CN108430469A - St-246(特考韦瑞一水合物)混悬制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有特考韦瑞(ST‑246)粉末和西甲硅油的用于重构的干混悬剂。将该干混悬剂分散在水中以提供用于口服施用的含水药物混悬制剂，其用于治疗正痘病毒感染和/或牛痘性湿疹。该混悬制剂表现出优异的稳定性和良好的溶出并且具有改善的口味和质地。

Description

ST-246(特考韦瑞一水合物)混悬制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年2月16日提交的美国临时申请号62/295710的优先权，其全部内容在此并入本文。
技术领域
本发明涉及用于混悬剂(干混悬剂)的含有用于重构的特考韦瑞(ST-246)的新的口服粉末和制备干混悬剂的方法。将干混悬剂分散在水中以提供用于口服施用的含水药物混悬制剂。
关于联邦资助研究或开发的声明
本发明是在美国政府支持下由生物医学高级研究与发展局(BARDA)授予合同号：HHSO100201100001C进行的。美国政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
在整个申请中，文中引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述本领域技术人员已知的截至本文所述和要求保护的本发明的日期的现有技术。
从历史上看，天花病原体天花病毒估计已经在根除之前将近10％的人口杀死、残废或毁容(1)。天花是高度传染性的，并且具有特别高的发病率。据报道，有人患有天花的未接种家庭成员的二次发病率从30％到80％不等。死亡率从小天花的1％到大天花的30％。随着作为恐怖主义工具的生物战争的出现，天花不再被认为仅仅是一种历史影响的疾病。
除了早期接种疫苗外，目前还没有任何治疗方法可以改变疾病的预后或可能预防已经接触过天花的人群的疾病。接种疫苗对某些免疫抑制受者甚至一些健康受者有不良反应的固有风险(2)。而且，疫苗接种只有在暴露后4天内施用才有效。因此，单独使用抗病毒药物或可能与疫苗联合使用的抗病毒药物可用于在发生保护性免疫之前发生的脆弱性窗口期间治疗个体。此外，抗病毒药物还可用于治疗人类的动物传染病痘病毒，如猴痘病毒。
最近ST-246(4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2-(1H)-基)-苯甲酰胺)(特考韦瑞)出现作为抗正痘病毒的有效候选物。一些评估ST-246抗正痘病毒活性的研究已证明具有优异的体外和体内功效(3,4)。当在体外对牛痘病毒(VV)、牛痘病毒(CV)、鼠痘病毒(ECTV)、猴痘病毒、骆驼痘病毒和天花病毒进行评估时，ST-246在或者低于0.07μM的浓度抑制病毒复制50％(50％有效浓度[EC50])。据报道，使用ECTV、VV或CV致死性感染的动物模型，ST-246在预防或降低死亡率方面是非毒性和高度有效的，即使治疗延迟到病毒接种后72小时(3,4)。还使用静脉内VV用非致死性小鼠尾部病变模型评估ST-246。当ST-246以15或50mg/kg体重每天两次口服施用5天时，尾部损伤显著减少(4)。最近，一名婴儿接受作为FDA批准的用于牛痘性湿疹的急诊治疗的ST-246，所述牛痘性湿疹是在父母的部署前军事天花免疫接种后发展的(5)。
鉴于ST-246抗天花抗病毒疗法对天花的高效性以及FDA批准的用于治疗天花感染的药物的缺乏，显然需要开发安全有效的ST-246制剂，其可通过各种施用途径施用。然而，ST-246在水中和药学上可接受的pH缓冲剂和常用药物媒介物如共溶剂、表面活性剂、络合剂和脂质中的溶解性差造成妨碍制备安全有效的ST-246液体制剂。
因此，在制药和其他基于生物的工业中，迫切需要将不溶于水的ST-246配制成用于口服、肠胃外或局部施用的液体混悬剂。
然而，由微粉化ST-246制备含水药物混悬制剂存在难以克服的问题，例如保持胶体稳定性、防止粒度生长和起泡。
此外，一旦制备了含水混悬剂，应该避免混悬剂的沉降。但是，如果出现沉降，则必须尽可能快速且尽可能快地实现混悬剂的恢复，并且有利地，这应该通过简单地用手摇动混合物来实现。
如果不能迅速重构混悬剂，会导致剂量误差的风险高得无法接受。此外，考虑到通常使用滴管或分配注射器分配混悬剂，因此需要稳定的液体混悬剂，其能够从分配设备自由流动并确保显著更少的材料粘附在其中，因此快速重构是至关重要的。
此外，应避免混悬制剂的起泡，因为这也导致剂量不精确和不确定。
最后，用于口服施用、特别是用于儿科用途的混悬制剂不得有苦味。
发明内容
本发明提供用于混悬剂(干混悬剂)的口服粉末，其含有4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2-(1H)-基)-苯甲酰胺(通常称为特考韦瑞或ST-246)、颗粒状粉末和西甲硅油(simethicone)，其适合用于重构。
本发明还提供一种制备干混悬剂的方法，其包括将ST-246粉末与西甲硅油混合。
本发明进一步提供包含ST-246、西甲硅油和用于口服施用的助悬剂的含水药物混悬制剂。
此外，本发明提供制备含水药物混悬制剂的方法，其包括将干燥的混悬剂和助悬剂分散在水中。
本发明还提供治疗正痘病毒感染和/或牛痘性湿疹的方法，其包括向有需要的受试者施用根据本发明的含水药物混悬制剂。
在阅读下面更全面描述的方法和制剂的细节后，本发明的这些和其他目的、优点和特征对于本领域技术人员将变得显而易见。。
附图说明
图1显示从制剂DS 54、55、57和58释放的％ST-246。
图2显示从制剂DS 75、77、83和84释放的％ST-246。
图3显示从制剂DS 85、86和87溶出的ST-246。
图4显示在不同共混时间从制剂DS 88释放的％ST-246。
图5显示在不同润滑时间从DS 88释放的％ST-246。
图6显示从DS 89和90释放的％ST-246。
图7显示从DS 91和92释放的％ST-246。
图8显示当将西甲硅油或共研磨的西甲硅油-特考韦瑞颗粒通过#20筛网时的观察结果。A和B:没有稀释的西甲硅油粘在筛网上。C和D：预稀释和共研磨的西甲硅油-特考韦瑞颗粒容易通过筛网而不粘筛网。
图9显示在摇动100g DS-92筛之后#20筛网上的残留团块。
图10显示从制剂DS 93和94释放的％ST-246。
图11显示风味曲线定义，包括幅度(amplitude)、幅度刻度、特征味、强度刻度和回味。
图12显示了特考韦瑞颗粒在回味中在患者可感知水平(≥1)持续约3分钟时发霉的芳香异味、苦味和单宁口感的时间强度分布。
图13显示特考韦瑞制剂#4(微粉化API)的时间强度曲线。
图14显示制剂#1(草莓)的时间强度曲线。
图15显示制剂#2(樱桃)的时间强度曲线。
具体实施方式
特考韦瑞(ST-246)是一种用于天花和相关正痘病毒的抗病毒剂。根据本发明，合适的口服制剂特别适用于儿童和/或老年人群。典型的最大剂量为1200mg/天。该药物在生理相关的pH范围内具有非常低的水溶性，即在1.2至6.5的pH范围内约2μg/mL。在略高于pH6.5时它的溶解度升高，但是化学稳定性下降。溶液稳定性在pH 4至7范围内是最佳的，例如pH 3至5范围。
