CN109053718A

CN109053718A - 一种罗格列酮糖精盐及其制备方法

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Publication number: CN109053718A
Application number: CN201810904538.3A
Authority: CN
Inventors: 陈嘉媚; 袁玫; 鲁统部
Original assignee: Tianjin University of Technology
Current assignee: Tianjin University of Technology
Priority date: 2018-08-09
Filing date: 2018-08-09
Publication date: 2018-12-21
Anticipated expiration: 2038-08-09
Also published as: CN109053718B

Abstract

本发明公开了一种罗格列酮糖精盐及其制备方法。这种罗格列酮糖精盐包含摩尔比为1：1的罗格列酮阳离子和糖精阴离子。同时还公开了这种罗格列酮糖精盐的制备方法，是将罗格列酮和糖精在溶剂中反应，通过搅拌、超声、挥发或降温析晶，得到罗格列酮糖精盐。本发明提供一种全新的罗格列酮糖精盐，这种罗格列酮糖精盐在药物的溶出性质、口感改良等方面具有明显优势，能够应用于制药工业，且制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。

Description

一种罗格列酮糖精盐及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别涉及一种罗格列酮糖精盐及其制备方法。

背景技术

药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、共晶和盐等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以盐的形式存在，可在提高药物活性成分的稳定性、增加溶解性等方面具有显著的优势。所以，在改善药物活性成分理化性质方面，药物盐型通常是第一选择。

罗格列酮(rosiglitazone)的化学名称为5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-乙氧基]亚苄基]噻唑烷-2,4-二酮，其化学结构式为：

罗格列酮化合物公开在欧洲专利EP306228中，其适于治疗和预防高血糖症，特别是Ⅱ型糖尿病、高脂血症、高血压、心血管疾病和某些进食障碍疾病。CN1101911A公开报道了罗格列酮的马来酸盐，马来酸盐具有良好的稳定性，比游离碱更易溶，目前上市的产品即为马来酸罗格列酮，其由葛兰素公司于1999年12月25日批准上市用于治疗Ⅱ型糖尿病。该产品是一个选择性过氧化酶增殖激活γ受体(PPARr)激动剂，通过提高胰岛素敏感性，增强对葡萄糖的利用而控制血糖水平。其治疗Ⅱ型糖尿病具有作用维持时间久、生物利用度高、起效快和安全性好等优点。

由于现在国内使用的罗格列酮多为进口，价格昂贵，一般患者难以承受，使临床应用受到限制。因此，开发新的罗格列酮盐型，并进行工业化生产，替代进口将具有重要意义。迄今为止，WO94/05659公开了罗格列酮酒石酸盐，CN1277965A公开了罗格列酮的盐酸盐，其磷酸盐公开于CN1964966A。CN101228157A公开了罗格列酮的氨基酸盐，其具有良好的水溶性和稳定性。

发明内容

本发明为了寻找罗格列酮的新盐以拓宽其应用范围，由此提供一种罗格列酮糖精盐及其制备方法，其辅料糖精作为一种甜味剂，一方面可以改善罗格列酮的溶出性质，另一方面可以改良罗格列酮的口感，且能够应用于制药工业中。

本发明所采取的技术方案是：

一种罗格列酮糖精盐，包含摩尔比为1：1的罗格列酮阳离子和糖精阴离子；其中，所述罗格列酮阳离子的结构式如式(Ⅰ)所示：

所述糖精阴离子的结构式如式(Ⅱ)所示：

罗格列酮糖精盐的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为7.1±0.2°、7.5±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、16.9±0.2°处具有特征峰。

罗格列酮糖精盐的X射线粉末衍射还在衍射角度2θ为9.9±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、13.3±0.2°、16.1±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.8±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、24.9±0.2°、25.8±0.2°、28.5±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

