KR20160085795A - 지방산 니아신 콘주게이트 - Google Patents

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KR20160085795A
KR20160085795A KR1020167014799A KR20167014799A KR20160085795A KR 20160085795 A KR20160085795 A KR 20160085795A KR 1020167014799 A KR1020167014799 A KR 1020167014799A KR 20167014799 A KR20167014799 A KR 20167014799A KR 20160085795 A KR20160085795 A KR 20160085795A
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hypercholesterolemia
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KR1020167014799A
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마이클 알. 지로섹
질 씨. 밀네
치 비. 뷰
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카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 지방산 니아신 콘주게이트; 유효량의 지방산 니아신 콘주게이트를 포함하는 약제학적 조성물; 및 유효량의 지방산 니아신 콘주게이트의 투여 단계를 포함하는 대사 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

Description

지방산 니아신 콘주게이트{FATTY ACID NIACIN CONJUGATES}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2013년 11월 15일에 출원된 미국 가출원 특허 일련 번호 61/904,929의 이익과 이에 대한 우선권을 청구하며, 그 내용이 본원에 참조로 도입된다.
발명 분야
본 발명은 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트 및 다른 조직에 비해 간에서 우선적으로 축적되고 간 조직에서 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9) 발현 및/또는 생산을 억제하는 이들의 능력에 관한 것이다. 본 발명은 또한 N -알킬화 지방산 니아신 콘주게이트의 투여 단계를 포함하는 대사 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
최근 연구에서는 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9)가 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C)의 저하를 위해 매력적인 치료 표적임을 나타내었다. 검증 측면에서, 인간에서의 PCSK9 변이체의 기능 획득 또는 상실은 각각 고콜레스테롤혈증 또는 저콜레스테롤혈증을 일으키는 것으로 나타났다. 예를 들어, PCSK9 유전자에서의 기능 획득 돌연변이는 300 mg/dL를 초과하는 상승된 혈청 LDL-C 수준 및 조기 심혈관 심장 질환에 연관된다(Abifadel et al Nat. Gent. 2003, 34, p. 154-156). 반면, PCSK9 유전자에서의 기능 상실 돌연변이는 100 mg/dL 이하의 낮은 혈청 LDL-C 및 심혈관 심장 질환의 감소에 연관된다(Cohen et al Nat. Gent. 2005, 37, p. 161-165).
PCSK9는 주로 간 및 장에서 제조되는 세린 프로테아제로, 신호 펩타이드, 프로도메인, 촉매 도메인 및 히스티딘-풍부 C 말단 도메인으로 구성된다(Piper et al Structure 2007, 15, p. 545-552). 데이터는 PCSK9가 간세포 LDL 수용체에 결합하고 이것이 세포내이입 후 세포 표면으로 재이용되는 것을 예방함으로써 LDL-C 상에서 그 효과를 일으킬 수 있는 것으로 나타났다. 상기 순서의 사건들은 감소된 LDL 수용체 수준, LDL-C의 감소된 세포 섭취 및 더 높은 혈중 LDL-C 수준을 일으킨다(Horton et al J. Lip. Res. 2009, 50( Suppl .), p. S172-S177).
PCSK9에 대한 중화 항체는 마우스 및 비인간 영장류에서 혈청 LDL-C를 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났다(Chan et al. in PNAS 2009, 106, p. 9820-9825; Liang et al. in Pharmacology and Experimental Therapeutics 2012, 340, p. 228-236). REGN727, AMG 145, RN316, 및 LGT209는 현재 고콜레스테롤혈증에 대해 인간 임상 시험에서 평가 중인 모노클로날 항체를 대표한다.
저밀도 지질단백질-콜레스테롤은 수많은 심혈관 장애에 연관된다. 또한 심혈관 장애의 치료에서 진전이 있었지만, 상당한 부분의 모집단은 계속 심혈관 장애를 겪고 있다. 따라서, 심혈관 장애 및 관련 상태의 치료를 위한 새로운 치료법에 대한 필요성이 존재한다.
요약
본 발명은 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트, 이러한 콘주게이트를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 콘주게이트 및 약제학적 조성물을 이용하는 의학적 장애의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트에는 하기 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 포함된다:
Figure pct00001
화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 일부일 수 있다.
이들 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트의 놀라운 이점 중 하나는 다른 조직에 비해 간에서 우선적으로 축적되는 이들의 능력, 그리고 간 조직에서 우선적으로 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9) 발현 및/또는 생산을 억제하는 이들의 능력이다. 지질, 예컨대 콜레스테롤은 간에 의해 혈장으로부터 더 효율적으로 제거되므로, 화합물, 예컨대 I-15 및 I-24는 간에서 우선적으로 축적되고 PCSK9의 활성을 차단함으로써 이차 아미드를 통해 연결된 다른 지방산 콘주게이트에 비해 혈장 콜레스테롤을 저하하는데 있어서 더 효과적이다. 따라서 화합물 I-15 및 I-24는 간에서 PCSK9를 억제하고 혈장 콜레스테롤을 저하하는데 있어서 더 효과적이며, 다양한 질환 치료에서 더 우수한 이점을 제공한다.
따라서 본 발명은 대사 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 방법은 질환을 치료하거나 예방하기 위해, 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 유효량의 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트, 예컨대 화학식 I-15, I-24의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 치료 및/또는 예방을 위해 고려되는 예시적인 대사 질환에는, 예를 들어 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 및 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도되는 지방 간 질환이 포함된다.
도 1은 실시예에서 본 발명의 화합물 및 대조 화합물로 이용되는 화합물의 화학적 구조를 도시한다.
도 2는 모체의 문맥 AUClast 대 본 발명의 화합물에 대해 연관된 니아신-링커 대사물질의 문맥 AUClast의 비의 대조이다. 왼쪽 축은 모체의 비 대 니아신 링커의 비인 반면, 오른쪽 축은 본 발명의 각각의 화합물에 있어서 모체 및 니아신 링커에 대한 문맥 AUClast(hr*ng/ml)의 절대값이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트, 이러한 콘주게이트를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 콘주게이트 및 약제학적 조성물을 이용하는 의학적 장애의 치료 방법을 제공한다. 본원에 기재된 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트의 놀라운 이점 중 하나는 다른 조직에 비해 간에서 우선적으로 축적되는 이들의 능력, 그리고 간 조직에서 우선적으로 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9) 발현 및/또는 생산을 억제하는 이들의 능력이다. 지질, 예컨대 콜레스테롤은 간에 의해 혈장으로부터 더 효율적으로 제거되므로, 본원에 기재된 화합물, 예컨대 I-15 및 I-24는 간에서 우선적으로 축적되고 PCSK9의 활성을 차단함으로써 이차 아미드를 통해 연결된 다른 지방산 콘주게이트에 비해 혈장 콜레스테롤을 저하하는데 있어서 더 효과적이다. 따라서 화합물 I-15 및 I-24는 간에서 PCSK9를 억제하고 혈장 콜레스테롤을 저하하는데 있어서 더 효과적이며, 다양한 질환, 예컨대 대사 질환의 치료에서 더 우수한 이점을 제공한다.
본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는 한, 유기 화학, 약리학, 세포 생물학 및 생화학의 통상적 기법을 채용한다. 이러한 기법은 문헌, 예컨대 "Comprehensive Organic Synthesis"(B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Current protocols in molecular biology"(F.M. Ausubel et al., eds., 1987, 및 주기적 업데이트); 및 "Current protocols in immunology"(J.E. Coligan et al., eds., 1991)에서 설명되며, 그 각각은 그 전문이 참조로 본원에 도입된다. 본 발명의 다양한 측면을 아래 섹션에 나타낸다; 그러나 하나의 특정 섹션에 기재된 발명의 측면은 임의의 특정 섹션으로 제한되지 않는다.
I. 정의
하기 정의가 지방산 니아신 콘주게이트에 관해 이용된다:
용어 "지방산 니아신 콘주게이트"에는 본원에 기재된 지방산 유도체의 임의의 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분이성질체, 호변이체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물이 포함된다.