由于溶解度低，优选将ST-246微粉化以提高溶出速率。ST-246有可能在水性载体中发生过饱和和结晶，粒径增大，因此，提供具有更好稳定性和更长保质期的可接受的即用型液体/混悬剂剂型是主要挑战。
另外，当形成含有ST-246的混悬制剂时，通常使用湿润剂如表面活性剂来改善ST-246颗粒的润湿性，并且还改善溶出和溶解度。然而，表面活性剂的存在通常导致起泡，并导致制剂味道苦且具有令人不愉快的气味。
本发明提供一种用于包含ST-246颗粒状粉末和四甲硅油的重构产品的粉末(干混悬剂)，当其悬浮于水中时表现出可接受的稳定性和溶出。此外已经发现，与ST-246一起使用四甲硅油可在重构时提供出色的泡沫控制。
与ST-246的胶囊口服剂型相比，本发明提供类似的药物释放曲线，这是针对患者产品性能而言关键的产品属性。
另外，将额外的赋形剂、芳香剂和/或甜味剂加入干混悬剂和/或含水药物混悬制剂中会改善制剂的味道和质地。
干混悬剂和/或混悬制剂也可以包括一种或多种选自崩解剂、载体、稀释剂、添加剂，填充剂、润滑剂和粘合剂中的药学上可接受的成分。
崩解剂可包括琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶及其混合物。
优选地，干混悬剂还包含至少一种助悬剂。
助悬剂可包括山梨醇糖浆；糖浆；合成聚合物如卡波姆和泊洛沙姆；天然树胶如琼脂、黄原胶和黄蓍胶；纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素)；或氢化食用脂肪；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非含水媒介物(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分级分离的植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
干混悬剂还可适当含有缓冲盐、芳香剂、着色剂和甜味剂。
此外，干混悬剂也可适当含有湿润剂和/或表面活性剂。
优选地，湿润剂或表面活性剂是十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温、司盘、聚氧乙烯脂肪醇醚或西曲溴铵。
优选地，助悬剂是甲基纤维素和/或羟丙基纤维素，并且有利地，干混悬剂含有甲基纤维素和羟丙基纤维素。
优选地，干混悬剂含有甲基纤维素400cps和/或甲基纤维素15cps，并且有利地，干混悬剂含有甲基纤维素400cps和甲基纤维素15cps甲基纤维素。典型地，干混悬剂包含润滑剂，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。有利地，润滑剂是硬脂酸镁。
赋形剂包括但不限于用于改善味道、悬浮性、质地和风味的药剂。在一个实施方案中，当干混悬剂含有赋形剂时，赋形剂有利地是乳糖一水合物。当存在时，赋形剂的总量通常以约10重量％至约20重量％的量存在。
干混悬剂也可含有其它消泡剂。
优选地，干混悬剂还含有甜味剂，例如三氯蔗糖。
有利地，干混悬剂含有芳香剂如草莓或黑樱桃。
ST-246可以选自由ST-246多晶型I型、ST-246多晶型II型、ST-246多晶型III型、ST-246多晶型IV型、ST-246多晶型V型和ST-246多晶型VI型组成的组。
ST-246可以用赋形剂微粒化和/或颗粒化，但是有利地是微粉化和颗粒状粉末。
此外，西甲硅油可以是颗粒形式或可以是液体形式并吸附在乳糖一水合物上。有利地，西甲硅油是颗粒形式的。
干混悬剂典型地含有10wt％至70wt％的ST-246，并优选15wt％至40wt％的ST-246。
干混悬剂通常含有0.2wt％至6.0wt％的西甲硅油，并优选0.4wt％至5.0wt％的西甲硅油。
优选地，干混悬剂含有1wt％至5wt％的甲基纤维素，并有利地2wt％至3wt％的甲基纤维素。
优选地，干混悬剂含有1.0wt％至30wt％的羟丙基纤维素，并有利地2wt％至20wt％的羟丙基纤维素。
当干混悬剂含有润滑剂时，典型地，润滑剂以0.1wt％至1.0wt％的量存在。
类似地，当干混悬剂含有甜味剂，典型地，甜味剂以0.1wt％至3.0wt％的量存在，并且当干混悬剂含有芳香剂时，典型地，芳香剂也以0.1wt％至1.0wt％的量存在。
干混悬剂优选具有活性药物成分(API)粒径为0.5μm至20μm、或0.5μm至10μm、或1μm至5μm并且有利地1μm至10μm的ST-246。
已经发现API粒径越大，溶出速率越慢。
本发明还提供含水药物混悬制剂，其包含分散在水中的干混悬剂。
典型地，干混悬剂或液体混悬剂含有助悬剂，其优选选自羟甲基纤维素(hydromellose)、羟乙基纤维素、卡拉胶、甲基纤维素、黄原胶、聚维酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素和海藻酸钠。
当混悬剂含有水和助悬剂时，这典型地被称为“制剂媒介物”。
典型地，制剂在用水重构后具有3至8、优选5至7的pH。
本发明还提供治疗正痘病毒感染和/或牛痘性湿疹的方法，其包括向有需要的受试者口服施用上述制剂。典型地，本发明的制剂以这样的量施用，使得ST-246的剂量为200mg至2000mg/天，优选400mg至2000mg/天并且最优选600mg至1200mg/天。典型地根据体重、特别是儿童人群的体重调整剂量。另外，本发明还提供一种制备干混悬剂的方法，其包括将ST-246或ST-246颗粒状粉末与西甲硅油混合。
任选地，将至少一种助悬剂、至少一种润滑剂、至少一种赋形剂、至少一种进一步的消泡剂、至少一种甜味剂和/或至少一种芳香剂与ST-246和西甲硅油混合。
有利地，使用几何混合进行混合。
最后，本发明提供制备上述制剂的方法，其中将干混悬剂分散在水中，并且其中水有利地含有如本文上述的助悬剂。
如本文所用，“百分比”、“百分率”或符号“％”是指基于存在于组合物中的载体的量，以重量/重量(w/w)、重量/体积(w/v)或体积/体积(v/v)浓度表示的组合物中指示的组分的百分比，如就任何特定组分所指示的，全部基于组合物中存在的载体的量。因此，不同类型的载体可以如所示的量高达100％存在，其不排除API的存在，其量可以表示为％或作为存在于组合物中的一定数量的mg或一定数量的存在的mg/mL，其中％或mg/mL基于组合物中存在的总载体的量。某些类型的载体可以组合存在补足100％的载体。
如本文所用，术语“特考韦瑞”和“ST-246”是指化合物4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2-(1H)-基)-苯甲酰胺。
通过下面给出的实施例进一步描述本发明。
实施例
实施例1.制备200mg用于重构的含有特考韦瑞一水合物(ST-246)的干混悬剂
制备含有ST-246的稳定口服粉末，特别是用于儿童和/或老年患者的应用。粉末的开发涉及以下阶段；
1.各种干混悬剂的配方和评估。
2.各种消泡剂和润滑剂的水平的优化和评估及其对产品性能的影响。
3.产品制造过程中共混时间和润滑时间的优化和评估及其对产品性能的影响。
4.制造批次的稳定性研究。
材料:使用以下材料。
表1中显示了两种典型的干混悬剂。根据本发明的干混悬剂含有ST-246颗粒和另外的赋形剂以改善味道、悬浮性、质地和风味。
表1.
