CN105055326B - 西甲硅油干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了西甲硅油干混悬剂及其制备方法，所述西甲硅油干混悬剂含有质量分数为4％的西甲硅油和药学上可接受的载体，本发明提供的西甲硅油干混悬剂制备方法，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得产品具有口感良好、分布均匀、溶化性好、质量稳定等优点，不仅速溶易服，起效快，适用于老人、儿童和吞咽困难者，增加了患者的顺应性，而且在包装、携带、运输等方面比传统的液态的西甲硅油混悬液及乳剂更具优势且更为方便，用于治疗因气体聚集腹部而引起的腹胀、腹部不适、消化不良、术后腹胀等病症具有良好的应用前景。

Description

西甲硅油干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药学制剂领域，具体涉及西甲硅油干混悬剂，还涉及西甲硅油干混悬剂的制备方法。

背景技术

胃肠胀气是病因作用胃肠使气体产生过多引起的腹部膨胀，其在临床上是十分常见的，常表现为嗳气、腹胀腹痛和失气(放屁)。导致胃肠胀气的原因有很多，如进食时边吃边说或狼吞虎咽，不经意之间吃进许多空气是胀气的主要原因。其次是消化不良(因生活压力过大、情绪紧张、生活不讲规律等均可导致消化酶分泌不足)，各种胃肠道疾病如胃肠道炎症、溃疡、肿瘤等引起胃肠道功能紊乱、通路受阻、肠壁气体吸收减少等也会引起胀气。此外，摄入大量易发酵产气的食物，如豆类、花生、山芋等，或因对某些食物过敏导致肠道产生过多气体，以及服用过多抗生素，抑制了正常细菌，造成菌群失调，也都会导致出现胀气。生活中几乎每个人都曾有过消化不良、腹胀、腹泻的经历，虽然这些不适大多可自愈，对人的生命无致死性危害，也不会影响人的寿命，但如果症状加重或反复发作，就会造成生活质量下降，影响到人们正常的工作和生活，

西甲硅油，化学名为α-(三甲基硅甲烷基)-ω-甲基聚[氧(二甲基亚硅烯基)]与二氧化硅复合物，其为乳白色或类白色粘稠油状液体，无臭无味，在三氯甲烷、正己烷或甲苯等溶剂中极易溶解，在水和乙醇中不溶。结构式如下：

西甲硅油是由德国柏林化学股份公司于上世纪七十年代开发上市，在欧美等国家已使用了四十多年，是一种稳定的非离子型表面活性剂，具有消泡、消胀作用，且口服给药后，经过胃肠道转运后又以原型排出，大鼠的亚急性毒性实验表明西甲硅油没有毒性作用，至今尚未观察到与服用西甲硅油有关的不良反应。因此，西甲硅油具有良好的安全性，可广泛应用于婴幼儿、儿童、成人、孕妇、手术患者、老年患者等。另外，基于其良好的消泡性，临床上可用于因气体聚集腹部而引起的腹胀、腹部不适、消化不良、术后腹胀以及腹部影像学检查的辅助用药等。

迄今为止，国外已上市的有关西甲硅油的制剂主要有片剂、乳剂、混悬液、软胶囊，而国内仅有进口的由德国柏林化学股份公司生产的西甲硅油乳剂。我们对国内外市场调研后发现，西甲硅油混悬液及乳剂存在携带、运输不便以及稳定性较差等缺点，西甲硅油片剂不利于吞咽困难的病人服用，西甲硅油软胶囊则生产工艺复杂、成本较高。本文研制的西甲硅油干混悬剂，不仅携带运输方便，稳定性好，服用方便，制备工艺也比较简单。关于西甲硅油干混悬剂，目前国内外均无相关研究报道，也未见相关产品上市。因此，研制西甲硅油干混悬剂具有重要的临床应用价值和广阔的市场前景。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供西甲硅油干混悬剂，具有口感良好、分布均匀、溶化性好、质量稳定；本发明的目的之二在于提供西甲硅油干混悬剂的制备方法，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

1、西甲硅油干混悬剂，所述西甲硅油干混悬剂含有质量分数为4％的西甲硅油和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括填充剂、助悬剂、润湿剂、崩解剂、黏合剂和芳香剂；所述填充剂为蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述助悬剂为羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述润湿剂为述润湿剂为聚山梨酯类或聚山梨酯类与脂肪酸山梨坦类的混合物。