단수를 나타내는 표현은 본 개시에서 그 표현의 문법적 대상체의 하나 또는 둘 이상(즉 적어도 하나)을 나타내기 위해 이용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나를 초과하는 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 나타내지 않는 한, 본 개시에서 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 이용된다.
용어 "약"은 언급된 값과 함께 본 개시에서 이용되는 경우, 언급된 값을 의미하며, 그 값의 + 또는 - 10%의 범위가 포함된다. 예를 들어, 어구 약 80%는 80% 및 80의 + 또는 - 10%, 즉 72% 내지 88%를 의미한다. 본원에서 이용되는 언급된 값 "약 0%"는 검출 가능한 양이 천 분의 1 부 미만임을 의미한다.
본원에서 이용되는 용어 "지방산"은 오메가-3 지방산 및 생체내에서 오메가-3 지방산으로 대사되는 지방산을 의미한다. 지방산의 비제한적 예는 전체- 시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 전체- 시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아르인돈산(STD 또는 전체- 시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 이코사트리엔산(ETE 또는 전체- 시스-11,14,17-이코사트리엔산), 이코사테트라엔산(ETA 또는 전체- 시스-8,11,14,17-이코사테트라엔산), 이코사펜타엔산(EPA 또는 전체- 시 스-5,8,11,14,17-이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 전체-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 전체- 시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(전체- 시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 전체- 시스-6,9,12,15,18,21-테트라코스엔산)이다.
본원에서 이용되는 용어 "니아신"은 니아신으로 공지된 분자 및 이들의 임의의 유도체를 의미한다.
본원에서 이용되는 용어 "생체활성"은 생물학적 활성을 보유하는 페닐 또는 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 유도체를 포함하는 아릴을 의미한다.
"대상체"는 포유류, 예로 인간, 마우스, 래트, 기니아픽, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이며, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환적으로 이용된다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본 발명에는 또한 상술된 바와 같은 유효량의 화학식 I-15 또는 I-24의 지방산 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다. 본 발명에는 약제학적으로 허용 가능한 전구약물, 수화물, 염, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물로 제공되는 지방산 니아신 유도체가 포함된다.
대표적인 "약제학적으로 허용 가능한 염"에는, 예로 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티요오다이드 및 발레레이트 염이 포함된다.
본원에서 이용되는 용어 "대사 질환"은 이상지질혈증이 관여되는 장애, 질환 및 증후군을 나타내며, 용어 대사 장애, 대사 질환, 및 대사 증후군은 본원에서 상호 교환적으로 이용된다.
지방산 유도체에 관해 이용되는 경우, "유효량"은 대사 질환을 치료하거나 예방하기 위해 효과적인 양이다.
본 개시에서 이용되는 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포괄하며, 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 약학 제제를 운반하거나 수송하는데 관여되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체에 대한 용어 "치료"는 대상체의 장애 중 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 나타낸다. 치료는 장애의 치유, 개선 또는 적어도 부분적인 완화일 수 있다.
용어 "장애"는 달리 나타내지 않는 한, 본 개시에서 용어 질환, 상태 또는 질병을 의미하기 위해 이용되며, 상호 교환적으로 이용된다.
본 개시에서 이용되는 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 대상체에 대한 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 직접 투여, 또는 대상체의 체내에서 균등량의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 대상체에 대한 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체의 투여를 나타낸다.
본 개시에서 이용되는 용어 "전구약물"은 대사 수단에 의해(예로, 가수분해에 의해) 지방산 니아신 콘주게이트로 생체내에서 전환 가능한 화합물을 의미한다.
기재에 걸쳐 조성물이 특정 성분을 갖거나, 함유하거나, 포함하는 것으로 기재되는 경우, 또는 공정 또는 방법이 특정 단계를 갖거나, 함유하거나, 포함하는 것으로 기재되는 경우, 추가적으로 언급된 성분으로 본질적으로 구성되거나 이로 구성되는 본 발명의 조성물이 존재하고, 언급된 가공 단계로 본질적으로 구성되거나 이로 구성되는 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재한다는 것이 고려된다.
II. 예시적인 지방산 니아신 콘주게이트
본 발명의 지방산 니아신 콘주게이트는 혈장 중 안정하도록 설계된다. 그러나 세포 내로 전달되면, 세포내 효소가 지방산 니아신 콘주게이트를 개별 성분(즉, 니아신 및 오메가-3 지방산)으로 가수분해하여 개별 성분 또는 개별 성분의 조합의 단순 투여에 의해서는 복제되지 않는 지질 경로 상 상승작용 효과를 일으킨다. 지방산 니아신 콘주게이트가 상승작용할 수 있는 하나의 특정 경로는 PCSK9 축으로, 이는 간 및 장에서 주로 발현되며, 부분적으로 LDL 수용체에 대한 결합에 관여하여 그 분해를 일으키고, 이에 따라 혈장 콜레스테롤 수준에 영향을 미친다.
본 발명의 하나의 측면은 화학명 N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-15):
Figure pct00002
화합물 I-15
니아신-링커-EPA(지방산 니아신 콘주게이트 )
및 화학명 N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)니코틴아미드(I-24):
Figure pct00003
화합물 I-24
니아신-링커-EPA(지방산 니아신 콘주게이트 )
를 갖는 하기 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포괄한다.
본 발명의 이들 지방산 니아신 콘주게이트는 혈장 중에서는 안정하지만 표적 조직 중에서는 개별 성분으로 가수분해된다. 생체내로 투여되는 경우, 화합물 I-15는 하기 대사물질과 함께 혈장 및 조직 중에 존재하는 것으로 나타났다:
Figure pct00004
니아신-링커 대사물질
Figure pct00005
링커-EPA 대사물질
Figure pct00006
니아신
Figure pct00007
니코티누르산 대사물질
유사하게, 화합물 I-24는 생체내로 투여되는 경우, 하기 대사물질과 함께 혈장 및 조직 중에 존재하는 것으로 나타났다:
Figure pct00008
니아신-링커 대사물질
Figure pct00009
링커-EPA 대사물질
Figure pct00010
니아신
Figure pct00011
니코티누르산 대사물질
지방산 모이어티 및 링커의 한 말단 간 아미드 결합이 세포내 효소에 의해 가수분해되는 경우, 대응하는 니아신-링커 대사물질이 생성되는 것으로 확인된다. 니아신 부분 및 링커의 한 말단 간 아미드 결합이 세포내 효소의 작용에 의해 가수분해되는 경우, 대응하는 링커-EPA 대사물질이 생성되는 것으로 예상된다. 상기 가수분해는 다시 니아신을 생성한다. 니아신이 세포내에서 생성되는 경우, 이는 추가 콘주게이션을 거쳐서 널리 공지된 니코티누르산 대사물질이 산출될 수 있다.
하나의 예상치 못한 발견은 화합물, 예컨대 I-15 및 I-24(삼차 아미드 링커)가, 예로 장 조직에서의 축적에 비해 간 조직에서 우선적으로 축적된다는 것이며, 지질, 예컨대 콜레스테롤은 간에 의해 혈장으로부터 더 효율적으로 제거되므로, 화합물, 예컨대 I-15 및 I-24는 우선적으로 간에 축적되고 PCSK9의 활성을 차단함으로써 이차 아미드를 통해 연결된 다른 지방산 콘주게이트에 비해 혈장 콜레스테롤을 저하하는데 있어서 더 효과적이다. 따라서, 화합물 I-15 및 I-24는 간에서 PCSK9를 억제하고 혈장 콜레스테롤을 저하하는데 있어서 더 효과적이며, 질환에 대한 새로운 치료를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학명 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-니코티노일피페라진-1-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-온(I-13)을 갖는 하기 화합물을 제공한다:
Figure pct00012
본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포괄한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학명 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-23)를 갖는 하기 화합물을 제공한다:
Figure pct00013
본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포괄한다.
예상을 위해, U.S. 특허 출원 공개 번호 2011/0053990은 오메가-3 지방산, 예컨대 DHA 또는 EPA로 직접적으로 또는 간접적으로 니아신을 공유 연결하여 제조된 특정한 지방산 니아신 콘주게이트를 기재한다. U.S. 특허 출원 공개 번호 2011/0053990의 화합물 I-7 및 I-8(도 1에 나타낸 구조)을 본원의 실시예 13에서 조직 분포 및 가수분해에 대한 내성에 대해 분석하였다. 이들 지방산 니아신 콘주게이트는 다양한 디아미노 링커를 이용해서 오메가-3 지방산으로 니아신을 공유 연결하여 제조하였다.