实施例2：开发用于重构的干混悬剂，200mg：
特考韦瑞颗粒剂的组成如表2所示。使用含有微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(Avicel CL-611)的助悬剂的用于混悬剂的口服粉末用作目标制剂，如表3所示。目标制剂表现出良好的物理性质。然而，由于与溶出介质中使用的表面活性剂的相互作用以及由此不良的药物释放，与微晶纤维素一起共处理的黄原胶导致溶出测试期间的凝结行为。
表2.市售ST-246颗粒剂的组成
*在干燥过程中去除水
表3：用于混悬剂的ST-246口服粉末(目标制剂)
实施例3：助悬剂的筛选与选择:
制备用于胶囊剂型的ST-246颗粒用于制备用于重构的ST-246口服粉末，200mg。为了评价颗粒剂在各种助悬剂中的悬浮性，将各种助悬剂分散在50mL纯水中(表4)。根据FDA非活性成分指南(IIG)的最大潜力生产制剂DS-1至DS-16中助悬剂的浓度。制备安慰剂并与目标制剂在视觉上进行比较，并且在制剂DS-17至DS-38中相应地调整助悬剂的浓度。
聚维酮(Kollidon 90F)6％、羟丙甲纤维素(Methocel F 50and E50)3％、甲基纤维素(Methocel A4MP)、甲基纤维素400cps 0.5％、羟丙基纤维素(Klucel HF and MF)0.75％、羟乙基纤维素(Natrosol 250L Pharm)3％、Avicel RC-581-2.5％、Avicel RC-591-2.5％和海藻酸钠4％显示出与包含Avicel CL-611的目标制剂可比的粘度。
选择具有与目标制剂(包含Avicel CL-611作为助悬剂)具有可比一致性的助悬剂浓度作为制剂粘度调节剂。
实施例4：通过将ST-246颗粒剂与制剂媒介物混合配制混悬剂：
为了评估ST-246的悬浮性，加入诸如三氯蔗糖、西甲硅油(吸附在乳糖一水合物上)和混悬聚合物等成分。加入乳糖一水合物以补足组合物的重量。将这些成分与来自实施例3的所选助悬剂媒介物浓度混合。表5中给出了所得到的组合物
配制方法包括：
1.在19g乳糖一水合物(SuperTab 11SD)上吸附1g的西甲硅油。
2.考虑到聚合物数量足够(Q.S.)，将ST-246颗粒、三氯蔗糖、吸附在乳糖上和乳糖一水合物的西甲硅油几何混合至25mL媒介物制成5g(5剂量)共混物。
3.将共混物以Q.S.分散至25mL的实施例3中制备的制剂媒介物。
4.评估混悬剂的沉降、再分散性和pH。
5.将每个约5mL的混悬剂转移到螺旋盖玻璃小瓶中，将样品在室温、在2-8℃和在40℃/75％RH下储存14天并记录观察结果。表6显示了悬浮液物理性质的结果。
通过测量40cc小瓶中混悬剂的高度除以小瓶中沉降物的高度来确定沉降系数。使用沉降系数与时间的关系作为时间上混悬剂稳定性的指标。
通过在Eppendorf管中以5000rpm离心混悬剂10分钟，然后手动或使用手腕摇动器摇动混悬剂来评估再分散性，如果离心机中的沉降物再次悬浮，则记录为“可再分散”。
使用3％Methocel F50、3％Methocel E50、0.5％Methocel A4MP,0.5％甲基纤维素400cps或3％Klucel JF作为助悬剂制备混悬剂并与使用2.5％Avicel CL-611作为媒介物的目标制剂显示可比的物理性质，并且还针对重构研究显示当存储于2至8℃、室温和40℃/75％RH下可比的物理稳定性。
实施例5：使用选择的聚合物配制和评估用于重构的粉末：
配制固体共混物(包括实施例4中选择的助悬剂)，评估在水中重构的速率(水合时间)。表7中给出了组成。
表7.用于重构的固体共混物(包括助悬剂)组成(40mg/ml)。
*颗粒剂相当于200mg特考韦瑞
配制方法如下；
1.在19g乳糖一水合物(SuperTab 11SD)上吸附1g的西甲硅油
2.将特考韦瑞颗粒、三氯蔗糖和吸附西甲硅油的乳糖几何混合，然后称量相当于10单位共混物的量，然后与每种配方的其他组分几何混合；
3.将共混物分散与纯净水中以使Q.S.至50mL；
4.观察混悬剂重构速率、沉降、再分散性和pH(参见表8)；
5.室温、在2至8℃和在40℃/75％RH存储样品14天并记录观察结果(参见表9)；
6.进行3天-10℃和3天室温的冻融循环并重复5次并记录观察结果(参见表10和11)。
观察到，以3％Methocel F50或3％Methocel E50作为助悬剂的混悬剂显示出良好的14天稳定性和5次冻融循环后的稳定性，但是当将共混物分散在纯净水中时观察到较慢的重构速率。
使用0.5％Methocel A4MP作为助悬剂的混悬剂在稳定性研究过程中显示出松散并且凝乳状的沉降，表明不相容性。
但是0.5％甲基纤维素(400cps)或3％Klucel JF Pharm作为助悬剂显示出良好的重构速率和可接受的稳定性，因此可以用作目标制剂的替代助悬剂。
实施例6：优化用于分散性研究的助悬剂浓度(使用西甲硅油颗粒剂MED-342)：
根据DS-54至DS-58的观察结果，降低Methocel F50、Methocel E50和Klucel JFPharm的浓度以得到更好的分散性，而增加Methylcellulose 400cps的浓度以得到在分散性和粘度之间的平衡。制剂中的西甲硅油变成固体颗粒剂形式(MED-342)，其通过避免液体西甲硅油吸附到乳糖上而简化了该方法。表12中示出了组成。
一般而言，配制方法包括：
1.共混特考韦瑞颗粒剂和西甲硅油固体颗粒剂(MED-342)，然后通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil；
2.称量相当于40g的西甲硅油-特考韦瑞颗粒剂共混物的量，并与其它组分几何混合；
3.将共混物再次通过使用2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil并且
4.将1个剂量分散在纯净水中使Q.S.至5mL，然后评估分散性和溶出(表13)。
表13.重构和溶出的观察结果
图1示出了％ST-246。
观察到，当Methocel F50和Methocel E50的浓度降低至2.0％w/v(DS-67和DS-68)时，手动摇动后仍然剩下块。这两种聚合物的水合速率快使得产生的凝胶层抑制内部材料的润湿作用，导致白点(fish eye)和差的分散性。0.5-1.0％w/v Methylcellulose 400cps和2.0-2.5％w/v Klucel JF Pharm的浓度能够达到良好的分散性和粘度之间的平衡。
实施例7：评估助悬剂的组合：
助悬剂的组合用于溶出研究。表14中给出了组成。使用Avicel CL-611作为助悬剂的目标制剂表现出在溶出测试中以块状漂浮。
表14.使用助悬剂的组合的固体共混物的组成
配制方法如下；