罗格列酮糖精盐属于单斜晶系，C2/c空间群；罗格列酮糖精盐的晶胞参数为 α＝90°，β＝131.2±0.2°，γ＝90°。

这种罗格列酮糖精盐的制备方法，是将罗格列酮和糖精在溶剂中反应，通过搅拌、超声、挥发或降温析晶，得到罗格列酮糖精盐。

制备方法中，罗格列酮和糖精的投料质量之和与溶剂的体积比为(30～500)mg：1mL。

制备方法中，罗格列酮和糖精的投料摩尔比为1：(0.9～1.1)。

制备方法中，溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂中的至少一种。

一种药用组合物，包括这种罗格列酮糖精盐。

这种罗格列酮糖精盐在制备用于治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理高血糖症药物中的应用。

本发明的有益效果是：

本发明提供一种全新的罗格列酮糖精盐，这种罗格列酮糖精盐在药物的溶出性质、口感改良等方面具有明显优势，能够应用于制药工业，且制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。

具体如下：

1)本发明首次将罗格列酮转化为一种全新的罗格列酮糖精盐，该罗格列酮糖精盐较罗格列酮自由碱具有较快的溶出速率和较大的表观溶解度，有利于提高罗格列酮的生物利用度。

2)本发明的罗格列酮糖精盐的辅料糖精作为一种甜味剂，可以改良罗格列酮的口感，且能够应用于制药工业中。

3)本发明公开的罗格列酮糖精盐的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。

附图说明

图1是罗格列酮糖精盐的X射线粉末衍射图；

图2是罗格列酮糖精盐的差示扫描量热分析图；

图3是罗格列酮糖精盐的热失重分析图；

图4是罗格列酮糖精盐的傅里叶变换红外谱图；

图5是罗格列酮糖精盐的不对称单元示意图；

图6是罗格列酮糖精盐的晶胞结构示意图；

图7是罗格列酮自由碱和罗格列酮糖精盐的粉末溶出曲线图。

具体实施方式

所述糖精阴离子的结构式如式(Ⅱ)所示：

进一步的，罗格列酮糖精盐的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为7.1±0.2°、7.5±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、16.9±0.2°处具有特征峰。

进一步的，罗格列酮糖精盐的X射线粉末衍射还在衍射角度2θ为9.9±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、13.3±0.2°、16.1±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.8±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、24.9±0.2°、25.8±0.2°、28.5±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

X射线粉末衍射结果是以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射得到的。

进一步的，罗格列酮糖精盐属于单斜晶系，C2/c空间群；罗格列酮糖精盐的晶胞参数为α＝90°，β＝131.2±0.2°，γ＝90°。

优选的，制备方法中，罗格列酮和糖精的投料质量之和与溶剂的体积比为(30～500)mg：1mL。

优选的，制备方法中，罗格列酮和糖精的投料摩尔比为1：(0.9～1.1)。

优选的，制备方法中，溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂中的至少一种。

进一步的，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇。

进一步的，酯类溶剂包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯，

进一步的，酮类溶剂包括但不限于丙酮、丁酮，

进一步的，醚类溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环，

进一步的，腈类溶剂包括但不限于乙腈。

优选的，制备方法中，反应的温度为室温；反应的时间为3h～30h，进一步优选为5h～24h。

一种药用组合物，包括这种罗格列酮糖精盐。

优选的，一种药用组合物，包括这种罗格列酮糖精盐及药学上可接受的赋形剂。

进一步的，这种罗格列酮糖精盐在制备用于治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理Ⅱ型糖尿病和/或高脂血症和/或高血压和/或心血管疾病和/或进食障碍疾病药物中的应用。

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明专利的保护范围应以权利要求书为准。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。

实施例1：

称取1.43g罗格列酮与0.73g糖精，加入20mL丙酮中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌5h，过滤，所得白色固体在70℃干燥48h，获得罗格列酮糖精盐的固体样品。

实施例2：

称取35.0mg罗格列酮与18.9mg糖精，加入1mL甲醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体干燥，获得罗格列酮糖精盐的固体样品。

实施例3：

称取36.2mg罗格列酮与18.8mg糖精，加入1mL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体干燥，获得罗格列酮糖精盐的固体样品。