III. 치료적 적용
본 발명의 또 다른 측면은 대사 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 방법은 질환을 치료하거나 예방하기 위해, 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 유효량의 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트, 예컨대 화학식 I-15, I- 24의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 방법은 대사 질환을 치료하기 위한 것이다. 다른 구현예에서, 본 방법은 대사 질환을 예방하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 대사 질환은 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 또는 이상지질혈증이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고콜레스테롤혈증이다.
특정 구현예에서, 환자는 스타틴으로 치료된다. 특정 구현예에서, 환자는 MTP 억제제로 치료된다. 특정 구현예에서, 환자는 니에만 픽(Nieman Pick) 단백질 억제제로 치료된다. 특정 구현예에서, 니에만 픽(Nieman Pick) 단백질 억제제는 에제팀이미드이다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 화학식 I-15의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 화학식 I-24의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 화학식 I-13의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 화학식 I-23의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 구현예에서, 환자는 인간, 예컨대 성인 인간이다.
일반 측면
대사 질환은 대상체의 대사를 방해하는 다양한 의학적 장애를 포괄한다. 대사는 대상체의 신체가 음식을 에너지로 변환하기 위해 이용하는 공정이다. 대사질환을 갖는 대상체에서의 대사는 일부 방식으로 손상된다. 지방산 니아신 콘주게이트는 대사 질환을 치료하거나 예방하는 능력을 보유한다. 지방산 니아신 콘주게이트는 오메가-3 지방산 및 니아신을 단일 지방산 생체활성 유도체로 함께 모으도록 설계되었다. 지방산 니아신 콘주게이트의 활성은 지방산 생체활성 유도체의 개별 성분의 합보다 상당히 더 커서, 지방산 니아신 콘주게이트에 의해 유도되는 활성이 상승적임을 제시한다.
단독 투여된 오메가-3 지방산은 트리글리세라이드를 저하시킬 수 있다. 실제로, 오메가-3 지방산(EPA/DHA)은 심혈관 사례의 위험이 있는 환자에서 사망률을 개선하는 것에 부가하여 트리글리세라이드를 줄이고 심장 부정맥에 의해 유도된 급사에 대한 위험을 감소시키는 것으로 나타났다.
상기 측면에서, 지방산 니아신 콘주게이트 중 링커의 변경이 시험관내 세포 분석에서 PCSK9의 생산 저하에 있어서 더 효과적인 콘주게이트로 이어질 수 있는지를 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 이러한 개선된 지방산 니아신 콘주게이트는 생체내 투여되는 경우 혈청 PCSK9 수준을 저하시킬 수 있을 것이다. 또한, 간에서 우선적으로 축적되는 지방 니아신 콘주게이트는 고콜레스테롤혈증, 가족성 이종접합성 고콜레스테롤혈증, 가족성 동종접합성 고콜레스테롤혈증, 및 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제의 사용에 의해 유도된 지방 간 질환의 치료를 위해 유용할 것이다. 연구 결과는 본원의 실시예에 기재된다. 본 발명의 화합물의 활성 프로필로 인해, 본 화합물은 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 및 대사 질환을 효과적으로 치료하기 위해 단독요법으로 또는 스타틴 또는 다른 콜레스테롤 저하제와의 병용 치료법으로 유용할 것으로 고려된다.
대사 질환의 치료 방법
본 발명의 하나의 측면은 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 2형 당뇨병, 콜레스테롤 상승, 대사 증후군, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 및 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환을 포함하는 대사 질환의 치료 또는 예방과 같이 대사 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 질환을 치료하거나 예방하기 위해, 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 유효량의 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트, 예컨대 화학식 I-15, I-24의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 방법에는 지방산 유도체에 의한 PCSK9의 억제가 관여된다. PCSK9의 억제는 LDL-C의 감소로 이어질 것이다.
하나의 구현예에서, 본 방법은 트리글리세라이드 또는 VLDL 또는 LDL의 방출을 줄이거나 콜레스테롤 역수송 증가 또는 HDL 농도 증가를 유도하기 충분한 양의 지방산 유도체와 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 대사 질환 또는 대사 질환의 증상을 억제, 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이러한 장애의 예에는 비제한적으로 죽상경화, 이상지질혈증, 고중성지질혈증, 고혈압, 심부전, 심장 부정맥, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 급사, 안정형 협심증, 관상 심장 질환, 급성 심근 경색, 심근 경색의 이차적 예방, 심근병증, 심내막염, 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 손상, 고콜레스테롤혈증, 뇌졸중, 고지질혈증, 고지질단백질혈증, 만성 신장 질환, 간헐적 파행, 고인산혈증, 경동맥 죽상경화, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 신장병증, HIV 감염에서의 고콜레스테롤혈증, 급성 관상 증후군(ACS), 비알코올성 지방 간 질환, 동맥 폐색성 질환, 뇌 동맥경화증, 뇌혈관 장애, 심근 허혈증, 및 당뇨병성 자율 신경병증이 포함된다.
PCSK9 억제제로 이용되는 지방산 니아신 콘주게이트 및 다른 지방산 콘주게이트가 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 저하하는 능력으로 인해, 이들은 간 질환, 예컨대 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하기 위해서도 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, PCSK9 억제제로 이용되는 지방산 니아신 콘주게이트 및 다른 지방산 콘주게이트는 가족성 고지질혈증을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 고지질혈증은 상승되는 지질 유형에 따라 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 또는 둘 다 조합된 고지질혈증으로 분류된다. 상승된 수준의 지질단백질도 고지질혈증의 형태로 분류될 수 있다.
5 가지 유형의 고지질단백질혈증(I형 내지 V형)이 존재하며, 이들은 전기영동 또는 초원심분리 상에서 지질단백질의 패턴에 기반하여 Fredrikson 분류에 따라 추가 분류된다. I형 고지질단백질혈증은 3 가지 서브타입을 갖는다: Ia형(Buerger-Gruetz 증후군 또는 가족성 고암죽인자혈증으로도 불림), Ib형(가족성 아포단백질 CII 결핍증으로도 불림) 및 Ic형. 혈중 지질단백질 리파아제(LPL) 감소, 변형된 ApoC2 또는 LPL 억제제에서의 결함으로 인해, I형 고지질단백질혈증의 모든 3 가지 서브타입은 암죽입자에서 동일한 특징적 증가를 공유한다. I형 고지질단백질혈증에 대한 발생 빈도는 1/1,000,000이고, 지금까지 치료는 주로 식이로 구성되었다. 식후 지질에 영향을 미치는 지방산 니아신 콘주게이트의 능력으로 인해, 특히 I형 고지질단백질혈증의 치료에서 유용할 수 있다.
II형 고지질단백질혈증은 2 가지 서브타입을 갖는다: IIa형(가족성 고콜레스테롤혈증으로도 불림)은 상승된 수준의 저밀도 지질단백질(LDL)을 특징으로 하며; IIb형(가족성 조합 고지질혈증으로도 불림)은 상승된 수준의 LDL 및 초저밀도 지질단백질(VLDL)을 특징으로 한다.
III형 고지질단백질혈증(가족성 이상베타지질단백질혈증으로도 불림)은 상승된 수준의 중간-밀도 지질단백질(IDL)을 특징으로 한다.
IV형 고지질단백질혈증(가족성 고중성지질혈증으로도 불림)은 상승된 수준의 VLDL을 특징으로 한다.
V형 고지질단백질혈증은 상승된 수준의 VLDL 및 암죽입자를 특징으로 한다. V형 고지질단백질혈증에 대한 치료는 지금까지 단지 니아신 또는 피브레이트만으로는 적절하지 못했다. 식후 지질에 영향을 미치는 지방산 니아신 콘주게이트의 능력으로 인해, 특히 V형 고지질단백질혈증의 치료에서 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체에는 유효량의 지방산 니아신 콘주게이트가 투여된다.