1.共混特考韦瑞颗粒剂和西甲硅油固体颗粒剂(MED-342)，然后通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil；
2.称量相当于30单位的西甲硅油-特考韦瑞共混物的量，然后与其他组分几何混合；在拉链锁袋中摇动并混合共混物；
3.将1个剂量分散在纯净水中使Q.S.至5mL用于溶出测试(表15)。
表15.使用助悬剂的组合的混悬剂的溶出
实施例8：优化消泡剂和粘度：
通过改变西甲硅油固体颗粒剂和甲基纤维素400cps在参考制剂DS-60的水平针对混悬剂的消泡和和粘度优化混悬剂。用Klucel JF Pharm替换甲基纤维素400cps并进行配制以测试对起泡度的影响。表16中示出了组成。
表16.DS-60A至DS60E和DS71的组成
配制方法包括
1.将相当于30单位的乳糖一水合物和西甲硅油(MED-342)几何混合，然后与其他组分几何混合；
2.将共混物通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil并且
3.将1个剂量分散在纯净水中使Q.S.至5mL以测试起泡度和粘度(表17)。
表17.DS-60A至DS-60E和DS-71的起泡度和粘度的观察结果
观察到,16.67-25mg/单位的西甲硅油(MED-342)的水平具有良好的消泡效果。用甲基纤维素400cps替换Klucel JF Pharm也降低起泡度。当甲基纤维素400cps水平达到0.75％w/v时，观察到混悬剂中良好的粘度。
实施例9：作为助悬剂的甲基纤维素(400cps和15cps)组合：
调整甲基纤维素15cps的水平以获得更好的分散性。表18中给出了组成。
表18.DS-72至DS-74的组成
配制方法包括
1.几何混合特考韦瑞颗粒剂、乳糖一水合物和西甲硅油固体颗粒剂(MED-342)，并通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil；
2.称量相当于10单位的共混物的量，然后与聚合物几何混合并且
3.将1个剂量分散在纯净水中使Q.S.至5mL用于测试分散性。
观察到，所有三种制剂均容易分散，摇动后没有剩下块。随着制剂中甲基纤维素400cps的水平下降，混悬剂更加水样，表明其比0.75％w/v更容易保持甲基纤维素400cps。
实施例10：优化甲基纤维素组合中的甲基纤维素15cps和西甲硅油的水平以获得 快速水合：
将甲基纤维素400cps浓度保持为1.0％w/v，而调整甲基纤维素15cps的量以获得更好的分散性/水合作用并且调整西甲硅油(MED-342)的水平以调查消泡作用。表19中给出了组成。总共混物降至500mg/单位。
配制方法如下；
1.几何混合相当于DS-75中100单位的特考韦瑞颗粒剂、三氯蔗糖、乳糖一水合物、西甲硅油(MED-342)和甲基纤维素400cps的量，然后将共混物通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil；
2.对于DS-75，称量相当于50单位的共混物的量，然后与草莓芳香剂几何混合；
3.对于DS-77，称量相当于30单位的共混物的量，然后与草莓芳香剂、甲基纤维素15cps和乳糖一水合物几何混合；
4.对于DS-76至DS-79，称量相当于10单位的共混物的量，然后与其他组分几何混合；
5.对于DS-80至DS-82，称量相当于5单位的共混物的量，然后与其他组分几何混合并且
6.将1个剂量分散在纯净水中使Q.S.至5mL以测试分散性、起泡度和沉降(表20)。
观察到，每特考韦瑞剂量单位的甲基纤维素15cps水平为10-25mg能够导致良好的分散性/水合作用。在西甲硅油水平为20-35mg/单位的制剂中，起始和重构17小时后混悬剂的起泡度没有显著差异。25-35mg/单位西甲硅油的制剂中的大块可能是西甲硅油结块造成的，表明将西甲硅油保持为20mg/单位是有利的。具有1％w/v甲基纤维素400cps的所有制剂均表现出良好的粘度。
实施例11：放大优化的组成：
使用甲基纤维素(400cps)和Klucel JXF Pharm作为助悬剂的放大批次被制备和评估。表21中给出了组成。
表21.放大批次的组成
每种组成的批次大小为0.500kg。一般而言，配制方法包括以下步骤：
1.将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil进行筛分。
2.将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过#20筛进行筛分。
3.将乳糖通过#20筛进行筛分，然后使用刮刀在几何混合下在乳糖上添加芳香剂。
4.将聚合物和三氯蔗糖通过#40筛进行筛分。
5.在V共混器中共混特考韦瑞-西甲硅油共混物和其它颗粒外组分15分钟。
6.将硬脂酸镁通过#40筛，然后作为润滑剂添加到上述研磨共混物中并润滑5分钟。
7.评价共混物的物理化学性质(表22)。
8.将10剂量的共混物转移到100cc玻璃瓶中。加入水Q.S.至50mL。摇动孔以混合内容物。评价混悬剂的物理化学性质(表21)。
9.在Stick pack PAKVF2.5M Fin密封袋(部件号25M0275FS06)大小为2.5英寸x 6英寸中包装20剂量的共混物。适当地热密封。制备15-20袋用于稳定性/溶出研究(表24)。
表22.放大批次共混物的物理化学性质
表24.放大批次的稳定性和溶出
图2示出了释放的％ST-246。
实施例12：API的粒径对制剂性质的影响：
为了研究API的粒径对制剂性能如溶出的影响，使用不同粒径的API用于造粒过程。表25中给出了组成。
每种组成的批次大小为0.2886Kg。每个试验制剂的详细实验方法和结果记录在执行的批次记录中。一般而言，配制方法包括以下步骤：
1.将颗粒内组分通过#20筛。
2，在GMX-高剪切制粒机/混合器(1L碗)中以叶轮叶片速度460rpm和切碎机速度2000rpm将含有稀释剂、崩解剂的颗粒内组分混合2分钟。
3.添加含有表面活性剂、粘合剂(7.1％w/w羟丙甲纤维素Methocel E3溶液)的粒化溶液，并在GMX-高剪切制粒机/混合器中以叶轮叶片速度460rpm和切碎机叶片2000rpm将颗粒内组分混合8-10分钟。
4.加入约1.5g水冲洗容器，再造粒2分钟，记录湿混合物的目视观察结果。
5.使用Midi-Glatt流化床干燥器/处理器在入口温度35-40℃下干燥湿粒状物质直至颗粒干燥失重(LOD)达到4.00-5.50％w/w的范围。以下是典型的干燥参数。
参数 单位
产品气压(bar) 0.25-0.30
入口气温(℃) 35
过滤器吹风速率(秒) 1
产品温度(℃)-在末端 20-21
6.将干燥的颗粒剂通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil。
