JP2016500083A - 肥満症、糖尿病、高血圧症及び高脂血症を治療するための局所薬としてのスタチン化合物の使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、スタチン化合物の、脂質代謝を改善するため並びに肥満症、高血圧症、高脂血症、脂肪肝及び高血糖症を治療するための局所薬の調製における使用と、脂質代謝を改善するため並びに肥満症、高血圧症、脂肪肝、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中及び他の脳血管疾患を治療するための局所用スタチン化合物組成物と、薬物製剤及びその調製方法とを開示する。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬技術に関する。より詳細には、本発明は、糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）及び脂肪肝の予防及び治療並びに脂質代謝の改善のために局所使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（スタチン化合物）の新規な使用、更には局所使用される組成物に関する。
肥満症の発生率及び罹患率は先進国及び発展途上国のいずれにおいても劇的に増加している。また、肥満症患者の年齢は低下傾向にあり、肥満症は健康に深刻な影響を及ぼす疾患として世界中に蔓延しつつある。肥満症は日常生活に影響を及ぼすのみならず心理的な問題、そしておそらく社会的差別も引き起こす。肥満症が招く最も深刻な結果は、ＩＩ型糖尿病や、冠動脈性心疾患、高血圧症、高脂血症、胆嚢炎、関節炎、一部の癌等、多くの疾患であり、肥満症の約８０％は上述の疾患のうちの１種が、肥満症の４０％は２種が合併している（非特許文献１）。
肥満症は組織及び臓器にかかる負担を増やす可能性があり、肥満症が原因となる最も一般的な疾患が、脂肪肝、高脂血症、高血圧症、冠動脈性心疾患、２型糖尿病等である。肥満症は多くの疾患を予防するための鍵となっており、体重管理は糖尿病の早期予防にも繋がる。
肥満症の人が高血圧症及び高脂血症を発症するリスクは標準体重の人よりもはるかに高く、高血圧症及び高脂血症は動脈硬化の大きな原因であるので、肥満症の人は冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）の有病率が高い。余分に摂取されたエネルギーは脂肪酸に変換され、過剰量の脂肪酸が肝臓に運ばれる。肝細胞は過剰に取り込まれた脂肪酸を消化することができないので、肝細胞の脂肪浸潤が起こり、最終的には脂肪肝に至る。重度の脂肪肝は肝硬変症に移行する可能性がある。
米国糖尿病学会の報告によれば、軽度、中等度及び重度の肥満症の人がＩＩ型糖尿病を発症するリスクは、標準体重の人のそれぞれ２、５及び１０倍である（非特許文献１）。
糖尿病の罹患率は世界中で年々増加する傾向にある。全糖尿病の罹患率は、ヒトの健康を著しく損なう慢性疾患としては、今や腫瘍及び脳血管疾患に次ぐ世界第３位になっている。近年、糖尿病の罹患率は増加の一途を辿っており、症例数は劇的に増加している。統計によれば、中国の２０歳を超える人口に対する有病率は９．７％に達しており、１億人に迫る勢いである。糖尿病が原因で起こる多臓器合併症は死亡率及び有病率が高いので、社会の健全性が大きく損なわれ、その結果として医療費が嵩み、社会負担が増大する。糖尿病は２タイプ、即ちインスリンの分泌が絶対的に不足しており、外的なインスリン治療が必要なＩ型糖尿病（インスリン依存型、ＩＤＤＭ）と、インスリンが比較的不足していることによるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型、ＮＩＤＤＭ）とに大別される。ＮＩＤＤＭは、空腹時高血糖と、食後血糖値の異常上昇という特徴を有する。ＮＩＤＤＭの場合、高血糖、インスリン抵抗性及びインスリン分泌不全が原因となって血糖値が上昇する。
糖尿病の治療としては、インスリンの注射又は吸入、更には経口薬投与が挙げられ、その中でも、経口薬投与としては：
スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド及びグリピジド）；
グリニド（例えば、レパグリニド及びナテグリニド）；
ビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン等）；
インスリン作用増強剤（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）；
α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボース等）
が挙げられる。
過去の臨床研究におけるスタチン類の糖尿病に対する効果には一貫性がない（非特許文献２）。
タンらは、アトルバスタチンの経口投与が２型糖尿病の血糖値に与える影響について報告している。全ての患者を従来の抗糖尿病薬で治療し、実験群には１６週間に亘りアトルバスタチン（１０ｍｇ／ｄ）を追加した。その結果、アトルバスタチン群の血糖値が対照群よりも非常に良好であることが示された。
石川道郎らは、高コレステロール血症の治験に参加した非糖尿病患者にプラバスタチン及びアトルバスタチンを経口投与したところ、経口摂取したプラバスタチンは糖代謝に効果があり、アトルバスタチンは逆効果であったことを報告している（非特許文献３)。佐々木淳は、スタチン類が糖尿病及び糖代謝に及ぼす影響についてレビューしており、プラバスタチンの経口投与は糖代謝に好ましい影響を与え、アトルバスタチン（１０ｍｇ／ｄａｙ）及びシンバスタチン（４０ｍｇ／ｄａｙ）は糖尿病に効果がなかったと記載している。一方、プラバスタチンの経口投与と同時にアトルバスタチンを高用量（８０ｍｇ）で投与すると糖代謝に悪影響が出る（非特許文献４）。
しかし、スタチン類を摂取すると糖尿病の罹患率が上昇することを示す臨床データも多い。一部の臨床試験のメタ解析においては、スタチン類が心血管イベントを減らすことになる一方、糖尿病のリスクをやや増加すると報告されている（非特許文献５）、（非特許文献６）。
高血圧症、高脂血症、糖尿病及び肥満症はいずれも脳血管イベントのリスクを大幅に上昇させるアテローム性動脈硬化症の重要な原因である。そのため、脂質低下治療及び降圧治療はどちらも心血管イベントを予防するための重要な戦略である。
しかしながら、これらの報告はどれも例外なくスタチン類の連日経口投与が基本になると結論づけている。
Xu Manyin editor, diabetes, second edition, Shanghai science and technology publishing house（シュー・マニン編、糖尿病第２版、シャンハイ・サイエンス・アンド・テクノロジー・パブリッシング・ハウス） Swapnil N. Rajpathak et al., Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2009; 32(10): 1924-1929)（スワプニル・エヌ・ラジパサクら、２型糖尿病のスタチン治療及び発症リスク：メタ解析、ダイアベーティス・ケア、２００９年、第３２巻１０号、ｐｐ．１９２４〜１９２９） DOI: 10.2169/internal medicine.45.1476 Sasaki J, Iwashita M, Kono S. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism. J Atheroscler Thromb. 2006 Jun;13(3):123-9.（ササキ・ジェー、イワシタ・エム、コウノ・エス、スタチン類：グルコース代謝に与える有益又は不利益な効果、Ｊ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ．、２００６年６月、第１３巻３号、ｐｐ．１２３〜９） Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010; 375(9716): 735-742（スタチン類と糖尿病発症リスク：共同研究によるスタチン無作為化試験のメタ解析、ランセット、２０１０年、第３７５巻９７１６号、ｐｐ．７３５〜７４２） Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011; 305(24): 2556-2564（スタチンの高用量投与治療及び中等量投与治療における糖尿病発症リスクの比較：メタ解析、ＪＡＭＡ．、２０１１年、第３０５巻第２４号、ｐｐ．２５５６−２５６４）
スタチン類は脂質を減らし、鍵酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を阻害する作用を有することからコレステロールを低下するために使用されており、既に数十年間に亘って安全に臨床適用されているが、これらは長期間に亘って毎日使用する必要がある。
驚くべきことに、本発明者らは、スタチン化合物（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）を単回で局所使用することにより、インスリン分泌を促し、末梢組織のインスリン感受性を向上し、血糖値を低下させることを長期間持続させることができ、糖尿病の治療に使用できることを見出した。
