CN105916378A - 脂肪酸烟酸缀合物 - Google Patents

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吉尔·C·米尔恩
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Abstract

本发明提供脂肪酸烟酸缀合物；包含有效量的所述脂肪酸烟酸缀合物的药物组合物；以及用于治疗或预防代谢疾病的方法，所述方法包括施用有效量的所述脂肪酸烟酸缀合物。

Description

脂肪酸烟酸缀合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年11月15日提交的美国临时专利申请序列号61/904,929的权益和优先权，所述专利申请的内容据此以引用的方式并入。
发明领域
本发明涉及N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物及其与其他组织相比优先积聚在肝脏中以及抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)表达和/或优先在肝脏组织中产生的能力。本发明还提供用于治疗或预防代谢疾病的方法，所述方法包括施用N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物。
发明背景
最近的研究显示前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)是用于降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的有吸引力的治疗靶标。根据验证，已显示在人中功能PCSK9变体的损益分别导致高胆固醇血症或低胆固醇血症。举例来说，在PCSK9基因中功能突变的获得与>300mg/dL的升高的血清LDL-C水平和过早的心血管心脏病有关(Abifadel等人Nat.Gent.2003,34,第154-156页)。另一方面，在PCSK9基因中功能突变的损失与≤100mg/dL的低血清LDL-C和心血管心脏病的减轻有关(Cohen等人Nat.Gent.2005,37,第161-165页)。
PCSK9是丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏和肠制造，并且由信号肽、前结构域、催化结构域以及富含组氨酸的C末端结构域组成(Piper等人Structure 2007,15,第545-552页)。数据表明，PCSK9可通过结合至肝细胞LDL受体并防止其在胞吞作用之后再循环到细胞表面来对LDL-C发挥其作用。这一系列事件造成LDL受体水平降低、LDL-C的细胞摄取减少以及血液中的LDL-C水平更高(Horton等人J.Lip.Res.2009,50(增刊),第S172-S177页)。
已显示PCSK9的中和抗体显著地减少小鼠及非人灵长类动物中的血清LDL-C(Chan等人PNAS 2009,106,第9820-9825页；Liang等人Pharmacology and Experimental Therapeutics 2012,340,第228-236页)。REGN727、AMG 145、RN316及LGT209是代表性的单克隆抗体，其目前在针对高胆固醇血症的人临床试验中进行评估。
低密度脂蛋白-胆固醇与许多心血管病症有关。此外，尽管在治疗心血管病症方面有进展，但一大部分人群不断患上心血管病症。因此，需要用于治疗心血管病症及相关病状的新型疗法。
发明内容
本发明提供N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物、含有所述缀合物的药物组合物以及使用所述缀合物和药物组合物治疗医学病症的方法。示例性N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物包括以下化合物及其药学上可接受的盐：
所述化合物可以是包含药学上可接受的载体的药物组合物的一部分。
这些N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物的一个惊人益处是其与其他组织相比优先在肝脏中积聚的能力以及其抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)表达和/或优先地在肝脏组织中产生的能力。因为脂质如胆固醇通过肝脏更有效地从血浆中清除，所以化合物如I-15和I-24通过优先积聚在肝脏中并阻断PCSK9的活性而比经由仲酰胺连接的其他脂肪酸缀合物更有效地降低血浆胆固醇。因此，化合物I-15和I-24在抑制肝脏中的PCSK9和降低血浆胆固醇方面更有效，并且在治疗各种疾病中提供优良益处。
因此，本发明提供用于治疗或预防代谢疾病的方法。所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的本文所述的N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物，如式I-15、I-24的化合物或其药学上可接受的盐，以便治疗或预防所述疾病。预期用于治疗和/或预防的示例性代谢疾病包括例如动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。
附图简述
图1描绘本发明化合物和用作实施例中的比较化合物的化合物的化学结构。
图2是本发明化合物的母体的门脉AUClast与相关烟酸-接头代谢物的门脉AUClast的比率的比较。左边的轴线是母体与烟酸接头的比率，而右边的轴线是本发明化合物各自的母体和烟酸接头的门脉AUClast(hr*ng/ml)的绝对值。
发明详述
本发明提供N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物、含有所述缀合物的药物组合物以及使用所述缀合物和药物组合物治疗医学病症的方法。本文所述的N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物的一个惊人益处是其与其他组织相比优先在肝脏中积聚的能力以及其抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)表达和/或优先在肝脏组织中产生的能力。因为脂质如胆固醇通过肝脏更有效地从血浆中清除，所以本文所述的化合物如I-15和I-24通过优先积聚在肝脏中并阻断PCSK9的活性而比经由仲酰胺连接的其他脂肪酸缀合物更有效地降低血浆胆固醇。因此，化合物I-15和I-24在抑制肝脏中的PCSK9和降低血浆胆固醇方面更有效，并且在治疗如代谢疾病的各种疾病中提供优良益处。
除非另有陈述，本发明的实践采用有机化学、药理学、细胞生物学及生物化学的常规技术。所述技术在以下文献中说明，如“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost & I.Fleming编著,1991-1992)；“Current protocols in molecular biology”(F.M.Ausubel等人编著,1987,及定期更新版本)；以及“Current protocols in immunology”(J.E.Coligan等人编著,1991)，其各自以引用的方式整体并入本文。本发明的各种方面在下文中分部分来阐述；然而，在一个特定部分中描述的本发明的方面不限于任何特定部分。
I.定义
以下定义与脂肪酸烟酸缀合物结合使用：
术语“脂肪酸烟酸缀合物”包括本文所述的脂肪酸衍生物的任何及所有可能的异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物及前药。
在本公开中所用的冠词“一(a)”和“一(an)”是指一个或一个以上(即，至少一个)冠词的语法对象。举例来说，“一个要素”意指一个要素或一个以上要素。
除非另外指示，术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或者“或”。
当在本公开中连同所述值一起使用时，术语“约”意指所述值并且包括所述值的+或-10％的范围。例如，短语约80％意指80％以及80的+或-10％，即72％至88％。如本文所用的所述值“约0％”意指可检测的量小于千分之一。
如本文所用的术语“脂肪酸”意指ω-3脂肪酸以及在体内代谢成ω-3脂肪酸的脂肪酸。脂肪酸的非限制性实例是全顺式-7,10,13-十六碳三烯酸、α-亚麻酸(ALA或全顺式-9,12,15-十八碳三烯酸)、十八碳四烯酸(STD或全顺式-6,9,12,15-十八碳四烯酸)、二十碳三烯酸(ETE或全顺式-11,14,17-二十碳三烯酸)、二十碳四烯酸(ETA或全顺式-8,11,14,17-二十碳四烯酸)、二十碳五烯酸(EPA或全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)、二十二碳五烯酸(DPA，二十二碳五烯酸或全顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸)、二十二碳六烯酸(DHA或全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)、二十四碳五烯酸(全顺式-9,12,15,18,21-二十二碳六烯酸)或二十四碳六烯酸(尼生酸或全顺式-6,9,12,15,18,21-二十四碳烯酸)。
如本文所用的术语“烟酸”意指被称为烟酸及其任何衍生物的分子。
