tym lepiej reagent o wzorze ogólnym 2 i zmniejsza rozklad reagentu .0 wzorze ogólnym 3, zachodzacy w postaci reakcji ubocznej w rozpu¬ szczalnikach zawierajacych wode. Poniewaz nad¬ miar wprowadzonych zwiazków o wzorze ogólnym 3 przeksztalca sie szybko w wodzie w obojetne substancje heterocykliczne zawierajace azot, latwo usuwalne, dlatego nie wplywaja one na czystosc penicylin.Obróbke koncowa wsadów reakcyjnych w celu uzyskania penicylin i ich soli prowadzi sie na ogól w sposób stosowany w technologii penicylin.W przypadku stosowania jako substancji wyj¬ sciowych zwiazków o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rn—R12 oznaczaja rodnik o wzorze 18, w którym R14 ma wyzej podane znaczenie i R13 ozna¬ cza atom wodoru, zachodzi hydrolityczne odszcze- pienie fragmentu o wzorze 18 w postaci zwiazku karbonylowego o wzorze 28 stosowanego poczatko¬ wo do wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 2 juz bezposrednio po reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3 w przypadku obecnosci wody w srodowisku reakcji lub w toku wodnej obróbki wsadów reakcyjnych w przypadku gdy srodowisko reakcji nie zawiera wody..W przypadku stosowania jako. substancji' wyj¬ sciowych zwiazków o wzorze ogólnym 2K w. któ¬ rym Rn oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze podane znaczenie, odszczepienie grupy 'sUilowej 19, R12 oznacza atom wodoru i R'1'3 oznacza' |rupe o wzorze 19, w którym R14, R15 i Rje maja wyzej 40 45 55 600Ó461 7 8 D-,a^[(3-fenylo-5-keto-l,2,4-triazolirn(3)-ylo-Z)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 58, D-a-[i(4-metylo-3,5-dwuketo-l,2,4-triazolidynylo- -l)-karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 59, D-a-[(4-etylo-3,5-dwuketo-l,2,4-triazolidynylo-l)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 60, D-a-[(4-feinylo-3,4-dwukeito-l,2,4-triazolidyinylo-l)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 61, D-a-0(4-imetylo-5-ke,t(o-3Hpdir)azdliinylo-i2)-tiolkaa:- bonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 62, D-a-[{4-metylo-5-keto-3^pirazolinylo-2)-.tiokaa:bo- nyloamino]-p-hydroksybenzylopenicylina o wzorze 63 i D-a-(j(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-tiokar- bonyloamino]-aH(cykloheksa-l,4-dienylo-1)-metylo- penicylina o wzorze 64.Nowe isubstancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja silne dzialanie przeciw- bakteryjne. Mozna je stosowac w medycynie i weterynarii do leczenia i zapobiegania wszystkim chorobom wywolanym prsez bakterie, których roz¬ wój hamuja nowe penicyliny o odpowiednim ste¬ zeniu.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy- nalazku mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle preparaty i stosowac w znany sposób.Przeprowadza sie w preparaty w sposób stosowa¬ ny w formacji, same lub w polaczeniu z nosnikiem dopuszczonym do stasowania w formacji i nastep- inie podaje sie.Przy stosowaniu doustnym mozna je podawac w postaci tabletek, które moga dodatkowo zawie¬ rac np. skrobie, cukier mlekowy, pewne typu tlen¬ ków glinu itp. lub postaci kapsulek, kropel lub granulatów same lub z podanymi lub równowaz¬ nymi substancjami dodatkowymi Ponadto mozna podawac doustnie w postaci soków lub zawiesin, które moga zawierac zwykle substancje koryguja¬ ce smak lub barwniki.M Ponadto nowe substancje czynne otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna podawac poza- jelitowo np. domiesniowo, podskórnie lub dozyl¬ nie w postaci kroplówek.Podawanie pozajelitowe przeprowadza sie naj- 45 lepiej w postaci sterylnego roztworu, który moze zawierac inne skladniki takie jak chlorek sodu lub gdlikoze w celu uzyskania izotanicznego roztworu.W celu przygotowania takich roztworów korzy¬ stnie stosuje sie nowe substancje czynne w postaci suchej w ampulkach.Nowe substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w zwykly spo¬ sób. Przy stosowaniu doustnym i pozajelitowym M dawki wynosza korzystnie 25000—1000 000 E/kg wagi ciala/dzien. Podaje sie je jako dawke jedno¬ razowa lub jako kroplówki lub podzielone na kil¬ ka dawiek. tf wzorze 19 zachodzi w toku wodnej obróbki wsa¬ dów reakcyjnych.Nowymi substancjami czynnymi otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku sa na przyklad: D-a- -Tt4^metyto^ noT-benzylopenicylina o wzorze 29, -[{4-fenylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- fó-amino]-benzylopenicylina o wzorze 30, . b-a-[{3-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- loaminoj-benzylopenicylina o wzorze 31, D-a-[(3-fenylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- Ioaminó]-benzylopenicylina o wzorze 32, D-a-[(3-p-nitrofenylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 33, D-a-[i(3-m-nitrofenylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 34, D-a-[(2-metylo-4-fenyl0-5-keto-3-pirazolinylo-l)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 35, D-a-[(5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbonyloamino]- -benzylopenicylina o wzorze 36, D-a-[{4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2-(karbony- ' loaminoj-benzylopenicylina o wzorze 37, D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- loamino]-a-(cykloheiksa-l,4-dienylo-l-)-metylope- - nicylina o wzorze 38, D-a-[(5-keto-3Hpirazolinylo-2)-karbonyloamino]- -p-hydroksybenzylopenicylina o wlotlz 39, D-«-|K5-keto-3Hpirazolinylo-2-)-karbonyloamino]- -a-(cykloheksa^l,4-dienylo-1)-metyilopaniicylina o wzorze 40, D-a-[3-ketopirazO'lidynylo-l)-karbonyloamino]- -"benzylopenicylina o wzorze 41, D-a-[i(3-ketopirazolidynylo-l)-karbonyloamino]- -a-(icyklioheksa-l,4-diienylo-l)-m'e1;ylopenicylina o wzorze 42,, D-a-{(3-ketopirazolidynylo-l)-karbonyloamino]- -p-hydroksybenzylopenicylina o wzorze 43, D-a-[(3-keto-4-metylopirazolidynylo-l)-karbony- loamino]-benzylopenicylina o wzorze 44, D-a-£(3-keto-5-metylopirazolidynylo-l)-karbony- loamino]-benzylopenicylina o wzorze 45, D-a-[(3-keto-5,5-dwumetylopirazolidynylo-l)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 46, D-a-[»(3-keto-5-fenylopirazolidynylo-l)-karbony- lpamino]-benzylopenicylina o wzorze 47, D-a-[(2,4-dwumetylo-3-ketapirazolidynylo-l)-kar- ., bonyloamiinio]- benizylopenicylina o wzorze 48, D-«- [(l,4-idwumetylo-3-lc«topiirazolidyno-2)-kiar- bonyloamino]-benzylopenicylina wzorze 49, D-a-[(2,5-dwumetylo-3-ketopirazolidynylo-l)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 50, D-a-[(l,5-dwumetylo-3-ketopirazolidynylo-2)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 51, D-a-[(2-metylo-3-keto-5-fenylopirazolidynylo-l)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 52, D-a-{(l-metylo-3-keto-5-fenylopirazolidynylo-2)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 53, D-a-[(l-metylo-3-ketopirazolidynylo-2)-karbony- loamino]-benzylopenicylina o wzorze 54, D-a-[(3-keto-l,2-diazacykloheksanylo-l)-karbo- ' nyloamino]-benzylopenicylina o wzorze 55, . D-a-[(3-metylo-5-keto-l,2,4-triazolin(3)-ylo-2)- -karbonyloamino]-benzylopenicylina t o wzorze 56, D-«-[<3-et7lo-5nketo-l,2,4-triazolin-(3)-ylo-2)- HkarbonyloaminoJ-benzylopenicylina o wzoirze 57, Do leczenia miejscowego nowe substancje mozna przygotowywac i stosowac w postaci masci lub pu¬ dru.W weterynarii nowe penicyliny mozna podawac z pasza, w postaci preparatów lub w wodzie pit¬ nej. Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja dzialanie przeciwbakteryjne. Cho K [ 40 45 50 55 6i90461 S 10 moterapeutyczne dzialanie nowych penicylin zba¬ dano in vivo i in vitro.Dobre dzialanie przeciwko np. Pseudomonas po¬ twierdzaja wyniki zestawione w tablicy 1, w któ¬ rej podaje sie minimalne stezenia hamujace nie¬ których penicylin otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Wartosci in vitro ustalono jako minimalne steze¬ nia hamujace (MHK) w próbie kolejnych rozcien- czen w cieklym srodofwislku uimiesziczoiiym w pro¬ bówkach.- Odczytanie prowadzono po 24 godzinnej fermentacji w temperaturze 37°C. Minimalne ste^ zenie hamujace isitnieje w probówce bez zmetnien z szeregu rozcienczen.Podaje sie go jako E (ml pozywki) 1 mol peni¬ cyliny jak wiadomo zawiera 5,9514 X 108 E).Jako srodowisko wzrostowe stosowano pelna po¬ zywke o skladzie: Lab. Lemoo (Oxoid) 10 g, pep¬ ton (Difco) 1° g, NaCl 3 g, D(+) dekstroza (Merck) g, bufor pH 7,4 1000 ml.Nizej podane numery penicyliny odpowiadaja numerom przykladów, w których opisano omawia¬ ne penicyliny.Tablica 1 Penicylina z przykadu nr IB IIC VIII IX [xc pac XIV Ampicylina Karbenicylina MHK [E/ml] Pseudomo¬ nas Walter 8 4 8 16—32 8—16 16—64 4—16 400 200 Pseudomo¬ nas F 41 8 4 8—16 8—16 8—16 16—64 4—16 400 200 Stosujac penicyline wedlug przykladu IB uzy¬ skano w próbie kolejnych rozcienczen w probów¬ kach nastepujace wartosci MHK i(w E/ml) dla in¬ nych bakterii.E.coli B E.coli 26/6 Proteus mórg. 32 1 128 Klebsiellar pneum. 128 Staph. aureus 133 0,5 Proteus voilg 128 Enterococcus ATCC 9790 32 Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna laczyc, celem rozszerzenia spektrum dzialania i zwiekszenia skutecznosci dzialania, zwlaszcza przeciwko bakteriom wydzielajacym pe- nicylinaze, z innymi penicylinami, np. takim któ¬ re sa odporne na penicylinaze. Mozna np. laczyc z oksacylina lub dikloksacylina.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku -dzialaja równiez na inne gatunki bakterii.Stwierdzono to w nastepujacej próbie przepr*)-1 wadzonej z penicylina otrzymana wedlug przykla¬ du V.Penicyline z przykladu I rozcienczono pozywka Mullera-Hintona z dodatkiem 0,1% glikozy do za¬ wartosci 100,u g/ml.W pozywce znajdowalo sie zawsze 1 X 105 — — 2 X 105 bakterii ,na 1 miliilitr. Probówki z tym wsadem inkubowano zawsze przez 24 godziny i nastepnie ustalono stopien zmetnienia. Probówki bez zmetnien wskazywaly na dzialanie substancji czynnej. Przy stezeniu 100 Lu g/ml nastepujace kul¬ tury bakterii nie dawaly zmetnien.E. coli 14, E.coli 165, Proteus vulgaris 1017, Kleb- siella K 10, Klebsiella 63, Salmonella sp., Shigella sp., Enterobacter sp.,JSerratia sp., Proteus, indolne- gativ sp., Proteus, indolpositw sp., Pasteurella pse- udotuberculosis, Brucella sp., Haemophilus influ- enzae, Bordetella bronchiseptica, Bacteroides sp., Staphyloicuis aureius 133, Nedsseida catarrhalis sp., Diplococcus pneumoniae sp., Streptococcus py- ogenes W» Enterococcus sp., Lactobacillus sp., Co- rynebaotenium diphteriae gravis, Coryinebacteriiuim pyogenes M., Clostridium botulinium, Clostridium tetani, Borrelia sp., Pseudomonas aeruginosa sp., Aeromonas hydrophila sp:, Mycoplasma sp.W tablicy 2 zestawiono wyniki dzialania jednej z penicylin otrzymanej sposobem wedlug wyna¬ lazku przeciwko szeregowi bakterii ustalonych w próbie na bialej myszy. Biale myszy szczepu. CFi zakazano dootrzewnowo podanymi rodzajami bak¬ terii. 