CN106540262A - 一种鲁拉西酮的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含鲁拉西酮的药物组合物，包含微粉化的鲁拉西酮的D90粒径小于50微米，且鲁拉西酮与水溶性辅料的比例为1:1~1:2.5之间。本发明解决了鲁拉西酮作为难溶性药物溶出度问题和口感问题。该制剂特点为方便病人给药和起效迅速。

Description

一种鲁拉西酮的药物组合物

技术领域

本发明涉及领域为药物制剂技术领域，具体涉及鲁拉西酮的药物组合物。

背景技术

鲁拉西酮（lurasidone）为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局（FDA）批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症，其化学名为((3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮。

鲁拉西酮属难溶性药物，其溶出、生物利用度受此影响。

CN201210519854.1：本发明公开了一种含有盐酸鲁拉西酮的制剂及其制备方法。该制剂含有盐酸鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒、微晶纤维素和水溶性聚合物粘合剂，更具体地，本发明涉及口服制剂，特别是片剂，该制剂具有较快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范围内发生变化时也是如此，其中鲁拉西酮与分散载体的微粉化颗粒的平均粒径为0.1-12μm。 CN201210589694.8：本发明公开了盐酸鲁拉西酮口崩片制剂及其制备方法。本发明所述口崩片各组分及其质量百分比为：盐酸鲁拉西酮5%-60%、填充剂25%-80%、崩解剂5%-20%、润湿剂0.02%-0.15%、矫味剂0.2%-5%、润滑剂0.5%-2%，其中鲁拉西酮与水溶性填充剂混合后微粉化处理，粒径为0.1-10μm。

一般而言，通过对药物化合物进行粉碎以具有较小的粒径，有助于改善药剂的溶出性，然而对于含有鲁拉西酮的固体制剂而言，药物微粒的粒径分布与药剂的生物利用度并非成线性变化。虽然现有技术教导了鲁拉西酮的微粉化技术的存在，然而，其生物利用度并非令患者满意，不适于临床使用。

本发明对现有技术进行研究，不需像现有技术一样对原料粒径进行苛刻限制，无需使用超微粉碎技术，配以特定比例的水溶性辅料，即可改善鲁拉西酮的药物溶出、生物利用度低的问题。

发明内容

本发明旨在提供一种含微粉化的鲁拉西酮的药物组合物，以提高难溶性药物的体外溶出速率，同时该制剂还具有便于患者服用和口感良好的特点。

为达到上述目的，本发明提供了如下技术方案：

本发明公开了一种含有微粉化的鲁拉西酮药用组合物，其中每片含微粉化的鲁拉西酮40mg~80mg，且“微粉化的”在此是指鲁拉西酮的有效粒径为100微米以下，其中有效粒径是指鲁拉西酮D90粒径大小至少小于100微米，在更优选的实施例中鲁拉西酮的D90粒径大小至少小于50微米，更优选的鲁拉西酮的D90粒径大小至少小于20微米。微粉化的方法和颗粒大小的测量可以通过本领域已知的各种技术。上述药用组合物还含有水溶性辅料，水溶性辅料比例为片重的40%~50%，更优选的比例为片重的40%，其中水溶性辅料包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖等的一种或多种，优选乳糖和甘露醇。

本发明中鲁拉西酮与水溶性辅料的重量比为1:1-1:2.5。

本发明所述含有微粉化的鲁拉西酮和水溶性辅料的药用组合物，根据技术需要，还可含有崩解剂，包括但不限于羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的一种或多种；润滑剂，包括但不限于二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙中的一种或多种；润湿剂，包括但不限于水、乙醇中的一种或多种。

该药用组合物可以通过任何常规的技术，包括但不限于干法制粒、直接压片、湿法制粒、流化床制粒。

本发明的鲁拉西酮药物组合物，其中鲁拉西酮20%-40%，水溶性辅料40%-50%，，崩解剂10%-40%，润滑剂0.5%-2%。

本发明的药物组合物的制备方法，将鲁拉西酮微粉化，控制粒径至20-50um；然后将得到的细粉与水溶性辅料和部分崩解剂用乙醇水溶液制软材，50目筛制粒；将制得的细粒在50~70℃下干燥，20目筛整粒；向干颗粒中依次加入剩余崩散剂和润滑剂，分两次总混，加入润滑剂前混合一次，加入润滑剂后再混合一次，直至中间体检测合格后压片，即得。

相对于目前已上市的鲁拉西酮制剂，本发明制备的鲁拉西酮的制剂无需超微粉碎技术，本发明通过将鲁拉西酮微粉化，辅以特定比例的水溶性辅料，提高了难溶性药物的体外溶出速率，从而影响药物的生物利用度，进而促进药物更好地吸收。