驚くべきことに、本発明者らはまた、スタチン化合物が、単回の局所使用で、コレステロール、トリグリセリド及び低密度リポ蛋白質の低下、並びに脂質代謝の改善に長期間効果を発揮し続けることができることと、これらが体重を低下させ、体脂肪を低下させ、脂肪肝を低下させることができるため、肥満症、高血圧症、高脂血症及び脂肪肝の治療並びに脂質代謝の改善に使用できることとを見出した。
スタチン化合物を単回で骨内に局所投与することにより、脳血管イベントを予防することができ、本発明に従いスタチン化合物を単回で骨内に局所投与することにより、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中及び他の脳血管疾患を予防及び治療することができる。
本発明の一目的は、糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）及び脂肪肝を予防及び治療するため又は脂質代謝を改善するための単回投与用局所薬としてのスタチン化合物（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）の使用を提供することにある。
本発明の他の目的は、糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）及び脂肪肝を予防及び治療するため又は脂質代謝を改善するための、スタチン化合物を含有する局所用医薬組成物並びにその調製方法を提供することにある。
本発明のスタチン組成物を、骨髄腔を有する骨に単回で局所投与することにより、糖尿病の哺乳類の血清インスリン濃度を有意に増加し、インスリン感受性を増大させ、血糖値を明らかに低下させることができることが実験から分かる。より重要なことは、単回の注射で治療効果を長期間持続させることができ、現状では毎日行われている糖尿病治療（毎日のインスリンの経口投与や皮下注射等）を回避することができ、コンプライアンス及び投薬利便性を高めることができることにある。最も重要なことは、単回の局所注射により、内因性インスリン分泌が促進されると共に、インスリン感受性が高くなることにある。これは既存の糖尿病治療よりもはるかに優れている。
本発明のスタチン化合物の単回骨内投与により、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、コレステロール、トリグリセリドを有意に低下させることができると共に、体重を明らかに低下させることができ、体脂肪を低減することができ、脂肪肝を減らすことができ；また、単回の注射で治療効果を長期間持続させることができ、現状では毎日行われている、毎日の投薬を必要とする肥満症及び脂質代謝の治療を回避することができることも実験から分かる。本発明により、コンプライアンス及び投薬利便性を向上することができる。これらの効果は肝臓のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに依存せず、より優れた治療効果を示し、効果がより長期間持続するが、必要用量はより少ない。
卵巣摘出ラットの大腿骨髄腔内にシンバスタチンを単回で局所注射した１ヶ月後の血清インスリン濃度の変化を示すものである。卵巣摘出から３ヶ月後、シンバスタチン（本発明の実施例１の処方）（０、５、１０ｍｇ）を卵巣摘出ラットの右大腿骨髄腔内に注射し、１ヶ月後にラットを過麻酔により安楽死させ、血清を採取し、血清インスリン濃度を求めた。結果から、血清インスリン濃度が有意に増加したことが分かる（＊＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、対照群と比較）。 卵巣摘出ラットの大腿骨髄腔内にシンバスタチンを単回で局所注射した５ヶ月後の血清インスリン濃度の変化を示すものである。卵巣摘出から３ヶ月後、シンバスタチン（本発明の実施例１の処方）（０、５、１０ｍｇ）を卵巣摘出ラットの右大腿骨髄腔内に注射し、５ヶ月後にラットを過剰麻酔により安楽死させ、血清を採取し、血清インスリン濃度を求めた。結果から、血清インスリン濃度が有意に増加したことが分かる（＊＊ｐ＜０．０１、対照群と比較）。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にシンバスタチンを単回で局所注射した８〜１４週間後の空腹時血糖の変化を示すものである。シンバスタチン（実施例１の処方参照）を糖尿病ラットの大腿骨髄腔内に単回で骨内注射した８週間〜１４週間後の空腹時血糖をそれぞれ測定した。絶食１２時間後のラットの尾から同一時刻に血液を採取し、血糖値測定装置を用いて血糖値変化を測定した。この結果から、シンバスタチンを単回で骨内に局所注射することにより空腹時血糖が有意に低下し、この効果が少なくとも１４週間持続したことが分かる。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にシンバスタチンを単回で局所注射した１５週間後の空腹時血糖の変化を示すものである。シンバスタチン（実施例１の処方参照）を糖尿病ラットの大腿骨髄腔内に単回で骨内注射した１５週間後の空腹時血糖を測定した。絶食８時間後の同一時刻に腹部大動脈から血液を採取し、血糖値測定装置を用いて血糖値変化を測定した。この結果から、シンバスタチンを単回で骨内に局所注射することにより空腹時血糖が有意に低下し、この効果が少なくとも１５週間持続したことが分かる。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にシンバスタチン（実施例１の処方参照）を単回で局所注射した１１週間後のブドウ糖負荷試験（ＧＴＴ）結果を示すものである。標準的なプロトコールに従い、絶食１２時間後のラットにブドウ糖（２ｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、血糖値測定装置を用いてＧＴＴ試験を行った。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にシンバスタチン（実施例１の処方参照）を単回で局所注射した１１週間後のインスリン負荷試験（ＩＴＴ）結果を示すものである。標準的なプロトコールに従い、絶食１２時間後のラットに中性インスリン（１Ｕ／ｋｇ）を腹腔内注射し、血糖値測定装置を用いてＩＴＴ試験を行った。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にシンバスタチン（実施例１の処方参照）を単回で局所注射した１４週間後のグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）結果を示すものである。標準的なプロトコールに従い、絶食１２時間後のラットに（ブドウ糖中国大塚製薬有限公司（China Otsuka Pharmaceutical Co.,LTD）（３ｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、ラットの尾静脈から血液を採取し、高感度インスリン測定キットを用いてインスリン濃度を測定した。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にフルバスタチン（実施例３の処方参照）を単回で局所注射した１〜１４週間後の空腹時血糖の変化を示すものである。糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にフルバスタチンを単回で骨内注射し、１〜１４週間後にそれぞれ空腹時血糖を測定した。絶食１２時間後の同一時刻にラットの尾静脈から血液を採取し、血糖値測定装置を用いて血糖値の変化を測定した。この結果から、フルバスタチンを単回で骨内に局所注射することにより空腹時血糖が有意に低下し、この効果が少なくとも１４週間持続したことが分かる。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にアトルバスタチン（実施例４の処方参照）を単回で局所注射した１〜１４週間後の空腹時血糖の変化を示すものである。糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にアトルバスタチンを単回で骨内注射し、１週間〜１４週間後にそれぞれ空腹時血糖を測定した。絶食１２時間後の同一時刻にラットの尾静脈から血液を採取し、血糖値測定装置を用いて血糖値の変化を測定した。この結果から、アトルバスタチンを単回で骨内に局所注射することにより空腹時血糖が有意に低下し、この効果が少なくとも１４週間持続したことが分かる。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にアトルバスタチン（実施例４の処方参照）を単回で局所注射した１１週間後のブドウ糖負荷試験（ＧＴＴ）結果を示すものである。標準的なプロトコールに従い、絶食１２時間後のラットの腹腔内にブドウ糖（２ｇ／ｋｇ）を注射し、血糖値測定装置を用いてＧＴＴ試験を行った。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にロスバスタチン（実施例５の処方参照）を単回で局所注射した１〜１４週間後の空腹時血糖の変化を示すものである。糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にロスバスタチンを単回で骨内注射し、１週間〜１４週間後にそれぞれ空腹時血糖を測定した。絶食１２時間後の同一時刻にラットの尾静脈から血液を採取し、血糖値測定装置を用いて血糖値の変化を測定した。