40 45 50 55 60 Tablica 2 Próba na bialej myszy Wartosc ED50 ustalana po 24 godzinach Patogen E.coli C 165 Staphylocus aureos Pseudomonas aerugi¬ nosa W Pseudomonas aerugi¬ nosa F 41 Dawka w jednost¬ kach penicyliny z przykladu I (na 1 kg) domiesniowo 1 1 X 200 000 1 X 40 000 IX 75 000 4 X 100 000 Leczenie: 1 razowo: 30 minut po infekcji 4.razowo: 30 minut, 2 godziny, 4 godziny i 6 godzin po infekcji ED50 jest dawka przy stosowaniu której zyje po 24 godzinach 50°/o zakazonych zwierzat.Stosowana w nizej podanych przykladach a-ami- nobenzylopenicylina zawiera okolo 14tyó wody cho¬ ciaz mozna tez stosowac bezwodna a-aminobenzy- iopenicyline (opis patentowy S. Zjedn. Amer. nr 3 144 445).Stosowana w przykladach a-amino-p-hydroksy^ benzylopenicylina zawiera okolo 13°/o wody, ate mozna tez stosowac bezwodna a-amino-p-hydrp- ksybenzylopenicyline.Ampicylina jest a-aminobenzylopenicylina, amp- ksycylina a-amino-p-hydroksybenzylopenicylina.. i 40 45 50 55 60\ ii empicylina a-amino-a-(l,4-cykloheksadienylo-l)- -metylopenicylina o konfiguracji D=R w lancuchu bocznym. < Widma, NMR penicylin przeprowadzano w roz¬ tworze CD3OD, przy czym oznaczenia w nawia¬ sach maja nastepujace znaczenia: s = singlet; d = = dublet, t = tryplet; 2 = kwartet,' m =. multiplet, AB = uklad AB, G = stala sprzezenia.Widma IR penicylin prowadzono w zawiesinie nujolowej.Przyklad I. A) Do roztworu 9,8 czesci wago¬ wych 4^metylo-5-ketopirazoliny-2 w 100 czesciach objetosciowych bezwodnego czterowodorofuranu do¬ daje sie, mieszajac i chlodzac lodem, 11 czesci wa¬ gowych fosgenu, miesza sie przez 30 minut w temperaturze 0°C, przez godzine w temperaturze pokojowej, chlodzi sie ponownie do temperatury 0°C, wkrapla. sie do tego w ciagu 20 minut 10,1 czesci wagowych trójetyloaminy, miesza sie sie po- Jio.wnie przez 40 minut w temperaturze 0°C i nastepnie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Odsacza sie wytracony chlorowodorek trójetyloaminy, przemywa suchym czterowodorofu- xanem i polaczone roztwory odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 15 czesci wagowych surowej 2- rchlorokarbonylo-4 -metylo - 5-ketopirazoliny- 3 o wz o- trze 65... Surowy produkt przekrystalizowuje sie z ace¬ tonu. Wydajnosc 5,5 czesci wagowych (34% wydaj¬ nosci teoretycznej). Temperatura topnienia 169°C.Z lugu macierzystego mozna jeszcze wydzielic 1,8 czesci wagowej (11,2%) teorii) produktu a tem¬ peratura topnienia 155°C.Obliczono: 37,4% C, 3,1% H, 22,1% Ol, 17,4% N Otrzymano: 37,7% C, 3,4% H, 22,0% Cl, 17,4% N Pasmo w widmie IR przy 3120, 1750, 1628, 1535, 875 ii 790 cm"1 (w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy % = 0,05 (s, 1H), 2,2 (q, J~l Hz, 1H) i 7,9 ppm j(wCDCl3).B) Do roztworu 9,3 czesci wagowych ampicyliny w 80 czesciach objetosciowych 80% wodnego czte¬ rowodorofuranu (pH 8,2 ustalono za pomoca trój¬ etyloaminy) dodaje sie porcjami w ciagu 15 minut, chlodzac lodem i mieszajac, 3,5 czesci wagowych 2-chlorokarbonylo-4-metylo-5-ketopirazoliny-3, przy czym utrzymuje sie stala wartosc pH 7^8 przez jednoczesne dodawanie trójetyloaminy.Miesza sie w temperaturze pokojowej do stwier¬ dzenia, ze do utrzymania wartosci pH 6—7 niepo¬ trzebne jest dodawanie trójetyloaminy (okolo ,15 minut). Nastepnie dodaje sie 50 czesci objetoscio¬ wych wody, oddestylowuje sie czterowodorofuran pod zmniejszonym, cisnieniem w wyparce rotacyj¬ nej, roztwór wody ekstrahuje sie jednorazowo octanem etylu, odrzuca sie, nastepnie pokrywa sie swiezym octanem etylu, chlodzi sie do temperatu¬ ry 0°C i intensywnie mieszajac zakwasza sie roz¬ cienczonym kwasem solnym do wartosci pH 1,5.Octan etylu oddziela sie, ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie octanem, przemywa polaczone fazy octanowe woda i osusza MgSO^ Po przesaczeniu trakuje sie okolo 23 czesciami objetosciowymi 1 molowego roztworu 2-etylopentanokarboksylanu 12 sodu w eterze zawierajacym metanol, zateza si$ pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze po¬ kojowej do malej objetosci, rozpuszcza mozliwie szybko w potrzebnej ilosci metanolu i mieszajac wylewa sie do okolo 500 czesci objetosciowych lo¬ dowato chlodnego eteru zawierajacego 10% meta¬ nolu. Pozostawia sie przez 30 minut do odstania, saczy sie, dysperguje sie ponownie w eterze i sa¬ czy ponownie. Produkt suszy sie w eksykatorze !0 nad P2O5 i sciankami parafinowymi przez 2 dni pod zmniejszonym cisnieniem.Wydajnosc 100% soli sodowej D-a-[(4-metylo-5- keto-3-pirazololinylo-2)-karbonyloamino]-benzylo- penicyliny o wzorze 66.Zawartosc ^-laktamu: 96% Pasma w widmie IR przy 3300, 1755, 1665, 1598 i 1370 cm-1 w nujolu.Sygnaly w widmie NMR przy % = 2,25(s, 1H); . 2,4 —2,8(m, 5H); 4,3 (s, 1H); 4,5 (AB, J = 4 H2, 2H); 5,8 (s, 1H); 8,0 (s, 3H); 8,45 (s, 3H) i 8,5 ppm (s, 3H).Przyklad II. A) Produkt opisany przez Offe- go et all (Z. Naturforsch. 7b, 446/1952 (otrzymuje sie z 91% wydajnoscia przez, wkroplenie wodzianu hydrazyny (3,75 czesci wagowych) do roztworu 13,4 czesci wagowych a-formylofenylooctanu etylu w 25 czesciach objetosciowych THF w temperatu¬ rze 0°C i nastepnie dwugodzinne utrzymywanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i przekrystalizowanie z etanolu.Jest to 4-fenylo-5-ketopirazolina-2 o wzorze 67 . o temperaturze topnienia 231°C.Pasma w widmie IR przy 3200, 3105, 3450—2400, 1612, 1585, 1515, 1304, 1277, 1169 i 707 cm-1 (w nu- jolu).Obliczono: 67,4% C, 5,0% H, 17,5% N Otrzymano: 66,6% C, 4,8% H, 17,9% N B) Zwiazek o wzorze 68 otrzymuje sie wedlug przykladu IA z 9,6 czesci wagowych 4-fenylo-5- 40 -ketopirazoliny-2 i 6,6 czesci wagowych fosgenu, wobec trójetyloaminy. Zamiast destylacji przekry¬ stalizowuje sie z mieszaniny aceton/pentan. Wydaj¬ nosc: 82% 2-chlorokarbonylo-4-fenylo-5-ketopirazo- liny-3.. Obliczdno: 54,0% C, 3,15% H, 16,0% Cl, 12,6% N Otrzymano: 54,2% C, 3,2% H, 14,2% Cl, 12,3% N Pasma w widmie IR przy 1745, 1715, 1205, 881 i 766 cm-1 (w nujolu). 50 C) Zwiazek o wzorze 69 otrzymuje sie wedlug przykladu IB z 6,5 czesci wagow7ych 2-chlorokarbo- nylo-4-fenylo-5-ketopirazoliny-3 i 12,9 g czesci wa¬ gowych ampicyliny.Wydajnosc: 84%. Sól sodowa D-a-[(4-fenylo-5-keto- 55 -4-pirazolinylo-2)-kcrbDnyloamino]-benzylopenicy- liny. Zawartosc penicyliny 93% wedlug widma NMR, 84% analitycznie wedlug metody Creiiga.Obliczono: *) 53,8% C, 4,7% H, 11,8% N, 5,4% S.Otrzymano: 53,3% C, 4,9% H, 11,6% N, 6,0% S fi0 *) (przy obliczaniu uwzgledniono ustalona za po¬ moca ispektroiikcpii N'MR zawartosc 3,9% wody, 1,1% eteru, 0,4% octanu etylu i 1,25% 2-etylopen¬ tanokarboksylanu sodowego).Pasma w widmie IR przy 3300, 1772, 1682, 1625, « 1512, 1320 i 1260—1220 cm"1.90461 13 Sygnaly w widmie NMR przy r = 1,7 (s, 1H); 2,1— —2,8 {m, 10H); 4,25 (s, 1H); 4,45 (AB J = 4HZ, 2H), ,75 (s, 1H) i 8,45 ppm i(d, d v = 2Hz, 6H).Przyklad III. Poddaje sie reakcji 3-metylo- -5-ketopirazoline-2 z fosgenem zarówno wobec trójetyloaminy wedlug przykladu IA jak równiez bez katalizatora w temperaturze 40—50°C (1 godzi¬ ny) w czterowodorofuranie. W. obu przypadkach otrzymuje sie substancje stala rozkladajaca sie w temperaturze okolo 250°C nierozpuszczalna w ace¬ tonie, rozpuszczalna w chloroformie. Analiza po¬ twierdza mieszanine 38% 2-chlorokarbonylo-3-me- tylo-5-ketopirazoliny-3 o wzorze 70 i 62% karbo- nylo-dwu-/3-metylo75-keto-2,5-dwuwodoropirazo- lidu-2 o wzorze 71. Pasma w widmie IR przy 1780 cm-1 ( w nujolu).Obliczono: 44,2% C, 4,0% H, 8,4% Cl, 22,0% N Otrzymano: 44,0% C, 3,2% H, 8,1% C, 19,2% N Reakcja wedlug przykladu IB mieszaniny z em- picylina daje w wyniku sól sodowa D-a-[(3-mety- lo-5-keto-3-pirazolinylo-2-(^arbonyloamino]-ben- zylopenicyliny o wzorze 72.Obliczono: *) 48,3% C, 5,2% H, 12,4% H, 5,7% S Otrzymano: 48,3% C, 5,4% H, 12,3% H, 6,4% S *) (Uwzgledniono ustalona za pomoca spektrosko¬ pii w NMR zawartosc 1,2% metanolu, 0,63% ete¬ ru, 5,9% wody i 4,4% soli sodowej kwasu 2-ety- lopentanokarboksylowego).Pasma w widmie NMR przy 3300, 1772, 1710, 1680, 1608, 1500 i 1332 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,3—2,8 (m, 5H); 4,3 .(s), 4,36 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz) (razem 4H); 5,8 (s, 1H); 7,5 (s, 3H), 8,4 (s) i 8,48 ppm (s) (razem 6H).Zawartosc /?-laktamu 94% (jodoimetrycznie), 88% (wedlug widma NMR).Przyklad IV. A) Wedlug przykladu IA z wo- dzianu hydrazyny i benzoilooctanu etylu otrzymuje sie 3-fenylo-5-ketopirazoline-2 o wzorze 73 z wy¬ dajnoscia 56% po przekrystalizowaniu z etanolu.Obliczono: 67,5% C, 5,0% H, 17,5% N Otrzymano: 67,2% C, 5,0% H, 17,5% N Pasma w widmie IR przy 3400—2000, 1627, 1598, 1082, 943 i 750 cm"1 (w nujolu).B) W celu wytworzenia karbonylodwu-[3-fenylo- -3-keto-3-pirazolinidUH(2)] o wzorze 75 sililuje sie produkt z przykladu IVA i nastepnie poddaje sie reakcji z fosgenem. Surowy produkt przygotowuje sie z acetonem. Pozostalosc wykazuje w widmie IR silne pasmo karbonylowe przy 1790 cm-1.Obliczono: 65,9% C, 4,0% H, 16,2% N Otrzymano: 65,9% C, 3,8% H, 14,9% N W wyniku reakcji z, ampicylina wedlug przykla¬ du IB otrzymuje sie sól sodowa D-a-[(3-fenyl(J-3- ketopirazolin-(3)-ylo^2)-karbonyloamino]-benzylo- penicyliny o wzorze 74 z wydajnoscia okolo 100%.Zawartosc penicyliny wedlug widma IR i NMR: c 85—90%. Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej przez spektroskopie w NMR zawartosci 4,4% ety- lopentanokarboksylanu sodu i 4,2% wody): 53,3% C, 4,8% H, 11,4% N, 5,2% S Otrzymano: 53,2% C, 4,7% H, 11,6% N, 5,3% S Pasma w widmie IR przy 1770, 1680, 1605, 1550 i 1335 cm-1 Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,1—2,9 (m, 1H); 14 . 4,3 (s), 4,54 (AB, J = 4Hz), ((razem 3H); 5,8 (s, 1H); 8,43 + 8,51 ppm (d, 6H).Przyklad V. A) Wedlug przykladu HA z wo- dzianu hydrazyn^ i p-nitrobenzoilooctahu etylu i po przekrystalizowaniu z etanolu .otrzymuje sie 3-/p-nitrofenylo-5-ketopirazoline-2 o wzorze 76 i temperaturze topnienia 241°C z wydajnoscia 61%.Obliczono: 52,7% C, 3,4% H, 20,5% N Otrzymano: 52,1% C, 3,5% H, 20,5% N io Pasmo w widmie IR przy 3370, 3280, 3110, 3080, 1603, 1576, 1512, 1340, 1120, 1020, 865, 795 i 762 cm-1 i(w nujolu).B) W celu wytworzenia stosowanego karbonyld- dwu-[3-p-nitrofenylo-5-keto-3-pirazolinidu-(2)] o wzorze 78 sililuje sie produkt otrzymany w przy^ kladzie VA, nastepnie ireaguje sie z fosgeoem.Otrzymany poczatkowo surowy produkt ogrzewa sie w acetonie w temperaturze wrzenia. Otrzy¬ mana pozostalosc wykazuje w widmie IR silne pa- smo grupy karbonylowej przy 1800 cm-1, Obliczo^ no: 52,2% C, 2,8% H, 0,0% Cl, 19,3% N.' Otrzymano: 53,1% C, 3,0% H, 0,7% Cl, 17,2%* N.Po reakcji z ampicylina wedlug przykladu IB otrzymuje sie sól sodowa D-a-[(3-p-nitrofenylo-5- ketopirazolin-1(3)-ylo-2)-karbonyloamino]-benzylo- penicyliny o wzorze 77 z wydajnoscia okolo 100%.Zawartosc penicyliny wedlug widm NMR: i IR": 80—90%. Obliczono: (z uwzglednieniem ustalonej za pomoca spektroskopii NMR zawartosci 8,2% wody, 2,0% octanu etylu, 2,0% etylopentanokarfco- ksylanu sodu i 0,8% eteru) 47,9% C, 4,7% H, 12;1% N, 4,6%S. -:¦ --.7 ¦:¦ Otrzymano: 47,3% C, 4,7% H, 12,2% N, 4,6%!S'.Pasma w widmie IR przy 1762, 1678; 1600, 1520 i 1345 cm-1 Sygnaly w widmie NMR przy t = 1,8 + 2,05 J = 9Hz, 2H + 2H); 2,3—2,8 (m, 6H); 4,25 (s), 4,5 (AB), J = 4Hz), (razem 3H); 5-75 (s, 1H); 8,4 + 8,5 ppm (d, 6H). 40 Przyklad VI. A) Wedlug przykladu IIA z wodzianu hydrazyny i n-nitrobenzoilooctanu etylu po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 3-(m-nitrofenylo)-5-ketopirazoline-2 o wzorze 79 o temperaturze topnienia 270°C z wydajnoscia 53%. 