实施例4：

称取35.5mg罗格列酮与18.6mg糖精，加入1mL异丙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体干燥，获得罗格列酮糖精盐的固体样品。

实施例5：

称取35.9mg罗格列酮与19.3mg糖精，加入1mL乙酸乙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体干燥，获得罗格列酮糖精盐的固体样品。

实施例6：

称取36.5mg罗格列酮与19.5mg糖精，加入1mL乙酸异丙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体干燥，获得罗格列酮糖精盐的固体样品。

实施例7：

称取35.4mg罗格列酮与19.0mg糖精，加入1mL甲酸乙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体干燥，获得罗格列酮糖精盐的固体样品。

实施例8：

称取36.1mg罗格列酮与19.0mg糖精，加入1mL乙酸甲酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体干燥，获得罗格列酮糖精盐的固体样品。

实施例9：

称取36.1mg罗格列酮与19.0mg糖精，加入1mL乙腈中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体干燥，获得罗格列酮糖精盐的固体样品。

实施例10：

称取36.1mg罗格列酮与18.7mg糖精，加入1mL丁酮中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体干燥，得到罗格列酮糖精盐的固体样品。

本发明提供的一种罗格列酮糖精盐，通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热(DSC)分析、热失重(TG)分析以及傅里叶变换红外光谱(IR)等方法表征。

对实施例1制得的罗格列酮糖精盐的固体样品进行X射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D2PHASER型的衍射仪，Cu Kα射线，电压为30千伏，电流为10毫安，步长0.01°，扫描速度6°/min，扫描范围5.0～40°，测试温度为室温。其分析结果见附图1的XRPD图，X射线粉末衍射数据如表1所示。

表1罗格列酮糖精盐的X射线粉末衍射数据

本领域技术人员公知，结晶物质可以用X射线衍射技术表征，但是X射线衍射图通常会随着仪器的测试条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射峰的相对强度可能随着实验条件的变化而变化，所以X射线衍射峰的相对强度顺序不能作为结晶物质表征的唯一或决定性因素。另外，峰角度通常允许有±0.2°的误差，由于样品高度、测试温度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的罗格列酮糖精盐的X射线衍射图不必和本实施例中的X射线衍射图完全一致，任何具有和这个图谱中的特征峰相同或相似的情况均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知物质的图谱相比较，以证实未知物质是或不是本发明所述的罗格列酮糖精盐。

对实施例1制得的罗格列酮糖精盐的固体样品进行差示扫描量热分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC 200F3型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图2的DSC分析图。DSC曲线显示，罗格列酮糖精盐在被加热至157～164℃左右出现一个熔融吸热峰。

对实施例1制得的罗格列酮糖精盐的固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG 209F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图3的TG分析图。TG曲线显示，罗格列酮糖精盐被加热至182℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。

对实施例1制得的罗格列酮糖精盐样品进行红外光谱分析，其采用德国Bruker公司EQUINOX 55型傅里叶变换红外光谱仪检测，检测范围为4000～400cm^-1，其分析结果见附图4的IR图。从图4中可以看出，其红外光谱特征峰位置为(cm^-1)：3433、3384、3111、3089、3058、3015、2955、2924、2868、2770、1754、1708、1686、1654、1608、1582、1547、1512、1471、1457、1436、1413、1384、1335、1302、1268、1250、1184、1148、1122、1066、1053、1037、996、974、944、923、897、862、840、824、811、795、762、737、720、708、678、634、601、558、543、533、502。

罗格列酮糖精盐的单晶研究

取4mL甲醇，加糖精至饱和，再加入罗格列酮自由碱至过饱和状态，超声至溶解完全，过滤，将滤液于室温静置，析出白色固体为糖精，再次过滤，滤液放置于室温下，缓慢挥发约2个月得无色透明的针状晶体。