この結果から、ロスバスタチンを単回で骨内に局所注射することにより空腹時血糖が有意に低下し、この効果が少なくとも１４週間持続したことが分かる。 糖尿病ラットの大腿骨髄腔内にロスバスタチン（実施例５の処方参照）を単回で局所注射した１１週間後のブドウ糖負荷試験（ＧＴＴ）結果を示すものである。標準的なプロトコールに従い、絶食１２時間後のラットの腹腔内にブドウ糖（２ｇ／ｋｇ）を注射し、血糖値測定装置を用いてＧＴＴ試験を行った。 ＳＴＺ及び高脂肪食により２型糖尿病を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した５ヶ月後の血清コレステロールの変化を示すものである（対照群と比較、＊＊＊ｐ＜０．００１）。 ＳＴＺ及び高脂肪食により２型糖尿病を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した５ヶ月後の血清トリグリセリドの変化を示すものである（対照群と比較、＊＊＊ｐ＜０．０５）。 ＳＴＺ及び高脂肪食により２型糖尿病を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した５ヶ月後の血清低密度リポ蛋白質の変化を示すものである（対照群と比較、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）。 ＳＴＺ及び高脂肪食により２型糖尿病を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した５ヶ月後のアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）の変化を示すものである（対照群と比較、＊＊＊ｐ＜０．００１）。 ＳＴＺ及び高脂肪食により２型糖尿病を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した５ヶ月後のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）の変化を示すものである（対照群と比較、＊＊ｐ＜０．０１）。 高脂肪食により肥満を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した４週間後の体重変化を示すものである（対照群と比較、＊＊ｐ＜０．０１）。 高脂肪食により肥満を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した４週間後の生殖腺脂肪及び体重の比を示すものである（対照群と比較、＊ｐ＜０．０５）。 高脂肪食により肥満症を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した４週間後の体脂肪変化を示すＭＲＩ測定結果である。この結果から、対照群のラットは明らかに肥満症であり、腎周囲脂肪が増加しているが、シンバスタチンを骨内注射した群の体脂肪は有意に低下していることが分かる。 高脂肪食により肥満を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した４週間後に脂肪肝が有意に低下したことを示すものである。 高脂肪食により肥満を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した４週間後の収縮期圧の変化を示すものである（対照群と比較、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）。 高脂肪食により肥満を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した４週間後の拡張期圧の変化を示すものである（対照群と比較、＊＊ｐ＜０．０１）。 高脂肪食により肥満を誘発させたラットの骨内にシンバスタチンを単回で局所注射した４週間後の平均血圧の変化を示すものである（対照群と比較、＊＊ｐ＜０．０１）。
一態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類のインスリン非依存型糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）及び脂肪肝を予防若しくは治療するため又は脂肪代謝を改善するために局所投与される薬剤の調製における、スタチン化合物（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）又はその医薬的に許容される塩、又はスタチン化合物及び／又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物の使用を提供する。
詳細には、本発明は、インスリン非依存型糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症及び脂肪肝を治療するため又は脂質代謝を改善するために局所投与される薬剤の調製における、スタチン化合物（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）の使用に関する。本発明はまた、インスリン非依存型糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症及び脂肪肝の治療又は脂質代謝の改善において局所投与される薬物としての、スタチン化合物（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）の使用にも関する。本発明はまた、インスリン非依存型糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症及び脂肪肝を治療するため又は脂質代謝を改善するためにスタチン化合物（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）を局所投与する新規な方法にも関する。本出願はまた、哺乳類のインスリン非依存型糖尿病を治療するために局所投与される薬剤を調製するための、スタチン化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物の使用にも関する。
他の態様において、本発明は、インスリン非依存型糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）若しくは脂肪肝を予防及び治療するため又は脂肪代謝を改善するために局所投与される医薬組成物であって、予防上又は治療上有効な量のスタチン化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤中に含有することを特徴とする、医薬組成物を提供する。
本発明の薬物は局所投与される非保存剤形であり、好ましくは、骨投与される、最も好ましくは骨内投与される、注射可能な剤型の薬物である。本発明の薬物の単位投与剤型中のスタチン化合物の量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは２ｍｇ〜２００ｍｇの範囲、最も好ましくは２ｍｇ〜１０ｍｇの範囲にある。
本発明のスタチン化合物は、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン又はテニバスタチン、好ましくはシンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンを含み、最も好ましくはシンバスタチンを含む。
上記スタチン化合物には医薬的に許容される塩も包含され、この塩は、これらの塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩（アトルバスタチンカルシウム、アトルバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウム等）から選択することができる。
本出願はまた、スタチン化合物及び医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物にも関する。
本出願はまた、スタチン化合物及び医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する、骨内注射に適した医薬組成物にも関する。
本出願はまた、インスリン非依存型糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）若しくは脂肪肝を予防及び治療するため又は脂質代謝を改善するために局所投与される医薬製剤であって、有効量のスタチン化合物及び医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有することを特徴とする医薬製剤にも関する。有効量とは、製剤を局所投与した後に、この製剤が糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、脂肪肝、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）の予防及び治療に効果を発揮することができる量を意味する。好ましくは、本発明の製剤は、骨内投与に適した注射可能な剤型である。