如本文所用的术语“生物活性的”意指具有生物活性的芳基，包括苯基或萘基、杂芳基或杂环衍生物。
“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、母牛、猪或非人灵长类动物，如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴，并且术语“受试者”与“患者”在本文中可互换使用。在某些实施方案中，所述受试者是人。
本发明还包括药物组合物，其包含有效量的如上所述的式I-15或I-24的脂肪酸衍生物和药学上可接受的载体。本发明包括脂肪酸烟酸衍生物，其是作为药学上可接受的前药、水合物、盐如药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或其混合物来提供。
代表性“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘以及戊酸盐。
如本文所用的术语“代谢疾病”是指涉及血脂异常的病症、疾病及综合征，并且术语代谢病症、代谢疾病及代谢综合征在本文中可互换地使用。
当关于脂肪酸衍生物使用时，“有效量”是有效用于治疗或预防代谢疾病的量。
在本公开中使用的术语“载体”包括载体、赋形剂及稀释剂并且意指材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，参与将药剂从身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一器官或部分。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者病症的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分减轻所述病症。
除非另有陈述，术语“病症”在本公开中用于意指并且与术语疾病、病状或疾患可互换地使用。
如本公开中所用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指向受试者直接施用化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向受试者施用所述化合物的前药衍生物或类似物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物，其可在受试者的体内形成等量的活性化合物。
如本公开中所用的术语“前药”意指可通过代谢手段(例如通过水解)在体内转化为脂肪酸烟酸缀合物的化合物。
在整个说明书中，当将组合物阐述为具有、包括或包含特定组分时，或当工艺和方法被阐述为具有、包括或包含特定步骤时，预期另外有基本由或由所列举的组分构成的本发明组合物，并且有基本由或由所列举的处理步骤构成的根据本发明的工艺和方法。
II.示例性脂肪酸烟酸缀合物
本发明的脂肪酸烟酸缀合物被设计在血浆中是稳定的。然而，一旦在细胞内部递送，胞内酶便将脂肪酸烟酸缀合物水解成单独组分(即烟酸和ω-3脂肪酸)以在脂质途径上产生协同效应，该协同效应不能通过简单施用单独组分或单独组分的组合而复现。脂肪酸烟酸缀合物可协同发挥作用的一个特定途径是PCSK9轴，其主要在肝脏和肠中表达并且其部分地负责结合至LDL受体，造成其降解且由此影响血浆胆固醇水平。
本发明的一方面提供以下化合物：
其具有化学名称N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-甲基二十碳-5,8,11,14,17-戊酰胺基)乙基)烟酰胺(I-15)，和
具有化学名称N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-戊酰基)吡咯烷-3-基)烟酰胺(I-24)。本发明还包括上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明的这些脂肪酸烟酸缀合物在血浆中是稳定的，而在靶组织中水解为单独组分。当在体内给药时，发现化合物I-15连同以下代谢物一起存在于血浆和组织中：
类似地，当在体内给药时，发现化合物I-24连同以下代谢物一起存在于血浆和组织中：
发现当在脂肪酸部分与接头的一端之间的酰胺键通过胞内酶被水解时，产生相应的烟酸-接头代谢物。预期当在烟酸部分与接头的一端之间的酰胺键通过胞内酶的作用被水解时，产生相应的接头-EPA代谢物。此水解又产生烟酸。一旦烟酸在细胞内产生，其便可经历进一步的缀合以得到公知的烟尿酸代谢物。
一个出乎意料的发现是化合物如I-15和I-24(叔酰胺接头)例如与在肠组织中的积聚相比优先在肝脏组织中积聚，并且因为脂质如胆固醇通过肝脏更有效地从血浆中清除，所以化合物如I-15和I-24通过优先积聚在肝脏中并阻断PCSK9的活性而比经由仲酰胺连接的其他脂肪酸缀合物更有效地降低血浆胆固醇。因此，化合物I-15和I-24在抑制肝脏中的PCSK9和降低血浆胆固醇方面更有效，并且提供用于疾病的新治疗。
本发明的另一方面提供以下化合物：
其具有化学名称(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-烟酰基哌嗪-1-基)二十碳-5,8,11,14,17-戊烯-1-酮(I-13)。本发明还包括上述化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供以下化合物：
其具有化学名称(5Z,8Z,，11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-烟酰基吡咯烷-3-基)二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰胺(I-23)。本发明还包括上述化合物的药学上可接受的盐。
从中看出，美国专利申请公布号2011/0053990描述某些脂肪酸烟酸缀合物，通过将烟酸直接或间接地共价连接到ω-3脂肪酸如DHA或EPA来制备。在本文的实施例13中对来自美国专利申请公布号2011/0053990的化合物I-7和I-8(结构示于图1中)的组织分布和耐水解降解性进行分析。这些脂肪酸烟酸缀合物是通过使用多种二氨基接头将烟酸共价地连接到ω-3脂肪酸来制备。
III.治疗应用
本发明的另一方面提供用于治疗或预防代谢疾病的方法。所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的本文所述的N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物，如式I-15、I-24的化合物或其药学上可接受的盐，以便治疗或预防所述疾病。
在某些实施方案中，所述方法是治疗代谢疾病。在其他实施方案中，所述方法是预防代谢疾病。
在某些实施方案中，所述代谢疾病是动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。在某些实施方案中，所述代谢疾病是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或血脂异常。在某些实施方案中，所述代谢疾病是高甘油三酯血症。在某些实施方案中，所述代谢疾病是高胆固醇血症。
在某些实施方案中，用他汀类药物治疗患者。在某些实施方案中，用MTP抑制剂治疗患者。在某些实施方案中，用Nieman Pick蛋白抑制剂治疗患者。在某些实施方案中，Nieman Pick蛋白抑制剂是ezetimimide。
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是式I-15的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是式I-24的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是式I-13的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是式I-23的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，患者是人，如成人。
一般方面
代谢疾病包括干扰受试者代谢的多种医学病症。代谢是受试者的身体用于将食物转化成能量的过程。在患有代谢疾病的受试者中的代谢以某种方式受到破坏。脂肪酸烟酸缀合物具有治疗或预防代谢疾病的能力。脂肪酸烟酸缀合物已被设计成将ω-3脂肪酸与烟酸集合成单一脂肪酸生物活性衍生物。脂肪酸烟酸缀合物的活性基本上超过脂肪酸生物活性衍生物的单独组分的总和，表明由脂肪酸烟酸缀合物诱发的活性是协同的。
单独施用的ω-3脂肪酸可降低甘油三酯。实际上，已显示ω-3脂肪酸(EPA/DHA)减少甘油三酯并且除降低处于心血管事件风险中的患者的死亡率之外还降低由心脏心律失常引起的猝死的风险。
鉴于上文，进行一项研究以确定改变脂肪酸烟酸缀合物中的接头是否可以产生在体外细胞测定中更有效地减少PCSK9产生的缀合物。这种改进的脂肪酸烟酸缀合物当在体内给药时可能降低血清PCSK9水平。另外，优先在肝脏中积聚的脂肪酸烟酸缀合物将适用于治疗高胆固醇血症、家族性杂合高胆固醇血症、家族性纯合高胆固醇血症以及通过利用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂诱发的脂肪肝疾病。研究结果描述于本文的实施例中。归因于本发明化合物的活性特征，预期化合物适用作单一疗法或与他汀类药物或其他降胆固醇剂的组合疗法，以便有效地治疗高胆固醇血症、血脂异常及代谢疾病。
治疗代谢疾病的方法