附图说明

图1：实施例的溶出曲线，溶出体积900ml，溶出介质pH6.0磷酸缓冲盐溶液，搅拌方式桨法，转速每分钟50转。

具体实施方式

以下实施例仅用于解释本发明，而不用于限制本发明。本领域的专业人员可根据本发明的实施例进行改进和变化，但所述的改进和变化都应视为本发明的范围内，本发明的范围由权利要求来限定。

实施例1：

将鲁拉西酮、乳糖、甘露醇和微晶纤维素用乙醇水溶液制软材，50目筛制粒；将制得的细粒在50~70℃下干燥，20目筛整粒；向干颗粒中依次加入交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和二氧化硅、硬脂酸镁，分两次总混，加入润滑剂前混合一次，加入润滑剂后再混合一次，直至中间体检测合格后压片，即得。

实施例2：

将鲁拉西酮粉碎至D90粒径小于100微米，照实施例1制得约1000片，每片含鲁拉西酮40mg。

实施例3：

将鲁拉西酮粉碎至D90粒径小于50微米，照实施例1制得约1000片，每片含鲁拉西酮40mg。

实施例4：

将鲁拉西酮粉碎至D90粒径小于20微米，照实施例1制得约1000片，每片含鲁拉西酮40mg。

实施例5：

本实施例选用较难溶解鲁拉西酮的pH6.0的磷酸盐缓冲液为介质，选用本发明实施例1~4制得制剂，按照中国药典2010年版二部附录中有关溶出度测定方法测试的相应结果。

溶出度测定方法：照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法，以pH6.0磷酸盐缓冲溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、30和45分钟取溶液适量，滤过，取续滤液进行测定，溶出结果见下表。

上表数据表明，未微粉化的鲁拉西酮溶出缓慢，且不能完全溶出；随着鲁拉西酮粒径的减小，溶出速率明显提高，且当粒径D90小于100微米后，45分钟即可达到最大溶出。

实施例6：

照实施例1制得约1000片，每片含鲁拉西酮20mg。

实施例7：

照实施例1制得约1000片，每片含鲁拉西酮20mg。

实施例8：

本实施例照中国药典2010年版二部附录ⅩA崩解时限检查法，选用本发明实施例4、6~8制得制剂，测定上述制得制剂的崩解时间，崩解时间结果见下表。

上表数据表明，水溶性辅料所占比重越大，崩解时间越长，因此优选水溶性辅料比例不大于片重的50%，更优选水溶性辅料比例不大于片重的40%，且鲁拉西酮与水溶性辅料的比例为1:1~1:2.5之间，更优选鲁拉西酮与水溶性辅料的比例为1:1。

实施例10：

本实施例选用本发明实施例1~4制得制剂，分别取1片，置于20℃、50ml水中，搅拌至溶解，分别于即时和5分钟后，在236nm波长处测定吸光度，计算两者差值。每个实施例制得制剂照上述方法重复操作6次，测定差值结果见下表。

吸光度差值越小，表明混悬液沉降速度越慢，即混悬液的颗粒越小，从而崩解的口感越好，即沙砾感越小。测定结果表明，鲁拉西酮粒径越小，口感越好，因此微粉化的鲁拉西酮D90粒径选择小于100微米，优选D90粒径选择小于50微米，更优选D90粒径选择小于20微米。

Claims (8)

1.一种含有微粉化的鲁拉西酮的药物组合物，其特征在于鲁拉西酮的D90粒径小于50微米，鲁拉西酮与水溶性辅料的比例为1:1~1:2.5。

2.根据权利要求1所述的鲁拉西酮药物组合物，鲁拉西酮的D90粒径为20微米。

3.根据权利要求1所述的鲁拉西酮药物组合物，水溶性辅料不大于片重的50%。

4.根据权利要求2所述的鲁拉西酮药物组合物，其特征在于水溶性辅料包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇或是蔗糖中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的鲁拉西酮药物组合物，其特征在于水溶性辅料选自乳糖和甘露醇，且两者的比例为1:3-1:5。

6.根据权利要求2所述的鲁拉西酮药物组合物，其特征在于还含有崩解剂和润滑剂。

7.根据权利要求6所述的鲁拉西酮药物组合物，其特征在于各组分的重量百分比为：鲁拉西酮20%-40%，水溶性辅料40%-50%，，崩解剂10%-40%，润滑剂0.5%-2%。

8.一种权利要求6所述的鲁拉西酮药物组合物的制备方法，将鲁拉西酮微粉化，控制粒径至20-50um；然后将得到的细粉与水溶性辅料和部分崩解剂用乙醇水溶液制软材，50目筛制粒；将制得的细粒在50~70℃下干燥，20目筛整粒；向干颗粒中依次加入剩余崩解剂和润滑剂，分两次总混，加入润滑剂前混合一次，加入润滑剂后再混合一次，直至中间体检测合格后压片，即得。