本出願はまた、治療有効量のスタチン化合物を医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合する工程であって、例えば治療有効量のスタチン化合物を前記医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤に溶解又は懸濁させることによって混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法を含む。
本出願はまた、医薬製剤の調製方法であって、治療有効量のスタチン化合物を医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することにより、局所投与用医薬製剤、好ましくは、骨内投与に適した注射可能な剤型を生成することを特徴とする方法を含む。
本発明の特定の実施形態においては、本発明の局所用スタチン薬物（又は組成物）が好ましくは骨内注射により投与され、本発明において説明する局所用スタチン薬物は、注射可能な剤型の形態で存在することができる。注射可能な剤型としては、これらに限定されるものではないが、注射可能な溶液、注射可能な懸濁液、注射可能な乳化液、注射可能なゲル、注射可能な固体形態又はこれらの徐放若しくは放出制御形態が挙げられる。この場合の注射可能な固体形態とは、使用時に、骨内注射として実際に使用できるように、注射用水、注射用生理食塩水、注射用ブドウ糖液等の溶媒と混合されるものを指す。
本発明の幾つかの特定の実施形態においては、本発明の局所用スタチン薬物（又は組成物）は、スタチン化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。この場合、前記医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、任意選択の水溶性溶媒若しくは油性溶媒、分散剤、等張剤、防腐剤、可溶化剤又は安定剤の少なくとも１種から選択することができ；水溶性溶媒は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液又はリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）から選択することができ；油溶性溶媒は、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油等の植物油から選択することができ；分散剤は、ｔｗｅｅｎ ２０若しくはｔｗｅｅｎ ８０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース及び／又はアルギン酸ナトリウムから選択することができ；等張剤は、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビンアルコール又はグルコースから選択することができ；可溶化剤は、サリチル酸ナトリウム、ポロキサマー又は酢酸ナトリウムから選択することができ；防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、安息香酸ナトリウム又はフェノールから選択することができ；安定剤は、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン等のアルブミンから選択することができ；好ましくは、前記医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、ポリ乳酸、ポリ−Ｌ−ラクチド−グリコリド、ポリアスパラギン酸等の生分解性材料から選択することができる。
当業者は、本発明の局所用スタチン薬剤（又は組成物）を、公知の調製技術を用いて調製することができる。例えば、本発明のスタチン化合物又はその医薬的に許容される塩を、分散剤及び／又は等張剤及び／又は防腐剤及び／又は可溶化剤及び／又は安定剤と一緒に、水溶性溶媒又は油溶性溶媒に溶解、懸濁又は乳化させる（Remington: the science and practice of pharmacy, 21st edition, 2005, Lippincott Williams（レミントン、製薬の科学と実際、第２１版、２００５年、リッピンコット・ウィリアムズ））（当該文献を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。
本発明において、本発明の局所用スタチン組成物を哺乳類に投与する投与間隔は、７日〜６００日に１回まで、好ましくは１０〜５００日に１回、より好ましくは２０〜４００日に１回、最も好ましくは３０〜３００日に１回である。本発明の局所用スタチン組成物の哺乳類への投与という観点では、スタチン化合物の単回用量は０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ〜２００ｍｇである。臨床家は、本発明の指針の下、臨床効果の必要に応じて投与頻度及び投与量を調整又は変更することができる。
本発明の特定の実施形態においては、本発明は、糖尿病を治療するための局所用組成物であって、スタチン化合物又はその医薬的に許容される塩が０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ましくは２ｍｇ〜１０ｍｇの薬理学上有効な量で存在する、組成物を提供する。更には、本発明の局所用スタチン組成物を哺乳類に投与する投与間隔は、７日〜６００日に１回まで、好ましくは１０〜５００日に１回まで、より好ましくは２０〜４００日に１回まで、最も好ましくは３０〜３００日に１回までである。当業者は、局所投与を行う頻度及び用量を、必要とされる臨床的治療効果に基づき調整又は変更することができる。
本発明の特定の実施形態においては、本発明の局所用スタチン薬物（又は組成物）は、好ましくは、骨内注射又は骨内埋入により投与される。この場合の骨は、これらに限定されるものではないが、腸骨、橈骨遠位端、指骨、頸骨、椎体又は局所的ドラッグデリバリーに都合のよい他のあらゆる骨から選択することができ、内部に骨髄腔を有する骨が好ましい。
本発明の一実施形態においては、哺乳類は好ましくはヒトである。
実施例
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
医薬組成物の調製
実施例１
シンバスタチン局所注射剤の調製
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、シグマより購入）（２％）及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマより購入）（０．１％）をＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＬ）（ベイジン・ゾンシャン・ゴールデン・ブリッジ・バイオテクノロジー・コーポレーション・リミテッド（Beijing Zhongshan Golden Bridge Biotechnology Co., Ltd.））中に含むＰＢＳ溶液に、シンバスタチン（１０００ｍｇ）を溶解し、得られた溶液を均質化することにより組成物を得た。
実施例２
プラバスタチン局所注射剤の調製
プラバスタチンナトリウム（１０００ｍｇ）を脂肪乳剤（イントラリピッド（Intralipid））（１０ｍＬ）に懸濁し、得られた溶液を均質化した。
実施例３
フルバスタチン局所注射剤の調製
ポロキサマー１８８（ジャーマニー・ビーエスエフ・カンパニー（Germany BSF Company））（３％）を含む生理食塩水（１０ｍＬ）にフルバスタチンナトリウム（１０００ｍｇ）を溶解し、均質な溶液を得た。
実施例４
アトルバスタチン局所注射剤の調製
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、シグマより購入）（２％）及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマより購入）（０．１％）をＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＬ）（北京中杉金橋生物技術公司）中に含むＰＢＳ溶液に、アトルバスタチンカルシウム（１０００ｍｇ）を溶解した。得られた溶液は均質であり、注射剤として好都合である。
実施例５
ロスバスタチン局所注射剤の調製
ポロキサマー１８８（ドイツ・ビーエスエフ・カンパニー）（３％）を含む生理食塩水（１０ｍＬ）にロスバスタチンカルシウム（１０００ｍｇ）を溶解し、均質な溶液を得た。
実施例６
シンバスタチン局所注射剤の調製
シンバスタチンナトリウム（１０００ｍｇ）を脂肪乳剤（イントラリピッド）（１０ｍＬ）に懸濁し、得られた溶液を均質化した。
実施例７
テニバスタチン局所注射剤の調製
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、シグマより購入）（２％）及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、シグマより購入）（０．１％）をＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＬ）（北京中杉金橋生物技術公司）中に含むＰＢＳ溶液に、テニバスタチン（８０００ｍｇ）を、溶解した。得られた溶液は均質であり、注射剤として好都合である。
実施例８
ピタバスタチン局所注射剤の調製
ポロキサマー１８８（ドイツ・ビーエスエフ・カンパニー）（３％）を含む生理食塩水（１０ｍＬ）にピタバスタチン（２００ｍｇ）を溶解し、均質な溶液を得た。
糖尿病を対象とした医薬製剤の薬理試験
実験例１