本发明的一方面提供用于治疗代谢疾病的方法，如治疗或预防代谢疾病，包括动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、2型糖尿病、胆固醇升高、代谢综合征、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症以及通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的本文所述的N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物，如式I-15、I-24的化合物或其药学上可接受的盐，以便治疗或预防疾病。
在一个实施方案中，所述方法涉及通过脂肪酸衍生物抑制PCSK9。PCSK9的抑制将造成LDL-C的减少。
在一个实施方案中，所述方法包括使细胞与足以减少甘油三酯或VLDL或LDL的释放或致使逆向胆固醇转运增加或HDL浓度提高的量的脂肪酸衍生物接触。
本发明的另一方面提供一种用于抑制、预防或治疗受试者中的代谢疾病或代谢疾病的症状的方法。这类病症的实例包括但不限于动脉粥样硬化、血脂异常、高甘油三酯血症、高血压、心力衰竭、心脏心律失常、低HDL水平、高LDL水平、猝死、稳定型心绞痛、冠心病、急性心肌梗塞、心肌梗塞的二级预防、心肌病、心内膜炎、2型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量削弱、高胆固醇血症、中风、高脂血症、高脂蛋白血症、慢性肾病、间歇性跛行、高磷酸盐血症、颈动脉动脉粥样硬化、外周动脉疾病、糖尿病性肾病、HIV感染中的高胆固醇血症、急性冠状动脉综合征(ACS)、非酒精性脂肪肝疾病、动脉闭塞疾病、脑动脉硬化、脑血管病症、心肌缺血以及糖尿病性自主神经病。
由于脂肪酸烟酸缀合物及其他脂肪酸缀合物用作PCSK9抑制剂来降低胆固醇和甘油三酯的能力，所以其还可被用于治疗肝脏疾病，如脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些实施方案中，用作PCSK9抑制剂的脂肪酸烟酸缀合物及其他脂肪酸缀合物可用于治疗家族性高脂血症。根据哪种类型的脂质升高对高脂血症进行分类，它们是高胆固醇血症、高甘油三酯血症或在组合的高脂血症中的这两者。脂蛋白水平的升高也可被归为一种形式的高脂血症。
存在五种类型的高脂蛋白血症(I型至V型)，并且根据Fredrikson分类法，基于脂蛋白在电泳或超速离心中的图案对它们进一步分类。I型高脂蛋白血症具有三个亚型：Ia型(也称为Buerger-Gruetz综合征或家族性高乳糜微粒血症)、Ib型(也称为家族性载脂蛋白CII缺乏症)以及Ic型。由于脂蛋白脂肪酶(LPL)、改变的ApoC2或LPL抑制剂在血液中的减少的缺陷，I型高脂蛋白血症的所有三个亚型都具有相同的特征性乳糜微粒增加。I型高脂蛋白血症的发生频率是1,000,000分之1且到目前为止，治疗主要由膳食组成。由于脂肪酸烟酸缀合物影响餐后脂质的能力，所以其特别适用于治疗I型高脂蛋白血症。
II型高脂蛋白血症具有两种亚型：IIa型(也称为家族性高胆固醇血症)的特征是低密度脂蛋白(LDL)水平升高；且IIb型(也称为家族性组合的高脂血症)的特征是LDL和极低密度脂蛋白(VLDL)的水平升高。
III型高脂蛋白血症(也称为家族性异常β脂蛋白血症)的特征是中间密度脂蛋白(IDL)水平的升高。
IV型高脂蛋白血症(也称为家族性高甘油三酯血症)的特征是VLDL水平的升高。
V型高脂蛋白血症的特征是VLDL和乳糜微粒水平的升高。V型高脂蛋白血症的治疗到目前为止仅仅使用烟酸或贝特类是不够的。由于脂肪酸烟酸缀合物影响餐后脂质的能力，所以其特别适用于治疗V型高脂蛋白血症。
在一些实施方案中，向受试者施用有效量的脂肪酸烟酸缀合物。
用于抑制PCSK9的方法
本发明的另一方面提供一种用于抑制患者中的PCSK9产生或降低PCSK9的血清水平的方法。所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的本文所述的N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物，如式I-15、I-24的化合物或其药学上可接受的盐，以便抑制PCSK9的产生或降低PCSK9的血清水平。
用于医学用途的药物组合物
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物作为有效成分，所述成分积聚在肝脏组织中和/或具有耐水解降解性，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是以下中的一种或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，所述成分积聚在肝脏组织中。在某些实施方案中，在肝脏组织中积聚的成分的量比在肠组织中的更多。在某些实施方案中，在肝脏组织中积聚的成分的量大于在肠组织中积聚的成分的量的两倍、十倍、二十倍、50倍或100倍(例如，当在大鼠中评估时)。在某些实施方案中，所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在肝脏中的量的二十倍的量积聚在肝脏中：
在某些实施方案中，所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在大鼠肝脏中的量的二十倍的量积聚在大鼠的肝脏中：
在某些实施方案中，所述成分具有耐水解降解性，如在体内耐水解降解。在某些实施方案中，所述耐水解降解性是在肠中的耐水解降解性。
在某些实施方案中，所述成分积聚在肝脏组织中并且具有耐水解降解性。
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
在某些实施方案中，所述药物组合物用于治疗代谢疾病。在某些实施方案中，所述代谢疾病是动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。在某些实施方案中，所述代谢疾病是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或血脂异常。在某些实施方案中，所述代谢疾病是高甘油三酯血症。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物作为有效成分，所述成分积聚在肝脏组织中和/或具有耐水解降解性，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是以下化合物或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，所述成分积聚在肝脏组织中。在某些实施方案中，在肝脏组织中积聚的成分的量比在肠组织中的更多。在某些实施方案中，在肝脏组织中积聚的成分的量大于在肠组织中积聚的成分的量的两倍、十倍、二十倍、50倍或100倍(例如，当在大鼠中评估时)。在某些实施方案中，所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在肝脏中的量的二十倍的量积聚在肝脏中：
在某些实施方案中，所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在大鼠肝脏中的量的二十倍的量积聚在大鼠的肝脏中：
在某些实施方案中，所述成分具有耐水解降解性，如在体内耐水解降解。在某些实施方案中，所述耐水解降解性是在肠中的耐水解降解性。
在某些实施方案中，所述成分积聚在肝脏组织中并且具有耐水解降解性。
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
在某些实施方案中，所述药物组合物用于治疗代谢疾病。在某些实施方案中，所述代谢疾病是动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。在某些实施方案中，所述代谢疾病是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或血脂异常。在某些实施方案中，所述代谢疾病是高甘油三酯血症。
化合物在制造药物组合物中的用途
本发明的另一方面提供N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物在制造用于治疗代谢疾病的药物组合物中的用途，所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是积聚在肝脏组织中和/或具有耐水解降解性的有效成分，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是以下中的一种或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，所述成分积聚在肝脏组织中。在某些实施方案中，在肝脏组织中积聚的成分的量比在肠组织中的更多。在某些实施方案中，在肝脏组织中积聚的成分的量大于在肠组织中积聚的成分的量的两倍、十倍、二十倍、50倍或100倍(例如，当在大鼠中评估时)。在某些实施方案中，所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在肝脏中的量的二十倍的量积聚在肝脏中：
在某些实施方案中，所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在大鼠肝脏中的量的二十倍的量积聚在大鼠的肝脏中：
在某些实施方案中，所述成分具有耐水解降解性，如在体内耐水解降解。在某些实施方案中，所述耐水解降解性是在肠中的耐水解降解性。
在某些实施方案中，所述成分积聚在肝脏组织中并且具有耐水解降解性。