X射线单晶衍射仪型号：Agilent Xcalibur Nova；

波长：Cu-Kα

测试温度：150K；

用于结构解析的计算机程序：Olex2；

实验通式：C₂₅H₂₄N₄O₆S₂；

分子量：540.6；

晶系：单斜晶系；

空间群：C2/c；

晶胞参数：

α＝90°；

β＝131.200(15)°；

γ＝90°；

单位晶胞体积：

Z(单位晶胞中所含实验通式的个数)：8；

计算密度：1.454g/cm³。

结构描述：单晶衍射及结构解析表明，单晶的不对称结构单元中包含有一个罗格列酮阳离子和一个糖精阴离子；晶体的单位晶胞中包含八个罗格列酮阳离子，八个糖精阴离子，其不对称结构单元示意图如图5所示，晶胞结构示意图如图6所示。

罗格列酮糖精盐与罗格列酮游离碱的粉末溶出曲线对比研究

受试样品来源：罗格列酮糖精盐由本发明提供的方法制备；罗格列酮游离碱购买于随州市红旗化工有限公司，纯度98％。

实验方法：将罗格列酮糖精盐及罗格列酮游离碱研磨后分别过100和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。分别称量100mg罗格列酮，150mg罗格列酮糖精盐，加入50mL溶出介质中，每隔一段时间取0.2mL溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱监测各个时间点的溶液浓度，最终得到罗格列酮糖精盐与罗格列酮游离碱的粉末溶出曲线。

溶出条件：

溶出介质：0.2M pH 4.5的醋酸钠溶液；

搅拌速度：250转/分钟；

溶出温度：37±0.5℃；

取样时间：0.5，1，2，3，5，7，10，15，20，30，40，60分钟；

液相条件：

仪器：Thermo Ulti Mate 3000；

色谱柱：ODS Hypersil C18柱(4.6mm×150mm,5μm)；

紫外检测波长：274nm；

流动相：乙腈：0.01M pH 5.5醋酸铵溶液(含0.1％三乙胺)＝39：61；

柱温：30℃；

流速：1mL/min；

进样量：50μL。

实验结果见附图7。罗格列酮游离碱的溶出速率较慢，1小时内的最大表观溶解度为0.064±0.006mg/mL，本发明提供的罗格列酮糖精盐的溶出速率较快，1小时内的最大表观溶解度为1.179±0.07mg/mL，为罗格列酮游离碱的18倍以上。

Claims

1.一种罗格列酮糖精盐，其特征在于：包含摩尔比为1：1的罗格列酮阳离子和糖精阴离子；

其中，所述罗格列酮阳离子的结构式如式(Ⅰ)所示：

所述糖精阴离子的结构式如式(Ⅱ)所示：

2.根据权利要求1所述的一种罗格列酮糖精盐，其特征在于：罗格列酮糖精盐的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为7.1±0.2°、7.5±0.2°、10.6±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、16.9±0.2°处具有特征峰。

3.根据权利要求2所述的一种罗格列酮糖精盐，其特征在于：罗格列酮糖精盐的X射线粉末衍射还在衍射角度2θ为9.9±0.2°、10.8±0.2°、12.7±0.2°、13.3±0.2°、16.1±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、18.8±0.2°、20.3±0.2°、22.1±0.2°、22.8±0.2°、24.9±0.2°、25.8±0.2°、28.5±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

4.根据权利要求1所述的一种罗格列酮糖精盐，其特征在于：罗格列酮糖精盐属于单斜晶系，C2/c空间群；罗格列酮糖精盐的晶胞参数为 α＝90°，β＝131.2±0.2°，γ＝90°。

5.一种如权利要求1～4任一项所述罗格列酮糖精盐的制备方法，其特征在于：将罗格列酮和糖精在溶剂中反应，通过搅拌、超声、挥发或降温析晶，得到罗格列酮糖精盐。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：罗格列酮和糖精的投料质量之和与溶剂的体积比为(30～500)mg：1mL。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：罗格列酮和糖精的投料摩尔比为1：(0.9～1.1)。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂中的至少一种。

9.一种药用组合物，其特征在于：包括权利要求1～4任一项所述的罗格列酮糖精盐。

10.权利要求1～4任一项所述的罗格列酮糖精盐在制备用于治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理高血糖症药物中的应用。