シンバスタチン注射剤の単回骨内投与による卵巣摘出ラットのインスリン分泌を促進する
標準的な操作手順に従い成熟雌ラットの両側卵巣を摘出した。具体的には、３ヶ月齢のＳＤ雌性ラット（体重２００〜２５０ｇ）に抱水クロラール（１０％）麻酔を腹腔内注射（３ｍＬ／ｋｇ）することにより麻酔を施し、ラットの左右背部を切開し、脂肪組織の中から両側卵巣を慎重に探して除去した。３ヶ月後、ラットを無作為に３群に割り付け（対照群、シンバスタチン５ｍｇ群、シンバスタチン１０ｍｇ群；各群ｎ＝１２）、消毒した状態で、麻酔下（抱水クロラール（１０％）腹腔内注射（３ｍＬ／ｋｇ））に、右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例１の方法に従い調製したシンバスタチン注射剤（それぞれシンバスタチン（５ｍｇ）含有、シンバスタチン（１０ｍｇ）含有）又は溶媒のみ（ＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水、ＢＳＡ（０．１％）、ＤＭＳＯ（２％））をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
１ヶ月後及び５ヶ月後に各群からそれぞれ６匹を無作為に選び、ラットに過剰麻酔をして安楽死させ、血清を採取し、１２５Ｉ−標識ラジオイムノアッセイ（Ｉ−１２５標識ラジオイムノアッセイキット、北京北方生物技術研究所（Beijing North biotechnology Institute）より購入）をＢＨ６０２０型カウンタモジュール（北京核計器工場、Beijing nuclear Instrument Factory）と共に用いてインスリン濃度を測定した。驚くべきことに、シンバスタチンを骨内注射することにより、血清インスリン濃度が用量依存的に有意に増加し、シンバスタチンを単回で骨内注射することによりインスリン濃度が有意に増加し、少なくとも５ヶ月間の持続が促された（図１−局所注射１ヶ月後のインスリン濃度）（図２−局所注射５ヶ月後のインスリン濃度）。
実験例２
糖尿病モデルラットへのシンバスタチンの骨内注射
３ヶ月齢のＳＤ雄性ラット（２５０〜３００ｇ）３６匹を１週間馴化させ、糖尿病モデルラット作製の標準的な手順に従いストレプトゾトシン（ＳＴＺ、シグマ・カンパニー）（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、翌日から高脂肪食（インスティテュート・オブ・ズーオロジーより購入、配合：基礎飼料（６８．５％）、豚脂（２０％）、ショ糖（１０％）、コレステロール（１％）及びブタ胆汁酸塩（０．５％））を摂取させた。
２ヶ月後、全例のラットの血糖値が異常に上昇（１９．５ｍｍｏｌ／Ｌ超）し、モデル作製に成功したことを示唆していた（Zhouguang Xing animal models of human disease replication methodology Shanghai Science and Technology Literature Press, 2008 : 167-168（ゾウガン・シン、ヒト疾患動物モデル複製方法学、シャンハイ・サイエンス・アンド・テクノロジー・リテラチャー・プレス、２００８年、ｐｐ．１６７−１６８）；SHI Xin animal models of human disease People's Health Press, 2008: 301-305（シー・シン、ヒト疾患動物モデル、ピープルズ・ヘルス・プレス、２００８年、ｐｐ．３０１−３０５））。糖尿病モデル確立後、実験動物を無作為に３群に割り付けた（対照群、シンバスタチン５ｍｇ群、シンバスタチン１０ｍｇ群；各群ｎ＝１２）。ラットに抱水クロラール（１０％）麻酔薬（３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射することにより麻酔し、右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例１の方法に従い調製したシンバスタチン注射剤（それぞれシンバスタチン（５ｍｇ）含有、シンバスタチン（１０ｍｇ）含有）又は溶媒のみ（ＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水、ＢＳＡ（０．１％）、ＤＭＳＯ（２％））をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
実験例３
空腹時血糖測定
シンバスタチンを、大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射した８週間後から毎週、ラットの空腹時血糖を測定した。６時間絶食させたラットの尾から血液を１滴（約５０μｌ）採取し、血糖試験紙（ロシュ）に載せ、２秒後にロシュ社製血糖値測定装置（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ パフォーマ）を用いて空腹時血糖を測定した。この結果から、シンバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することにより血糖値が有意に低下し、少なくとも１４週間持続したことが分かった（図３）。
ラットを採血により屠殺し、血液生化学分析装置を用いて血糖値を測定した。測定結果から、血糖値が有意に低下したことが分かった（図４）。
実験例４
ブドウ糖負荷試験（ＧＴＴ）
シンバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することによる糖尿病治療効果を更に確認するために、本発明者らは、腹腔内注射によるブドウ糖負荷試験を行った。シンバスタチンを骨内注射した１１週間後にラットを一夜１２時間絶食させた。ブドウ糖（中国大塚製薬有限公司）（２ｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した後、それぞれ０、１５、３０、６０、１２０分後に尾静脈から血液を採取し、血糖値測定装置（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ パフォーマ）を用いて血糖値を測定した（Mauvais-Jarvis F、 Ueki K、Fruman DA、 et al. Reduced expression of the murine p85alpha subunit of phosphoinositide 3-kinase improves insulin signaling and ameliorates diabetes. J Clin Invest. 2002; 109(1): 141-149）（マウバイス−ジャルビス・エフ、ウエキ・ケー、フルマン・ディーエーら、マウスのホスホイノシチド３−キナーゼのｐ８５αサブユニットの発現を低減することによりインスリンシグナル伝達が改善されると共に糖尿病が軽減される、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００２年、第１０９巻第１号、ｐｐ．１４１〜１４９）（結果を図５に示す）。
実験例５
インスリン負荷試験（ＩＴＴ）
シンバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することによる糖尿病治療効果を更に確認するために、本発明者らはインスリン負荷試験を行った。シンバスタチンを骨内注射した１１週間後、報告されている方法（マウバイス−ジャルビス・エフ、ウエキ・ケー、フルマン・ディーエーら、マウスのホスホイノシチド３−キナーゼのｐ８５αサブユニットの発現を低減することによりインスリンシグナル伝達が改善されると共に糖尿病が軽減される、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００２年、第１０９巻、ｐｐ．１４１〜１４９）を参照してラットを６時間絶食させ、中性インスリン（ワンバン・ファーマシー）（１Ｕ／ｋｇ）を腹腔内注射し、それぞれ０、１５、３０、６０、９０、１２０分後に尾静脈から血液を採取し、ロシュ社製血糖値測定装置（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ パフォーマ）を用いて血糖値を測定し、初期血糖値との比を求めた。この結果から、シンバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することによりインスリン感受性を有意に改善できたことが分かる（結果を図６に示す）。
実験例６
グルコース応答性インスリン分泌試験（ＧＳＩＳ）
シンバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することによる糖尿病の治療効果を更に確認するために、本発明者らはグルコース応答性インスリン分泌試験を行った。シンバスタチンを単回で骨内に局所注射した１４週間後に、ラットを１２時間絶食させ、ラットにブドウ糖（中国大塚製薬有限公司）（３ｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、それぞれ０、３０、６０、１２０分後にラットの尾静脈から血液を採取し（いずれも尾から２００μｌの血液を採取）、室温で５分間静置し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、血清約２０μｌを採取し、ラット血清中の微量インスリンをラット血清用高感度インスリン測定キット（ミリポア・コーポレーション・カンパニーマサチューセッツ州ビレリカ）を用いてマイクロプレートリーダー（サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック（Thermo Fisher Scientific））で測定した。結果を図７に示す。