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
在某些实施方案中，代谢疾病是动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。在某些实施方案中，代谢疾病是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或血脂异常。在某些实施方案中，代谢疾病是高甘油三酯血症。
本发明的另一方面提供N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物在制造用于治疗代谢疾病的药物组合物中的用途，所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是积聚在肝脏组织中和/或具有耐水解降解性的有效成分，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是以下化合物或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，所述成分积聚在肝脏组织中。在某些实施方案中，在肝脏组织中积聚的成分的量比在肠组织中的更多。在某些实施方案中，在肝脏组织中积聚的成分的量大于在肠组织中积聚的成分的量的两倍、十倍、二十倍、50倍或100倍(例如，当在大鼠中评估时)。在某些实施方案中，所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在肝脏中的量的二十倍的量积聚在肝脏中：
在某些实施方案中，所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在大鼠肝脏中的量的二十倍的量积聚在大鼠的肝脏中：
在某些实施方案中，所述成分具有耐水解降解性，如在体内耐水解降解。在某些实施方案中，所述耐水解降解性是在肠中的耐水解降解性。
在某些实施方案中，所述成分积聚在肝脏组织中并且具有耐水解降解性。
在某些实施方案中，N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
在某些实施方案中，代谢疾病是动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。在某些实施方案中，代谢疾病是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或血脂异常。在某些实施方案中，代谢疾病是高甘油三酯血症。
IV.药物组合物
本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文所述的脂肪酸烟酸缀合物，如式I-15、I-24的化合物或其药学上可接受的盐。在某些其他实施方案中，脂肪酸烟酸缀合物是式I-13、I-23的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包括适用于治疗或预防代谢疾病或适用于抑制代谢疾病或具有一种以上这些活性的药物组合物。所述组合物可适用于内部用途并且包含有效量的脂肪酸衍生物和药学上可接受的载体。脂肪酸衍生物尤其适用在于其展现极低的外周毒性或没有外周毒性。
根据预定的施用模式，组合物可呈固体、半固体或液体剂型，例如像可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、时间释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆剂、粉剂、液体、混悬液等等，有时以单位剂量并且符合常规的药物实践。同样，其还可以静脉内(大丸剂和输注两者)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，全部都使用药物领域技术人员所熟知的形式。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含脂肪酸烟酸衍生物和药学上可接受的载体，如：a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油如氢化或部分氢化植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂；f)乳化剂或分散剂如Tween80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体，尤其是可注射的组合物可例如通过溶解、分散等来制备。例如，将脂肪酸烟酸衍生物溶于或与以下药学上可接受的溶剂混合：例如像水、盐水、水性葡萄糖、甘油、乙醇等等，由此形成可注射的等渗溶液或混悬液。蛋白质如白蛋白、乳糜微粒颗粒或血清蛋白可用于溶解脂肪酸烟酸衍生物。
脂肪酸烟酸缀合物还可配制为栓剂，其可使用聚二醇如丙二醇作为载体由脂肪乳液或混悬液来制备。
脂肪酸烟酸缀合物还可以脂质体递送系统形式施用，如小单层囊泡、大单层囊泡及多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，包括胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，脂质组分的薄膜与药物水溶液水合形成包封药物的脂质层，如美国专利号5,262,564中所述，其内容以引用的方式整体并入本文。
脂肪酸烟酸缀合物还可通过利用单克隆抗体作为脂肪酸衍生物所偶联的单独的载体来递送。脂肪酸衍生物还可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，脂肪酸衍生物可偶联到一类可生物降解的聚合物上，此类聚合物适用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。在一个实施方案中，脂肪酸衍生物不共价地结合到聚合物，例如多元羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
肠胃外可注射剂的施用一般是用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。可注射剂可以常规形式来制备，作为液体溶液或混悬液或适于在注射之前溶于液体中的固体形式。
组合物可分别根据常规的混合、粒化或包衣方法来制备，并且本发明的药物组合物可含有以重量或体积计约0.1％至约90％、约10％至约90％或约30％至约90％的脂肪酸衍生物。
V.示例性给药量和特点
脂肪酸烟酸缀合物可各自以足以在受试者中治疗或预防代谢疾病或防止其发展的量来施用。
脂肪酸烟酸缀合物的施用可经由治疗剂的任何施用模式来完成。这些模式包括全身或局部施用，如经口、鼻、肠胃外、经皮、皮下、阴道、经颊、直肠或局部施用模式。
利用所述脂肪酸衍生物的给药方案是根据以下多种因素来选择，包括患者的类型、种族、年龄、体重、性别和医学病状；有待治疗的病状的严重性；施用途径；患者的肾脏或肝脏功能；以及所采用的具体脂肪酸烟酸衍生物。本领域的内科医师或兽医可容易地确定并开出预防、抵抗或阻止病状发展所需的有效量的药物。
当用于所述指定作用时，本发明的有效剂量在每天约20mg至约5,000mg脂肪酸烟酸缀合物的范围内。用于在体内或体外使用的组合物可含有约20、50、75、100、150、250、500、750、1,000、1,250、2,500、3,500或5,000mg的脂肪酸衍生物，或从脂肪酸烟酸缀合物量的上述列表中的约一个值至约任何其他值，例如约100mg至约1000mg。在一个实施方案中，组合物呈可被划痕的片剂形式。
在一个实施方案中，血浆水平的测量为本领域技术人员所知，举例来说，标准药代动力学(PK)参数可用于表示存在于血浆中的化合物的量：Cmax(最大浓度，以ng/mL测量)和AUClast(曲线下面积，随时间测量)。当血液/血浆样品从受试者门静脉导管处收集时，Cmax和AUClast可表示为门脉Cmax和门脉AUClast。当血液/血浆样品从受试者颈静脉导管处收集时，Cmax和AUClast可表示为外周Cmax和外周AUClast。
在一个实施方案中，脂肪酸烟酸缀合物的门脉Cmax血浆水平可在约1000ng/mL至约20000ng/mL、约2000至约10000ng/mL或约2000至约8000ng/mL或约2000至约6000ng/mL的范围内。
在一个实施方案中，脂肪酸烟酸缀合物的门脉AUClast血浆水平可为约1000hr*ng/mL至约20000hr*ng/mL、约2000至约10000hr*ng/mL或约2000至约8000hr*ng/mL或约2000至约5000hr*ng/mL。
在一个实施方案中，脂肪酸烟酸缀合物的外周Cmax血浆水平可在约50ng/mL至约1000ng/mL、约100至约1000ng/mL或约100至约500ng/mL或约250至约500ng/mL的范围内。
在一个实施方案中，外周AUClast可为约100hr*ng/mL至约1000hr*ng/mL、约200至约1000hr*ng/mL或约400至约1000hr*ng/mL。脂肪酸烟酸缀合物的适当剂量可如以下文献中所述来确定，Goodman,L.S.；Gilman,A.The Pharmacological Basis of Therapeutics,第5版；MacMillan:New York,1975,第201-226页。