45 Obliczono 52,7% C, 3,4% H, 20,5% N Otirzymiamo: 51,4% C, 3,4% H, 20,1% N Pasma w widmie IR przy 3385, 1585, 1532, 1022, 796, 752 cm-1.B) Stosowana 3-chlorokarbonylo-3-m-nitrofeny- 59 lo-5-ketopirazoline-(3) otrzymuje sie przez sililowa- nie i nastepnie reakcje z fosgenem produktu ;z przykladu VIA przez wygrzewanie w temperaturze wrzenia w acetonie poczatkowo otrzymanego suro¬ wego produktu. Po odparowaniu roztworu acetono- 55 wego otrzymuje sie niekrystaliczna stala substan¬ cje 47%-owa wedlug analizy chloru.. Poniewaz wy¬ stepuje silne pasmo w widmie IR przy 1810—1730 cm-1, przereagowuje sie wedlug przykladu IB i ampicylina. Otrzymana z 14% wydajnoscia sól so- 60 dowa D-a-[(3-m-nitrofenylo-5-ketopirazolin-^/-ylp- -2)-karbonyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 80 . ma wedlug widma NMR wlasciwa podana substari* eji budowe. Zawartosc penicyliny wedlug widm IR i NMR okolo 90%. Pasma w widmie IR przy 3280, 65 1772, 1717, 1643, 1525, 1347, i 1210 cm-1.15 Sygnaly w widmie NMR przy r = 1,5 (s, 1H); 1,9 (d, 2H); 2,3—3,0 (m, 7H); 4,3 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz) (razem 3H); 5,7 (s, 1H); 8,4—8,5 ppm (d, 6H).Przyklad VII. A) Wedlug przykladu IIA z 14,8 czesci wagowych a-formylofenylooctanu etylu i 3,9 czesci wagowych metylohydrazyny otrzymuje sie 2-metylo-4-fenylo-51ketopirazoline-3 o wzorze 81, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny ace¬ ton/etanol topi sie w temperaturze 201°C. Wydaj¬ nosc: 81%. Pasmo w widmie IR przy 3300—1800,- 1607, 1553, 1320}/ 1260, 1180, 948, 803, 778, 750, i 715 cm-1 (w nujolu).Obliczono: 69,0% C, 5,8% H, 16,1% N Otrzymano: 68,3% C, 5,8% H, 16,3% N Sygnaly w widmie NMR przy r = —0,35 (q, J 1,3 Hz, 1H); 2,1 —2,4 (m) i 2,23 (s) (razem 3H); 2,5 — — 3,1 (m, 3H) i 6,45 ppm (s, 3H).B) l-Chlorokarbonylo-2-metylo-4-fenylo-5-keto- pirazoline-3 o wzorze 82 otrzymuje sie wedlug przykladu 1A z 2-imetylo-4-femylo-5-ke!toipiirazoliny i przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzen/eter naftowy.Wydajnosc: 76%.Obliczono: 55,9% C, 3,8% H, 15,0% Cl, 13,5% N Otrzymano: 56,3% C, 4,0% H, 13,3% Cl, 12,3% N Pasmo w widmie IR przy 3080, 1779, 1750, 1680, 1226, 1206, 890, 781 i 697 cm-1 (w nujolu). Sygnaly w widmie NMR przy r=l,8 (s, 1H); 2,0 — 2,3 (m, 2H); 2,4 —2,8 (m, 3H) i 6,33 ppm (s, 3H).C) Sól sodowa D-a-[(2-metylo-4-fenylo-5-keto-3- pirazolinylo-1)-karbonyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 83 otrzymuje sie wedlug przykladu IB z wydajnoscia 61% z produktu z przykladu VII B.Pasmo w widmie IR przy 1776, H62, 1722, 1605, 1330 i 1212 cm-1 Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,3 (s, 1H); 2,4 — — 2,75 (m, 10H); 4,4 —4,65 8,44 ppm (s, 6H). , Przyklad VIII. Sól sodowa D-a-[4-metylo-5- keto-5-pirazolinylo-2)-karbonyloamino]-p-hydro- ksybenzylopenicyliny o wzorze 84 otrzymuje sie wedlug przykladu IB z 2,0 czesci wagowych amo- ksycyliny i 0,74 czesci wagowej produktu z przy¬ kladu IA, z wydajnoscia 94%.Zawartosc penicyliny wedlug widma IR, NMR 90%. Pasma w widmie IR przy 3300, 1765, 1720, 1660, 1605, 1530 i 1282 cm-1. Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,3 (s, 1H); 2,7 — 3,2 (AB, J = 8,3 Hz, 2H + 2H); 4,49 (s), 4,52 (AB, J = 4Hz) (razem 3H), 5,8 (s, 1H); 8,05 (s, 3H) i 8,43 + 8,48 ppm (d, 6H).Przyklad IX. Sól sodowa D-a-[(4-metylo-5- -keto-3-pirazolinylo-2)-karbonyloamino]-a-(cyklo- heksa-l,4-dienylo-l)metylopenicyliny o wzorze 85 otrzymuje sie z 1,25 czesci wagowej D-a-amino-a- -(cykloheksa-l,4-dienylo-l)-metylopenicyliny (epi- cylina) i 0,6 czesci wagowej produktu z przykladu IA i z wydajnoscia 71%. Zawartosc penicyliny wedlug widm IR i NMR ~ 90%. Pasma w wid¬ mie IR przy 1767, 1665, 1607, 1515, 1320, 1217 i 976 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,33 (s, 1H); 4,1 (s, 1H); 4,3 (s, 2H); 4,5 (s, 2H); 5,0 (s, 1H); ,8 (s, 1H); 7,27 ppm (d, 6H). 16 Przyklad X. A) Pirazolidynon-(3) o wzorze 86 w postaci oleju otrzymuje sie wedlug danych lite¬ ratury (ber. 84, 10(1951) z akrylanu etylu i wodzia- nu hydrazyny.- Obliczono: 41,9% C, 7,0% H, 32,5% N Otrzymano: 40,7% C, 6,9% H, 32,5% N Pasma w widmie IR przy 3200, 2950, 1725—1640, 1400, 1304 i 119.8 cm-1 (w substancji).Sygnaly w widmie NMR przy r = 4,1 (s, 2H); 6,45 (it, 2H), 7,45 ppm (t, 2H) (w CDC13) B) Mieszanine 10 czesci wagowych pirazolidyno- nu-3,30 czesci objetosciowych wody, 17 czesci wa¬ gowych NaHC03 i 20 czesci wagowych fosgenu w 200 czesciach objetosciowych chloroformu, ochlo- dzona do temperatury 0°C miesza sie intensywnie przez 15 minut, nastepnie chloroform oddziela sie, faze wodna miesza sie ponownie z 200 czesciami objetosciowymi chloroformu. Polaczone fazy chlo¬ roformowe osusza sie MgS04, rozpuszczalnik od- destylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje pozostalosc z mieszaniny ace¬ ton/eter naftowy. Wydajnosc: 0,5 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-3-ketopirazolidyny o wzorze 87, 2,9%; temperatura topnienia 180°C.Obliczono: 32,3% C, 3,4% H, 23,9% Cl, 18,8% N Otrzymano: 32,7% C, 3,4% H, 21,9% Cl, 19,0% N.Pasma w widmie IR przy 3180, 1754, 1700, 1340, 1307, 1212, 992 i 776 cm"1 (w nujolu).Po odparowaniu fazy wodnej i przekrystalizowa- niu pozostalosci z mieszaniny aceton/eter naftowy otrzymuje sie druga frakcje o temperaturze topnie¬ nia 172°C z wydajnoscia 15%. .C) Wedlug przykladu IB wytwarza sie z ampicy¬ liny i produktu wedlug przykladu XB sól sodowa D-a-[(3-ketopirazolidynylo-l)-karbonyloamino]- -benzylopenicyliny o wzorze 88 z wydajnoscia 35%.Zawartosc penicyliny wedlug widma NMR i IR: 90%. Pasma w widmie IR przy 3300, 1770, 1665, 1605, 1530, 1330 i 1240 cm"1 40 Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,4 —2,8 4,5 (s); 4,53 (AB, J = 4Hz) (razem 3H); 5,83 (s), 6,0 8,4 + 8,5 ppm (d, 6H).Przyklad XI. A) Wedlug Ber. 84, 10 <1951) 45 otrzymuje sie 4-metylopirazolidynon-3 o wzorze 89 w postaci oleju, z metakrylanu metylu i wodzianu hydrazyny. Temperatura wrzenia 109^110° C/0,1 Obliczono: 44,5% C, 7,4% H, 25,9% N Otrzymano: 45,7% C, 7,8% H, 27,1% N. 50 Pasma w widmie IR przy 3200, 2950, 2880, 1720— 1640, 1460, 1382, 1305 i 935 cm-1 Sygnaly w widmie NMR przy r = 3,l (bardzo sze¬ roki sygnal) 2H); 6,4 (q, 1®; 6,8 — 7,7 (m, 2H) i 8,9«ppm (d, J = 6Hz, 3H). 55 B) Do 100 czesci objetosciowych czterowodorofu- ranu wprowadza sie 10,8 czesci wagowych 4-mety- lopirazolidynonu-3 i w temperaturze 0°C wkrapla sie 10,9 czesci wagowych fosgenu w 20 czesciach objetosciowych czterowodorofuranu, miesza sie 60 przez 30 minut w temperaturze 0°C, nastepnie wkrapla sie 10,1 czesci wagowych trójetyloaminy, miesza sie przez 30 minut w temperaturze 0°C i przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, od¬ sacza, zateza do sucha, przekrystalizowuje z ace- W tonu, odsacza i przemywa eterem. Wydajnosc; 34%90461 17 1-ChIorokarbonylo-3-keto-4nmetyloipira,zolidy,ny o wzorze 00 o temper,atuirze_,topniein!ia 145°C.Obliczono: 37,0% C, 4,3% H, 21,8% Cl, 17,2% N Otrzymano: 37,4% C, 4,4% H, 21,3% Cl, 16,6% N Pasma w widmie IR przy 3270—2400, 1735, 1318, 990 i 788 cm-1 (w nujolu) C) Zwiazek o wzorze 91 otrzymuje sie wedlug przykladu IB z 5,2 czesci wagowych 1-chlorokar- bonylo-3-keto-4-metylopirazolidyny i 14,1 czesci wagowych ampicyliny.Czesc produktu otrzymuje sie w postaci kwasu penicylinowego trudno rozpuszczalnego w octanie etylu i wodzie, który przez rozpuszczenie w dwu- metyloacetamidzie, traktowanie etylopentanokarbo- ksylenem sodowym i wytracenie eterem przepro¬ wadza sie w sól sodowa. Wydajnosc 42% soli so¬ dowej D-a-[(3-keto-4-metylopirazolidynylo-l)-kar- bonyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 9L Dodatkowa frakcje soli sodowej uzyskuje sie z wyciagu octanowego, tak jak w przykladzie IB).Wydajnosc: 38%. Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za pomoca spektroskopii w NMR za¬ wartosci 3,6% wody, 2,2% eteru i 0,7 % 2-etylo- pentanokarboksylanu sodu) 49,1% C, 5,3% H, 13,2% N, 6,0% S. Otrzymano: 48,4% C, 5,4% H, 13,6% N, 6,1% C.Pasmo w widmie IR przy 1765, 1680—1600, 1520, 1320 i 1230 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,4 — 2,8 (m, 5H); 4,44 (s, 1H); 4,5 (AB, J = 4Hz, 2H); 5,4 — 5,8 (m, 5,8 (s), (razem 2H); 6,2 — 6,7 (m, 1H); 6,9 — 7,5 (m, 1H), 8,5 i(d, 6H) i 8,85 ppm (d, J = 6,5 Hz, 3H).Przyklad XII. A) Wedlug Ber. 84 10(1951) z krotonianu etylu i wodzianu hydrazyny otrzy¬ muje sie 5-metylopirazolidynon-3- o wzorze 92 o temperaturze wrzenia 112°C/0,1.Obliczono: 44,5% C, 74% H, 25,9% N Otrzymano: 46,5% C, 7,8% H, 25,3% N.Pasma w widmie IR przy 3180, 2970, 2905, 2830, 1710-^1650, 1346, 1003 i 844 cm-1 (w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy r = 3,2 (bardzo sze¬ roki sygnal, 2H); 6,2 (m, 1H); 7,4 (q, Jt = 16Hz, Jz = 7Hz,) 7,8 q, Ji = 16Hz, Jz = 8Hz (razem 2H) i 8,7 ppm ' B) Wedlug przykladu XI B z 10,8 czesci wago¬ wych 5-metylopirazolidynonu-3, po przekrystalizo- waniu z acetonu otrzymuje sie 1-chlorokarbonyIo- -3-keto-5-metylopirazolidyne o wzorze 93 o tempe¬ raturze topnienia 143°C. Wydajnosc: 39%.Obliczono: 36,9% C, 4,3% H, 21,9% Cl, 17,2% N, Otrzymano: 37,5% C, 4,4% H, 21,6% Cl, 17,2% N.Pasma w widmie IR przy 3300^2200 i 1760—1640 cm-1, (w nujolu).C) Wedlug przykladu IB z 6,1 czesci objetoscio¬ wych l-chlorokarbonylo-3-keto-5-metylopirazolidy- ny i 16,5 czesci wagowych ampicyliny otrzymuje sie sól sodowa D-a-[(3-keto-5-metylopirazolidynylo- .-l)-!ka!rbonyloaim:inio]-benzylope;niicyliny o wzoize 94 z wydajnoscia 94%.Zawartosc penicyliny wedlug widm NMR i IR: 90% Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za po¬ moca spektroskopii w NMR zawartosci 3,3% wody, 2,5% etylopentanokarboksylanu sodu, 2,3% eteru 18 i 1,3% metanolu); 49,3% C, 5,4% H, 12,8% N, ,8% S Otrzymano: 47,7% C, 5,4% H, 12,8% N, 6,0% S, Pasma w widmie IR przy 1770, 1770—1600, 1522, 1335 i 1255 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,4 — 2,8 (m, 5H); 4,47 (s), 4,47 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz), (razem 3H); 4,9 — 5,6 (m, 1H); 5,8 (s, 1H); 6,8 — 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 1H), 8,4 (s, 3H); 8,5 (s, 3H) i 8,7 ppm (d, io J = 6Hz, 3H).Przyklad XIII. A) Wedlug Ber. 84, 10 (1951) z /?-dwumetyloakrylanu etylu o temperaturze wrzenia 103^105°C/0,1 otrzymuje sie 5,5-dwumety- lopirazolidynon-3 o wzorze 95. Substancja krysta- lizuje po kilku godzinach. Temperatura topnienia 61—62°C. Wydajnosc: 82%.Obliczono: 52,7% C, 8,8% H, 24,6% N Otrzymano: 52,9% C, 8,9% H, 24,7% N Pasma w widmie IR przy 3180, 1675, 1289, 1275, 1145, 1098, 1010, 983, 899 i 801 cm"1 (w nujolu).' Sygnaly w widmie NMR przy r = 3,5 (szeroki sy¬ gnal, 2H); 7,6 (s, 2H) i 8,65 ppm (s, 6H).B) Wedlug przykladu XIB z 5,5-dwumetylopira- zolidynonu-3 po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzen/eter naftowy otrzymuje sie 1-chlorokarbo- nylo-3-keto-5,5-dwumetylopirazolidyne o wzorze 96 z wydajnoscia 74%. Temperatura topnienia 160°C.Obliczono: 40,8% C, 5,1% H, 20,1% Cl, 15,9% N Otrzymano: 41,5% C, 5,3% H, 20,1% Cl, 15,7% N Pasma w widmie IR przy 3250—2250, 1750, 1750— -^1690, -1332, 1290, 1180 i 800 cm-1 (w nujolu)'.C) Wedlug przykladu IB z 8,8% wagowych i~ -chlorokarbonylo-3-keto-5,5-dwumetylopirazolidy- ny i 21,4 czesci wagowych ampicyliny otrzymuje w sie sól sodowa D-«-[(3-keto-5,5-dwumetylopirazoii- dynylo-1 )-karboinyioamino]-benzylopeniicyliny owzo¬ rze 97. Wydajnosc: 86%.Zawartosc penicyliny /wedlug (widm NMR i IR: 95% 40 Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za po¬ moga spektroskopii w NMR zawartosci' 2,5% wody i 2,3% eteru): 50,6% C, 5,5% H, 13,0% N, 6,0% S.Otrzymano: 50,0% C, 6,1% H, 12,8% N, 6,0% S.Pasma w widmie IR przy 3300, 1770, i700, 16i5, 45 1520, 1305 i 1180 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,3 — 2,8 (m, 5H); 4,5 (AB, J = 4Hz) i 4,55 (s) (razem 3H); '5,8 (s) 1H); 7,3 (s, 2H); 8,4 (s), 8,5 (s) i 8,52 ppm (s) (razem 12H). 