按上述配方制备得到的是西甲硅油干混悬剂。一般药物的混悬剂分为混悬液和干混悬剂两种类型。其中，干混悬剂是在传统混悬液基础上发展起来的新剂型，是难溶性或油类药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的固体制剂。而且，干混悬剂加水分散后，应符合混悬液的质量要求，即微粒应均匀分散，不应迅速下沉，沉降后不应结块，振摇后应迅速均匀分散。因此，选择合适的助悬剂对确保良好的混悬效果至关重要。此外，考虑到患者服药的顺从性，本发明处方中优先选择带有甜味的填充剂(如蔗糖、山梨醇等)来改善口感，同时还加入了药学上可接受的香精，使病人更加易于接受。

西甲硅油的疏水性较强，为了增加其亲水性以保证加水冲服时能均匀分散在水中，故本发明处方中优先选用表面活性剂作为润湿剂，如聚山梨酯类或聚山梨酯类与脂肪酸山梨坦类的混合物，聚山梨酯类优选为聚山梨酯80(吐温80)，脂肪酸山梨坦类优选脂肪酸山梨坦80(司盘80)。此外，为了使加水后能够达到快速溶解分散的效果，本发明处方中还加入了崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。

优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种。

优选的，所述黏合剂为乙醇溶液、聚维酮溶液、淀粉浆中的一种或几种。

优选的，所述芳香剂可以为药学上可接受的香精，更优选为香蕉香精。

在处方中辅料组成确定的情况下，本发明对处方中辅料组分的重量配比作了进一步的筛选和优化，筛选出来的重量配比范围如下：

所述填充剂的质量分数为60％-90％，所述助悬剂的质量分数为1％-10％，所述润湿剂的质量分数为1.5％-8.5％，所述崩解剂的质量分数为0.5％-5.0％，所述芳香剂的质量分数为0.1％-5.0％。

优选的，所述填充剂的质量分数为84％～87％，所述助悬剂的质量分数为3.5％-4.5％，所述润湿剂的质量分数为3.5％-6％，所述崩解剂的质量分数为0.8％-1.2％，所述芳香剂的质量分数为0.8％-1.1％。

在上述配比范围内制得的西甲硅油干混悬剂，各项指标均达到干混悬剂的要求，质量稳定，混悬效果好，口感佳。

2、所述西甲硅油干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：西甲硅油和药学上可接受的载体采用湿法制粒制备成干混悬剂。

优选的，包括如下步骤：

a.粉碎：将药学上可接受的载体的固体组分置于40～60℃预干燥3h，粉碎过100目筛；

b.混合：将处方量的西甲硅油及润湿剂置于研钵中，研磨30～45min，然后加入相当于填充剂重量40％-60％的填充剂吸附混合均匀后，按等量递加法与剩余填充剂、处方量的助悬剂、润湿剂和崩解剂混合均匀；

c.制粒及整粒：加入黏合剂制成软材，过20目筛制粒，置于40～60℃烘箱中干燥2～3h，喷洒香蕉香精溶液，过20目筛整粒，得西甲硅油干混悬剂。

本发明处方中西甲硅油为粘稠的油状液体，流动性差，不易与固体辅料混合均匀，故本发明在制备工艺中先用部分填充剂吸附西甲硅油，再按等量递加法与剩余的固体辅料搅拌后再过筛混合，然后湿法制粒、整粒。其中，过筛法不仅操作简单，耗能少，且易于混合均匀；湿法制粒可以减小颗粒的比表面积，吸湿性大为减弱。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种西甲硅油干混悬剂，选用药学上可接受的载体并对载体组分及其配比进行了筛选和优化，处方设计合理；同时，本发明对西甲硅油干混悬剂的制备方法也进行了设计和优化，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得干混悬剂质量稳定，口感良好，在治疗因气体聚集腹部而引起的腹胀、腹部不适、消化不良、术后腹胀等病症方面具有良好的应用前景。