PCSK9의 억제 방법
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 PCSK9의 생산을 억제하거나 PCSK9의 혈청 수준을 저하하기 위한 방법을 제공한다. 본 방법은 PCSK9의 생산을 억제하거나 PCSK9의 혈청 수준을 저하하기 위해, 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 유효량의 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트, 예컨대 화학식 I-15, I-24의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
의학적 사용을 위한 약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 간 조직 내 축적 및/또는 가수분해에 대한 내성을 갖는 유효 성분으로 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 하기 중 하나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00014
특정 구현예에서, 본 성분은 간 조직에 축적된다. 특정 구현예에서, 더 많은 양의 성분이 장 조직보다 간 조직에 축적된다. 특정 구현예에서, 간 조직에 축적되는 성분의 양은 장 조직에 축적되는 성분의 양보다 2 배, 10 배, 20 배, 50 배 또는 100 배 초과이다(예로, 래트에서 평가되는 경우). 특정 구현예에서, 상기 성분은 하기 화합물의 등몰량의 경구 투여 후 간에 축적되는 하기 화합물의 양보다 20 배를 초과하는 양으로 간에 축적된다:
Figure pct00015
특정 구현예에서, 상기 성분은 하기 화합물의 등몰량의 경구 투여 후 래트의 간에 축적되는 하기 화합물의 양보다 20 배를 초과하는 양으로 래트의 간에 축적된다:
Figure pct00016
특정 구현예에서, 상기 성분은 가수분해, 예컨대 생체내 가수분해에 대한 내성을 갖는다. 특정 구현예에서, 가수분해에 대한 내성은 장내 가수분해에 대한 내성이다.
특정 구현예에서, 상기 성분은 간 조직에서 축적되며 가수분해에 대한 내성을 갖는다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00017
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00018
이다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00019
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00020
이다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 대사 질환의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 또는 이상지질혈증이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증이다.
본 발명의 또 다른 측면은 간 조직 내 축적 및/또는 가수분해에 대한 내성을 갖는 유효 성분으로 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00021
특정 구현예에서, 상기 성분은 간 조직에 축적된다. 특정 구현예에서, 더 많은 양의 성분이 장 조직보다 간 조직에 축적된다. 특정 구현예에서, 간 조직에 축적되는 성분의 양은 장 조직에 축적되는 성분의 양보다 2 배, 10 배, 20 배, 50 배 또는 100 배 초과이다(예로, 래트에서 평가되는 경우). 특정 구현예에서, 상기 성분은 하기 화합물의 등몰량의 경구 투여 후 간에 축적되는 하기 화합물의 양보다 20 배를 초과하는 양으로 간에 축적된다:
Figure pct00022
특정 구현예에서, 상기 성분은 하기 화합물의 등몰량의 경구 투여 후 래트의 간에 축적되는 하기 화합물의 양보다 20 배를 초과하는 양으로 래트의 간에 축적된다:
Figure pct00023
특정 구현예에서, 상기 성분은 가수분해, 예컨대 생체내 가수분해에 대한 내성을 갖는다. 특정 구현예에서, 가수분해에 대한 내성은 장내 가수분해에 대한 내성이다.
특정 구현예에서, 상기 성분은 간 조직에 축적되며 가수분해에 대한 내성을 갖는다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00024
이다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 대사 질환의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 또는 이상지질혈증이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증이다.
약제학적 조성물 의 제조에서 화합물의 용도
본 발명의 또 다른 측면은 대사 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트의 용도를 제공하며, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 간 조직 내 축적 및/또는 가수분해에 대한 내성을 갖는 유효 성분이며, 여기서 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 하기 중 하나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00025
Figure pct00026
특정 구현예에서, 상기 성분은 간 조직에 축적된다. 특정 구현예에서, 더 많은 양의 성분이 장 조직보다 간 조직에 축적된다. 특정 구현예에서, 간 조직에 축적되는 성분의 양은 장 조직에 축적되는 성분의 양의 2 배, 10 배, 20 배, 50 배 또는 100 배 초과이다(예로, 래트에서 평가되는 경우). 특정 구현예에서, 상기 성분은 하기 화합물의 등몰량의 경구 투여 후 간에 축적되는 하기 화합물의 양보다 20 배를 초과하는 양으로 간에 축적된다:
Figure pct00027
특정 구현예에서, 상기 성분은 하기 화합물의 등몰량의 경구 투여 후 래트의 간에 축적되는 하기 화합물의 양보다 20 배를 초과하는 양으로 래트의 간에 축적된다:
Figure pct00028
특정 구현예에서, 상기 성분은 가수분해, 예컨대 생체내 가수분해에 대한 내성을 갖는다. 특정 구현예에서, 가수분해에 대한 내성은 장내 가수분해에 대한 내성이다.
특정 구현예에서, 상기 성분은 간 조직에 축적되며 가수분해에 대한 내성을 갖는다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00029
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00030
이다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00031
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00032
이다.
특정 구현예에서, 대사 질환은 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 또는 이상지질혈증이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증이다.
본 발명의 또 다른 측면은 대사 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트의 용도를 제공하며, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 간 조직 내 축적 및/또는 가수분해에 대한 내성을 갖는 유효 성분이고, 여기서 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00033
특정 구현예에서, 상기 성분은 간 조직에 축적된다. 특정 구현예에서, 더 많은 양의 성분이 장 조직보다 간 조직에 축적된다. 특정 구현예에서, 간 조직에 축적되는 성분의 양은 장 조직에 축적되는 성분의 양의 2 배, 10 배, 20 배, 50 배 또는 100 배 초과이다(예로, 래트에서 평가되는 경우). 특정 구현예에서, 상기 성분은 하기 화합물의 등몰량의 경구 투여 후 간에 축적되는 하기 화합물의 양보다 20 배를 초과하는 양으로 간에 축적된다:
Figure pct00034
특정 구현예에서, 상기 성분은 하기 화합물의 등몰량의 경구 투여 후 래트의 간에 축적되는 하기 화합물의 양보다 20 배를 초과하는 양으로 래트의 간에 축적된다:
Figure pct00035
특정 구현예에서, 상기 성분은 가수분해, 예컨대 생체내 가수분해에 대한 내성을 갖는다. 특정 구현예에서, 가수분해에 대한 내성은 장내 가수분해에 대한 내성이다.
특정 구현예에서, 상기 성분은 간 조직에 축적되며 가수분해에 대한 내성을 갖는다.
특정 구현예에서, N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트는
Figure pct00036
이다.
특정 구현예에서, 대사 질환은 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 또는 이상지질혈증이다. 특정 구현예에서, 대사 질환은 고중성지질혈증이다.
IV. 약제학적 조성물
본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기재된 지방산 니아신 콘주게이트, 예컨대 화학식 I-15, I-24의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 다른 구현예에서, 지방산 니아신 콘주게이트는 화학식 I-13, I-23의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명에는 또한 대사 질환을 치료하거나 예방하기 위해, 또는 대사 질환을 억제하기 위해 또는 이들 활동 중 둘 이상을 위해 유용한 약제학적 조성물이 포함된다. 조성물은 내부 사용에 적합하며, 유효량의 지방산 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 지방산 유도체는 이들이 매우 낮은 말초 독성을 나타내거나 말초 독성을 나타내지 않는다는 점에서 특히 유용하다.
의도되는 투여 방식에 따라, 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여형, 예컨대 때때로 단위 투여형이고 통상적 약학 관습과 일치하는 주사제, 정제, 좌약, 알약, 경시 방출 캡슐, 엘릭서, 팅크제, 에멀젼, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 모두 약학 분야 숙련가에게 널리 공지된 형태를 이용해서 정맥내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있다.
예시적인 약제학적 조성물은 지방산 니아신 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 하기를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다: a) 희석제, 예로 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일 또는 이들의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 잇꽃유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이들의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예로 실리카, 활석, 스테아르산, 그 마그네슘 또는 칼슘 염, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제에 있어서는 또한 하기를 포함한다; c) 결합제, 예로 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 마그네슘 카보네이트, 천연당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우 하기를 포함한다; d) 붕해제, 예로 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 고무, 알긴산 또는 그 나트륨 염, 또는 거품형성 혼합물; e) 흡착제, 착색제, 풍미제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트란스쿠톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 캅텍스 355, 겔루시르, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증강시키는 제제, 예컨대 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200.