脂肪酸烟酸缀合物可以单一日剂量施用，或总日剂量可以每天两次、三次或四次的分次剂量施用。此外，脂肪酸烟酸缀合物可经由局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式，或经由经皮途径使用本领域技术人员熟知的经皮皮肤贴剂形式来施用。为了以经皮递送系统形式施用，在整个给药方案中，施用剂量可以是连续的而非间歇的。其他说明性局部制剂包括霜剂、膏剂、洗剂、气溶胶喷雾和凝胶，其中脂肪酸衍生物的浓度在约0.1％至约15％(w/w或w/v)的范围内。
VI.示例性组合疗法
脂肪酸烟酸缀合物可与以下其他治疗剂一起施用，如降胆固醇剂、贝特类和降血脂药、抗糖尿病剂、用于治疗NASH和NAFLD的试剂、降脂质剂及抗高血压药。
在一些实施方案中，其他治疗剂是降胆固醇剂。降胆固醇剂的非限制性实例是阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝以及依泽替米贝/辛伐他汀的组合。他汀类药物类别已经广泛地在临床中用于降低胆固醇。实际上，已显示他汀类药物治疗显著地增加PCSK9的表达和PCSK9的分泌(Dubuc等人Arterioscler.Thromb.Vasc.2004,第1453-1459页)。PCSK9水平的增加可基本上抵消他汀类药物的一些有利作用，因为已显示PCSK9降解LDL受体，从而产生更高的LDC-C血浆水平。另外，他汀类药物与PCSK9抑制剂的共同施用可潜在地造成LDL-C的更明显减少，因为已显示他汀类药物家族增加PCSK9的血浆水平。
在一些实施方案中，其他治疗剂是贝特类或降血脂药。贝特类或降血脂药的非限制性实例是阿昔呋喃、阿西莫司、贝罗贝特、苯扎贝特、比尼贝特、环丙贝特、安妥明、考来维仑、二甲苯氧庚酸、非诺贝特、甲亚油酰胺以及氯烟贝特。
在一些实施方案中，其他治疗剂是可降低PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型)的试剂。非限制性实例包括PCSK9单克隆抗体如REGN727、AMG 145、RN316及LGT209、生物试剂、小干扰RNA(siRNA)以及基因沉默寡核苷酸。
在一些实施方案中，其他治疗剂是微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂。MTP抑制剂的非限制性实例包括洛美他派、英普他派、CP-346086、SLx-4090以及AS1552133。
在一些实施方案中，其他治疗剂是可用于治疗NASH或NAFLD的药物。可用于治疗NASH或NAFLD的试剂的非限制性实例包括半胱胺和FXR(法呢醇X受体)激动剂，如奥贝胆酸(胆汁酸类似物)。
在一些实施方案中，其他治疗剂是载脂蛋白B合成抑制剂。载脂蛋白B合成抑制剂的非限制性实例包括米泊美生、生物试剂、小干扰RNA(siRNA)以及基因沉默寡核苷酸。
在一些实施方案中，其他治疗剂是CETP(胆甾醇基转移蛋白)抑制剂。CETP抑制剂的非限制性实例包括达塞曲匹、evacetrapib、anacetrapib以及托彻普。
在一些实施方案中，其他治疗剂是降脂质剂。降脂质剂的非限制性实例包括升高ApoA-I的试剂、HM74a激动剂、角鲨烯合成酶抑制剂以及脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂。
在一些实施方案中，其他治疗剂是抗糖尿病剂。抗糖尿病剂的非限制性实例是阿卡波糖、依帕司他、艾塞那肽、格列美脲、利拉鲁肽、二甲双胍、米格列醇、米格列奈、那格列奈、吡格列酮、普兰林肽、瑞格列奈、罗格列酮、托瑞司他、曲格列酮以及伏格列波糖。
在一些实施方案中，其他治疗剂是DPP-IV(二肽基肽酶-4)抑制剂作为抗糖尿病剂。DPP-IV抑制剂作为抗糖尿病剂的非限制性实例是西他列汀、沙格列汀、维他列汀、利拉利汀、杜托格列汀、格米戈列汀以及阿格列汀。
在一些实施方案中，其他治疗剂是抗高血压药。抗高血压药的非限制性实例包括阿拉普利、阿夫唑嗪、阿利吉仑、苯磺酸阿洛地平、氨磺洛尔、阿雷地平、阿罗洛尔HCl、阿折地平、盐酸巴尼地平、盐酸贝那普利、盐酸贝尼地平、倍他索洛尔HCl、贝凡洛尔HCl、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、波生坦、布酞嗪、布那唑嗪HCl、坎地沙坦西酯、卡托普利、卡维地洛、塞利洛尔HCl、西氯他宁、西拉普利、西尼地平、氯维地平、地拉普利、地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、依福地平、马来酸依那普利、依那普利拉、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、甲磺酸非诺多泮、福辛普利钠、硫酸胍那决尔、咪达普利HCl、厄贝沙坦、伊拉地平、酮色林、拉西地平、乐卡地平、赖诺普利、氯沙坦、盐酸马尼地平、盐酸米贝地尔(mebefradil hydrochloride)、莫索尼定、奈必洛尔、尼伐地平、尼普洛尔、尼索地平、奥美沙坦酯、培哚普利、吡那地尔、喹那普利、雷米普利、rilmedidine、螺普利HCl、替米沙坦、temocarpil、特拉唑嗪HCl、特他洛尔HCl、塞美尼定HCl、盐酸替利洛尔、群多普利、曲前列尼尔钠、曲马唑嗪HCl、缬沙坦以及佐芬普利钙。
脂肪酸烟酸缀合物还可与以下其他治疗剂一起施用，如降胆固醇剂、贝特类和降血脂药、抗糖尿病剂、抗糖尿病剂、抗高血压药以及抗炎剂。
在一些实施方案中，其他治疗剂是降胆固醇剂。降胆固醇剂的非限制性实例是阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝以及依泽替米贝/辛伐他汀的组合。
在一些实施方案中，其他治疗剂是贝特类或降血脂药。贝特类或降血脂药的非限制性实例是阿昔呋喃、阿西莫司、贝罗贝特、苯扎贝特、比尼贝特、环丙贝特、安妥明、考来维仑、二甲苯氧庚酸、非诺贝特、甲亚油酰胺、烟酸以及氯烟贝特。
已显示大剂量(每天1.5至4克)的烟酸经由降低载脂蛋白B(“ApoB”)改善极低密度脂蛋白(“VLDL”)水平并且经由增加肝脏中的载脂蛋白A1(“ApoA1”)增加高密度脂蛋白(“HDL”)。烟酸还可抑制二酰基甘油酰基转移酶-2，它是用于TG合成的一种关键酶(Kamanna,V.S.；Kashyap,M.L.Am.J.Cardiol.2008,101(8A),20B-26B)。
在一些实施方案中，其他治疗剂是DPP-IV抑制剂作为抗糖尿病剂。DPP-IV抑制剂作为抗糖尿病剂的非限制性实例是西他列汀、沙格列汀、维他列汀、利拉利汀、杜托格列汀、格米戈列汀以及阿格列汀。
在一些实施方案中，其他治疗剂是抗糖尿病剂。抗糖尿病剂的非限制性实例是阿卡波糖、依帕司他、艾塞那肽、格列美脲、利拉鲁肽、二甲双胍、米格列醇、米格列奈、那格列奈、吡格列酮、普兰林肽、瑞格列奈、罗格列酮、托瑞司他、曲格列酮以及伏格列波糖。
在一些实施方案中，其他治疗剂是抗高血压药。抗高血压药的非限制性实例包括阿拉普利、阿夫唑嗪、阿利吉仑、苯磺酸阿洛地平、氨磺洛尔、阿雷地平、阿罗洛尔HCl、阿折地平、盐酸巴尼地平、盐酸贝那普利、盐酸贝尼地平、倍他索洛尔HCl、贝凡洛尔HCl、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、波生坦、布酞嗪、布那唑嗪HCl、坎地沙坦西酯、卡托普利、卡维地洛、塞利洛尔HCl、西氯他宁、西拉普利、西尼地平、氯维地平、地拉普利、地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、依福地平、马来酸依那普利、依那普利拉、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、甲磺酸非诺多泮、福辛普利钠、硫酸胍那决尔、咪达普利HCl、厄贝沙坦、伊拉地平、酮色林、拉西地平、乐卡地平、赖诺普利、氯沙坦、盐酸马尼地平、盐酸米贝地尔、莫索尼定、奈必洛尔、尼伐地平、尼普洛尔、尼索地平、奥美沙坦酯、培哚普利、吡那地尔、喹那普利、雷米普利、rilmedidine、螺普利HCl、替米沙坦、temocarpil、特拉唑嗪HCl、特他洛尔HCl、塞美尼定HCl、盐酸替利洛尔、群多普利、曲前列尼尔钠、曲马唑嗪HCl、缬沙坦以及佐芬普利钙。
在其他实施方案中，在上述组合疗法中使用的合适的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂包括但不限于依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、咪达普利、佐芬普利、群多普利、福辛普利以及卡托普利。
实施例
上文一般性地描述了本发明，参考下述实施例便可以更容易地理解本发明，将这些实施例包括在内仅为例证本发明的某些方面和实施方案，并不对本发明构成限制。
实施例1–制备N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-7)
在一个典型试验中，将烟酸(2.0g，16.2mmol)连同草酰氯(1.4mL，16.2mmol)一起溶于CH2Cl2(20mL)中。在添加几滴DMF之后，在室温下搅拌反应混合物直到所有固体都已溶解并且所有气体逸出已经停止(1h)。在0℃下将新近制备的酰氯溶液逐滴添加到含有2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(2.6g，16.2mmol)和Et3N(3.4mL，24.2mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中。将所得的反应混合物温至室温并搅拌2h。然后将其用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2)纯化，得到2-(烟酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，74％)。