実験例７
糖尿病モデルラットへのフルバスタチンの骨内注射
３ヶ月齢のＳＤ雄性ラット（２５０〜３００ｇ）３６匹を１週間馴化させ、糖尿病モデルラット作製の標準的な手順に従いストレプトゾトシン（ＳＴＺ、シグマ・カンパニー）（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、翌日から高脂肪食（インスティテュート・オブ・ズーオロジー、配合：基礎飼料（６８．５％）、豚脂（２０％）、ショ糖（１０％）、コレステロール（１％）及びブタ胆汁酸塩（０．５％））を摂取させた。
２ヶ月後、全例のラットの血糖値が異常に上昇し（１９．５ｍｍｏｌ／Ｌ超）、モデル作製に成功したことを示唆していた（ゾウガン・シン、ヒト疾患動物モデル複製方法学、シャンハイ・サイエンス・アンド・テクノロジー・リテラチャー・プレス、２００８年、ｐｐ．１６７−１６８；シー・シン、ヒト疾患動物モデル、ピープルズ・ヘルス・プレス、２００８年、ｐｐ．３０１−３０５）。糖尿病モデル確立後、実験動物を無作為に２群に割り付けた（溶媒群及びフルバスタチン８ｍｇ群；各群ｎ＝１２）。抱水クロラール（１０％）麻酔薬（３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射することによりラットに麻酔し、右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例３の方法に従い調製したフルバスタチン注射剤（フルバスタチン（８ｍｇ）含有）又は溶媒のみ（ポロキサマー１８８（３％）を含む生理食塩水）をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
空腹時血糖測定
フルバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射した１週間後から毎週、ラットの空腹時血糖を測定した。６時間絶食させたラットの尾から血液を１滴（約５０μｌ）採取し、血糖試験紙（ロシュ）に載せ、２秒後にロシュ社製血糖値測定装置（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ パフォーマ）を用いて空腹時血糖値を測定した。結果から、フルバスタチンを単回で骨内に局所注射することにより血糖値が有意に低下し、少なくとも１４週間持続したことが分かる（図８）。
実験例８
糖尿病モデルラットの大腿骨髄腔を介したアトルバスタチンの骨内注射
３ヶ月齢のＳＤ雄性ラット（２５０〜３００ｇ）３６匹を１週間馴化させ、糖尿病モデルラット作製の標準的な手順に従いストレプトゾトシン（ＳＴＺ、シグマ・カンパニー）（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、翌日から高脂肪食（インスティテュート・オブ・ズーオロジーより購入、配合：基礎飼料（６８．５％）、豚脂（２０％）、ショ糖（１０％）、コレステロール（１％）及びブタ胆汁酸塩（０．５％））を摂食させた。
２ヶ月後、全例のラットの血糖値が異常に上昇し（１９．５ｍｍｏｌ／Ｌ超)、モデル作製に成功したことを示唆していた（ゾウガン・シン、ヒト疾患動物モデル複製方法学、シャンハイ・サイエンス・アンド・テクノロジー・リテラチャー・プレス、２００８年、ｐｐ．１６７−１６８；シー・シン、ヒト疾患動物モデル、ピープルズ・ヘルス・プレス、２００８年、ｐｐ．３０１−３０５）。糖尿病モデル確立後、実験動物を無作為に２群に割り付けた（溶媒群及びアトルバスタチン４ｍｇ群；各群ｎ＝１２）。抱水クロラール（１０％）麻酔薬（３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射することによりラットに麻酔し、右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例４の方法に従い調製したアトルバスタチン注射剤（アトルバスタチン（４ｍｇ）含有）又は溶媒のみ（ポロキサマー １８８（３％）を含む生理食塩水）をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
空腹時血糖測定
アトルバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射した１週間後から毎週空腹時血糖を測定した。６時間絶食させたラットの尾から血液を１滴（約５０μｌ）採取し、血糖試験紙（ロシュ）に載せ、２秒後にロシュ社製血糖値測定装置（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ パフォーマ）を用いて空腹時血糖を測定した。結果から、アトルバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することにより血糖値が有意に低下し、少なくとも１４週間持続したことが分かる（図９）。
実験例９
ブドウ糖負荷試験（ＧＴＴ）
アトルバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することによる糖尿病の治療効果を更に確認するために、本発明者らは、腹腔内注射によるブドウ糖負荷試験を行った。アトルバスタチンを骨内注射した１１週間後に、ラットを一夜１２時間絶食させた。ブドウ糖（中国大塚製薬有限公司）（２ｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、それぞれ０、１５、３０、６０、１２０分後にラットの尾静脈から血液を採取し、血糖値測定装置（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ パフォーマ）を用いて血糖値を測定した（モーヴェ−ジャルビス・エフ、ウエキ・ケー、フルマン・ディーエーら、マウスのホスホイノシチド３−キナーゼのｐ８５αサブユニットの発現を低減することによりインスリンシグナル伝達が改善されると共に糖尿病が軽減される、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００２年、第１０９巻第１号、ｐｐ．１４１−１４９）。結果を図１０に示した。
実験例１０
糖尿病モデルラットの大腿骨髄腔を介したロスバスタチンの骨内注射
３ヶ月齢のＳＤ雄性ラット（２５０〜３００ｇ）３６匹を１週間馴化させ、標準的な糖尿病ラットモデル作製手順に従いストレプトゾトシン（ＳＴＺ、シグマ・カンパニー）（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、翌日から高脂肪食（インスティテュート・オブ・ズーオロジーより購入、配合：基礎飼料（６８．５％）、豚脂（２０％）、ショ糖（１０％）、コレステロール（１％）及びブタ胆汁酸塩（０．５％））を摂食させた。
２ヶ月後、全例のラットの血糖値が異常に上昇（１９．５ｍｍｏｌ／Ｌ超）し、モデル作製に成功したことを示唆していた（ゾウガン・シン、ヒト疾患動物モデル複製方法学、シャンハイ・サイエンス・アンド・テクノロジー・リテラチャー・プレス、２００８年、ｐｐ．１６７−１６８；シー・シン、ヒト疾患動物モデル、ピープルズ・ヘルス・プレス、２００８年、ｐｐ．３０１−３０５）。糖尿病モデル確立後、実験動物を無作為に２群に割り付けた（溶媒群及びロスバスタチン２ｍｇ群）（各群ｎ＝１２）。抱水クロラール（１０％）麻酔薬（３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射することによりラットに麻酔し、右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例５の方法に従い調製したロスバスタチン注射剤（ロスバスタチン（２ｍｇ）含有）又は溶媒のみ（ポロキサマー １８８（３％）を含む生理食塩水）をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
空腹時血糖測定
ロスバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射した１週間後から毎週ラットの空腹時血糖を測定した。６時間絶食させたラットの尾から血液を１滴（約５０μｌ）採取し、血糖試験紙（ロシュ）に載せ、２秒後にロシュ社製血糖値測定装置（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ Ｐｅｒｆｏｒｍａ）を用いて空腹時血糖を測定した。結果から、ロスバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することにより血糖値が有意に低下し、少なくとも１４週間持続したことが分かる。結果を図１１に示した。
実験例１１
ブドウ糖負荷試験（ＧＴＴ）
ロスバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することによる糖尿病治療効果を更に確認するために、本発明者らは、腹腔内注射によるブドウ糖負荷試験を行った。ロスバスタチンを骨内注射した１１週間後、ラットを一夜１２時間絶食させた。ブドウ糖（中国大塚製薬有限公司）（２ｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した後、それぞれ０、１５、３０、６０、１２０分後に尾静脈から血液を採取し、血糖値測定装置（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ Ｐｅｒｆｏｒｍａ）を用いて血糖値を測定した（マウバイス−ジャルビス・エフ、ウエキ・ケー、フルマン・ディーエーら、マウスのホスホイノシチド３−キナーゼのｐ８５αサブユニットの発現を低減することによりインスリンシグナル伝達が改善されると共に糖尿病が軽減される、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、２００２年、第１０９巻第１号、ｐｐ．１４１−１４９）。結果を図１２に示した。
実験例１２
ＳＴＺ及び高脂肪食を摂食させたラットの大腿骨髄腔を介したシンバスタチンの単回骨内局所注射による血中脂質の有意な低下
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ、シグマ）（４０ｍｇ／ｋｇ）をラット腹腔内注射し、この投与の翌日から高脂肪食（インスティテュート・オブ・ズーオロジーより購入、配合：基礎飼料（６８．５％）、豚脂（２０％）、ショ糖（１０％）、コレステロール（１％）、ブタ胆汁酸塩（０．５％））を摂食させた。
抱水クロラール（１０％）麻酔薬（３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射することによりラットに麻酔し、右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例１の方法に従い調製したシンバスタチン注射剤（それぞれシンバスタチン（５ｍｇ）含有、シンバスタチン（１０ｍｇ）含有）又は溶媒のみ（ＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水、ＢＳＡ（０．１％）、ＤＭＳＯ（２％））をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
５ヶ月後、ラットを過麻酔により安楽死させ、血清を採取し、血清コレステロール、トリグリセリド、低密度リポ蛋白質を測定した。結果から、シンバスタチンを大腿骨髄腔を介して単回で骨内に局所注射することにより、血清コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬが５ヶ月経過した後でさえ有意に低下していたことが分かる（対照群と比較、＊＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。結果は図１３（血清総コレステロール）、図１４（血清トリグリセリド）、図１５（血清低密度リポ蛋白質）を参照されたい。
実験例１３
ＳＴＺ及び高脂肪食を摂食させたラットの大腿骨髄腔を介したシンバスタチンの単回骨内局所注射による肝機能の有意な向上
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ、シグマ）（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、この投与の翌日からラットに高脂肪食（インスティテュート・オブ・ズーオロジーより購入、配合：基礎飼料（６８．５％）、豚脂（２０％）ショ糖（１０％）、コレステロール（１％）、ブタ胆汁酸塩（０．５％））を摂食させた。
抱水クロラール（１０％）麻酔薬（３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射することによりラットに麻酔し、右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例１の方法に従い調製したシンバスタチン注射剤（それぞれシンバスタチン（５ｍｇ）含有、シンバスタチン（１０ｍｇ）含有）又は溶媒のみ（ＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水、ＢＳＡ（０．１％）、ＤＭＳＯ（２％））をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
５ヶ月後、ラットを過麻酔により安楽死させ、血清を採取し、アラニンアミノ基転位酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転位酵素（ＡＳＴ）を測定した。結果から、シンバスタチンを単回で骨内注射することにより、ラットの肝機能が有意に改善されたことが分かる。結果を図１６（ＡＬＴ）、図１７（ＡＳＴ）に示した。
実験例１４
高脂肪食摂食ラットの大腿骨髄腔を介したシンバスタチンの単回骨内局所注射による肥満症の有意な低下
高脂肪食（インスティテュート・オブ・ズーオロジーより購入、配合：基礎飼料（６８．５％）、豚脂（２０％）ショ糖（１０％）、コレステロール（１％）、ブタ胆汁酸塩（０．５％））をラットに摂食させた。抱水クロラール（１０％）麻酔薬（３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射することによりラットに麻酔し、右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例１の方法に従い調製したシンバスタチン注射剤（それぞれシンバスタチン（５ｍｇ）含有、シンバスタチン（１０ｍｇ）含有）又は溶媒のみ（ＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水、ＢＳＡ（０．１％）、ＤＭＳＯ（２％））をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
この処置の後、全ラットの体重を週１回測定し、４週間後にラットを過麻酔により安楽死させ、腎周囲脂肪をＭＲＩで検出し、生殖腺脂肪の重量を測定し、生殖腺脂肪組織及び体重の比を求めた。結果から、シンバスタチンを単回で骨内に局所注射することにより体重及び脂肪の量が有意に低下したことが分かる。図１８に体重、図１９に生殖腺脂肪及び体重の比、図２０にＭＲＩで検出した腎周囲脂肪を示す。
実験例１５
シンバスタチンの大腿骨髄腔を介した単回骨内局所注射による脂肪肝の有意な低下
高脂肪食（インスティテュート・オブ・ズーオロジーより購入、配合：基礎飼料（６８．５％）、豚脂（２０％）ショ糖（１０％）、コレステロール（１％）、ブタ胆汁酸塩（０．５％））をラットに摂食させた。抱水クロラール（１０％）麻酔薬（３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射することによりラットに麻酔し、右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例１の方法に従い調製したシンバスタチン注射剤（それぞれ、シンバスタチン（５ｍｇ）、シンバスタチン（１０ｍｇ）又は溶媒（ＢＳＡ（０．１％）、ＤＭＳＯ（２％）を含むＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水）のみを含む）をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
この処置を行った後、全ラットの体重を週１回測定し、４週間後にラットを過麻酔により安楽死させた。ラット肝臓の凍結切片を作製し、オイルレッドＯ染色を行った。結果から、実験用ラットの脂肪肝が有意に低下していたことが分かる。結果を図２１に示す。
実験例１６
大腿骨髄腔を介したシンバスタチンの単回骨内局所注射による血圧の有意な低下
高脂肪食（インスティテュート・オブ・ズーオロジーより購入、配合：基礎飼料（６８．５％）、豚脂（２０％）、ショ糖（１０％）、コレステロール（１％）、ブタ胆汁酸塩（０．５％））をラットに摂食させた。抱水クロラール（１０％）麻酔薬（３ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射することによりラットに麻酔し、消毒した状態で右大腿骨外側の大転子から０．５ｃｍ下を切開し、骨髄穿刺針（直径１ｍｍ）で皮質骨を穿孔し、実施例１の方法に従い調製したシンバスタチン注射剤（それぞれ、シンバスタチン（５ｍｇ）含有、シンバスタチン（１０ｍｇ）含有）又は溶媒のみ（ＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水、ＢＳＡ（０．１％）、ＤＭＳＯ（２％））をマイクロシリンジで注射した。漏れを防ぐために穿刺孔をボーンワックスで塞ぎ、傷を縫合した。
この手術後から毎週体重を測定し、３週間後にラットに麻酔し、血圧を測定した。結果から、実験群の血圧が有意に低下したことが分かる。結果を図２２（収縮期圧）、図２３（拡張期圧）、２４（平均動脈圧）に示した。
本発明は上述の実施形態に制限されない。上述の実施形態は単なる例示であり、本発明を限定するものではない。当業者は、本発明の思想下に本発明の趣旨から逸脱することなく多くの改変及び変更を行うことができ、これらも全て本発明の権利範囲に包含される。

Claims (15)