50 Przyklad XIV. A) Wedlug Ber. 84, 10 (1951) z cynamonianu etylu otrzymuje sie 5-fenylopirazo- lidynon-3 o-wzorze 98, nastepnie przekrystalizo- wuje sie z benzenu i potem z izopropanolu. Wy¬ dajnosc: 51%. Temperatura topnienia 104°C. 55 Obliczono: 66,7% C, 6,2% H, 17,3% N Otrzymano: 66,1% C, 6,4% H, 17;3% N Pasma w widmie IR przy 3600—2500, 3160, 1710, 1660, 1080, 966, 943 i 707 cm-1 (w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,66 (s, 5H); 5,3 60 (t, J okolo 8,5 Hz, 1H);,7,3 (2d, ^ = 7,8 Hz, J2 = = 9,2 Hz, 2H).B) Wedlug przykladu XIB z 5-fenylopirazolidy- nonu-3 otrzymuje sie z 74% wydajnoscia 1-chloro- karbonylo-3-keto-5-fenylópirazolidyne o wzorze 99, es która topi sie w temperaturze 146°C ma wlasciwe90461 19 jej wyniki analityczne Obliczono: 53,5% C, 4,4°/o H, 15,8% Cl, 12,5% N. Otrzymano: 54,1% C, 5,0% H, 15,3% Cl, 12,5% N.Pasma w widmie IR przy 3200—2300, 1740—1698, 1332, 1244, 1182, 990, 824 i 707 cm"1 (w nujolu).C) Sól sodowa D-a-[(3-keto-5-fenylopirazolidyny- lo-l)-karbonyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 100 otrzymuje sie wedlug przykladu IB z 1-1,2 cze¬ sci wagowych l-chlorokarbonylo-3-keto-5-fenylopi- razolidyny i 21 czesci wagowych ampicyliny. Wy¬ dajnosc: 82%.Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za pomo¬ ca; spektroskopii w NMR zawartosci 3,5% wody, 1,3% eteru, 0,9% metanolu): 53,9% C, 5,1% H, 11,8% N, 5,4% S.Otrzymano: 53,0% C, 5,6% H, 11,8 N, 5,4% S Pasma w widmie IR przy 3275, 1765, 1660 i 1607 cm-1. Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,3 — 2,9 (m, 10H); 4,1—4,6 (m, 4H); 5,8 (s, 1H); 6,4 — 7,0 (m, 1H); 7,3 — 7,8 (m, 1H) i 8,4 ppm (d, 6H).Przyklad XV. A) Wedlug' przykladu XA z ,0 czesci wagowych metakrylanu etylu i 5,5 cze¬ sci wagowych metylohydrazyny otrzymuje sie 1,4— i 2,4-dwumetylo-5-ketopirazolidyny o wzorach 101 i 102. Temperatura 'wrzenia: 112—114°C/0,4.Wydajnosc: 84%.Obliczono: 52,7% C, 8,8% H, 24,6% N Otrzymano: 49,5% C, 9,0% H, 24,7% N Pasmo w widmie IR przy 3700—2500, 3200, 2970, 2940, 2870 i 1684 cm-1 (w postaci substancji).Widmo NMR przez sygnaly N—CH3 przy 6,9 (wzór 101) i 7,35 (wzór 102) wykazuje mieszanine skla¬ dajaca sie z 12% zwiazku o wzorze 101 i 88% zwiazku o wzorze 88%.Sygnaly w widmie NMR przy r = 1,5 (bardzo sze¬ roki sygnal, integracja nie sensowna); 6,2 — 6,7 (m, 1H); 6,7 — 7,6 (m) i 6,9 (s) i 7,35 (s) (razem 5H) i 8,8 ppm (d, J = 6Hz, 3H).B) Wedlug przykladu XI B z mieszaniny' 1,4- i 2,4-dwumetylo-5-ketopirazolidyn, otrzymanej w przykladzie XVA po 3 godzinnym mieszaniu* w temperaturze pokojowej, otrzymuje sie mieszanine l,4-dwumetylo-2-chlorokarbonylo-5-ketopirazoli- dyny o wzorze 103 i 2,4-dwumetylo-l-chlorokarbo- nylo-5-ketopirazolidyny o wzorze 104 w postaci oleistego produktu z wydajnoscia 87%. Surowy produkt daje wlasciwy produkt po reakcji z ampi¬ cylina.Pasma w widmie IR przy 2970, 2880, 1803, 1735, 1460, 1403, 1272, 1254, 1211, 1122, 848 i 788 cm-1.Cy Mieszanine zwiazków o wzorach 105 i 106 otrzymuje sie z 9 czesci wagowych otrzymanej w przykladzie XV B mieszaniny substancji oraz 20,2% czesci wagowych ampicyliny.Wydajnosc: 44% mieszaniny soli sodowej D-a-[(l,4- -dwumetylo-5-ketopirazolidynylo-2)-karbonyloa- mino]-benzylopenicyliny o wzorze 105 i soli sodo¬ wej D-a-[(2,4-dwumetylo-5-ketopirazolidynylo-l)- -karbonyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 106.Zawartosc penicyliny wedlug widm IR i NMR: 80—90°C.Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za po¬ moca spektroskopii w NMR zawartosci 2,8% wo¬ dy, 0,75% eteru i .2,9% etylopentanokarboksylanu sodu): 50,9% C, 5,5% H, 12,8% N, 5,9% S.Otrzymano: 50,4% C, 6,2% H, 12,9% N, 6,3% S.Pasmo w widmie IR przy 3255, 1770, 1755, 1718, 1654, 1610, 1510 i 1240 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,4 — 2,8 (m, 5H); 4,3-^4,66 (m, 3H); 5,8 (s, 1H); 6,2 — 7,0 (m), 6,85 (s), 7,25 (s), 7,7,6 (m) (razem 6H); 8,4 (s) i 8,5 (s) (razem 6H); i 8,7—9,0 ppm (m, 3H).Z integracji obu sygnalów N—CH3 przy r = 6,85 (wzór 105) i 7,25 (wzór 106) wynika stosunek zwiaz- io ków o wzorach 105'i 106 = 1:3.Przyklad XVI. A) Wedlug przykladu XA z 11,4 czesci wagowych krotonianu etylu i 5,5 czesci wagowych metylohydrazyny otrzymuje sie miesza¬ nine l,3-dwumetylo-5-ketopirazolidyny o wzorze 107 i 2,3-dwumetylo-5-ketopirazolidyny o wzorze 108 o temperaturze wrzenia 87°C/0,1.Wydajnosc: 91%.Obliczono: 52,7% C, 8,8% H, 24,6% N Otrzymano: 52,2% C, 8,7% H, 24,5% N.Pasma w widmie IR przy 3150, 2970, 2870, 1680 i 1460—1340 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = (l,5 C bardzo szeroki sygnal, 1H); 6,0 — 8,1 (m), 6,95 (s), 7,4 (s), (razem 6H) i 8,75 ppm (d, J = 6Hz, 3H). 29 Oba sygnaly N—CH3 w widmie NMR przy r = = 6,96 (wzór 107) i 7,4 {wzór 108) wskazuja na obecnosc mieszaniny 20% zwiazku o wzorze 107 i 80% zwiazku o wzorze 108.B) Wedlug przykladu XIB z mieszaniny z przy- kladu XVIA po 3 godzinnym mieszaniu w tempe¬ raturze pokojowej otrzymuje sie mieszanine 1,3- -dwumetylo-2-chlorokarbonylo-5-ketopirazolidyny o wzorze 109 i 2,3-dwumetylo-l-chlorokarbonylo- -5-ketopirazolidyny o wzorze 110 w postaci ole- istego produktu z wydajnoscia 84%. Pasma w wid¬ mie IR przy 2990, 2955, 2900, 2804, 1732 i 1265 cm-1.C) Wedlug przykladu IVB z 12 czesci wagowych produktu otrzymanego wedlug przykladu XVI B i 40 23,2 czesci wagowych ampicyliny otrzymuje sie mieszanine soli sodowej D-a-[(l,3-dwumetylo-5-ke- topirazolidynylo-2)-karbonyloamino]-benzylopeni- cyliny o wzorze 111 i soli sodowej D-a-[(2,3-dwu- metylo-5-ketopirazolidynylo-l)-karbonyloamino]- 45 -benzylopenicyliny o-wzorze 112. Wydajnosc: 49%.Zawartosc penicyliny wedlug widm NMR i IR okolo 90%.Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za po¬ moca spektroskopii w NMR zawartosci 1,9% wo- 50 dy, 1,4% eteru i 3,3% etylopentanokarboksylanu sodowego): 49,9% C, 5,5% H, 12,8% N, 5,9% S.Otrzymano: 49,0% C, 5,5% H, 12,4% N, 6,0% S.Pasma w widmie IR przy 3270, 1758, 1715, 1667, 1600 i 1318 cm-1. Sygnaly w widmie NMR przy 55 r = 2,3 — 2,9 (m, V10H); 4,2 — 4,6 (m, 3H); 5,4 — 5,7 (m, 0,4H wzór 111), 5,8 (s, 1H); 6,2 — 7,5 (m), a,8 (s, wzór 111), 7,2 (s wzór 112), (razem 5,6H) i 8,45 ppm (s, 6H). Widmo w NMR wskazuje na miesza¬ nine 1,5 : 2,0 zwiazków o wzorach 111 i 112. co Przyklad XVII. A) Wedlug przykladu XA z 17,6 czesci wagowych cynamonianu etylu i 5,5 cze¬ sci wagowych metylohydrazyny otrzymuje sie mie¬ szanine l-metylo-3-fenylo-5-ketopirazolidyny o wzo¬ rze 113 i 2-metylo-3-fenylo-5-ketopirazolidyny o S9 wzorze 114. Temperatura wrzenia 139°C/0jl,21 Wydajnosc: 76%. Obliczono: 68,7% C, 6,3% H, 16,0% N.Otrzymano: 67,8% C, 6,7% H, 15,9% N.Pasmo w widmie IR przy 3550—2500, 3150, 2970, 2360, 1675, 1450, 1340, 1130, 762 i 705 cm"1 (w po¬ staci substancji). Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,4 — 2,9 (m, 5H), 6,1 (q, 1H); 6,8 — 7,7 (m, 2H); 6,9 (s, 0,6H, CH3 z w^zoru 113) i 7,45 ppm (s, 2,4H, CH3 z/wzoru 114).Widmo NMR . wskazuje na istnienie mieszaniny 1 :4 zwiazków o wzorach 113 i 114 (integracja sy¬ gnalów CH3).B) Wedlug przykladu XI B z mieszaniny sub¬ stancji otrzymanej w przykladnie XVII A otrzy¬ muje sie oleisty produkt z 84% wydajnoscia.Produkt jest mieszanina l-metylo-2-chlorokarbo- nylo-3-fenylo-5-ketopirazolidyny o wzorze 115 i 1- -chlorokarbonylo-2-metylo-3-fenyio-5-ketopirazo- lidyny o wzorze 116.Pasma w widmie IR przy 2995, 2955, 2900, 1804, 1740 i 1260 cm-1 (w postaci sbustancji).C) Wedlug przykladu IB z ampicyliny i pro¬ duktu wedlug przykladu XVII B otrzymuje sie mieszanine soli sodowej D-a-[(l-metylo-3-fenylo-5- -ketopirazolidynylo-2)-karbonyloamino]-benzylo- penicyliny o wzorze 117 i soli sodowej D-a-[(2- -metyio-3-fenylo-5-ketopirazolidynylo-l)-karbony- loamino]-benzylopenicyliny o wzorze 118 2 wydaj¬ noscia wynoszaca 69%.Zawartosc penicyliny wedlug widm NMR i IR okolo 90% Obliczono:*) 5,3% C, 11,4% N, 5,3% S Otrzymano: 5,2% C, 10,9% N, 5,5% 5 *) Uwzgledniono oznaczona za pomoca spektro¬ skopii NMR zawartosc 2,8% 2-etylopentanokarbo- ksylanu sodu, 2,0 wody i 1,2% eteru.Pasmo w widmie IR przy 3280, 3060, 3040, 1780, 1600, 1320 i 1230 cm-1'.'Sygnaly w widmie NMR przy % = 2,3 — 2,9 (m, 10H); 4,2—4,6 (m, 3H); 5,4 — 5,7 (m, 0,4H, wzór 117); 5,8 (s, 1H); 6,2^7,5 (m), 6,8 (s, wzór 117); 7,2 (s, wzór 118), (razem 5,6H) i 8,45 ppm (s, 6H).Ze stosunku integracji sygnalów N—CH3 przy 6,8 i 7,2 wynika stosunek zwiazków o wzorach 117:118 = 1,5:2,0).Przyklad XVIII. A) Wedlug danych literatu¬ ry od,njoisnie pirazoladynoinu (Ber. 84 10(1951) z octa¬ nu etylu i metylohydrazyny otrzymuje sie po 24 godzinach pod chlodnica zwrotna l-metylo-3-keto- pirazolidyne o wzorze 119 w postaci oleju z wydaj¬ noscia 66%.Obliczono: 48,0% C, 8,0% H, 28,0% N Otrzymano: 47,3% C, 8,1% H, 27,7% N Sygnaly w wiidimie NMR przy r = 3,9 (s, 1H); 6,7 (t, 2H); 7,4 (s), i 7,4 ppm (t) (razem 5H) (w DC3OD).B) Wedlug przykladu XI B z produktu z przy¬ kladu XVIIIA otrzymuje sie l-metylo-2-chlorokar- bonylo-3-ketopirazoline, o wzorze 120 z 23% wy¬ dajnoscia.Otrzymana po ekstrakcji eterem substancja sta¬ la 'nie ma ostrej temperatury topnienia, daje wla¬ sciwa penicyline w czystej postaci (przyklad XVIII C).Pasma \w widmie IR przy 1798, 1708, 1180, 1117, 1063, 1007, 800 i 686 cm"1 (w nujolu). 22 C) Wedlug przykladu IB z ampicyliny i produ¬ ktu otrzymanego w przykladzie XVIII B otrzymu¬ je sie sól sodowa D-a-[(l-metylo-3-ketapirazolidy- nylo-2)-karbonyloamino]-benzylopenicyliny o wzo- rze 121 z wydajnoscia 52%.Zawartosc penicyliny wedlug widm NMR i IR: 90%, wedlug metody Craiga 85%.Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za po¬ moca spektroskopii NMR zawartosci 4,5% wody, io 2,7% etyliopentainiokarboksylamu sodu) 48,5% C ,1% H, 12,8% N, 5,9% S Otrzymano: 49,3% C, 5,6% H, 12,2% N, 6,2% S Pasma w widmie NMR przy 3300, 1764, 1725, 1675, 1610, 1520, 1340, 1305 i 1248 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,4 — 2,8 (m, 5H); 4,4 (s), 4,55 (AB, J = 4Hz) (razem 3H); 5,85 (s, 1H), 6,2 — 6,8 (m, 2H); 6,8 — 7,5 (m), 7,3 (s) (razem 5H), i 8,43 + 8,5 ppm (d, 6H).Przyklad XIX A) 10 iczesci wagowych 3-fce- to-l,2-diazacykloheksanu [wytworzony przez 3-go- dzinne ogrzewanie 1 mola ^-chloropropionianu ety¬ lu z 1,3 mola wodzianu hydrazyny, wydajnosc 75% temperatura wrzenia 80—84°C/0,04, sygnaly NMR w D20 przy r = 6,5 (t, 2H) i 7,4 — 8,3 ppm (m, 4H)] w mieszaninie chlorek metylenu (czterowo- dorofuranu w temperaturze 0°C traktuje sie 10 czesciami wagowymi fosgenu, nastepnie 10 czescia¬ mi wagowymi trójetyloaminy, miesza sie przez 30 minut w temperaturze 0°C i przez noc w tempe- raturze pokojowej. Odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha, dysperguje sie w czterowodorofuranie, odsacza sie, odparowuje roz¬ puszczalnik do 1/3 poczatkowej objetosci, odsacza ponownie wytracony chlorowodorek trójetyloaminy i odparowuje sie calkowicie.Oleista pozostalosc utrzymuje sie jeszcze przez kilka godzin pod zmniejszonym cisnieniem wy- tworzcinyim pompa olejowa.Otrzymuje sie l-chlorokarbonylo-3-keto-l,2-dia- 40 zacykloheksan o wzorze 122 z wydajnoscia 100%.Obliczono: 37,0% C, 4,3% H, 21,9% Cl, 17,2% N Otrzymano: 38,3% C, 5,4% H, 21,6% Cl, 15,6% N Pasma w widmie IR przy 3160, 2950, 1820—1680, 1462, 1410, 1295, 1260 i 1162 cm"1. 