7.称量颗粒剂，然后重新计算并颗粒外成分。
8.将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil。
9.将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过#20筛。
10.将乳糖通过#20筛，并使用刮刀在几何混合下在乳糖上添加芳香剂。
11.将聚合物和三氯蔗糖通过#40筛。
12.在V共混器中共混特考韦瑞-西甲硅油共混物和其它颗粒外组分15分钟。
13.将硬脂酸镁通过#40筛，然后作为润滑剂添加到上述研磨共混物中并润滑5分钟。
14.评价共混物的物理化学性质(表26)。
15.将10剂量的共混物转移到100cc玻璃瓶中。加入水Q.S.至50mL。摇动孔以混合内容物。评价混悬剂的物理化学性质(表27)。
16.在Stick pack PAKVF2.5M Fin密封袋(部件号25M0275FS06)大小为2.5英寸x6英寸中包装20剂量的共混物。适当地热密封。制备3袋用于溶出研究(表28)。
表28.DS-85至DS-87的溶出曲线
观察到，与DS-86(API D90＝38.74μm)和DS-87(API D90＝81.53μm)相比，DS-85(API D90＝21.51μm)显示更高的溶出速率。用于制粒的特考韦瑞一水合物的粒径与溶出速率成反比。较小颗粒API批次显示出较高的溶出速率；DS-85>DS-86>DS-87(参见图3)。
实施例13：用于重建的特考韦瑞一水合物粉末的共混和润滑时间的优化：
研究共混/润滑时间对共混物均一性和溶出的影响，在10-25分钟的共混范围和3-10分钟的润滑期间在不同时间点取得样品。表29中给出了组成。
表29.DS-88的组成
批次大小为0.500Kg。一般而言，配制方法包括以下步骤：
1.将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil；
2.将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过#20筛；
3.将乳糖通过#20筛，然后使用刮刀在几何混合下在乳糖上添加芳香剂；
4.将聚合物和三氯蔗糖通过#40筛；
5.在V共混器中共混特考韦瑞-西甲硅油共混物和其它颗粒外组分，在10、15和20分钟取得10g样品。在25分钟停止该过程并重复取样；
6.将硬脂酸镁通过#40筛，然后添加2.3g的润滑剂至剩下的共混物用于润滑。在3、5和7.5分钟取得10g样品。最终润滑时间为10分钟并重复取样；
7.评价共混物的物理化学性质(表30)；
8.将10剂量的共混物转移到100cc玻璃瓶中。加入水Q.S.至50mL。摇动孔以混合内容物。评价混悬剂的物理化学性质(表31)；
9.在不同共混或润滑时间点添加Q.S.纯净水至10g样品中以得到100mL，然后充分搅拌以测试重构和溶出(表32A和32B)。
表30.共混物DS-88的表征
表31.DS-88的混悬剂的表征
观察到，所有样品显示在5分钟内超过90％的溶出，表明共混10-25分钟的范围和润滑3-10分钟的范围对样品溶出没有显著影响。共混时间和润滑时间现分别固定为如先前试验的15分钟和5分钟。
实施例31：评估高/低润滑的影响：
为了评估润滑的影响，对硬脂酸镁水平+/-50％的偏差用于测试润滑水平对制剂物理化学性质和溶出的影响。表33中给出了组成。
表33.DS-89和90的组成
每种组成的批次大小为0.500kg。一般而言，配制方法包括以下步骤：
1.将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil。
2.将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过#20筛。
3.将乳糖通过#20筛，然后使用刮刀在几何混合下在乳糖上添加芳香剂。
4.将聚合物和三氯蔗糖通过#40筛。
5.在V共混器中共混特考韦瑞-西甲硅油共混物和其它颗粒外组分15分钟。
6.将硬脂酸镁通过#40筛，然后作为润滑剂添加到上述研磨共混物中并润滑5分钟。
7.评价共混物的物理化学性质(表34)。
8.将10剂量的共混物转移到100cc玻璃瓶中。加入水Q.S.至50mL。摇动孔以混合内容物。评价混悬剂的物理化学性质(表35)。
9.在Stick pack PAKVF2.5M Fin密封袋(部件号25M0275FS06)大小为2.5英寸x 6英寸中包装20剂量的共混物。适当地热密封。制备3袋用于溶出研究(表36)。
表34.共混物DS-89和DS-90的表征
表36.DS-89和DS-90的溶出(参见图6)
制剂中0.25％和0.75％硬脂酸镁的量在物理化学性质和产物溶出方面没有显示任何差异。
实施例15：研磨对特考韦瑞颗粒剂的粒径和粒径分布的影响：
目的是研究研磨对特考韦瑞颗粒剂的粒径和粒径分布的影响。使用来自Siga的100g特考韦瑞颗粒来测试粒径分布。将来自Siga的100g特考韦瑞颗粒批号通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadra Comil，从中称重100g用于粒径分布测试。表37中示出了结果。
表37.研磨前/后特考韦瑞颗粒剂的粒径和粒径分布
观察到，研磨前或者后特考韦瑞颗粒剂的粒径分布之间没有显著差异。
实施例16：评估混合/共混前的西甲硅油的预稀释和原样：
颗粒剂级西甲硅油目前与特考韦瑞颗粒剂进行预稀释/研磨。比较混合前的西甲硅油的预稀释和不稀释/原样，以建立能够商业化大规模再现的稀释方法。表38中给出了组成。
表38.DS-91和DS-92的组成
每种组成的批次大小为0.500kg。一般而言，配制方法包括以下步骤：
1.对于DS-91，将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil，然后将特考韦瑞颗粒剂和颗粒状西甲硅油通过#20筛；
2.对于DS-91，将特考韦瑞颗粒剂通过配备有2B039R03125173*(991)筛的QuadroComil；然后将颗粒状西甲硅油通过#20筛；
3.将乳糖通过#20筛，然后使用刮刀在几何混合下在乳糖上添加芳香剂；
4.将聚合物和三氯蔗糖通过#40筛；
5.在V共混器中共混特考韦瑞和所有颗粒外组分15分钟；
6.将硬脂酸镁通过#40筛，然后作为润滑剂添加到上述研磨共混物中并润滑5分钟；
7.评价共混物的物理化学性质(表39)；
8.将10剂量的共混物转移到100cc玻璃瓶中。加入水Q.S.至50mL。摇动孔以混合内容物。评价混悬剂的物理化学性质(表40)；
9.在Stick pack PAKVF2.5M Fin密封袋(部件号25M0275FS06)大小为2.5英寸x 6英寸中包装20剂量的共混物。适当地热密封。制备3袋用于溶出研究(表41)。