액체, 특히 주사제 조성물은, 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 지방산 니아신 유도체는 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해되거나 이와 혼합되어 주사용 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 단백질, 예컨대 알부민, 암죽 입자, 또는 혈청 단백질이 지방산 니아신 유도체를 가용화하기 위해 이용될 수 있다.
지방산 니아신 콘주게이트는 또한 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜을 담체로 이용하여 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌약으로 제형화될 수 있다.
지방산 니아신 콘주게이트는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 성분 필름이 약물 수용액으로 수화되어 미국 특허 번호 5,262,564에 기재된 바와 같이 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성하며, 그 내용은 본원에 이들의 전문이 참조로 도입된다.
지방산 니아신 콘주게이트는 또한 지방산 유도체가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 지방산 유도체는 또한 표적화 가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리라이신이 포함될 수 있다. 또한, 지방산 유도체는 약물, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교 또는 양쪽성 블록 공중합체의 조절되는 방출의 달성에 유용한 생분해성 중합체 클래스에 커플링될 수 있다. 하나의 구현예에서, 지방산 유도체는 중합체, 예로 폴리카복실산 중합체 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입을 위해 이용된다. 주사제는 통상적 형태로, 액체 용액 또는 현탁액으로 또는 주사 전에 액체 중에 용해시키기 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 각각 통상적 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 0.1% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 90%, 또는 약 30% 내지 약 90% 중량 또는 부피의 지방산 유도체를 함유할 수 있다.
V. 예시적인 투여량 및 특징
지방산 니아신 콘주게이트는 대상체에서 대사 질환을 치료하거나 예방하기 위해 또는 이들의 발생을 예방하기 위해 충분한 양으로 각각 투여될 수 있다.
지방산 니아신 콘주게이트의 투여는 치료제에 대해 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식에는 전신 또는 국소 투여, 예컨대 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 구강, 직장 또는 국소 투여 방식이 포함된다.
지방산 유도체를 이용하는 투여형 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료받을 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 채용되는 특정 지방산 니아신 유도체를 포함하는 다양한 요인에 따라 선택된다. 당분야 의사 또는 수의사는 상태를 예방하거나 대항하거나 그 진전을 정지시키기 위해 필요한 유효량의 약물을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 유효 투여량은 나타낸 효과를 위해 이용되는 경우 1 일 약 20 mg 내지 약 5,000 mg의 지방산 니아신 콘주게이트 범위이다. 생체내 또는 시험관내 용도를 위한 조성물은 약 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1,000, 1,250, 2,500, 3,500, 또는 5,000 mg의 지방산 유도체, 또는 지방산 니아신 콘주게이트 양의 상기 목록으로부터의 하나의 값 근처 내지 임의의 다른 값 근처, 예로 약 100 mg 내지 약 1000 mg을 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 조성물은 스코어링될 수 있는 정제의 형태이다.
하나의 구현예에서, 혈액 혈장 수준의 측정은 당업자에게 공지되어 있다, 예를 들어 표준 약동학(PK) 파라미터가 혈장 중에 존재하는 화합물의 양을 표시하기 위해 이용될 수 있다: Cmax(최대 농도, ng/mL로 측정됨) 및 AUClast(곡선 하 면적, 경시적으로 측정됨). 혈액/혈장 샘플을 대상체 문맥 카테터로부터 수집하는 경우, Cmax 및 AUClast는 문맥 Cmax 및 문맥 AUClast로 표시될 수 있다. 혈액/혈장 샘플을 대상체 경정맥 카테터로부터 수집하는 경우, Cmax 및 AUClast는 말초 Cmax 및 말초 AUClast로 표시될 수 있다.
하나의 구현예에서, 지방산 니아신 콘주게이트의 문맥 Cmax 혈장 수준은 약 1000 ng/mL 내지 약 20000 ng/mL, 약 2000 내지 약 10000 ng/mL, 또는 약 2000 내지 약 8000 ng/mL 또는 약 2000 내지 약 6000 ng/mL 범위일 수 있다.
하나의 구현예에서, 지방산 니아신 콘주게이트의 문맥 AUClast 혈장 수준은 약 1000 hr*ng/mL 내지 약 20000 hr*ng/mL, 약 2000 내지 약 10000 hr*ng/mL, 또는 약 2000 내지 약 8000 hr*ng/mL 또는 약 2000 내지 약 5000 hr*ng/mL일 수 있다.
하나의 구현예에서, 지방산 니아신 콘주게이트의 말초 Cmax 혈장 수준은 약 50 ng/mL 내지 약 1000 ng/mL, 약 100 내지 약 1000 ng/mL, 또는 약 100 내지 약 500 ng/mL 또는 약 250 내지 약 500 ng/mL 범위일 수 있다.
하나의 구현예에서, 말초 AUClast는 약 100 hr*ng/mL 내지 약 1000 hr*ng/mL, 약 200 내지 약 1000 hr*ng/mL, 또는 약 400 내지 약 1000 hr*ng/mL일 수 있다. 지방산 니아신 콘주게이트의 적절한 투여량은 [Goodman, L. S.; Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th ed.; MacMillan: New York, 1975, pp. 201-226]에 나타낸 바와 같이 결정될 수 있다.
지방산 니아신 콘주게이트는 단회 1 일 용량으로 투여될 수도 있고, 또는 총 1 일 투여량이 매일 2, 3 또는 4 회 분할 용량으로 투여될 수도 있다. 또한, 지방산 니아신 콘주게이트는 당업자에게 널리 공지된 경피 피부 패치 형태를 이용해서 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로 또는 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되기 위해, 투여량 투여는 투여량 요법에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 수 있다. 다른 예시적인 국소 제조물에는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 및 겔이 포함되며, 여기서 지방산 유도체의 농도는 약 0.1% 내지 약 15%, w/w 또는 w/v 범위이다.