  1. ヒトを含む哺乳類のインスリン非依存型糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）及び脂肪肝を予防若しくは治療するため又は脂肪代謝を改善するために局所投与される薬剤の調製における、スタチン化合物（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）又はその医薬的に許容される塩、又はスタチン化合物及び／又はその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物の使用。
  2. 前記薬剤が、骨投与され、好ましくは骨内投与され、より好ましくは骨髄腔を有する骨内に投与される製剤である、請求項１に記載の使用。
  3. 前記薬剤が注射可能な剤型であり、前記注射可能な剤型として、これらに限定されるものではないが、注射用溶液、注射用懸濁液、注射用乳化液、注射用ゲル、注射可能な固体形態又はこれらの徐放形態及び放出制御形態が挙げられる、請求項２に記載の使用。
  4. 前記投与の投与間隔が、７日〜６００日に１回まで、好ましくは１０〜５００日に１回、より好ましくは２０〜４００日に１回、最も好ましくは３０〜３００日に１回である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
  5. 単位投与剤型中のスタチン化合物の量が、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ましくは２ｍｇ〜１０ｍｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
  6. 前記スタチン化合物が、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン又はテニバスタチンを含み；好ましくは、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンを含み；最も好ましくはシンバスタチンを含み、前記スタチン化合物には、これらの塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩から選択することができる医薬的に許容される塩も含まれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
  7. 前記薬剤が、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含み；前記医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、任意選択の水溶性溶媒若しくは油性溶媒、分散剤、等張剤、防腐剤、可溶化剤又は安定剤の少なくとも１種から選択することができ；水溶性溶媒は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）から選択することができ；油溶性溶媒は、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油等の植物油から選択することができ；分散剤は、ｔｗｅｅｎ ２０若しくはｔｗｅｅｎ ８０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース及び／又はアルギン酸ナトリウムから選択することができ；等張剤は、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビンアルコール又はグルコースから選択することができ；可溶化剤は、サリチル酸ナトリウム、ポロキサマー又は酢酸ナトリウムから選択することができ；防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、安息香酸ナトリウム又はフェノールから選択することができ；安定剤は、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン等のアルブミンから選択することができ；好ましくは、前記医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、ポリ乳酸、ポリ−Ｌ−ラクチド−グリコリド、ポリアスパラギン酸等の生分解性材料から選択することができる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
  8. インスリン非依存型糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）若しくは脂肪肝を予防若しくは治療するため又は脂肪代謝を改善するために局所投与される医薬組成物であって、予防上又は治療上有効な量のスタチン化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有することを特徴とする、医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物は、好ましくは骨を介した局所投与、より好ましくは骨内への局所投与、最も好ましくは骨髄腔を介した骨内への局所投与に好適な剤型である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. スタチン化合物を、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは２ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ましくは２ｍｇ〜１０ｍｇの量で含む、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  11. 前記スタチン化合物が、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン又はテニバスタチンを含み；好ましくは、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンを含み；最も好ましくはシンバスタチンであり；前記スタチン化合物には、これらの塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩から選択することができる医薬的に許容される塩も含まれる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記担体、希釈剤又は賦形剤が、水溶性溶媒若しくは油性溶媒、分散剤、等張化剤、防腐剤、可溶化剤又は安定化剤の少なくとも１種から選択され；水溶性溶媒は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）から選択することができ；油溶性溶媒は、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油等の植物油から選択することができ；分散剤は、ｔｗｅｅｎ ２０若しくはｔｗｅｅｎ ８０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース及び／又はアルギン酸ナトリウムから選択することができ；等張化剤は、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビンアルコール又はグルコースから選択することができ；可溶化剤は、サリチル酸ナトリウム、ポロキサマー又は酢酸ナトリウムから選択することができ；防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、安息香酸ナトリウム又はフェノールから選択することができ；安定化剤は、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン等のアルブミンから選択することができ；好ましくは、前記医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤は、ポリ乳酸、ポリ−Ｌ−ラクチド−グリコリド、ポリアスパラギン酸等の生分解性材料から選択することができる、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. インスリン非依存型糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患（冠動脈性心疾患、脳卒中等）若しくは脂肪肝を予防若しくは治療するため又は脂質代謝を改善するために局所投与される医薬製剤であって、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有することを特徴とする、医薬製剤。
  14. 前記医薬製剤は注射可能な剤型にあり、前記注射可能な剤型として、これらに限定されるものではないが、注射用溶液、注射用懸濁液、注射用乳液、注射用ゲル、注射可能な固体形態又はこれらの徐放形態及び放出制御形態が挙げられる、請求項１３に記載の医薬製剤。
  15. 請求項８〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項１３若しくは１４に記載の医薬製剤の調製方法であって、治療有効量のスタチン化合物を、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを混合する工程；好ましくは、治療有効量の前記スタチン化合物を前記医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤中に溶解させるか又は懸濁させることにより混合する工程を含む、方法。
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