45 Sygnaly w widmie NMR przy r = 0,05 (s, 1H), 6,0—6,5 (m, 2H), i 7,3 —8,3 ppm (m, 4H) w CDC13.B) Wedlug przykladu IB -z ampicyliny i produ¬ ktu z przykladu XIX A otrzymuje sie sól sadowa D-a-[(3-keto-l,2-diazacykloheksanylo-l)-karbonylo- so amino]-benzylopenicyliny o wzorze 123 z wydaj¬ noscia 30%.Zawartosc penicyliny wedlug widm NMR i IR okolo70% / Pasma w widmie IR przy 3300, 1765, 1665, 1605, 55 1540, 1325 i 1250cm-1. * ' *v Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,3 — 2,8 (m, 5H); 4,52 (s), 4,53 (AB, J = 4Hz), (razem 3H); 5,8 (d, 6H). 60 Przyklad XX. A) l-Metylo-5-keto-l,2,4-tria- zoline-3 o wzorze 124 wytwarza sie wedlug prze¬ pisu Gehlena (Ann. 563, 185 (1949). czesci wagowych hydrazydu kwasu octowego w 125 czesciach objetosciowych wody traktuje sie 65 chlodzac 32 czesciami objetosciowymi stezonego23 90461 24 kwasu solnego i 27,5 czesciami wagowymi cyjania¬ nu potasu w 50 czesciach objetosciowych wody, miesza sie przez 15 miruit, utrzymuje sie z 20 cze¬ sciami wagowymi KOH w 50 czesciach objetoscio¬ wych wody w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, zobojetnia sie stezonym kwasem solnym, odparowuje do sucha i wygrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia z etanolem. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu etanolu przekrystalizowuje sie z etanolu. Wydajnosc S-metylo-S-keto-l^^-triazoli- ny-3: 45%. Temperatura topnienia 248°C.Obliczono: 36,4% C, 5,1% H, 42,5% N Otrzymano: 36,6% C, 5,1% H, 43,6% N Sygnaly w widmie NMR przy r = 5,0 (szeriokli s, 2H) i 7,8 ppm (is, 3H).B)Utrzymuje sie w temperaturze wrzenia, mie¬ szajac, przez 10 godzin bez dostepu wilgoci 8,9 cze¬ sci wagowych metylotriazolonu, 20 czesci wago¬ wych trójmetylochlorosilanu, 15 czesci wagowych trójetyloaminy i 50 czesci objetosciowych dioksanu, odsacza sie na goraco, wymywa 50 czesciami obje¬ tosciowymi goracego dioksanu, polaczone roztwo¬ ry traktuje sie 10 czesciami wagowymi fosgenu,x .miesza sie przez 5 godzin, w temperaturze poko¬ jowej i odsacza. Odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, osusza stosujac pompe olejowa i prze¬ krystalizowuje z chloroformu. jifrakcja: wydajnosc 2,3 czesci wagowych, tempe- .ratura rozkladu 155ÓC. Sklad: 45% substancji wyjsciowej i 55% chlorokarbonylornetylotriazolonu .(analiza) o wzorze 125..Obliczono: dla 55% produktu i 45% substancji Wyjsciowej 32,5% C, 3,7% H, 12,1% Cl, 32,0% N , Otrzymano: 32,7% C, 3,7% H, 11,2% Cl, 33,3% N , rl frakcja: wydajnosc 2,5 czesci wagowych, sklad wedlug analizy 2/3 substancji wyjsciowej i 1/3 1- -chlorokarbonylo-3-metylo-5-keto-l,2,4-triazoliny-3.Obliczono; dla 66,5% substancji wyjsciowej i 33,5% produktu: 34,0% C, 4,8% H, 7,5% Cl 37,1% F ^Otrzymano: 34,1% C, 4,2% H, 7,6% Cl, 37,4% N.C) 2 czesci wagowe produktu z przykladu XXB (55%-owy w stosunku do chlorku kwasowego) do¬ daje sie porcjami do roztworu 5,7 czesci wagowych ampicyliny w 50 czesciach objetosciowych 80%- -owyim THF (pH utrzymuje sie trójetyloamine przy wartosci 7—8), miesza sie jeszcze do utrzymy¬ wania sie podanej wartosci pH (okolo 15 minut), odpedza sie THF pod zmniejszonym cisnieniem, wodny roztwór ekstrahuje sie 30 czesciami obje¬ tosciowymi octanu etylu, pokrywa sie swiezym octanem etylu, zakwasza sie, chlodzac lodem, do wartosci r pH 2, faze organiczna oddziela sie, ek¬ strahuje sie ponownie octanem etylu, przemywa polaczone wyciagi octanowe woda, osusza za po¬ moca MgS04, traktuje 7 czesciami ^objetosciowy¬ mi jednomolowego roztworu 2-etylopentanokarbo- ksylanu sodowego w eterze zawierajacym meta¬ nol, odparowuje sie mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem do oleistej konsystencji, rozpuszcza sie x w malej ilosci metanolu i traktuje 10-krotna ilo¬ scia lodowato chlodnego eteru. Po krótkiej sedy¬ mentacji odsacza sie, przemywa eterem i osusza w eksykatorze za pomoca P2O5 i scinek parafino¬ wych.Wydajnosc: 1,7 czesci wagowej soli sodowej T)-a- -[(3-metylo-5-keto-l,2,4-triazolin-3-ylo-2)-karbony- loaminoj-benzylopenicyliny o wzorze 126 co sta¬ nowi 50% w stosunku do wsadowego chlorku kwa- sowego.Zawartosc penicyliny wedlug widm NMR i IR: 80—85% Pasma w widmie IR przy 1765, 1680, 1605, 1530 i 1330 om-i (w nujolu) Sygnaly w widmie . NMR przy t = 2,4 — 2,85 (m, 5H); 4,33 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz) (razem 3H); 5,8 (s, 1H), 7,8 (s, 3H), 8,4 i 8,5 ppm (d, 6H).Przyklad XXI. A) 3-Etylo-5-keto-l,2,4-triazo- line-3 o wzorze 127 otrzymuje sie wedlug przy- kladu XXA z hydrazydu kwasu propionowego i przekrystalizowuje dwukrotnie z izopropanolu. Wy¬ dajnosc 27%; temperatura topnienia 214°C.Pasma w widmie IR przy 1738, 1596, 1288, 1060, 1020, 975, 825, 785 i 728 cm'-1.Sygnaly NMR przy r = 7,45 (q, 2H) i 8,7 ppm (t, 3H) (w CD3OD).B) 2-Chlorokarbonylo-3-etylo-5-keto-l,2,4-triazo- line-3 o wzorze 128 otrzymuje sie wedlug przykla¬ du XXB z produktu z przykladu XXI A i prze- krystalizowuje z benzenu.Wydajnosc: 35%, temperatura topnienia 169°C.Obliczono: 34,2% C, 3,4% H, 20,2% Cl, 24,0% N Otrzymano: 35,2% C, 3,7% H, 19,4% Cl, 24,4% N Pasma w widmie IR przy 3180, 1821, 1765, 1682, 1610, 1320, 1298, 1179, 1150, 1070, 1035, 958, 910 i 792 cm-1 (w nujolu).C) Wedlug przykladu XXC z ampicyliny i zwiaz¬ ku z przykladu XXIB otrzymuje sie sól sodowa D-a-[(3-etylo-5-keto-l,2,4-triazolin-3-ylo-2)-karbo- nyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 129 z wy¬ dajnoscia 92%.Zawartosc penicyliny wedlug widm NMR i IR: 90%.Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za po- 40 moca spektroskopii NMR zawartosci 4,0% wody, 2,2% eteru, 1,8% metanolu i 1% etylopentanokar- boksylanu sodu: 47,6% C, 5,2% H, 15,0% N, 5,7% S.Otrzymano: 46,1%- C, 5,3% H, 15,1% N, 5,6% S. 45 Pasma w widmie IR przy 3220, 1775, 1760 1736, 1680, 1604, 1510 i 1322 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r= 2,35 — 2,8 (m, 5H), 4,25 (s), 4,5 (AB, J = 4Hz), (razem 3H); 5,8 (s, 1H), 7,4 (q, 2H); 8,4 + 8,45 (d, 6H) i 8,75 ppm 50 (t, 2H).Przyklad XXII. A 3-Fenylo-5-keto-l,2,4-tria- zoline-3 o wzorze 130 otrzymuje sie wedlug przy¬ kladu XXA z hydrazydu kwasu benzoesowego.Przy zakwaszaniu wytraca sie produkt w tempe- 55 raturze topnienia 245°C, który przekrystalizowuje sie z .alkoholu zawierajacego wode (temperatura topnienia 248°C). Wydajnosc: 41%.Obliczono: (zawartosc wody 1 mol) 73,7% C, 5,0% H, 23,5% N 60 Otrzymano: 53,8% C, 5,0% H, 23,5% N.Pasma w widmie IR przy 3415, 3350—2370, 1645, 1605, 1536, 1325, 1228, 903 i 700 cm-1 (w nujolu).B) 2-Chlorokarbonylo-3-fenylo-5-keto-l,2,4-tria- zoline o wzorze 131 otrzymuje sie wedlug przy- 65 kladu XXB z produktu z przykladu XXIIA po25 przekrystalizowaniu z mieszaniny benzen/pentan z wydajnoscia wynoszaca 13,5%. Substancja stala, temperatura rozkladu okolo 100°C.Pasma w widmie IR (w nujolu) przy 5500—2500, 1830^1770, 1750^1720, 1615 i 1305 cm-1.C) Wedlug przykladu XXC z ampicyliny i pro¬ duktu z przykladu XXII B otrzymuje sie sól so¬ dowa D-a-[(3-fenylo-5-keto-l,2,4-triazolin-3-ylo-2)- -karbonyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 132 z wydajnoscia 45%.Zawartosc penicyliny wedlug widm NMR i IR: 80—85%, Pasma w widmie IR przy 3300, 1765, 1670, 1615, 1535 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy % = 2,6 (m), 10H); 4,4^4,7 (m, 3H); 5,8 (s, 1H i 8,43 + 8,49 ppm (d, 6H).Przyklad XXHL A) Wedlug przykladu XXB z 4-metylo-3,5-dwuketo-l,2,4-triazolidyny (wytwo¬ rzonej wedlug Org. Synth. 51, 122) otrzymuje sie 1 - chlorokarbonylo-4-metylo-3,5-dwuketo-l, 2,4-tria- zolidyne o wzorze 133 z wydajnoscia 82%. Widmo IR: bardzo silne pasma przy 1800—1720 cm-1.B) Wedlug przykladu XXC z produktu z przy¬ kladu XXIIIA i ampicyliny otrzymuje sie sól so¬ dowa D-a-l[(4-metylo-3,5-dwuketo-l,2,4-triazolidy- nylo-l)-karbonyloamino]-benzylOipenicyliny o wzo¬ rze 134 z wydajnoscia 75%.Zawartosc penicyliny wedlug widm IR i NMR: 80%.Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za po¬ moca spektroskopii NMR zawartosc 4% octanu etylu, 3% etylopentanokarboksylanu sodu i 2,5% wody): 46,3% C, 4,6% H, 14,8% N/5,6% S Otrzymano: 45,7% C, 4,6% H, 14,2% N, 6,0%S.Pasma w widmie IR przy 3280, 1770, 1727, 1632 i 1532 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,4—2,8 (m 5H); 4.4 (s), 4,55 (AB, J = 4Hz) (razem 3H); 5,8 (s, 1H), 7.05 (s, 3H) i 8,45 + 8,55 ppm (d, 6H).Przyklad XXIV. A) Wedlug, przykladu XXB z 4-etylo-3,5-dwuketo-l,2,4-triazolidyny (otrzyma¬ nej wedlug Org. Synth. 51, 122) dtrzymftije sie 1- -chlorokarbonylo-4-etylo-3,5-dwuketo-l,2,4-triazo- lidyne o wzorze 135 w postaci substancji stalej o temperaturze rozkladu 140°C z wydajnoscia 34%.Bardzo silne pasmo w widmie IR przy 1840—1600 om-1 (w nujolu).B) Wedlug przykladu XXC z produktu z przy¬ kladu XXIVA i ampicyliny otrzymuje sie sól so¬ dowa D-a-[(4-etylo-3,5-keto-l,2,4-triazolidynylo-l)- -karbonyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 139 z wydajnoscia 80%.Zawartosc penicyliny . wedlug widm IR i NMR: 85% Pasma w widmie IR przy 3260, 1760, 1730—167t), 1625 i 1532 cm-1 Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,4 — 2,8 (m, 5H), 4,3 (s, 1H); i 4,5 (AB, J = 4Hz) (razem 3H); ,8 '(s, 1H), 6,45 (q, 2H), 8,4 + 8,5 (d, 6H), i 8,8 ppm (t, 3H).Przyklad XXV. A) Wedlug przykladu XXB z 4-fenylo-3,5-dwuketo-l,2,4-triazolidyny (wytwo¬ rzonej wedlug Org. Synt. 51, 122) otrzymuje sie l-chlorokarbonylo-4-fenylo-2,5-dwuketo-l,2,4-tria- $0461 26 zolidyne o wzorze 137 z wydajnoscia 77% po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny aceton/pentan.Temperatura rozkladu okolo 122°C.Obliczono 45,1% C, 2,5% H, 14,8% Cl Otrzymano: 45,4% C, 3,0% H, 13,6% Cl Pasma w widmie IR przy 3300—2400, 1730, 1755, 1712, 1300, 1270, 1232, 1106 i 770 om"1 B) Wedlug przykladu XXC z produktu z przy¬ kladu XXV A i ampicyliny otrzymuje sie sól so¬ lo dowa D-a-[(4-fenylo-3,5-dwuketo-l,2,4-triazolidyny- lo-l)-karbonyloamdno]-benzylopenicyliny o wzorze 133 z wydajnoscia 69%.Obliczono: (z uwzglednieniem oznaczonej za po¬ moca spektroskopii w NMR zawartosci 5,1% octa- nu etylu, 6,4% etylopentanokarboksylanu sodowe¬ go i 1,8% wody): 50,9% C, 4,6% H, 12,7% N, 4,9% S.Otrzymano: 49,2% C, 5,0% H, 12,3% N, 5,3% S Zawartosc: ^-laktamu wedlug widm NMR i IR okolo 85%.Pasma w widmie IR przy 3270, 1770, 1720, 1640, 1530, 1330 i 1255 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,3 — 2,8 (m, 10H); 4,3 (s) 4,5 (AB, J = 4Hz) (razem 3H); 5,6 (s, 1H), 8,4 + 8,5 ppm (d, 6H).Przyklad XXVI. Postepuje sie wedlug przy- kladu IB zastepujac stosowana w tym przykladzie ampicyline nastepujacymi zwiazkami: D-a-amino-m-metylobenzylopenicylina, D-a-amino-p-metylobenzylopenicylina, D-a-amino-o-fluorobenzylopenicylina, D-a-amino-m-fluorobenzylopenicylina, D-a-amino-p-fluorobenzylopenicylina, D-a-amino-m-chlorobenzylopenicylina, D-a-amino-p-chlorobenzylopenicylina, D-a-amino-p-nitrobenzylopenicylina, D-a-amino-p-cyjanobenzylopenicylina, D-a-amino-m-metoksybenzyloperiicylina, D-a-amino-p-metoksybenzylopenicylina, 