将2-(烟酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，11.7mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中的25％TFA中。使所得的反应混合物在室温下静置1h。此时，形成大量沉淀物并且除去澄清的滤液。干燥剩余的固体，得到N-(2-氨基乙基)烟酰胺的TFA盐(1.6g)。
将N-(2-氨基乙基)烟酰胺的TFA盐(5.0mmol)连同(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(5.0mmol)、HATU(5.5mmol)及DIEA(15mmol)一起溶于CH3CN(20mL)中。将所得的反应混合物在室温下搅拌2h并且用EtOAc稀释。将有机层用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(5％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)烟酰胺。C30H41N3O2的MS计算值：475.32；实测值：[M+H]+476。
实施例2–制备N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-8)
将N-(2-氨基乙基)烟酰胺的TFA盐(1.6g，5.7mmol)连同(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(1.7g，5.7mmol)、HATU(2.4g，6.3mmol)及DIEA(3mL，17mmol)一起溶于CH3CN(15mL)中。将所得的反应混合物在室温下搅拌2h并用EtOAc稀释。将有机层用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(5％MeOH-CH2Cl2)纯化，得到N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰胺基乙基)烟酰胺(1.6g，62％)。C28H39N3O2的MS计算值：449.3；实测值：[M+H]+450。
实施例3–制备N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-甲基二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰胺基)乙基)烟酰胺(I-15)
根据实施例1中所列的方法来制备N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-甲基二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰胺基)乙基)烟酰胺，用商购获得的(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯替代二胺并用EPA替代脂肪酸组分。C29H41N3O2的MS计算值：463.32；实测值：[M+H]+464。
实施例4–制备N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰基)吡咯烷-3-基)烟酰胺(I-24)
根据为化合物(I-15)所列相同的程序，使用BOC-保护的二胺(即(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)制备标题化合物。C30H41N3O2的MS计算值：475.32；实测值：476。
实施例5–制备(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-烟酰基哌嗪-1-基)二十碳-5,8,11,14,17-戊烯-1-酮(I-13)
根据为化合物I-15所列相同的程序，使用BOC-保护的二胺制备标题化合物。
实施例6–制备(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-烟酰基吡咯烷-3-基)二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰胺(I-23)
根据为化合物I-15所列相同的程序，使用BOC-保护的二胺制备标题化合物。
实施例7–制备N-(((1R,4R)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-戊烯酰胺基)环己基)甲基)烟酰胺(I-41)
根据为化合物I-15所列相同的程序，使用BOC-保护的二胺制备标题化合物。
实施例8–脂肪酸衍生物对HepG2细胞中的ApoA1和ApoB分泌的作用的分析
可使用如下所述的程序评估化合物对HepG2细胞中的ApoA1和ApoB分泌的作用。从中看出，据报道烟酸提高体内HDL至LDL胆固醇的血清水平。类似地，据报道烟酸在HepG2培养物的培养基上清液中增加ApoA1的分泌(Jin,F-Y.等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997,17(10),2020-2028)，同时抑制ApoB的分泌(Jin,F-Y.等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1999,19,1051-1059)。独立地，已显示DHA通过非常不同的机制同样降低ApoB(Pan,M.等人J.Clin.Invest.2004,113,1277-1287)。因此，作为烟酸-DHA衍生物小分子的基于细胞的读取，从HepG2细胞分泌ApoA1和ApoB具有效用。
将HepG2细胞(ATCC)以每孔10,000个细胞接种于96孔板中。在粘附过夜以后，除去生长培养基(10％FBS，在DMEM中)并且使细胞在含有0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白的DMEM(Sigma)中血清饥饿24小时。然后用6种浓度(2倍稀释，起始于100μM)的化合物处理细胞。1.5mM的烟酸被用作阳性对照。所有处理都是一式三份进行。
与化合物的治疗同时，通过以5:1的摩尔比添加0.1与无脂肪酸的BSA复合的油酸盐来刺激ApoB分泌。用化合物和油酸盐培养24小时。除去培养基上清液并且使用ELISA试剂盒(Mabtech AB)测量ApoA1和ApoB浓度。
ApoA1表示为比媒介物(0.1％乙醇)处理的孔增加的百分比。ApoB分泌的抑制百分比通过将数据针对媒介物处理的孔归一化来确定。对于给定化合物，通过使用4参数拟合抑制曲线模型(Graph Pad)测定IC50(50％ApoB分泌受到抑制时的浓度)。在每个实验中，使用ATPlite 1-Step试剂盒(Perkin Elmer)测定细胞活力，以便可监测归因于细胞毒性的化合物作用。
实施例9–化合物在PCSK9测定中的作用的分析
使用如下所述的测定评估化合物对PCSK9活性的作用。实验程序描述于部分I中。结果描述于部分II中。
部分I—程序
细胞培养
将HepG2细胞(来自ATCC，目录号HB-8065)维持在补充有10％胎牛血清(Invitrogen)的DMEM(Invitrogen)中。在PCSK9测定的前一天，将细胞以25,000个细胞/孔接种于96孔胶原蛋白包被的板中。
化合物制备
将化合物在-20℃下储存直到使用。将测试物化合物溶于100％乙醇中成为50mM储备溶液。接着将其在FBS中稀释至1mM的最终浓度。将此溶液置于超声水浴中30分钟。然后在补充有等效体积的乙醇的FBS中进行后续稀释并且通过涡旋来混合。
PCSK9分泌测定
如上所述，在测定前一天将HepG2细胞接种于胶原蛋白包被的96孔板(Becton Dickinson，目录号35-4407)上。次日，除去细胞培养基，用100μL无血清的DMEM洗涤一次以除去任何残余的PCSK9，并且替换为90μL无血清的DMEM。然后添加十微升的在FBS中制备的每个化合物浓度。一式三份测试化合物的每个浓度。将化合物与细胞一起培养过夜持续16小时。在此培养之后，添加10μL的AlamarBlue到每个孔中并且再培养细胞2小时。然后移除板并且测量AlamarBlue荧光(激发，550nm，及激发，590nm)以评定细胞活力。
然后在1x RD5P校准器稀释剂中以1:5稀释细胞培养上清液1:5，接着根据制造商说明书用50μL此稀释样品进行PCSK9ELISA。在Victor X5多标记板计数器(PerkinElmer)上以450nm的吸光度测量ELISA，其中在550nm下测量背景校正(PCSK9Elisa试剂盒可购自R&D System，目录号DPC900)对本领域技术人员来说，当使用测试化合物的至少6个不同浓度进行这类测定时，也可获得IC50。
部分II--结果
表1列出了针对PCSK9抑制活性而测试的化合物。测定结果显示在表1中的所有化合物都具有<50μM的IC50值。
表1.针对PCSK9活性而测试的化合物
化合物序号
I-7
I-8
I-13
I-15
I-23
I-24
I-41
实施例10–化合物对血脂异常的Zucker fa/fa大鼠模型的血浆甘油三酯水平的作用的分析
化合物对血脂异常的Zucker fa/fa大鼠模型中的血浆甘油三酯水平的作用可使用如下所述的程序来评估。