表39.共混物DS-91和DS-92的表征
表41.DS-91和DS-92的溶出
观察到，在共混前当通过#20筛时，未稀释的西甲硅油部分堵在筛上(图8A和B)，而预稀释和共研磨的西甲硅油和特考韦瑞容易地通过了#20筛(图8C和D)。在摇动筛分用于粒径分布分析之后，来自DS-92的大块留在#20筛上(图9)，表明在混合前未稀释时有大块的西甲硅油形成。
图8显示当将西甲硅油或西甲硅油-特考韦瑞颗粒通过#20筛网时的观察结果。A和B:没有稀释的西甲硅油粘在筛网上。C和D：预稀释和共研磨的西甲硅油-特考韦瑞颗粒容易通过筛网而不粘筛网。
图9显示在摇动100g DS-92筛之后#20筛网上的残留团块。
实施例17：替代来源的西甲硅油的评估：
当前使用来自Nusil Technologies的西甲硅油固体颗粒剂(MED-342)。使用来自AIC的西甲硅油50％粉末-西甲硅油的替代来源来测试对制剂的影响。比较了在混合前西甲硅油的预稀释和未稀释。表41中给出了组成。
表41.DS-93和DS-94的组成
每种组成的批次大小为0.500Kg。每个试验制剂的详细实验方法和结果记录在执行的批次记录中。一般而言，配制方法包括以下步骤：
1.对于DS-93，将特考韦瑞颗粒剂和西甲硅油粉末通过配备有2B039R03125173*(991)筛的Quadro Comil，然后将特考韦瑞颗粒剂和西甲硅油粉末通过#20筛；
2.对于DS-94，将特考韦瑞颗粒剂通过配备有2B039R03125173*(991)筛的QuadroComil；然后将西甲硅油粉末通过#20筛；
3.将乳糖通过#20筛，然后使用刮刀在几何混合下在乳糖上添加芳香剂；
4.将聚合物和三氯蔗糖通过#40筛；
5.在V共混器中共混特考韦瑞和所有颗粒外组分15分钟；
6.将硬脂酸镁通过#40筛，然后作为润滑剂添加到上述研磨共混物中并润滑5分钟；
7.评价共混物的物理化学性质(表43)；
8.将10剂量的共混物转移到100cc玻璃瓶中。加入水Q.S.至50mL。摇动孔以混合内容物。评价混悬剂的物理化学性质(表44)；
9.在Stick pack PAKVF2.5M Fin密封袋(部件号25M0275FS06)大小为2.5英寸x 6英寸中包装20剂量的共混物。适当地热密封。制备3袋用于溶出研究(表45)。
表43.共混物DS-93和DS-94的表征
表45.DS-93和DS-94的溶出
观察到，未稀释的西甲硅油50％粉末容易地通过#20筛而没有任何粘附。使用西甲硅油粉末的DS-93和DS-94的流动性好于使用颗粒状西甲硅油的先前批次的流动性。重构后DS-93和DS-94的混悬剂类似地起泡，二者均比DS-91和DS-92含有多得多的泡沫。因此，西甲硅油粉末的消泡作用不如颗粒状西甲硅油的消泡作用有效。
实施例18：对含水药物混悬制剂的味道评估
根据本发明的含水药物混悬制剂的味道对于成功的口服施用是非常重要的。
因此，本发明提供了用于特考韦瑞混悬剂型的可口粉末，其适用于儿科和老年剂量给药。
以下实施例鉴定和量化一系列特考韦瑞含水混悬剂的感官属性(基本味道，例如苦味；芳香剂和三叉神经(trigeminal)效应)。
六位经验丰富的药物感官小组成员被用来评估上述感官属性。
采用描述性感官分析的风味曲线方法1对样品进行评估以鉴定、表征和量化研究样品的感官属性。风味曲线方法最初被开发用于协助Upjohn公司识别其明胶胶囊中的不良口味，并提供产品的感官属性(例如质地、香气、味道、口感)的完整描述。
该方法包括以可重现的方式描述和评估产品的香气(如果合适)和风味的正式程序。风味曲线的术语如图11所示。
风味曲线用于识别产品风味的各个属性，包括：
1.基本味道：甜，酸，咸，苦；
2.芳香：经由鼻咽通道(鼻后的)通过嗅觉系统感知的挥发性组分和
3.感觉因素：麻木，清凉，温暖，燃烧，干燥，油腻，收敛等。
风味曲线还包括这些特征味所显示的强度或强度的度量；特征味的出现顺序；和描述所有的感觉，即基本味道，感觉因素和芳香，保留在吞咽后特定时间间隔。
对于一些口服药物，也记录和评估了诸如硬度(咀嚼片剂)或颗粒/砂砾感(咀嚼片、小药囊、混悬剂)的质地属性。
对于口服药物，初始风味品质和回味风味品质对于患者可接受性而言是重要的，因此对每一种进行评估是重要的。研究产品的初始风味特征在第一个10-20秒期间进行评估，并且如下所述在多个时间间隔至30分钟评估回味属性。
样品构成和味道评估方案
用于混悬剂的混合的特考韦瑞粉末、微粉化特考韦瑞API以及特考韦瑞颗粒剂味道评估样品在评估之前立即构成如下：
1.搅拌琥珀色瓶中含有API的粉末以确保粉末自由移动。
2.将预先测量的纯化(反渗透)水加入到含有粉末的每个瓶子中。
3.手工混合瓶子几分钟。将无味的瓶子剧烈混合，并将风味瓶子轻轻混合。
4.从每个测试制剂取出5mL样品并分配给每个小组成员进行评估。
小组成员如下评估构成的样品：
1.小组成员用泉水和无盐饼干清洁他们的口味。
2.使用刻度的口腔注射器将5mL样品分配到单个1盎司塑料杯中，并分发给每位专门小组成员。
3.同时开始，小组成员将样品直接倒入口中，将口腔内的物质漱口10秒钟并吐出。在此期间，小组成员独立评估并记录初始风味特征。
4.随着风味的持续，小组成员每隔一段时间就会独立评估和记录回味特征，时间间隔为30分钟。
5.小组成员记录了他们的个人结果，并从样品产生初步风味曲线。
6.重复步骤1到4，对样品使用初步风味曲线从步骤5作为指导进行第二次评估，其中小组成员注意到任何必需改动。
7.小组成员记录了他们的个人结果，并从样品产生最终风味曲线。
风味领导(leadership)标准
风味药物原型的风味质量使用相关的风味领导标准来解释。研究表明，包括药品在内的许多类别的长期销售领导者都有一套共同的感官特征，
这被称为风味领导标准。与产品分类内通常具有最高销售产品相关的风味曲线具有以下特征：
1.有一个快速可识别的识别风味；
2.发展出迅速与活跃和基本特征共混并覆盖活跃和基本特征的充分的味道；
3.没有令人不愉快的口感(例如，舌头刺痛)；
4.在早期印象或回味中没有异味；
5.有一个短暂的(或适当的)回味。
风味领导的概念用于解释感官分析结果并如下更全面地描述。
识别风味的直接影响。
风味领导者表现出直接影响识别风味。当消费者品尝一种产品时，第一个性状味(character note)提供产品识别并设定对剩余风味体验的期望。例如，许多便宜的巧克力具有最初的蜡质印象，而高品质巧克力通过初始巧克力风味和可可脂口感来识别。不幸的是，对于许多口服药物而言，第一印象是许多患者发现不能接受的苦味或芳香异味(例如，绿色果梗味、发霉、白垩)。
快速发展平衡、丰富的味道。