40 D-a-amino-m-hydroksybenzylopenicylina, D-a-amino-m,p-dwuhydroksybenzylopenicylina, D-a-amino-p-acetoksybenzylopenicylina, D-a-amino-p-acetaminobenzylopenicylina, D-a-amino-p-dwumetyloaminobenzylopenicylina, 45 D-a-amino-p-sulfamylobenzylopenicylina, D-a-amino-a-2-tienylometylopenicylina lub D-a-amino-a-3-tienylometylopenicylina, przy czym otrzymuje nizej podane penicyliny w postaci ich soli sodowych: 50 D-a-[(4-metylo-5-keto-5-pirazolinylo-2)-karbonyT loaminom-metylobenzylopenicyline, D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- loamino]-p-nxetylobenzylopenicyline, D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbonylo:- 53 amino]-o-fluoirobenzylopemcyline, D-a-:[(4-metylo-5-kefc)-3-pirazolidylo-2)-karbonylo- amino]-in-fiuorobenzylopenicyline, D-a-[4-metylo-5-keto-3vpirazolinylo-2)-karbonylo^ amino]-p-fluorobenzylopenicyline, , oo D-a-[(4-metylo^5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbonylo- amino]-m-chlorobenzylopenicyline, D-a-[(4-metylo-5-lketo-3-pirazolinylo-2)-karbonylo* amino]-p-chlorobenzylopenicyline, D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- 05 loamino]-p-nitrobenzylopenicyline,27 D-a-t(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbonylo- amino]-p-cyjanobenzylopenicyline, D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbonylo- amino]-mTmetoksybenzylopenicyline, D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbonylo- amino]-p-metoksybenzylopenicyline, D-a-{(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbonylo- amino]-p-hydroksybenzylopenicyline, JD-a7(;(4-metyio-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- loamino]-imyp-dwuhydroksybenzylopenicyline, D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- loaminoj-p-acetoksybjenzylopenicyiine, JD-aT[(4-metylp-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- loaminol-p-acetamidobenzylopenicyline, E)-a-[4-(nietylo-5-keto-3-pirazolidynylo-2)-karbo- nyloamino]-p-dwumetylobenzylopenicyline, D-a-[i(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- lQamino]-p-sulfamylobenzyloperiicyline, D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- .loamino]-a-2-tienylometylopenicyline, D-a-f(4Hmetylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- loaminol-a-3-tienylometylopenicyline.Przyklad XXVII. Postepuje sie wedlug przy¬ kladu IB zastepujac stosowana w tym przykla¬ dzie ampicyline nastepujacymi zwiazkami: D-a- -amino-p-hydraksybenzylopenicylina, lub D-a-ami- no-a-i(l,4-cykloheksadienylo-1)-mety lopenicylina i stosowana w tym przykladzie 2-chlorokarbonylo- -4-metylo-5-ketopirazoline-3, 2-chlorokarbonylo-5- ^etopirazoiline-S, 2-ichloirokarboinylo-3-imetylo-5- ^keitapirazolijne-3, 2rohlO'rokarbonylo-4-ienylo-5-ke- topirazolina-3, l-chlorokarbonylp-3-ketopirazolidy- na, 1-chlorokarbonylo-3-keto-4-metylopirazolidyna, l-chlorokarbonylo-3-keto-5-metylopirazolidyna, 1- -chlorokarbonylo-3-keto-4-fenylopirazolidyna, wzglednie l-chlorokarbonylo-3-keto-5-fenylopirazo- lidyna, przy czym otrzymuje sie nastepujace peni¬ cyliny w postaci ich soli sodowych: * D-a-[(5-keto-3-,pirazolinylo-2)-karbonyloamino]-p- -hydroksybenzylopenicyline, D-a^(3-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbony- loamino]-p-hydroksybenzylopenicyline, D-a-t(4-fenylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbonylo- amino]-p-hydroksybenzylopenicyline, D-a-[<3-ketopirazolidynylo-l)-karbonyloamino]-p- -hydroksybenzylopenicyline, D-a-[(3-keto-4-Tnetylopirazolidynylo-l)-karbónylo- amino]-p-hydroksybenzylopenicyline, D-«-[i(3-keto-5-metylopirazolidynylo-l)-karbonylo- amiino]-p-hydroksybenzylopenicylineJ D-a-[(3-keto-4-fenylopirazolidynylo-l)-karbonylo- amino]-p-hydroksybenzylopenicyline, D-a-[(3-iketo-5-fenylopirazolidynylo-2)-karbonylo- -amino]-p-hydroksybenzylopenicyline, D-a-[(5-keto-3-pirazolidynylo-2)-karbonyloamino]- -a-(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylQpenicyline, D-a-[(3-metylo-5-ketopirazolinylo-2)-karbonylo- a'min9]-(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylopeni'cyline, D-c-[(4-fenylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-karbonylo- amino]-a-(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylopenicy li¬ ne, :¦;, D-a-i{3-ketopirazolidy:nylo-l)-karbonyloamino]- -a-l,4-cyklóheksadienylo-l)-metylopenicyline, D-a-[(3-keto-4-metylopirazolidynylo-l)-karbonami- do]-aJ(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylopenicyline, D0461 zs D-a-[(3-keto-5-metylopirazolidynylo-l)-karbonylo- amino]-(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylopenicyline, D-a-[(3-keto-4-fenylopirazolidynylo-l)-karbonylo- amino]-(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylopenicyline lub D-a-[(3-keto-5-fenylopirazolidynylo-l)-karbony- loamino]-cc-i(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylopeni- cyline.Przyklad XXVIII. Postepuje sie wedlug przykladu IB zastepujac stosowana w tym przy- kladzie 2-chlorokarbonylo-4-imetylo-5-ketopirazoli- ne-3 nastepujacymi zwiazkami: 2-chlorotiokarbonylo-5-ketopirazolina-3, 2-chlorotiokarbonylo-4-metylo-5-ketopirazolina-3, 2-chlorotiokarbonylo-4-fenylo-5-ketopirazolina-3, 2-chlorotiokarbonylo-3-fenylo-5-ketopirazolina-3, 1 - chlorotiokarbonylo-3-ketopirazolidyna, l-ichlorotiokarbonylo-3-keto-4-metylopirazolidyna, l-chlorotiokarbonylo-3-keto-4-fenylopirazolidyna, 2-chlorotiokarbonylo-5-keto-l,2,4-triazolina-3 lub 2-chlorotiokarbonylo-3-metylo-5-keto-l,2,4-triazo- lina-3, przy czym otrzymuje sie nastepujace peni¬ cyliny w postaci ich soli sodowych: D-a-[(5-keto-3-pirazolidylo-2)-tiokarbonyloamino]- -benzylopenicyline, D-a-[(4-metylo-5-keto-3^pirazo- linylo-2)-tiokarbonyloamino]-benzylopenicyline, D-a-[(4-fenylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-tiokarbony- loaminoj-benzylopenicyline, D-a-[(3-fenylo-5-keto-3-pirazolinylo)-tiokarbonylo- zo amino]-benzylopenicyline, D-a-[(3-ketoipdraziolidyinylo)-tiokarbo!nyloamiino]- -benzylopenicyline, D-a-[(3-keto-4-metylopirazolidynylo-l)-tiokarbony- loaminoj-benzylopenicyline, D-a-[(3-keto-4-fenylapirazolidynylo-l)-tiokarbony- loaminoj-benzylopenicyline, D-a-[(5-keto-l,2,4-triazolin-3-ylo-2)-tiokarbonylo^ amino]-benzylopenicyline lub D-a-[(3-metylo-5-keto-l,2,4-triazolin-3-ylo-2)-tio- 40 karbonyloamino]-benzylopenicyline Przyklad XXIX. Postepuje sie wedlug przy¬ kladu IB zastepujac stosowana w tym przykladzie ampicyline nastepujacymi zwiazkami: D-a-amino-p-hydroksybenzylopenicylina, 45 D-G-amino-(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylopeni- cylina, D-a-amino-p-chlorobenzylopenicylina lub D-a-ami- no-p-nitrobenzylopenicylina oraz stosowana 2-chlo- rokarbonylo-4-metylo-5-ketopirazoline-3, kazdora- 50 zowo: 2-chlorotiokarbonylo-5-ketopirazolina-3, 2- • -ehlorotiokarbonylo-4-,metylo-5-ketopirazolina-3, 1- -chlorotiokarbonylo-3-ketopirazolidyna lub 1-chlo- rotiokarbonylo-3-keto-4-metylopirazolidyna i otrzy¬ muje sie nastepujace penicyliny w postaci ich so- 55 H sodowych: D-a^[5-keto-3-pirazolinylo-2)-tibkarbonyloamino]- -p-hydroksybenzylopenicyline, D-a-[(5-keto-3-pirazolinylo-2)-tiokarbonyloamino]- -a-(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylopenicyline, go D-Cv-[(5-keto-3-pirazolinylo-2)-tiokarbonyloamino]- -p-chlorobenzylopenicyline, D-a-f(5-keto-3-pirazolinylo-2)-tiokarbonyloamino]- . -p-nitrobenzylopenicyline, D-a-[,(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-tiokarbo- G5 nyloamino]^p-hydroksybenzylopenicyline,29 D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-tiokarbo- nyloamino]-a-(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylope- nicyline, D-a-[(4-metylo-5-keto-3-pirazolinylo-2)-tiokarbo- nyloamino]-p-chlarobenzylopenicyline, D-c£-[i(4Hmetylo-5-keto-3-p!iirazoil!inylo-2)-ltioka;rbony- loamino]-p-nitrobenzylopenicyline, D-a-[(3-ketopirazolidynylo-l)-tiokarbonyloamino]- -p-hydroksybenzylopenicyline, D-a-[i(3-ketopirazolidynyio-l)-tiokarbonyloamino]- -cHf1,4-cykloheksadienylo)-metylopenicyline, D-a- -[3-ketopirazolidynylo-l)-tiokarbonyloamino]-p- -chlorobenzylopenicyline, D-a-[(3-ketapirazolidynylo-l)-tiokarbonyloamino]- -p-nitrobenzylopenicyline, D-a-[(3-keto-4-metylopirazolidynylo-l)-tiokarbony- loamino]-p-hydroksybenzylopenicyline, D-a-[(3-keto-4-metylopirazolidynylo-l)-tiokarbo- nyloamino]-a-(l,4-cykloheksadienylo-l)-metylope- nicyline, D-cH[(3-keto-4-metylopirazolidynylo-l)-tiokarbo- nyloamino]-p-chlorobenzylopenicyline, lub D-a-[(3-keto-4-metylopirazolidynylo-l)-tiokar- bonyloamino]-p-nitrobenzylopenicyline.Przyklad XXX. A) Rozpuszcza sie lub dys¬ perguje w 2i9,4 czesciach wagowych 3-metylo-5^ -ketopirazoliny-(2) w 600 czesciach objetosciowych czterowodorofuranu i po ochlodzeniu do tempera¬ tury 0i—5°C dodaje sie 2,3 czesci objetosciowe tio- fosgenu. Nastepnie chlodzac dalej wkrapla sie 42 czesci objetosciowych trójetyloamiiny i mieszanine .reakcyjna pozostawia sie na noc w temperaturze 0°C. Obecny osad odsacza sie i przeszacz odparo¬ wuje sie 'Calkowicie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie brazowy olej, który po traktowaniu eterem zestala sie. Wydajnosc 21,3% czesci wago¬ wych ^-chlorotiokarbonylo-S-metylo-iS-ketoparazo- liny-(3) o wzorze 139.B) Rozpuszcza sie 4,0 czesci wagowe ampicyliny w 40 czesciach objetosciowych 80% wodnego czte¬ rowodorofuranu -przy wartosci pH 7,0-—7,5 uzyska¬ nej za pomoca trójetyloaminy.Do tego roztworu dodaje sie 1,9 czesci wagowej surowej 2-chlorotiokarbonylo-!3-metyio-5-ketopira- zoliny^3, utrzymuje sie stala wartosc pH 7 przez odpowiednie dodawanie trójetyloaminy. Miesza sie jeszcze do' momentu stwierdzenia, ze wartosc pH 7 utrzymuje sie juz bez dodatku trójetyloaminy.Nastepnie rozciencza sie woda, usuwa czterowo- dorofuran pod zmniejszonym cisnieniem, pokrywa octanem etylu i zakwasza do wartosci pH 1,5.Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, osu¬ sza Mg'S04 wytraca' penicyline w postaci soli so¬ dowej za pomoca roztworu 2-etylopentanokarbo- ksylanu sodu.Wydajnosc 1,4 czesci wagowej soli sodowej D- -a-[(3Hmetylo-5-'keto-3-pirazolinylo-2;)-tiokarbony- loamino]-benzylopenicyliny o wzorze 140.Zawartosc ^-laktamu: 75% Penicylina zawiera 2-etylopentanokarboksylan sodu, octan etylu, eter i wode co uwzgledniono przy obliczaniu danych analitycznych.Obliczono: 46,3% €, 5/7% H, 10,8% N, 9,9% S Otrzymano: 45,4% C, 4,8% H, 10,5% N, 10,2% S Przyklad XXXI. A) Mieszanine 10,8 czesci wagowych 4-metylo-5-ketopirazolidyny,100 czesci objetosciowych czterowodorofuranu i 7,7 czesci ob¬ jetosciowych tiofosgenu miesza sie pirzez noc w temperaturze 0°C.Obecny osad odsacza sie, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem.'" Wytracony przy tym osad powieksza sie przez dodanie eteru odsacza i szyibko pirzekrystalizowuje z nitrometanu w tem¬ peraturze ,$0'oC.Wydajnosc: 2,5 czesci wagowe 2-chlorotiokarbony- ilo-4-imetylo-5-ketopirazo[Lidyny o wzorze 141. Tem¬ peratura topnienia 156—160°C z rozkladem.Substancja nie jest calkowicie czysta. Zawiera % zwiazku o wzorze 142.Uwzgledniono to przy przeliczaniu danych anali¬ tycznych.Obliczono: 34,0% C, 4,1% H, 17:,5% Cl, 16,i6% N, 117,4% S.Otrzymano: 34,2% C„ 4,3% H, 17,9% Cl„ 117,2% N, 17,4% S.B) Wedlug przykladu XXX z 4,0 czesci wago¬ wych ampicyliny i 2,0 czesci wagowych 2-chloro- ti'Oka!rbo,nylo-4-!metylo-5-ketopirazJolidyny otrzymu¬ je sie I,i6 czesci wagowej soli sodowej D-a-[(4-me- tylo-5-ketopirazolidynylo-2)-|tiokarbonyloamino]- -benzylopenicyliny o wzorze 143;.Zawartosc /Maktaimiu: 80% Obliczono: (z uwzglednieniem zawartosci H^O) 43,8% C, 5,4% H, 12,1% N, 11,2% S.Otrzymano: 44,2% C, 5,2% H, 11$% N, 11,2% S.Przyklad XXXII. Do 200 ml wody wprowa¬ dza sie 40,3 czesci wagowych ampicyliny, dopro¬ wadza do wartosci pH 7,5^8,0 przez wprowadze¬ nie, mieszajac, 2n NaOH i w ciagu 5 minut doda- je sie porcjami li6,l czesci wagowych 2-chlorokar- bO'nylo-4-metylo-5-ketopirazoliny-3!,- przy - czym utrzymuje sie wartosc pH 7,5—18,0 za pomoca 2m NaOH. Miesza sie jeszcze przez okolo 30 minut do stwierdzenia, ze podana wartosc pH otrzymuje sie 40 juz bez dodawania NaOH. Nastepnie ekstrahuje sie 100 -czesciami objetosciowymi octanu etylu i odrzuca, traktuje sie ponownie 200- czesciami robje¬ tosciowymi, octanu etylu i zakwasza, chlodzac lo-. dem, do wartosci pH 2,0. ¦ .. ; * 45 Octan etylu oddziela sie, faza wodna ponownie ekstpahuje sie i polaczone wyciagi octanowe prze¬ mywa woda, osusza za pomoca MgS04.. Nastejpnie traktuje sie 100 czesciami objetosciowymi 1 molo¬ wego roztworu 2-etylopentanokarboksylanu sodo- 50 wego w eterze zawierajacym metanol, odparowuje sie w wyparce rotacyjnej w terriperaturze pokojo¬ wej do oleistej konsystencji, rozpuszcza w malej ilosci imetanoloi i miesza w 1000 czesciach, obje¬ tosciowych mieszaniny e^ter/metanol 10:1 (O^C). Od^ 55 sacza sie, przemywa eterem i osusza, za pomoca P2O5 i scinek parafinowych. Wydajnosc soli sodo¬ wej D-a-[i(4-imetyIo-5^:ketopirazolin-3-ylo-2)-karbo- nyloaminol-benzylopenicyliny o wzorze 144: 90%.Pasmo w widmie IR przy i3250, 1760', 16618, 1602, 60 1503, 1317 i 12018 cm-1 (w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy r = 2$5 (1H), 2,3^- 2,8 (5H), 4$ (1H), 4,5 (2H), 5,8 <1H), 8,0)5 (3H), 84 (3H) i 8,45 ppm (3H), Przyklad XXXIII. Do 200 czesci obje'toscLo-31 90461 32 iwych wody 'wprowadza sie 40 trójwodzianu ampicyliny i doprowadza do wartosci pH 8,0 przez dodanie 2n lugu sodowego, .nastepnie w ciagu 15 minut wprowadza sie porcjami 16,1 czesci wagowych 2-chlorokaribonylo-4-metylo-5-ke- topirazoliny-(3), przy czym* utrzymuje sie wartosc pH 8 za pomoca lugu sodowego. Miesza sie jeszcze do stwierdzenia, ze wartosc pH 8 utrzymuje sie juz Ibez dodawania lugu sodowego (okolo 30 mi¬ nut), ekstrahuje sie il0'0 czesciami objetosciowymi eteru, odrzuca sie, pokrywa 150 'czesciami objeto¬ sciowymi swiezego eteru.Nastepnie, chlodzac lodem i mieszajac, doprowa¬ dza sie do wartosci pH 2 za pomoca 2n HOl, od¬ dziela sie eter, faze wodna ekstrahuje sie jeszcze raz 110 czesciami objetosciowymi eteru i polaczo¬ ne wyciagi eterowe wytrzasa sie z 50 czesciami objetosciowymi wody. Eter miesza sie przez 5 mi¬ nut z 10 g MgS04, przez 1 godzine, nastepnie od¬ sacza sie bez przemywania.Oddzielnie rozpuszcza sie 3,8 czesci wagowe so¬ du w 2i60 czesciach objetosciowych 'bezwodnego etanolu, traktuje sie 13,7 czesciami wagowymi kwasu :2-etylokapronowego i 12 czesciami obje¬ tosciowymi wody i chlodzi do temperatury 0°C.Dodaje sie, mieszajac, wyzej otrzymany roztwór eterowy do 'kwasu penicylinowego, zaszczepia sie i miesza przez 24 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Wykrystalizowana sól penicyliny odsacza sie i dysperguje w 50 czesciach objetosciowych mie¬ szaniny eter/etanol 3A ponownie odsacza sie i przemywa 10i0 czesciami objetosciowymi eteru.Wydajnosc krystalicznej soli sodowej D-a-[4-me- tylo-5-ketopirazolin-3-ylo-2).-karbonyloamino]-ben- zylopenicyliny wzcr 144: 28,3 czesci wagowe = 57%.Pasma w widmie IR przy 3320, 1784, 1716, 1674, 1615, 1596, 1300 i 1195 cni"1 (w nujolu). PL

Claims (4)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych penicylin o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe dwu- wartosciowa o wzorach 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, w których to wzorach Rlf R2, R3, R4, R5, Re i R7 oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgale¬ zione rodniki alkilowe zawierajace do 5 atomów wegla, aryloalkilowe zawierajace do 8 atomów wegla, arylowe, podstawione rodniki arylowe lub tienylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, B oznacza grupe o wzorach 14, 15, 16 lub 17, przy czym we wzorze 14 symbole R9, Rq i Rio oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu,.jodu, nizsze rodni¬ ki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, nizsze gru¬ py allkilotio, nizsze grupy alkilosuMonylowe, sulfa- mylowe, nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwualki- loaminowe, nizsze grupy alkanoiloaminowe, nizsze grupy alkanoiloksylowe, nizsze grupy alkilosulfo- nyloaminowe, trójfluorometylowe lub hydroksylo¬ we i w podanym zakresie znaczen moga miec ta¬ kie same lub rózne znaczenie, E oznacza grupe = 0 lub = S i kltóre to ze wzgledu na obecnosc asy¬ metrycznego atomu wegla C moga istniec w obu mozliwych konfiguracjach R i S i jako mieszaniny otrzymanych diasteroizomerów, oraz ich nietoksy¬ cznych stosowalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym B i C maja wyzej podane znaczenie, Rn, R12, R13 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym A, E i Ri maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chlo¬ rowca, grupe azydowa, lub grupe o wzorach 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 lub 27, w bezwodnych lub zawierajacych wode rozpuszczalnikach wobec zasady, po czym tak otrzymane penicyliny ewentu¬ alnie przeprowadza sie w ich nietoksyczne stoso¬ wane w farmacji sole.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych penicylin o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe dwu- wartosciowa o wzorach 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, w których to wzorach Ri, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru, proste lub roz¬ galezione rodniki alkilowe zawierajace do 5 ato¬ mów wegla, aryloalkilowe zawierajace do 8 ato¬ mów wegla, arylowe, podstawione rodniki arylowe lub tienylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, B oznacza grupe o wzorach 14, 15, 16 lub 17, przy czym we wzorze 14 symbole R9, Rg i Rio oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, nizsze rodni¬ ki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, nizsze gru¬ py alkilotio, nizsze grupy alkilosulfonylowe, sul- famylowe, nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwu- alkiloaminowe, nizsze grupy alkanoiloaminowe, niz¬ sze grupy alkanoiloksylowe, nizsze grupy alkilo- sulfonyloaminowe, trójfluorometylowe lub hydro¬ ksylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, E oznacza grufre = O lub = S i które ze wzgledu na obecnosc asymetrycznego atomu wegla C moga istniec w obu mozliwych konfiguracjach R i S i jako mie¬ szaniny otrzymanych diasteroizomerów, oraz ich nietoksycznych stosowalnych w farmacji soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w których Bi C maja wyzej podane znaczenie, Rn— R12 oiznaczia rodnik o wzorze 18 i R13 oznacza atom wodoru, poddaje sie ^reakcji ze zwiazkami o wzo¬ rze 3, w którym A, E i Ri maja wyzej podane zna¬ czenie, a W oznacza atom chlorowca, grupe azydo¬ wa, lub grupe o wzorach, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 lub 27, w bezwodnych lub zawierajacych wode roz¬ puszczalnikach wobec zasady, po czym tak otrzy¬ mane penicyliny ewentualnie przeprowadza sie w ich nietoksyczne sole stosowane w farmacji.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych penicylin o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe dwu- wartosciowa o wzorach 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, w których to wzorach Ri, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgale¬ zione rodniki alkilowe zawierajace do 5 atomów wegla, aryloalkilowe zawierajace do 8 atomów wegla, arylowe, podstawione rodniki arylowe lub tienylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, B oznacza grupe o wzorach 14, 15, 16 lub 17, przy czym we wzorze 14 symbole R9, Rg i Rio oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, nizsze rod¬ niki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkilotio, nizsze grupy alkilosulfonylowe, sul- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6090461 33 famylowe, nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwu- alkiloaminowe, nizsze grupy alkanoiloaminowe, niz¬ sze grupy alkanoiloksylowe, nizsze grupy alkilo- sulfonyloaminowe, trójfluorometylowe lub hydro¬ ksylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, E oznacza grupe = O lub = S i które ze wtzgledu ma oibeonosc a- symetrycznego atomu wegla C moga istniec w obu mozliwych konfiguracjach R i S i jako mieszaniny otrzymanych diasteroizomerów, oraz ich nietoksycz¬ nych stosowalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym B i C maja wyzej podane znaczenie, Rn i R12 oz¬ naczaja atomy wodoru, a R13 oznacza grupe o wzo¬ rze 19, w którym R14, R^ i Rig oznaczaja rodniki alkilowe, zawierajace do 6 atomów wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym A, E i Rj maja wyzej podane znaczenie, a W oz¬ nacza atom chlorowca, grupe azydowa, lub grupe o wzorach 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 lub 27, w bez¬ wodnych lub nie zawierajacych grup hydroksylo¬ wych rozpuszczalnikach lub w rozpuszczalnikach zawierajacych wode i grupy hydroksylowe z do¬ datkiem lub bez dodatku zasady w temperaturze okolo —20°C do 50°C, po czym tak otrzymane pe¬ nicyliny ewentualnie przeprowadza sie w ich nie¬ toksyczne stosowane w farmacji sole.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych penicylin o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe dwu- wartosciowa o wzorach 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 lub 13, w których to wzorach R1? R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru, proste lub rozgale¬ zione rodniki alkilowe zawierajace do 5 atomów wegla, aryloalkilowe zawierajace do 8 atomów 34 wegla, arylowe, podstawione rodniki arylowe lub tienylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, B oznacza grupe o wzorach 14, 15, 16 lub 17, przy czym we 5 wzorze 14 symbole R9, R8 i R10 oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, nizsze rod¬ niki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkilotio, nizsze grupy alkilosulfonylowe, sul- famylowe, nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwu- 10 alkiloaminowe, nizsze grupy alkanoiloaminowe, niz¬ sze grupy alkanoiloksylowe, nizsze grupy alkilo- sulfonyloaminowe, trójfluorometylowe lub hydro¬ ksylowe i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, E oznacza grupe 15 = O lub = S i które ze wzgledu na obecnosc a- symetrycznego atomu wegla C moga istniec w obu mozliwych konfiguracjach R i S i jako mieszaniny otrzymanych diasteroizomerów, oraz ich nietoksy¬ cznych stosowalnych w farmacji soli, znamienny 20 tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym B i C maja wyzej podane znacznie Rn i R13 oz¬ naczaja grupy o wzorze 19, w którym R14, R15 i R16 oznaczaja rodniki alkilowe zawierajace do 6 atomów wegla a R12 oznacza atom wodoru, pod- 25 daje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w któ¬ rym A, E i Rj maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chlorowca, grupe azydoiwa, lub grupe o wzorach 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 lub 27, w bez¬ wodnych lub nie zawierajacych grup hydroksylo- 30 wych rozpuszczalnikach lub w rozpuszczalnikach zawierajacych wode i grupy hydroksylowe z do¬ datkiem lub bez dodatku zasady w temperaturze okolo —20°C do 50°C, po czym tak otrzymane penicyliny ewentualnie przeprowadza sie w ich 35 nietoksyczne stosowane w farmacji sole.90461 COOH Wzór 1 e-CH- I NH % CO-N —CH I I R12 I )l — CH' — N. r" A A V_N \ / .CH? L \ CH- •CH I COOnn \op Wzór CE-W Wzór ¦N R, .NH Wzór U a r9 o \u I2 II -C-C-C- R5 R3 Wzór W? -c-c-c-c- R7 R5 R3 Wzór 6 RQ R0 O I3 I2 ||- _c=c-c- Wzór R9 O r ii •C=N- C- R., R0 O r r ii ¦C-C = N -C- R, Wzór 8 Wzór 990461 R R R 0 ,D |J |Z || C-C-N-C- l 1 1 1 R6 RA Wzór 10 0 R0 0 II \l II -C-N-C- Wzór 12 K/ Hn Hn U iA r i^ u -C=C-N-C Wzór 11 0 R9 0 li \L li -C-C-C- 1 I R, Wzór 13 R, ft R 10 Wzór U Cr 9 Wzór 15 i Wzór 16 Wzór 17 14 C — I R, V1A Wzór 18 R / -Si -R 15 16 Wzór 19 -°o NO. Wzór 20 Cl -o r\ Cl Cl Wzór 2190461 -S-CH. -0-N = C /CH3 \ CH Wzór 22 Wzór 23 -°-o Wzór 24 O -O-N O Wzór 25 — S — nizszy alkil O Wzór 26 Wzór 27 Vv7.