具体实施方式

下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

一、填充剂、助悬剂和润湿剂的筛选

干混悬剂是指难溶性或油类药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的固体制剂。干混悬剂具有混悬液的一些特点，如属于热力学不稳定的粗分散体系，所用分散介质大多数为水，也可用植物油；分散相有时可达总重量的50％；加水分散后，应符合混悬液的质量要求，混悬液中的微粒应均匀分散，不应迅速下沉，沉降后不应结块，经振摇后应迅速再分散等。此外，干混悬剂有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题，其既有固体制剂(颗粒)的特点，如方便携带、运输方便、稳定性好等，又有液体制剂的优势，如服用方便，适合于儿童、老人等吞咽有困难的患者。由于西甲硅油是强疏水性的油状物，辅料影响西甲硅油在水中的分散性，辅料中填充剂、助悬剂和润湿剂影响最大，因此对填充剂、助悬剂和润湿剂进行筛选。

1、填充剂筛选

以每1000mg干混悬剂中含有40mg西甲硅油、25mg羧甲基纤维素钠、15mg黄原胶、36mg吐温80、4mg司盘80、10mg交联羧甲基纤维素钠、870mg填充剂和香蕉香精制备西甲硅油干混悬剂，其中填充剂分别选择蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙，然后以口感、溶化性和混悬效果(油相分散是否均匀彻底、有无明显沉淀析出等为判断依据，以下同)为考察指标，结果如表1所示。

表1、西甲硅油干混悬剂中填充剂筛选结果

结果显示，蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、磷酸氢钙和微晶纤维素几种填充剂均可以吸附西甲硅油，但采用淀粉、磷酸氢钙及微晶纤维素制得的干混悬剂口感较蔗糖差，且不易在水中分散，分散后易产生沉淀，故选用蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种作为西甲硅油干混悬剂的填充剂。

2、助悬剂筛选

按照上述相同的方法，区别在于填充剂选择蔗糖，分别以卡波姆、黄原胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维(HPMC)作为助悬剂制备西甲硅油干混悬剂，考察其溶化性和混悬效果，结果如表2所示。

表2、西甲硅油干混悬剂中助悬剂筛选结果

(*号表示混悬效果，*号越多表示混悬效果越好)

结果显示，不同助悬剂制得的干混悬剂溶解情况不一，且助悬效果也有较大差异。其中，使用卡波姆助悬的干混悬剂加水后较难溶解，遇水易成团，且混悬效果也较差；使用黄原胶助悬的干混悬剂加水后溶液的黏度较大，混悬效果较好，但加水后不能迅速溶解；使用CMC-Na或HPMC助悬的干混悬剂加水后均能够迅速溶解，但混悬效果均不如黄原胶。故选用HPMC、黄原胶、CMC-Na中的一种或几种作为西甲硅油干混悬剂的助悬剂。

3、润湿剂筛选

西甲硅油是强疏水性的油状液体，本发明中加入润湿剂可吸附于油珠表面以增强其亲水性，可保证加水冲服时产生较好的分散效果。通过试验发现单用聚山梨酯类或聚山梨酯类与脂肪酸山梨坦类联合使用均可增加西甲硅油的亲水性使其能均匀分散在水中，而聚山梨酯类与脂肪酸山梨坦类联合使用的效果更优于单独使用聚山梨酯类。其中，聚山梨酯类优选为聚山梨酯80(吐温80)，脂肪酸山梨坦类优选脂肪酸山梨坦80(司盘80)。

二、西甲硅油干混悬剂处方

根据对填充剂、助悬剂和润湿剂的筛选结果，优化西甲硅油干混悬剂处方。

处方1

西甲硅油干混悬剂，其处方如下：

西甲硅油干混悬剂的制备方法，具体步骤如下：

a、将处方所有固体辅料置于40-60℃预干燥3h，粉碎过100目筛；

b、将吐温80及司盘80置于研钵中研磨后，再加入处方量的西甲硅油研磨30min，然后加入部分蔗糖(40％-60％)吸附混合均匀后，按等量递加法与剩余的蔗糖、羧甲基纤维素钠、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠搅拌后再过筛混合；

c、加入适量体积的为75％乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，置于40-60℃烘箱中干燥2-3h，喷洒香蕉香精溶液，过20目筛整粒，得西甲硅油干混悬剂。

处方2

西甲硅油干混悬剂，其处方如下：

西甲硅油干混悬剂的制备方法，具体步骤如下：

a、将处方中所有固体辅料置于40-60℃预干燥3h，粉碎过100目筛；

b、将处方量的西甲硅油及吐温80置于研钵中，研磨30min，然后加入蔗糖吸附混合均匀后，按等量递加法与乳糖、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠搅拌后再过筛混合；

c、加入适量体积的75％乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，置于40-60℃烘箱中干燥2-3h，喷洒香蕉香精溶液，过20目筛整粒，得西甲硅油干混悬剂。