VI. 예시적인 조합 치료법
지방산 니아신 콘주게이트는 다른 치료제, 예컨대 콜레스테롤-저하제, 피브레이트 및 저지질혈증 제제, 항당뇨병제, NASH 및 NAFLD를 치료하기 위해 이용되는 제제, 지질-저하제 및 항고혈압제와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 콜레스테롤-저하제이다. 콜레스테롤-저하제의 비제한적 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티미브 및 에제티미브/심바스타틴의 조합(Vytorin®)이다. 스타틴 약물 클래스는 콜레스테롤을 저하하기 위해 병의원에서 광범위하게 이용되어 왔다. 사실 상, 스타틴 치료는 PCSK9의 발현 및 PCSK9의 분비를 유의미하게 증가시키는 것으로 나타났다(Dubuc et al Arterioscler . Thromb . Vasc . 2004, p. 1453-1459). PCSK9가 LDL 수용체를 분해시켜서 더 높은 혈장 수준의 LDC-C로 이어지는 것으로 나타났으므로, 증가된 수준의 PCSK9는 스타틴의 유익한 효과 중 일부에 본질적으로 역행할 수 있다. 또한, 스타틴 약물 패밀리가 PCSK9 의 혈장 수준을 증가시키는 것으로 나타났으므로, PCSK9 억제제와 더불어 스타틴의 공동-투여는 잠재적으로 더 유의미한 LDL-C 감소로 이어질 수 있었다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 피브레이트 또는 저지질혈증 제제이다. 피브레이트 또는 저지질혈증 제제의 비제한적 예는 아시프란, 아시피목스, 베클로브레이트, 베자피브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 콜레세벨람, 겜피브로질, 페노피브레이트, 멜린아미드 및 로나피브레이트이다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 PCSK9(프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9)를 저하시킬 수 있는 제제이다. 비제한적 예에는 PCSK9 모노클로날 항체, 예컨대 REGN727, AMG 145, RN316, 및 LGT209, 생물학적 제제, 소형 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵화 올리고뉴클레오타이드가 포함된다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제이다. MTP 억제제의 비제한적 예에는 로미타피드, 임플리타피드, CP-346086, SLx-4090, 및 AS1552133이 포함된다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 NASH 또는 NAFLD를 치료하기 위해 이용될 수 있는 것이다. NASH 또는 NAFLD를 치료하기 위해 이용될 수 있는 제제의 비제한적 예에는 시스테아민 및 FXR(파르네소이드 X 수용체) 작용제, 예컨대 오베티콜산(담즙산 유사체)이 포함된다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 아포지질단백질 B 합성 억제제이다. 아포지질단백질 B 합성 억제제의 비제한적 예에는 미포메르센, 생물학적 제제, 소형 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵화 올리고뉴클레오타이드가 포함된다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 CETP(콜레스테릴 전달 단백질) 억제제이다. CETP 억제제의 비제한적 예에는 달세트라피브, 에바세트라피브, 아나세트라피브 및 토르세트라피브가 포함된다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 지질 저하제이다. 지질 저하제의 비제한적 예에는 ApoA-I을 상승시키는 제제, HM74a 작용제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 및 지질단백질-연관 포스포리파아제 A2 억제제가 포함된다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 항당뇨병제이다. 항당뇨병제의 비제한적 예는 아카르보스, 에팔레스타트, 엑세나티드, 글리메피리드, 리라글루티드, 메트포르민, 미글리톨, 미티글리니드, 나테글리니드, 피오글리타존, 프람린티드, 레파글리니드, 로시글리타존, 톨레스타트, 트로글리타존 및 보글리보스이다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 항당뇨병제로서의 DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-4) 억제제이다. 항당뇨병제로서의 DPP-IV 억제제의 비제한적 예는 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴 및 알로글립틴이다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 항고혈압제이다. 항고혈압제의 비제한적 예에는 알라세프릴, 알푸조신, 알리스키렌, 암로디핀 베실레이트, 아모술랄롤, 아라니디핀, 아로티놀롤 HCl, 아젤니디핀, 바르니디핀 하이드로클로라이드, 베나제프릴 하이드로클로라이드, 베니디핀 하이드로클로라이드, 베탁솔롤 HCl, 베반톨롤 HCl, 비소프롤롤 푸마레이트, 보핀돌롤, 보센탄, 부드랄라진, 부나조신 HCl, 칸데사르탄 실렉세틸, 캅토프릴, 카르베딜롤, 셀리프롤롤 HCl, 시클레타닌, 실라자프릴, 시닐디핀, 클레비디핀, 델라프릴, 딜레발롤, 옥사조신 메실레이트, 에포니디핀, 에날라프릴 말레에이트, 에날라프릴라트, 에플레레논, 에프로사르탄, 펠로디핀, 페놀도팜 메실레이트, 포시노프릴 나트륨, 구아나드렐 설페이트, 이미다프릴 HCl, 이르베사르탄, 이스라디핀, 케탄세린, 라시디핀, 레르카니디핀, 리시노프릴, 로사르탄, 만니디핀 하이드로클로라이드, 메베프라딜 하이드로클로라이드, 목소니딘, 네비볼롤, 닐바디핀, 니프라딜롤, 니솔디핀, 올메사르탄 메독소밀, 페린도프릴, 피나시딜, 퀴나프릴, 라미프릴, 릴메디딘, 스피라프릴 HCl, 텔미사르탄, 테모카르필, 테라조신 HCl, 테르타톨롤 HCl, 티아메니딘 HCl, 틸리솔롤 하이드로클로라이드, 트란돌라프릴, 트레프로스티닐 나트륨, 트리마조신 HCl, 발사르탄, 및 조페노프릴 칼슘이 포함된다.
지방산 니아신 콘주게이트는 또한 다른 치료제, 예컨대 콜레스테롤-저하제, 피브레이트 및 저지질혈증제, 항당뇨병제, 항당뇨병제, 항고혈압제 및 소염제와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 콜레스테롤-저하제이다. 콜레스테롤-저하제의 비제한적 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티미브 및 에제티미브/심바스타틴의 조합(Vytorin®)이다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 피브레이트 또는 저지질혈증 제제이다. 피브레이트 또는 저지질혈증제의 비제한적 예는 아시프란, 아시피목스, 베클로브레이트, 베자피브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 콜레세벨람, 겜피브로질, 페노피브레이트, 멜린아미드, 니아신, 및 로나피브레이트이다.
고용량 니아신(하루 1.5 내지 4 그램)은 간에서 아포지질단백질 B("ApoB")의 저하를 통해 초저밀도 지질단백질("VLDL") 수준을 개선하고 아포지질단백질 A1("ApoA1")의 증가를 통해 고밀도 지질단백질("HDL")을 상승시키는 것으로 나타났다. 니아신은 또한 TG 합성을 위한 핵심 효소인 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제-2를 억제할 수 있다(Kamanna, V. S.; Kashyap, M. L. Am. J. Cardiol. 2008, 101(8A), 20B-26B).
일부 구현예에서, 다른 치료제는 항당뇨병제로서의 DPP-IV 억제제이다. 항당뇨병제로서의 DPP-IV 억제제의 비제한적 예는 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴 및 알로글립틴이다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 항당뇨병제이다. 항당뇨병제의 비제한적 예는 아카르보스, 에팔레스타트, 엑세나티드, 글리메피리드, 리라글루티드, 메트포르민, 미글리톨, 미티글리니드, 나테글리니드, 피오글리타존, 프람린티드, 레파글리니드, 로시글리타존, 톨레스타트, 트로글리타존 및 보글리보스이다.
일부 구현예에서, 다른 치료제는 항고혈압제이다. 항고혈압제의 비제한적 예에는 알라세프릴, 알푸조신, 알리스키렌, 암로디핀 베실레이트, 아모술랄롤, 아라니디핀, 아로티놀롤 HCl, 아젤니디핀, 바르니디핀 하이드로클로라이드, 베나제프릴 하이드로클로라이드, 베니디핀 하이드로클로라이드, 베탁솔롤 HCl, 베반톨롤 HCl, 비소프롤롤 푸마레이트, 보핀돌롤, 보센탄, 부드랄라진, 부나조신 HCl, 칸데사르탄 실렉세틸, 캅토프릴, 카르베딜롤, 셀리프롤롤 HCl, 시클레타닌, 실라자프릴, 시닐디핀, 클레비디핀, 델라프릴, 딜레발롤, 옥사조신 메실레이트, 에포니디핀, 에날라프릴 말레에이트, 에날라프릴라트, 에플레레논, 에프로사르탄, 펠로디핀, 페놀도팜 메실레이트, 포시노프릴 나트륨, 구아나드렐 설페이트, 이미다프릴 HCl, 이르베사르탄, 이스라디핀, 케탄세린, 라시디핀, 레르카니디핀, 리시노프릴, 로사르탄, 마니디핀 하이드로클로라이드, 메베프라딜 하이드로클로라이드, 목소니딘, 네비볼롤, 닐바디핀, 니프라딜롤, 니솔디핀, 올메사르탄 메독소밀, 페린도프릴, 피나시딜, 퀴나프릴, 라미프릴, 릴메디딘, 스피라프릴 HCl, 텔미사르탄, 테모카르필, 테라조신 HCl, 테르타톨롤 HCl, 티아메니딘 HCl, 틸리솔롤 하이드로클로라이드, 트란돌라프릴, 트레프로스티닐 나트륨, 트리마조신 HCl, 발사르탄, 및 조페노프릴 칼슘이 포함된다.
다른 구현예에서, 상술된 조합 치료법에서 이용되는 적합한 안지오텐신-전환-효소(ACE) 억제제에는 비제한적으로 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌라프릴, 포시노프릴 및 캅토프릴이 포함된다.