ór 2C K3CNr -NH |vJ-CO- NH-CH-CONH-r—f^0VCH3 COOH Wzór 29 OtuK NH tsl-CO-NK-CH-CONH- S\ /H3 (D) O^Y CH3 COOH Wzór 3090461 *NH H3C Lflj-co-NH-CH-CCNH-r-f5^^ (D) JhLAh, COOH Wzór 31 |vJ-C0-NH-CH-C0NHT-T^oV 3 (D) m COOH Wzór 32 NH N-CO-NH-CH-CON JHT~TV 3 (D) o^T ¦ CU, COOH Wzór 33 NH N- CONH -CH-CONHn—r"s\ /CH3 (0) .A ' O' CK. COOH Wzór 3 A O N- CONH-CH-CONH-r-r"S\ /CH3 'L. (D .W COOH Wzór 35 fi NH U— N -CONH- CH-CONH-r-r-S\ /CH3 (D) 0^nY\h3 COOH Wzór 3690461 OH O r^W, J ^^ NH N-CONH -CH- CONHi—r"S\ /CH3 (D) J_i CHL 3n^ ^nh C^NY CH3 COOH Wzór 37 (D) oW O f!H L!—KJ- '3 COOH OH Wzór 38 N-CONH-CH-CON!f ~~^\ .CH. 0^-1-^ CH3 COOH O f^^i Wzór 39 u—N NH -CONH-CH-CONH-r-r-S\ ,CH' (D o^A, COOH Wzór m o "Ni! I I" ' N- CONH-CH-CONH-r-r'^/^ (D) 0^NY NCH3 COOH Wzór Z.1 I NH 1— N -CONH-CH-CONH-i—r'S\/CH3 COOH Wzór A 2d046l OH O u—N NH - CONH - CH-CONH-i—r-SV0"3 COOH Wzór 43 NH N-CONH-CH-CONH~r—rA /CH3 (D) i I \/ J COOH Wzór 44 NH , N-CONH-CH-CONH-r—rS\/CH3 (D o^A ^ 'COOH O rf^i i! I Wzór 45 •C-f—N-CONH-CH-CONHt—r"S\ /Cri3 r'3 0^^ CH3 COOH O Wzór £6 //XX COOH Wzór 47 O H3C.JVCH3 -N- CONH- CH- CONH-r—r^\ /CH3 (D) o^y-3 COOH Wzór 48904(51 O H3CJ^N/C0NH- ^;c0NHtT5VCH3 i 0^NYV CH3 COOH 3 H Wzór Z.9 O /CH3 u^ V ' S TH N- CONH-CH- CONH-p-r^^W 3 H3C (« ^CH3 COOH Wzór 50 * O /CONH- CH-CONH-j—r^SwCH3 N' (D) H,C "CU n. "" 0^V3 3U un3 COOH , ^ Wzór 51 hi-CONH-CH-CONH^-r-Sv /CH3 COOH Wzór 52 N-CONH-CH-CONHT-t^S\/CH3 tik (D) I I K /^c XCH. n^NY CH3 COOH Wzór 53 N- CONH- CH-CONH-r—r^5wCH3 Sh3 COOH Wzór 5£90461 COOH Wzór 55 rrVH3 ^N^\CH3 COOH- Wzór 56 A- CONH- CH-CONHt—r* V3 o X A— N-CONH-CH-CONH H3C (D) y O U N NH u— N- CONH- CH-CONH-r—^S\ /CH3 CH3CH2 (D) Qi-NY COOH O ff^l Wzór '57 JJ , ^T—N-CONH-CH-CONH-p-T^5^/0^ COOH 1 , Wzór 58 O <^VV_... J ^ ,C* O N- COislH- CH-CONH-r—1^°^"-"3 (D) J^w* CH O" COOH Wzór 59 3 CH3CH O ,-N^NH y~N- CONH-Ch-CONHt^As/1^ (D COOH Wzór 60-10461 0 -N-CONH-CH-GONH-r—f\/ 2 O (D) I.' Xu v lv^/ CH O I 3 COOH Wzór 61 O H3C- ^-CS-NH-CH-CONH (D) a-m -Sv .CH. OH & NH N-CS-NH-CH-CCNH- NY NCH3 COOH vVi.br 62 5 ,Ci!0 (D) O TT "V""J 0^NYCH3 COOH V'.'- 63 NH ¦A-CS-NH-CH-CONH' (D) O /-N Wzór C O CH, 1 N COCl Wzór 65 O ¦s% ;ch3 • VHiH U—N-CO-NH-CH-CONH-i—r -w COONa Wzór 6590461 OtSt Wzór 67 0 AlH u— N-COCl Wzcr 68 0 // \N NH N-CO-NH-CH-CONHi H3C ( -Sx CHo O' NY CH3 COONa Wzór 69 NH COCl Wzór 70 ^00 HN , CH, Wzór 71 H3C NH N-CO-NH-CH-CONH (D) O' f -N S, CH, CH. COONa Wzór 7290461 O r fi Wzór 73 CO-NH-CH-CONHt—^S\/CH3 (D) J_,L Apm O' N~ ci,3 COONa Wzór 74 NH HN' N-CO-N 0 r%jH Mi Wzór Wzór 75 76 I T ' N-CO-NH-CH- CONH-r-|^5\/CH3 COONa Wzór 77 CH-: NH HN N-CO-N NO Wzór* 78 2Wzór 79 N-CO-NH-CH-CONH-i—r"S\/CH3 (D) Ti X 0^~NY CH3 COONa Wzór 80 WZui' CA / \Xj\X \ CH- Wzór 82 N-CO - NH-CH - CON H-r—|^S\/CH3 ^ (D) |llA CHo O l J 3 COONa OH Wzór 83 Cti o u—N- CONH-CH-CO-NHi—r"S\ /CH3 (D) I ' O" 'Y CH3 COONa Wzór 8490461 O °KA •fNii-i L—M-COMM- CH-CO-NHt-t-S. CH3 (D) 1 V J COONa Wzór 85 "NH -NH Wzór 86 O C: NH N-COCI Wzór 87 ^'H N-CO-NH-CH-CONH-f—fS\/CH3 i—r v 3 COONa Wzór 88 O H3C NH NH H3C NH N-COCl Wzór 89 Wzór 90 CK i ¦CI-I-' (D) W' I ^S CH N-CO-NH-CI-I-CONHi—[^ \/ 3 0^ -N- '\ CH, O COONa Wzór 91 O CK NH NH CH- r^NH J—N-COCl Wzór 92 Wzór 93 ¦§0461 CK O /NH - , fsi-CO-NH-CH-CONH-|—T' v ' ' (D) 0^NY CH3 COONa Wzór 94 O 'NH i-UCH—NH O ^"T H3C NH N-COC-1 PM CK- Wzór 95 Wzór 95 O " fS^1 I H3C-j— N-CO-NH-CH-CONHt—T" \/ 3 CH, ^NY^CH, COONa Wzór 97 U ^NH /7-^T— NH i ^W NH N-COCl Wzór 98 Wzór 99 O NH -N-CO-NH-CH-CONH-i—r"S\/CH3 (D' „A^ COONa Wzór 100 H3C NH ^CHq CHq o NH N^ SCH. Wzór 101 Wzór 10290461 H3C^AN/CH3 CH3^AN/C0Cl COCl CH3 Wzór 103 Wzór 104 0 I! C^3.A../CH3 ^ ^T N | I i c ru COONa V.,ur 105 ^H-5 u , ( O 3 Y^N-CO-NH-CH-CONHt—t-"-\ /¦ '3 '3 COONa Wzór 106 P O •NH J_ N CH3 CH3 !-!3 Wzór 107 Wzór 103 O O /CH3 A /C0C1 CH3 COCl CH3 ^CH3 Wzór 109 Wzór 110 O /CH3 N . - N-CO-NH- CH-CONH-i—r"5^ Ci! CH3 (D) 0^V\«. COONa Wzór 111 u00461 rO-NH-CH-CONH-p-r-5x/CH3 CH, CH. COONa Wzór 112 Wzór 113 Wzór 114 Wzór 115 O Wzór 116 Ai-CH3 [i (/-'"'Y CH3 Wzór 117 , x -!S|XCO-NH-CH-CONH // W I (D) -c- CH, s=/ CH, r v 3 O I J COONa Wzór 118 U NH u A- 1 N, m XCCl CH. Wzór 119 Wzór 12090461 CO-NH-CH-CONH-r—r5\/C'3 (D) CH, O' I 3 COONa Wzór 121 COCl Wzór 122 H -s. .a U CO-NH-CH-CONHt—r"°w^' '3 (D) 0^1 CH2 COONa Wzór 123 :h. N "-NH. 1' N- coa *2h Wzó" "25 -NH-CH-CONH-i—f^y/*' '3 COONa Wzór "26 O N^NH -—N-COCI CH3CH2 127 A/ZÓr 12*390461 O A ^3CH2NVrC0-NH-CH-CONH1-rS\/H3 \ (D) J I X COONa Wzór 136 / N^-N-COCl Wzór 13r O \=/ \/N-CO-NH-CH-CONH O S. CK O"' i CH3 COONa Wzc-' 13* \ Wzór 139 \ (R) S TH N-CS-NH-CH-CO-NHt—r^5wCH3 0^N^CH3 CH, COONa Wzór 140 H3C H N-C^ \ Cl Wzór 14190461 Wzór 142 °Y^ (R) s ch h3c ' A, i-NY^CHa ^ COOI COONa Wzór 143 W T s CH (D) cW^ COONa Wzór K4 /^v(R) n <^J- CH-CONlW-SyCHa J^ ' CrN-rCH3 + LN-COCl COOH O f< czterowodorofuran / hJD j^N ^ I M-i 0-20°C , pH = 7-8 '—N-CO-NH-CH-CONH-rn^S\/CH3 (R) ' ' N/ (/% Schemat COOH PL
PL1974170423A 1973-04-19 1974-04-17 PL90461B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2320039A DE2320039C3 (de) 1973-04-19 1973-04-19 Penicilline und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL90461B1 true PL90461B1 (pl) 1977-01-31

Family

ID=5878726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974170423A PL90461B1 (pl) 1973-04-19 1974-04-17

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3923789A (pl)
JP (1) JPS505519A (pl)
AT (1) AT329183B (pl)
BE (1) BE813876A (pl)
BG (1) BG26947A3 (pl)
CA (1) CA1025849A (pl)
CH (1) CH615183A5 (pl)
CS (1) CS187415B2 (pl)
DD (1) DD113547A5 (pl)
DE (1) DE2320039C3 (pl)
ES (1) ES425469A1 (pl)
FI (1) FI58641C (pl)
FR (1) FR2226158B1 (pl)
GB (1) GB1422304A (pl)
HK (1) HK53976A (pl)
HU (1) HU171218B (pl)
IE (1) IE39225B1 (pl)
IL (1) IL44642A (pl)
LU (1) LU69882A1 (pl)
NL (1) NL7405358A (pl)
OA (1) OA04697A (pl)
PH (1) PH10812A (pl)
PL (1) PL90461B1 (pl)
RO (2) RO64148A (pl)
SE (1) SE414499B (pl)
SU (1) SU520920A3 (pl)
ZA (1) ZA742488B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732104A1 (de) * 1977-07-15 1979-01-25 Bayer Ag Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ATE504573T1 (de) * 2001-02-20 2011-04-15 Sagami Chem Res Pyrazolderivate, deren zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und herbizid, das diese verbindungen als wirkstoff enthält

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1061335A (en) * 1965-02-16 1967-03-08 Beecham Group Ltd Penicillins
FR268F (pl) * 1966-03-25
GB1130445A (en) * 1966-04-26 1968-10-16 Beecham Group Ltd Penicillins
DE1770620A1 (de) * 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag Neue Penicilline
DE2104580C3 (de) * 1971-02-01 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Acylureidopenicilline
DE2025414C3 (de) * 1970-05-25 1980-12-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Cyclische Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren
DE2104579C3 (de) * 1971-02-01 1981-07-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Cyclische Acylureidopenicilline und sie enthaltende Arzneimittel
DE2025415C3 (de) * 1970-05-25 1981-01-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen
DE2050087A1 (en) * 1970-10-13 1972-04-20 · Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen Alpha-benzamido-ampicillin-type derivs - with antibacterial activity

Also Published As

Publication number Publication date
FI58641B (fi) 1980-11-28
OA04697A (fr) 1980-07-31
DD113547A5 (pl) 1975-06-12
RO72163A (ro) 1982-02-26
AT329183B (de) 1976-04-26
ATA317974A (de) 1975-07-15
DE2320039A1 (de) 1974-11-07
SU520920A3 (ru) 1976-07-05
CH615183A5 (pl) 1980-01-15
IE39225B1 (en) 1978-08-30
BE813876A (fr) 1974-10-18
CA1025849A (en) 1978-02-07
FR2226158B1 (pl) 1977-11-10
IL44642A0 (en) 1974-06-30
HK53976A (en) 1976-09-10
GB1422304A (en) 1976-01-28
DE2320039B2 (de) 1980-07-24
ZA742488B (en) 1975-04-30
BG26947A3 (pl) 1979-07-12
NL7405358A (pl) 1974-10-22
FI58641C (fi) 1981-03-10
AU6784974A (en) 1975-10-16
HU171218B (hu) 1977-12-28
IE39225L (en) 1974-10-19
LU69882A1 (pl) 1974-11-21
RO64148A (fr) 1979-03-15
IL44642A (en) 1977-04-29
CS187415B2 (en) 1979-01-31
JPS505519A (pl) 1975-01-21
SE414499B (sv) 1980-08-04
US3923789A (en) 1975-12-02
DE2320039C3 (de) 1981-04-23
PH10812A (en) 1977-09-07
FR2226158A1 (pl) 1974-11-15
ES425469A1 (es) 1976-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0053816B1 (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives, their production and use
US4301074A (en) 6-(1&#39;-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
SE438854B (sv) 3-metylensmorsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar
US4032521A (en) Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
NO160581B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater.
CA1226861A (en) Process for the production of penem compounds
PL90461B1 (pl)
US3966719A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US4386030A (en) Process for preparing 6-(1&#39;-hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4223037A (en) β-Lactam antibiotics and their use
US4086423A (en) Process for cephem synthesis
GB1584400A (en) (2-oxo-imidazoliden-1-yl(carbonylamino)-acetamido-cephalosporins and penicillins
US4208412A (en) β-Lactam antibiotics
US4150223A (en) Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds
CA1050010A (en) Process for preparing-3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-a3-cephem compounds
US4308259A (en) Penicillin derivatives
KR870001007B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 에스테르 제조방법
US4045437A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US4835150A (en) Cephem compounds
US3993642A (en) Penicillins
US4128724A (en) Hydrazinocarbonylamino cephalosporins
US3993770A (en) Penicillins
US3985740A (en) 7-[D-(α-amino-α-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido)]-3-(5-methylthiazol-2-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
IE51339B1 (en) Penicillin derivatives
US3979384A (en) C-3 Substituted cephalosporins