处方3

西甲硅油干混悬剂，其处方如下：

西甲硅油干混悬剂的制备方法，具体步骤如下：

a、将处方中所有固体辅料置于40-60℃预干燥3h，粉碎过100目筛；

b、将吐温80及司盘80置于研钵中研磨后，再加入处方量的西甲硅油研磨30min，然后加入山梨醇吸附混合均匀后，按等量递加法与甘露醇、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠搅拌后再过筛混合；

c、加入适量体积的为10％聚维酮溶液制成软材，过20目筛制粒，置于40-60℃烘箱中干燥2-3h，喷洒香蕉香精溶液，过20目筛整粒，得西甲硅油干混悬剂。

处方4

西甲硅油干混悬剂，其处方如下：

西甲硅油干混悬剂的制备方法，具体步骤如下：

a、将处方中所有固体辅料置于40-60℃预干燥3h，粉碎过100目筛。

b、将吐温80及司盘80置于研钵中研磨后，再加入处方量的西甲硅油研磨30min，然后加入部分蔗糖(40％-60％)吸附混合均匀后，按等量递加法与剩余的蔗糖、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠搅拌后再过筛混合；

c、加入适量体积的75％乙醇溶液制成软材，过20目筛制粒，置于40-60℃烘箱中干燥2-3h，喷洒香蕉香精溶液，过20目筛整粒，得西甲硅油干混悬剂。

处方5

西甲硅油干混悬剂，其处方如下：

西甲硅油干混悬剂的制备方法，具体步骤如下：

a、将处方中所有固体辅料置于40-60℃预干燥3h，粉碎过100目筛；

b、将处方量的西甲硅油及聚山梨酯80置于研钵中，研磨30min，然后加入部分蔗糖(40％-60％)吸附混合均匀后，按等量递加法与剩余的蔗糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠搅拌后再过筛混合；

c、加入适量体积的10％聚维酮溶液制成软材，过20目筛制粒，置于40-60℃烘箱中干燥2-3h，喷洒香蕉香精溶液，过20目筛整粒，得西甲硅油干混悬剂。

三、西甲硅油干混悬剂质量评价

1.西甲硅油干混悬剂溶化性、口感、外观性状考察

将实施例中的样品分别进行外观性状、口感及溶化性考察，检查结果见表1。

表1、干混悬剂溶化性、口感、外观性状评价结果

序号	外观性状	口感	溶化性
				处方1	白色颗粒和粉末	良好	较好
处方2	白色颗粒和粉末	良好	一般
				处方3	白色颗粒和粉末	良好	较好
处方4	白色颗粒和粉末	良好	较好
				处方5	白色颗粒和粉末	良好	一般

由表1可知，本发明西甲硅油干混悬剂口感和外观性状均较好，而实施例1、3、4的溶化性较实施例2、5的溶化性好。

2.干混悬剂沉降性能和混悬性能试验

根据《中国药典》2010年版有关干混悬剂沉降体积比的规定进行试验，沉降体积比应不低于0.90。

检查方法：取本品3袋(每袋1g)，加水至100mL振摇，应均匀分散，然后用具塞量筒量取50mL，密塞后用力振摇1min，记录混悬液的原始高度H₀(mL)，静置3h后，记录混悬物的最终高度H(mL)，按公式F＝H/H₀，计算西甲硅油干混悬剂加水分散后的沉降体积比F，检查结果见表2。

表2、干混悬剂沉降性能和混悬性能试验结果

序号	沉降体积比	混悬效果
			处方1	1.00	分散良好
处方2	0.97	分散良好
			处方3	0.99	分散良好
处方4	1.00	分散良好
			处方5	0.98	分散良好

测定结果显示，本发明西甲硅油干混悬剂的沉降体积比均大于0.9，且混悬效果良好，符合药典规定。

3.干混悬剂的稳定性考察

将实施例1～5中的样品于40℃、75％湿度的条件下放置6个月，分别于0/1/2/3/6月时考察样品口感、外观、含量(以聚二甲基硅氧烷计)等指标，结果表3-7。

表3、处方1稳定性试验结果

表4、处方2稳定性试验结果

表5、处方3稳定性试验结果

表6、处方4稳定性试验结果

表7、处方5稳定性试验结果

由试验结果可知，各处方1～5制得的西甲硅油干混悬剂在试验期内，外观性状均未发生变化，沉降体积比均大于0.9，口感良好，含量也没有明显的变化，各项指标均符合要求，说明本发明的干混悬剂稳定性较好。