실시예
이제 일반적으로 기재되는 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 쉽게 이해될 것이며, 이는 단지 본 발명의 특정 측면 및 구현예의 예시 목적을 위해 포함되며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1 - N -(2-( 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z )- 도코사 -4,7,10,13,16,19- 헥사 엔아미도에틸)니코틴아미드(I-7)의 제조
Figure pct00037
전형적 수행에서, 니코틴산(2.0 g, 16.2 mmol)을 옥살릴 클로라이드(1.4 mL, 16.2 mmol)와 함께 CH2Cl2(20 mL) 중에 취하였다. 몇 방울의 DMF를 첨가한 뒤, 모든 고체가 용해되고 모든 기체 발생이 종료될 때까지(1 h) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 산 클로라이드의 상기 새로 제조된 용액을 CH2Cl2(200 mL) 중 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트(2.6 g, 16.2 mmol) 및 Et3N(3.4 mL, 24.2 mmol)을 함유하는 용액으로 0℃에서 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 h 동안 교반하였다. 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제(CH2Cl2)로 tert-부틸 2-(니코틴아미도)에틸카바메이트(3.1 g, 74%)를 산출하였다.
tert-부틸 2-(니코틴아미도)에틸카바메이트(3.1 g, 11.7 mmol)를 CH2Cl2(10 mL) 중 25% TFA 중에 취하였다. 생성 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 방치하였다. 상기 시점에, 형성된 상당량의 침전 및 투명 여액을 제거하였다. 잔여 고체를 건조하여 N-(2-아미노에틸)니코틴아미드의 TFA 염을 산출하였다(1.6 g).
N-(2-아미노에틸)니코틴아미드의 TFA 염(5.0 mmol)을 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(5.0 mmol), HATU(5.5 mmol) 및 DIEA(15 mmol)와 함께 CH3CN(20 mL) 중에 취하였다. 생성 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제(5% MeOH-CH2Cl2)로 N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)니코틴아미드를 산출하였다. C30H41N3O2에 대한 MS 계산치: 475.32; 실측치: [M+H]+ 476.
실시예 2 - N -(2-( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )-이코사-5,8,11,14,17- 펜타엔아미 도에틸)니코틴아미드(I-8)의 제조
Figure pct00038
N-(2-아미노에틸)니코틴아미드의 TFA 염(1.6 g, 5.7 mmol)을 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산(1.7 g, 5.7 mmol), HATU(2.4 g, 6.3 mmol) 및 DIEA(3 mL, 17 mmol)와 함께 CH3CN(15 mL) 중에 취하였다. 생성 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제(5% MeOH-CH2Cl2)로 N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드를 산출하였다(1.6 g, 62%). C28H39N3O2에 대한 MS 계산치: 449.3; 실측치: [M+H]+ 450.
실시예 3 - N-(2-(( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )-N- 메틸이코사 -5,8,11,14,17- 펜 타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-15)의 제조
Figure pct00039
디아민에 대해 상업적으로 이용 가능한 tert-부틸(2-아미노에틸)(메틸)카바메이트 및 지방산 성분에 대해 EPA을 대체하여 N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드를 실시예 1에 개요된 절차에 따라 제조하였다. C29H41N3O2에 대한 MS 계산치: 463.32; 실측치: [M+H]+ 464.
실시예 4 - N -(( S )-1-(( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )-이코사-5,8,11,14,17- 펜타 에노일)피롤리딘-3-일)니코틴아미드(I-24)의 제조
Figure pct00040
BOC-보호된 디아민, 즉 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 이용해서 표제 화합물을 화합물(I-15)에 대해 개요된 동일한 절차에 따라 제조하였다. C30H41N3O2에 대한 MS 계산치 475.32; 실측치 476.
실시예 5 - ( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )-1-(4- 니코티노일피페라진 -1-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-온(I-13)의 제조
BOC-보호된 디아민을 이용하여, 표제 화합물을 화합물 I-15에 대해 개요된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 6 - ( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )- N -(( S )-1- 니코티노일피롤리딘 -3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-23)의 제조
BOC-보호된 디아민을 이용하여, 표제 화합물을 화합물 I-15에 대해 개요된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 7 - N -((( 1 R ,4 R )-4-(( 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z )-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)사이클로헥실)메틸)니코틴아미드(I-41)의 제조
BOC-보호된 디아민을 이용하여, 표제 화합물을 화합물 I-15에 대해 개요된 동일한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 8 - HepG2 세포에서 ApoA1 및 ApoB 분비에 대한 지방산 유도체의 효과 분석
화합물이 HepG2 세포에서 ApoA1 및 ApoB 분비에 대해 갖는 효과를 후술된 절차를 이용해서 평가할 수 있다. 예측을 위해, 니아신은 생체내 HDL에서 LDL 콜레스테롤로의 혈청 수준을 증가시키는 것으로 보고되었다. 유사하게, 니아신은 ApoA1의 분비를 증가시키는 반면(Jin, F- Y. et al. Arterioscler . Thromb . Vasc. Biol . 1997, 17(10), 2020-2028) HepG2 배양의 배지 상청액 중 ApoB의 분비를 억제하는 것으로 보고되었다(Jin, F- Y. et al. Arterioscler . Thromb . Vasc. Biol . 1999, 19, 1051-1059). 독립적으로, DHA는 매우 상이한 기전에 의해 ApoB도 저하하는 것으로 나타났다(Pan, M. et al. J. Clin . Invest. 2004, 113, 1277-1287). 따라서 HepG2 세포로부터 ApoA1 및 ApoB의 분비는 니아신-DHA 유도체 소분자에 대한 세포 기반 판독으로서의 유용성을 보유한다.
HepG2 세포(ATCC)를 96 웰 플레이트에서 웰 당 10,000 개 세포씩 접종한다. 하룻밤 동안 부착 후, 성장 배지(DMEM 중 10% FBS)를 제거하고, 세포를 0.1% 지방산 비함유 소 혈청 알부민(Sigma)을 함유하는 DMEM 중 24 시간 동안 혈청 고갈시킨다. 이어서 세포를 6 개 농도(100 μM부터 시작해서 2 배씩 희석)의 화합물로 처리한다. 1.5 mM의 니아신을 양성 대조군으로 이용한다. 모든 처리는 3 개씩 수행한다.
화합물 처리와 동시에, ApoB 분비를 5:1 몰 농도 비로 지방산 비함유 BSA와 복합체화된 0.1 올레에이트의 첨가로 자극한다. 화합물 및 올레에이트를 이용한 인큐베이션을 24 시간 동안 수행한다. 배지 상청액을 제거하고 ApoA1 및 ApoB 농도를 ELISA 키트(Mabtech AB)를 이용해서 측정한다.
ApoA1을 비히클(0.1% 에탄올) 처리 웰 대비 증가 백분율로 표시한다. ApoB 분비의 억제 백분율을 비히클 처리 웰에 대해 데이터를 표준화하여 결정한다. 주어진 화합물에 있어서, IC50(ApoB 분비의 50%가 억제되는 농도)을 4-파라미터-핏 억제 곡선 모델(Graph Pad Prism®)을 이용해서 결정한다. 각 실험에서, 세포독성으로 인한 화합물 효과를 모니터링할 수 있도록 세포 생활성을 ATPlite 1-단계 키트(Perkin Elmer)를 이용해서 결정한다.
실시예 9 - PCSK9 분석에서 화합물의 효과 분석
화합물이 PCSK9 활성에 대해 갖는 효과를 후술되는 분석을 이용해서 평가하였다. 실험 절차를 파트 I에 기재한다. 결과를 파트 II에 기재한다.
파트 I -- 절차
세포 배양
HepG2 세포(ATCC, 카탈로그 번호 HB-8065)를 10% 소 태아 혈청(Invitrogen)이 보충된 DMEM(Invitrogen) 중에 유지하였다. PCSK9 분석 전날 세포를 25,000 개 세포/웰로 96-웰 콜라겐 코팅 플레이트에 접종한다.
화합물 제조
화합물을 사용 전까지 -20℃에서 보관하였다. 시험 물품 화합물을 100% 에탄올 중에 50 mM 스톡 용액으로 용해시켰다. 이어서 이를 FBS 중에서 1 mM의 최종 농도로 희석하였다. 상기 용액을 30 분 동안 초음파 분쇄 수조에 배치하였다. 그 후 후속 희석을 동등 부피의 에탄올이 보강된 FBS 중에서 수행하고 볼텍싱에 의해 혼합하였다.