良好的共混风味是产品成功的关键。风味领导者具有发展迅速、体态健全、良好均衡的风味。共混的风味意味着一个复杂的潜在的感官印象，没有单独识别支持预期的性状味。例如，包含数百种独立调味组分，难以单独挑选，组分共混得非常好。与大多数食品和饮料不同，药品所面临的挑战是“共混掉”原料药的负面感官特性，同时尽量减少配方中赋形剂的数量。幅度是平衡和丰满度的综合衡量标准(参见图11)。它是最初风味质量的总体衡量标准，并且与适口性和患者接受度相关。1的幅度适用于大多数口服药物。
相符的口感因素。
风味领导者的口感与消费者的期望相符。许多药物活性成分和赋形剂会引起三叉神经效应，如舌头刺痛或喉咙灼伤，这对患者和消费者来说可能是不可接受的。例如，在柑橘风味制剂(“柑橘皮口腔刺激”)中可以接受少量口腔刺激，但是在泡泡糖风味制剂中完全不适用。意想不到的或比预期更强的口感因素会对患者的可接受性产生不利影响。
产生三叉神经效应的赋形剂的例子包括：
1.对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(许多口服药物中的常见防腐剂)会产生舌头刺痛和麻木，这在某种程度上可能是不可接受的。
2.苯甲醇(溶剂/防腐剂)会产生舌头刺痛和灼伤。
没有“不良风味”。
风味领导者因其始终缺乏不良风味而著称。不良风味是出现意外或不可接受的性状味(异味)。对于大多数口服药物来说，API是异味的主要来源，其可以包括基本味道(例如苦味)和/或芳香(例如含硫)。异味的其他来源包括赋形剂，例如对羟基苯甲酸酯类芳香剂味道差的系统，导致三联吡啶(terpy)、溶剂性或通气性异味，“包装”相互作用，将包装中的异味“污染”或转移到产品上，以及“风味剥离”或将芳香剂从产品转移(丢失)到包装上。
回味短暂(或合适)。
最后的印象即回味对风味品质特别重要。回味是由吞咽后持续存在一个或几个性状味引起的。对于大多数产品，短暂、清晰的回味是重要的。具有短暂、清晰的回味的产品促使消费者再次咬食或啜饮，并从而消费更多的产品。例如，关于糖精的主要投诉之一是其特别长的苦味回味和钩在喉咙上(throat catch)。
但是，药品的目标是患者依从性，而不是消费。对于许多原料药而言，回味是最重要的，因为许多风味体系在早期回味中提供了足够的覆盖率，但其有益效果迅速降低，暴露了API。
作为一般规则，更容易掩盖强烈苦涩(或其他)味道的API，该味道很快就会“衰落”(陡峭的衰减曲线)，而最初的味道适中的苦味API则回味悠长(平坦的衰减曲线)。无论如何，制剂师面临的挑战是在整个持续的回味中掩盖活性味道-无论是30秒还是30分钟。
药物
表46中的研究样品是按照SIGA批准的批次记录(记录的配方工作表)由CustomMedicine Pharmacenter(Beverly,Massachusetts的只配药的药房)复合而成的。特考韦瑞活性药物有SIGA作为散装粉末(颗粒化和微粉化)以及由SIGA批准的供应商提供的赋形剂。
品尝评估天数
根据需要对表46中所示的四种制剂进行三天的评估，以确保每天最大暴露量不超过600mg/天。日程安排如下：
第1天：
特考韦瑞制剂3(200mg/5mL)–品尝两次
特考韦瑞制剂4(200mg/5mL)–品尝一次
第2天：
特考韦瑞制剂4(200mg/5mL)–品尝一次
特考韦瑞制剂1(200mg/5mL)–品尝两次
第3天：
特考韦瑞制剂1(200mg/5mL)–品尝一次
特考韦瑞制剂2(200mg/5mL)–品尝两次
风味曲线结果
小组成员按照上述程序评估样品。通过以下表格和图形格式的公式来总结结果。表格格式包含样本的最终风味曲线以及使用风味领导标准对结果的解释。
许多口服药物面临的挑战是掩盖最初味道和整个回味中活性成分的关键(“不良”)感官特征。
为了可视化时间感官效果(回味)，绘制随时间变化的选定的属性强度是有用的。因此，每个表格摘要是一张图表。在每个图表中，高于轻微强度(>1)的区域已被遮蔽。这种强度以上的负面感觉特征对于患者来说是明显感觉到的，并且经常被发现是不可接受的。
为了增加产品可接受性的可能性，在整个产品的风味特征中，负面感官特征的强度应该低于该临界强度。
特考韦瑞-制剂3(颗粒剂)
特考韦瑞(200mg/mL)制剂#3(颗粒剂)具有如表47所示的发霉的芳香异味、苦基本味道和单宁/白垩口感。
表47：特考韦瑞-制剂3(颗粒剂)的风味曲线
特考韦瑞颗粒剂(制剂#3)在回味中在患者可感知水平(≥1)持续约3分钟时发霉的芳香异味、苦味和单宁口感的时间强度分布，参见图12。
特考韦瑞-制剂4(微粉化的)
特考韦瑞(200mg/mL)制剂#4(微粉化的API)的特征在于芳香剂(白垩、肥皂/蜡质)、苦味基本味道和单宁/白垩口感，但强度通常低于表48中所示的API颗粒。
表48：特考韦瑞-制剂4(微粉化的)的风味曲线
微粉化API(制剂#4)的负面(厌恶)感官特性稍微高于轻微(1)强度，这是大多数患者的感知阈值，如图13所示。
特考韦瑞-制剂1(草莓)
特考韦瑞制剂#1(草莓)的初始风味质量略低，如表49所示的幅度(平衡和饱满度)所测量的。
表49：特考韦瑞-制剂1(草莓)的风味曲线
配方#1(草莓)的风味体系(风味芳香剂和甜味基本味道)提供了对苦味基本味道和白垩/发霉的芳香的合理覆盖，如图14所示。
特考韦瑞-制剂2(樱桃)
如表50所示，特考韦瑞制剂#2(樱桃)的初始风味质量略低于制剂#1(草莓)，由幅度测量。
表50：特考韦瑞-制剂2(樱桃)
配方#2(樱桃)的风味体系(风味芳香剂和甜味基本味道)提供了对苦味基本味道和白垩/发霉的芳香的合理覆盖，如图14所示。
结果表明，不加糖/无味特考韦瑞制剂的特点是芳香味(发霉、白垩、肥皂/蜡质)、苦味基本味道和单宁/白垩口感。然而，总体而言，与颗粒剂相比，微粉化API中这些属性的强度较低。
微粉化API的负面属性接近大多数患者的感知阈值(即，可能不是患者可察觉的)。
两种加甜/风味的特考韦瑞混悬剂在总体风味质量上有点低并且两种风味混悬剂在初始风味质量上有点低，如通过幅度(靶标＝1.)测量的，其由于它们的芳香异味(白垩/发霉)、苦味基本味道和口感(单宁/白垩)。
两种风味混悬剂在风味和甜度影响(强度)方面都有点低。然而，草莓风味混悬剂比樱桃风味混悬剂稍微更共混且饱满(即幅度更高)，这在性质上有点“溶剂性”(类似苯甲醛)，并且两种风味混悬剂都提供了对苦味基本味道和白垩/发霉芳香的合理覆盖，但芳香风味快速退去。
因此可以看出，特考韦瑞在风味(基本味道、芳香、口感和质地)上相对“平淡”，微粉化API具有比API颗粒更低的风味，并且增甜/风味制剂的风味质量稍低(草莓比樱桃高)，主要是由于风味芳香剂的影响(强度)和持续时间较低，以及较低程度的基础甜味基本味道。
尽管已经参照其具体实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员应该理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变，并且可以替换等同物。另外，可以进行许多修改以适应特定情况、材料、物质组成、过程、工艺步骤或多个步骤，以适应本发明的目标、精神和范围。所有这些修改意图在本发明的范围内。