8-10周龄的雄性Zucker大鼠(HsdHlr:Zucker-Lepr^fa)是购自Harlan并且在研究的持续过程中维持Purina啮齿动物饮食(5001)。将动物基于体重和血浆甘油三酯(TG)水平(n＝8)随机化并分配到治疗组中。研究的纳入标准包括体重>300克和血浆中的饱食TG水平>800mg/dL。在第1天开始给药并且持续直到第5天。对于所有治疗组(例如，化合物I-8以4个不同剂量经口施用：10、30、100及300mg/kg；另外，可采用比率为100/200mg/kg的烟酸/EPA的组合)通过经口管饲(po)每天(qd)给药。在第1到5天测量所有大鼠的体重。在第4天，从每个大鼠处收集血样(饱食)，处理以得到血浆并在-80℃下储存。使用商业试剂盒，采用标准方案测定血样中的血浆甘油三酯水平。
实施例11–本发明化合物与阿托伐他汀的组合对ApoE3Leiden小鼠中的血浆胆固醇及其他脂质的作用的分析
化合物和阿托伐他汀对ApoE3Leiden小鼠中的血浆胆固醇及其他脂质的作用可使用如下所述的程序来评估。
该研究使用雌性APOE*3Leiden小鼠(每组n＝10)和一个在食物上未处理的参考对照组(n＝5)。为了诱发血脂异常，将含有1％胆固醇、15％可可脂、40.5％蔗糖及1％玉米油(WTD)的高胆固醇西方型饮食喂给小鼠，持续总共20周的实验时间(其中4周是磨合期)。为了防止测试化合物的氧化，将30mg/kg的α-生育酚添加到高胆固醇饮食中，即，也添加到高胆固醇饮食对照中。
在头4周(磨合期)中，特征为血浆胆固醇水平升高(约15-20mM)的血脂异常的促动脉粥样硬化状态在所有小鼠中通过喂给它们含有1％胆固醇的致动脉粥样硬化的饮食来诱发。然后将小鼠分成对照组(没有治疗)和三个治疗组中：i)本发明化合物，ii)阿托伐他汀，及iii)本发明化合物+阿托伐他汀，如下所述。根据在4h禁食血液中测定的t＝0时的血浆胆固醇对血脂异常的小鼠进行分组。排除在磨合期之后具有低胆固醇的小鼠，以便获得均匀实验组。一组参考小鼠(n＝5)在整个研究期期间(正常血脂的参考小鼠)维持固型饮食。
测试化合物的剂量可以是如下：
-本发明化合物：0.75％w/w在饮食中。
-阿托伐他汀：0.0015％w/w在饮食中(以实现血浆胆固醇减少约20％)。
-α-生育酚：0.0030％w/w在饮食中。
将对于大约3kg饮食足够的测试化合物(即，25g本发明化合物)和α-生育酚(>200mg)在治疗期开始(t＝0)之前通过添加测试化合物到融化的手感热的可可脂中来配制并且混合5min。将此混合物添加到主混合物(含有其余的成分)中并且充分混合。将饮食冷冻至-20℃。在随后的一天，将饮食破碎成小块(每块大约5g)并冷冻干燥，然后在-20℃下保存在真空密封袋(大约500g)中直到使用。每天更新饮食并丢弃未使用的饮食。
在指示的时间点收集以下参数(除非另外提及，否则单独地)：
1)体重，在第-4、0、2、4周
2)食物摄入(g/天/小鼠)，在第0、2、4周(每笼)
3)血浆总胆固醇，在第-4、0、2、4周(单独)
4)血浆甘油三酯，在第-4、0、2、4周(单独)
5)脂蛋白分布，在第0(所有动物的汇集)和4周(在VLDL、LDL及HDL尺寸的颗粒上的胆固醇分布，在组水平上的分析)。
在第-4、0、2及4周收集EDTA血浆。在新鲜血浆中立即测定血浆胆固醇、血浆甘油三酯水平及脂蛋白分布。
实施例12–脂肪酸烟酸缀合物在用颈静脉导管和门静脉导管向雄性Sprague-Dawley大鼠经口施用之后的药代动力学的分析
在向雄性Sprague-Dawley大鼠经口施用之后评估图1中描绘的示例性化合物的药代动力学。实验程序和结果在下文中提供。
部分I--程序
在雄性Sprague-Dawley大鼠中进行药代动力学研究，给药开始时约计重量是250-300g。所有动物都插有颈静脉导管(JVC)和门静脉导管(PVC)以便于血液收集。在经Institutional Animal Care and UseCommittee(IACUC)of Charles River Lab(Approved PO 4122010)批准的方案下在Charles River实验室进行颈静脉和门静脉导管插入术。
用于颈静脉插管的手术过程
用腹膜内施用的氯胺酮和甲苯噻嗪使动物麻醉并且皮下提供丁丙诺啡。为肩胛骨和右颈静脉上覆的皮肤剃毛并且无菌备皮。制造1.1.5cm头盖尾部切口，接着进行钝性剥离以暴露颈静脉，然后使用PU或混纺导管插入导管。导管固定之后，用无菌盐水冲洗以证实通畅。然后将导管的远端皮下穿入其所外置的肩胛背区。再次证实导管通畅。然后用50％肝素化葡萄糖溶液堵塞导管。用不锈钢塞子密封导管的外置端。然后用创口夹闭合皮肤切口。
用于门静脉插管的手术过程
用腹膜内施用的氯胺酮和甲苯噻嗪使动物麻醉。在腹腔制造1-2cm中线切口并且将靠近肝脏的门静脉剥离。为了防止出血，当插入导管时暂时结扎门静脉。将导管(3.5Fr聚氨酯管，AccessTM technologiesInc.)立即插入并在门静脉上通过荷包口缝术固定。至再灌注的时间为截断血流之后约1min。用于插入导管的此方法可避免血管闭塞。另外，具有喇叭形开口的导管被用于防止导管从血管中滑掉，同时使血流的影响减至最小。导管的另一端皮下穿入颈背部并且以两层缝合腹腔，4/0丝刀用于肌肉且手术夹用于闭合皮肤。
药代动力学研究
将装有颈静脉导管和门静脉导管的雄性Sprague-Dawley大鼠分成4个组。测试化合物是通过经口管饲法以在媒介物中30mg/kg的剂量施用，该媒介物是由Tween(具体来说Tween 80)、Peceol、PEG400(40:50:10的比率)连同0.2％生育酚一起组成并且在水中乳化，其中水与油的比率是66:1(剂量浓度是6mg/mL且剂量体积是5mL/kg)。在颈静脉和门静脉处在以下时间点收集全血(0.3mL)：给药后10、20、40min、1、1.5、2及4小时。将血液样品置于含有肝素钠抗凝剂的管中。将每个全血样品置于冰上直到样品可在5℃±3℃下在2200x g下离心10min，以便分离血浆。
然后通过LC/MS/MS，使用具有ESI界面的Agilent 6410三重四极质谱仪分析存在于血浆样品中的各种代谢物和母体化合物的量。所用的柱是Phenomenex Gemini C6Phenyl 110A 50×4.6mm，1.8μM。所用的流动相是水和甲醇，每个含有0.1％甲酸。通过WinNolin软件进一步分析数据。对于给定的测试化合物，将来自所收集的血浆样品的以下化合物定量：1)测试化合物，2)烟酸接头，3)接头-EPA，4)烟酸，及5)烟尿酸。将由LC/MS/MS定量的化合物的结构和量列入表2-8中。
为了将在血浆中的这些化合物的每一种定量，使用适当的内部标准生成空白血浆中的标准曲线(所用的最终浓度范围是8333ng/mL、2083ng/mL、521ng/mL、130.2ng/mL、32.5ng/mL、8.1ng/mL、2.0ng/mL及0.5ng/mL)。
对于本领域技术人员来说，标准药代动力学(PK)参数被用于表示存在于血浆中的化合物的量：Cmax(最大浓度，以ng/mL测量)和AUClast(曲线下面积，从t＝10min至4小时测量)。当血液/血浆样品从门静脉导管处收集时，Cmax和AUClast进一步被表示为门脉Cmax和门脉AUClast。当血液/血浆样品从颈静脉导管处收集时，Cmax和AUClast进一步被表示为外周Cmax和外周AUClast。
部分II--结果
化合物I-15和I-24提供相应母体化合物(即，非代谢化合物)在肝脏中对比肠中的出乎意料的和优先的积聚。此出乎意料的性质反映在相应的母体化合物的门脉Cmax和门脉AUClast中。对于化合物I-15，母体化合物的门脉Cmax是4,520ng/mL且母体化合物的门脉AUClast是5,059hr*ng/mL。对于化合物I-24，母体化合物的门脉Cmax是5,315ng/mL且母体化合物的门脉AUClast是6,641hr*ng/mL。门脉Cmax和AUClast表示(例如表现出)递送给肝脏的母体化合物的浓度。因此，较高的门脉Cmax和AUClast值对应于递送给肝脏的较高浓度的化合物。
化合物I-15和I-24在肝脏中的母体化合物的出乎意料的和优先的积聚当与代表性类似物如化合物I-8直接比较时是明显的。具有乙二胺接头的化合物I-8对于母体化合物具有显著较低的门脉Cmax和AUClast(门脉Cmax＝756ng/mL，门脉AUClast＝662hr*ng/mL)。
另外，当与化合物I-15和I-24相比时，化合物I-8的代谢物烟酸-接头和烟尿酸的浓度显著较高。对于化合物I-8，烟酸-接头代谢物的门脉Cmax是9,253ng/mL且烟尿酸的门脉Cmax是1,047ng/mL。这与化合物I-15成鲜明对比，其中在门脉血浆中检测到低得多的代谢物烟酸-接头和烟尿酸浓度(对于I-15，烟酸-接头部分的门脉Cmax仅为12ng/mL且烟尿酸的门脉Cmax是14ng/mL；类似地，对于I-24，烟酸接头的门脉Cmax是73ng/mL且烟尿酸的门脉Cmax是20ng/mL)。这表明化合物I-8在肠中显著地水解。当与化合物I-15和I-24相比时，化合物I-7、I-13、I-23及I-41全部显示较低的母体化合物门脉浓度。
通过比较每种母体化合物的门脉AUClast与相关烟酸-接头代谢物的门脉AUClast的比率进一步分析表2-8中的数据。母体化合物中的脂肪酸(EPA或DHA)-接头键一旦裂解，便产生代表性的烟酸-接头代谢物。如图2所示，化合物I-15和I-24分别具有149和41的母体化合物与烟酸-接头代谢物的比率，而化合物I-7、I-8、I-13、I-23及I-41的相同比率分别是0.30、0.06、0.83、0.17及1.3。
因为更多的母体化合物被递送给肝脏，所以化合物I-15和I-24当用作单一疗法或与其他降胆固醇剂的组合疗法时在降低血浆胆固醇上更为有效。
表2至8.来自颈静脉和门静脉插管的Sprague-Dawley大鼠的PK数据。
其中
表2.