4.西甲硅油干混悬剂在小鼠胃肠胀气模型上的药效试验

(1)试验材料

试验药物：本处方1所制备的西甲硅油干混悬剂，规格为1000mg:40mg。

对照药物：市售西甲硅油乳剂(德国柏林化学股份有限公司)，批号为41002，规格为1ml:40mg。

试验动物：KM小白鼠，体重为25-30g。

(2)试验方法

选KM小白鼠30只，雌雄各半，随机将小鼠分为三组，分别为空白对照组、药物对照组及试验组，饲养3-4天，试验前禁食24h(其间自由饮水)。试验时给三组小鼠均灌胃低聚果糖溶液(剂量：7.5g/kg)，2h后，试验组小鼠按体重60mg/kg灌胃西甲硅油干混悬剂经水溶解后形成的混悬液(每只小鼠灌胃体积为0.5mL)，药物对照组小鼠按体重60mg/kg灌胃西甲硅油乳剂(每只小鼠灌胃体积为0.5mL)，空白对照组则灌胃相同体积的清水。5h后，将三组小鼠颈部脱臼处死，解剖，打开腹腔，分离肠系膜，剪取前端自贲门，后端至回盲肠末端完整取出(两端剪断前先用线系住，以防气体泄漏)，立即浸入生理盐水中，用排水测量法测定胃肠内气体容积。

(3)试验结果

空白对照组、药物对照组及试验组所测得的胃肠内残存气体体积，以判断西甲硅油干混悬剂在小鼠胃肠胀气模型上的消胀效果，见表8。

表8、西甲硅油干混悬剂在小鼠胃肠胀气模型上的药效试验结果

由表8可知，本发明西甲硅油干混悬剂在小鼠胃肠胀气模型上的消胀效果与进口西甲硅油乳剂相当，具有消除胃肠胀气作用。

最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.西甲硅油干混悬剂，其特征在于：所述西甲硅油干混悬剂含有质量分数为4%的西甲硅油和药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括填充剂、助悬剂、润湿剂、崩解剂、黏合剂和芳香剂；所述填充剂为蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述助悬剂为羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素，与黄原胶的组合；所述润湿剂为聚山梨酯类或聚山梨酯类与脂肪酸山梨坦类的混合物，所述聚山梨酯类为聚山梨酯80，脂肪酸山梨坦类为脂肪酸山梨坦80；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或几种；所述黏合剂为乙醇溶液、聚维酮溶液、淀粉浆中的一种或几种；

所述填充剂的质量分数为60%-90%，所述助悬剂的质量分数为1%-10%，所述润湿剂的质量分数为1.5%-8.5%，所述崩解剂的质量分数为0.5%-5.0%，所述芳香剂的质量分数为0.1%-5.0%。

2.根据权利要求1所述西甲硅油干混悬剂，其特征在于：所述芳香剂为药学上可接受的香精。

3.根据权利要求1所述西甲硅油干混悬剂，其特征在于：所述填充剂的质量分数为84%~87%，所述助悬剂的质量分数为3.5%-4.5%，所述润湿剂的质量分数为3.5%-6%，所述崩解剂的质量分数为0.8%-1.2%，所述芳香剂的质量分数为0.8%-1.1%。

4.权利要求1~3任一项所述西甲硅油干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将西甲硅油和药学上可接受的载体采用湿法制粒制备成西甲硅油干混悬剂。

5.根据权利要求4所述西甲硅油干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a.粉碎：将药学上可接受的载体的固体组分置于40-60℃预干燥3h，粉碎过100目筛；

b.混合：将处方量的西甲硅油及润湿剂置于研钵中，研磨30~45min，然后加入相当于填充剂重量40%-60%的填充剂吸附混合均匀后，按等量递加法与剩余填充剂、处方量的助悬剂、润湿剂和崩解剂混合均匀；

c.制粒与整粒：加入黏合剂制成软材，过20目筛制粒，置于40~60℃烘箱中干燥2~3h，喷洒香蕉香精溶液，过20目筛整粒，得西甲硅油干混悬剂。