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Claims (44)

1.一种干混悬剂，其包含4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2-(1H)-基)-苯甲酰胺(特考韦瑞(ST-246))和西甲硅油。
2.根据权利要求1所述的干混悬剂，其进一步包含至少一种助悬剂。
3.根据权利要求2所述的干混悬剂，其中所述助悬剂是甲基纤维素。
4.根据权利要求3所述的干混悬剂，其中所述甲基纤维素是甲基纤维素400Cps。
5.根据权利要求3所述的干混悬剂，其中所述甲基纤维素是甲基纤维素15Cps。
6.根据权利要求2所述的干混悬剂，其中所述助悬剂是羟丙基纤维素。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的干混悬剂，其包含甲基纤维素和羟丙基纤维素。
8.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其进一步包含润滑剂。
9.根据权利要求8所述的干混悬剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
10.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其进一步包含赋形剂。
11.根据权利要求10所述的干混悬剂，其中所述赋形剂是乳糖一水合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其进一步包含另外的消泡剂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其进一步包含甜味剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其包含芳香剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其中ST-246选自由ST-246多晶型I型、ST-246多晶型II型、ST-246多晶型III型、ST-246多晶型IV型、ST-246多晶型V型和ST-246多晶型VI型组成的组。
16.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其中ST-246是微粉化的。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的干混悬剂，其中ST-246是颗粒状的。
18.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其中所述西甲硅油是颗粒形式的。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的干混悬剂，其中西甲硅油是液体形式并吸附在乳糖一水合物上。
20.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其包含10wt％至70wt％的ST-246。
21.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其包含15wt％至40wt％的ST-246。
22.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其包含0.2wt％至6.0wt％的西甲硅油。
23.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其包含0.4wt％至5.0wt％的西甲硅油。
24.根据权利要求3至23中任一项所述的干混悬剂，其包含1wt％至5wt％的甲基纤维素。
25.根据权利要求3至24中任一项所述的干混悬剂，其包含2wt％至3wt％的甲基纤维素。
26.根据权利要求4至25中任一项所述的干混悬剂，其包含1.0wt％至30wt％的羟丙基纤维素。
27.根据权利要求4至26中任一项所述的干混悬剂，其包含2wt％至20wt％的羟丙基纤维素。
28.根据权利要求8至27中任一项所述的干混悬剂，其包含0.1wt％至1.0wt％的润滑剂。
29.根据权利要求10至28中任一项所述的干混悬剂，其包含10wt％至20wt％的赋形剂。
30.根据权利要求13至29中任一项所述的干混悬剂，其包含1.0wt％至3.0wt％的甜味剂。
31.根据权利要求14至30中任一项所述的干混悬剂，其包含0.1wt％至1.0wt％的芳香剂。
32.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其中ST-246的粒径是0.5μm至10μm。
33.根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂，其中ST-246的粒径是1μm至5μm。
34.一种含水药物混悬制剂，其包含根据前述权利要求中任一项所述的干混悬剂和水。
35.根据权利要求34所述的制剂，其进一步包含药学上可接受的成分。
36.根据权利要求35所述的制剂，其中所述药学上可接受的成分选自由载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填充剂、润滑剂和粘合剂组成的组。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的制剂，其具有pH 4至7。
38.治疗正痘病毒感染和/或牛痘性湿疹的方法，其包括向有需要的受试者口服施用根据权利要求34至37中任一项所述的制剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其中受试者每天施用400mg至2000mg的ST-246。
40.根据权利要求38所述的方法，其中受试者每天施用600mg至1200mg的ST-246。
41.制备根据权利要求1至33中任一项所述的干混悬剂的方法，其包括将ST-246与西甲硅油和任选的至少一种助悬剂、至少一种润滑剂、至少一种赋形剂、至少一种另外的消泡剂、至少一种甜味剂和/或至少一种芳香剂混合。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述混合利用几何混合进行。
43.制备根据权利要求34至37中任一项所述的制剂的方法，其包括将所述干混悬剂分散在水中。
44.根据权利要求43所述的制备所述制剂的方法，其中所述水含有助悬剂。
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