表3.
表4.
表5.
表6.
表7.
表8.
实施例13–化合物水解和组织分布的分析
进行研究以测定在经口施用测试化合物持续3.5天以达到稳态之后测试化合物(例如，化合物I-15)及其代谢物在大鼠肝脏中的量。测试化合物及其代谢物在肝脏中的量提供有关这类化合物在大鼠内的分布的信息以及有关测试化合物的稳定性如测试化合物的耐水解降解性的信息。实验程序和结果在下文中提供。
部分I--程序
向单一组的雄性Sprague-Dawley大鼠施用测试化合物。每组含有6个动物。测试化合物是通过经口管饲法以在媒介物中100mg/kg的剂量施用，该媒介物是由Tween(具体来说Tween 80)、Peceol、PEG400(40:50:10的比率)连同0.2％生育酚一起组成并且在水中乳化，其中水与油的比率是66:1(剂量浓度是20mg/mL且剂量体积是5mL/kg)。向两个另外的动物单独施用媒介物作为对照。
每12小时对动物给药，持续3.5天(总共7个剂量)。在研究第3天，PM给药之后对大鼠禁食过夜。第4天，在最后一次剂量之后4小时对大鼠施以安乐死。在第4天收集组织样品之前也对媒介物处理的大鼠禁食。在最后一次剂量之后4小时，切除肝脏，冲洗并且记录每个组织的重量。将肝脏在液氮中快速冷冻并在-80℃下保存在50mL聚丙烯锥形离心管中。
将肝脏组织在PBS中以每克组织2mL的体积匀化。如先前实施例中所述，通过LC/MS/MS分析存在于肝脏匀浆中的测试化合物及测试化合物的各种代谢物的量。
对于给定的测试化合物，将来自所收集的匀浆的以下化合物定量：1)测试化合物，2)烟酸接头，3)接头-脂肪酸，4)烟酸，及5)烟尿酸。为了将在匀浆中的这些化合物各自定量，使用适当的内部标准生成空白肝脏匀浆中的标准曲线。
部分II--结果
来自研究的结果提供于表9中。符号“nd”意指分析物的量未被测定，因为存在的任何分析物的量低于此测定中的检测水平。
表9.
化合物I-15和I-24比表9中所列的其他化合物具有显著更大量的存在于肝脏中的完整测试化合物。数据说明脂肪酸烟酸缀合物的接头组分对在经口施用测试化合物之后肝脏中存在的完整测试化合物的量以及经口施用测试化合物之后肝脏中存在的所述测试化合物的代谢物的量具有极深的影响。在肝脏中存在的完整测试化合物的量以及所述测试化合物的代谢物的量提供有关所述化合物在测试受试者内的分布的信息并且提供有关测试化合物耐水解降解性(即水解)的信息。
不希望受到特定理论的约束，应理解在肝脏中显著更大量的完整测试化合物I-15和I-24可至少部分归因于完整化合物比其他测试化合物如化合物I-8更多地被吸收到门脉循环中。
以引用的方式并入
本文提及的各个专利文件和科学论文的整个公开内容出于所有目的以引用的方式并入。
等价方案
本发明可以在不背离本发明的精神或基本特征的前提下以其他特定方式实现。因此，在所有方面认为上述实施方案是示例性的而不是对本文所述发明的限制。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前述说明来指示，并且在权利要求的等同含义和范围内的所有变化都被包括在其中。

Claims (45)

1.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.一种药物组合物，其包含如权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.一种治疗或预防代谢疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1所述的化合物以治疗或预防所述疾病。
6.一种治疗或预防代谢疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求2所述的化合物以治疗或预防所述疾病。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述代谢疾病是动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述代谢疾病是动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。
9.如权利要求5或6所述的方法，其中所述代谢疾病是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或血脂异常。
10.如权利要求5或6所述的方法，其中所述代谢疾病是高甘油三酯血症。
11.如权利要求5或6所述的方法，其中所述代谢疾病是高胆固醇血症。
12.如权利要求5-11中任一项所述的方法，其中用他汀类药物治疗所述患者。
13.如权利要求5-11中任一项所述的方法，其中用MTP抑制剂治疗所述患者。
14.如权利要求5-11中任一项所述的方法，其中用Nieman Pick蛋白抑制剂治疗所述患者。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述Nieman Pick蛋白抑制剂是ezetimimide。
16.一种治疗患有与高脂血症和/或高胆固醇血症有关的病症的受试者的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用SREBP抑制剂以在所述受试者的肝脏组织中提供有效量的SREBP抑制剂以便改善所述病症，其中所述SREBP抑制剂是以下化合物中的一种或其药学上可接受的盐：
17.一种药物组合物，其包含N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物作为有效成分，所述成分积聚在肝脏组织中和/或具有耐水解降解性，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是以下中的一种或其药学上可接受的盐：
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述成分积聚在肝脏组织中。
19.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述成分具有耐水解降解性。
20.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述成分积聚在肝脏组织中并且具有耐水解降解性。
21.如权利要求17、18或20所述的药物组合物，其中在肝脏组织中积聚的所述成分的量比肠组织中的更多。
22.如权利要求17、19或20所述的药物组合物，其中耐水解降解性是在肠中耐水解降解性。
23.如权利要求17-22中任一项所述的药物组合物，其中所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在大鼠肝脏中的量的二十倍的量积聚在大鼠的肝脏中：
24.如权利要求17-23中任一项所述的药物组合物，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求17-23中任一项所述的药物组合物，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
26.如权利要求17-23中任一项所述的药物组合物，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求17-23中任一项所述的药物组合物，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
28.如权利要求17-27中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗代谢疾病。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述代谢疾病是动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。
30.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述代谢疾病是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或血脂异常。
31.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述代谢疾病是高甘油三酯血症。
32.N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物在制造用于治疗代谢疾病的药物组合物中的用途，所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是积聚在肝脏组织中和/或具有耐水解降解性的有效成分，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是以下中的一种或其药学上可接受的盐：
33.如权利要求32所述的用途，其中所述成分积聚在肝脏组织中。
34.如权利要求32所述的用途，其中所述成分具有耐水解降解性。
35.如权利要求32所述的用途，其中所述成分积聚在肝脏组织中并且具有耐水解降解性。
36.如权利要求32、33或35所述的用途，其中在肝脏组织中积聚的所述成分的量比肠组织中的更多。
37.如权利要求32、34或35所述的用途，其中耐水解降解性是在肠中耐水解降解性。
38.如权利要求32-37中任一项所述的用途，其中所述成分以大于在等摩尔量的以下化合物经口施用之后以下化合物积聚在大鼠肝脏中的量的二十倍的量积聚在大鼠的肝脏中：
39.如权利要求32-38中任一项所述的用途，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求32-38中任一项所述的用途，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
41.如权利要求32-38中任一项所述的用途，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求32-38中任一项所述的用途，其中所述N-烷基化脂肪酸烟酸缀合物是
43.如权利要求32-42中任一项所述的用途，其中所述代谢疾病是动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、心血管疾病、杂合家族性高胆固醇血症、纯合家族性高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或通过用微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂治疗诱发的脂肪肝疾病。
44.如权利要求32-42中任一项所述的用途，其中所述代谢疾病是高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎或血脂异常。
45.如权利要求32-42中任一项所述的用途，其中所述代谢疾病是高甘油三酯血症。
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