PCSK9 분비 분석
HepG2 세포를 상술된 바와 같이 분석 전날 콜라겐 코팅된 96-웰 플레이트(Becton Dickinson, 카탈로그 번호 35-4407) 상에 접종하였다. 다음 날, 세포 배지를 제거하고, 100 μL의 무혈청 DMEM으로 세정하여 임의의 잔여 PCSK9를 제거하고, 90 μL의 무혈청 DMEM으로 한 번 대체하였다. 이어서 FBS 중에 제조된 10 μL의 각각의 화합물 농도를 첨가하였다. 각 농도의 화합물을 3 개씩 시험하였다. 화합물을 16 시간 동안 하룻밤 세포와 함께 인큐베이션하였다. 상기 인큐베이션 후, 10 μL의 AlamarBlue를 각 웰에 첨가하고, 세포를 다시 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 플레이트를 제거하고 AlamarBlue 형광을 측정하여(여기, 550 nm 및 여기, 590 nm) 세포 생활성을 평가하였다.
그 뒤 세포 배양 상청액을 1xRD5P Calibrator Diluent 중에 1:5로 1:5 희석하고, 이어서 PCSK9 ELISA를 제조업체의 지시에 따라 상기 희석된 샘플 50 μL로 수행하였다. 배경 교정을 550 nm에서 측정하면서 450 nm에서의 흡광도를 Victor X5 멀티라벨 플레이트 판독기(PerkinElmer) 상에서 ELISA를 측정하였다(PCSK9 Elisa 키트는 R&D System, 카탈로그 번호 DPC900로 구매할 수 있음). 당업자에게는, 상기 유형의 분석을 적어도 6 개의 상이한 농도의 시험 화합물을 이용해서 수행한 경우 IC50도 수득될 수 있었다.
파트 II -- 결과
표 1은 PCSK9 억제 활성에 대해 시험한 화합물을 기재한다. 분석 결과는 표 1의 모든 화합물이 50 μM 미만의 IC50 값을 가짐을 나타내었다.
PCSK9 활성에 대해 시험한 화합물
화합물 번호
I-7
I-8
I-13
I-15
I-23
I-24
I-41
실시예 10 - 이상지질혈증의 Zucker fa/fa 래트 모델의 혈장 트리글리세 라이드 수준에 대한 화합물의 효과 분석
화합물이 이상지질혈증의 Zucker fa/fa 래트 모델에서 혈장 트리글리세라이드 수준에 대해 갖는 효과를 후술된 절차를 이용해서 평가할 수 있다.
8-10 주령의 수컷 Zucker 래트(HsdHlr: Zucker-Lepr^fa)를 Harlan에서 구매하여 연구 기간 동안 Purina 설치류 식이(5001)를 유지한다. 동물을 무작위화하고 체중 및 혈장 트리글리세라이드(TG) 수준에 기반하여 처리군에 배정한다(n = 8). 연구에 대한 도입 기준에는 체중 300 그램 초과 및 혈장 중 섭식 시 TG 수준 800 mg/dL 초과가 포함된다. 투여는 1 일에 개시하여 5 일까지 계속한다. 투여는 모든 처리군에 대해 경구 영양(po)에 의해 매일 수행한다(qd) (예로, 화합물 I-8을 4 개의 상이한 용량 10, 30, 100 및 300 mg/kg으로 경구 투여한다; 또한 100/200 mg/kg 비의 니아신/EPA 조합을 채용할 수 있다). 체중을 1 일부터 5 일까지 모든 래트에 대해 측정한다. 4 일째에 혈액 샘플(섭식 시)을 각각의 래트로부터 수집하고, 혈장에 대해 가공하고, -80℃에서 보관한다. 혈액 샘플 중의 혈장 트리글리세라이드 수준을 표준 프로토콜을 채용하는 상업적 키트를 이용해서 결정한다.
실시예 11 - ApoE3Leiden 마우스에서 혈장 콜레스테롤 및 다른 지질에 대 한 본 발명의 화합물 및 아토르바스타틴 조합의 효과 분석.
화합물 및 아토르바스타틴이 ApoE3Leiden 마우스에서 혈장 콜레스테롤 및 다른 지질에 대해 갖는 효과를 후술된 절차를 이용해서 평가할 수 있다.
본 연구는 암컷 APOE*3Leiden 마우스(각 군 당 n=10) 및 하나의 섭식 시 미처리 참조 대조군(n=5)을 이용한다. 이상지질혈증을 유도하기 위해, 1% 콜레스테롤, 15% 카카오 버터, 40.5% 수크로스 및 1% 옥수수유를 함유하는 고콜레스테롤 서구형 식이(WTD)를 총 20 주의 실험 기간 동안 마우스에 공급하였다(그 중 4 주는 예행 기간임). 시험 화합물의 산화를 방지하기 위해, 30 mg/kg의 알파-토코페롤을 고콜레스테롤 식이, 즉 고콜레스테롤 식이 대조군에도 첨가한다.
최초 4 주(예행 기간)에, 모든 마우스에서 이들에게 1% 콜레스테롤을 함유하는 죽종형성 식이를 공급하여 상승된 혈장 콜레스테롤 수준(약 15-20 mM)을 특징으로 하는 이상지질혈증의 전-죽종형성 상태를 유도한다. 그 뒤 마우스를 후술되는 바와 같이 대조군(미처리) 및 3 개의 처리군: i) 본 발명의 화합물, ii) 아토르바스타틴 및 iii) 본 발명의 화합물+아토르바스타틴으로 구분한다. 이상지질혈증 마우스를 4 h 공복 혈중 분석된 t=0에서의 혈장 콜레스테롤에 기반하여 그룹화한다. 동종성 실험군이 수득되도록 예행 기간 후 저콜레스테롤을 갖는 마우스는 배제한다. 참조군의 마우스(n=5)는 전체 연구 기간 동안 섭식 식이를 유지한다(정상지질혈증 참조 마우스).
시험 화합물의 용량은 하기와 같을 수 있다:
- 본 발명의 화합물: 식이 중 0.75% w/w.
- 아토르바스타틴: 식이 중 0.0015% w/w(혈장 콜레스테롤 중 약 20% 감소를 달성하기 위해).
- 알파-토코페롤: 식이 중 0.0030% w/w.
시험 화합물을 손으로 덥힌 용융된 코코아 버터에 첨가하여 대략 3 kg의 식이에 대해 충분한 시험 화합물(즉, 본 발명의 화합물 25 g), 및 알파-토코페롤(> 200 mg)을 처리 기간 시작 전에(t=0) 제형화하고 5 분 동안 혼합한다. 이어서 상기 믹스를 마스터 믹스(나머지 성분 함유)에 첨가하고 철저히 혼합한다. 식이를 -20℃에 냉동한다. 다음 날, 식이를 작은 펠렛(대략 1 조각 당 5 g)으로 분쇄하고, 냉동 건조하고, 사용 전까지 -20℃에서 진공 밀봉된 백에 보관한다(대략 500 g). 식이를 매일 재충전하고, 미사용 식이는 폐기한다.
하기 파라미터를 나타낸 시점에 취한다(달리 언급되지 않는 한 개별적으로):
1) -4, 0, 2, 4 주째의 체중
2) 0, 2, 4 주째의 음식 섭취(g/일/마우스) (우리 당)
3) -4, 0, 2, 4 주째의 혈장 총 콜레스테롤(개별적으로)
4) -4, 0, 2, 4 주째의 혈장 트리글리세라이드(개별적으로)
5) 0 주째(모든 동물 풀) 및 4 주째의 지질단백질 프로필(VLDL, LDL 및 HDL-크기 입자 대비 콜레스테롤 분포, 군 수준에 대한 분석).
EDTA 혈장을 -4, 0, 2 및 4 주째에 수집한다. 혈장 콜레스테롤, 혈장 트리글리세라이드 수준 및 지질단백질 프로필을 신선 혈장 중에서 즉시 분석한다.
실시예 12 - 경정맥 카테터 및 문맥 카테터를 이용한 수컷 Sprague-Dawley 래트에 대한 경구 투여 후 지방산 니아신 콘주게이트의 약동학 분석.
도 1에 도시된 예시적 화합물의 약동학을 수컷 Sprague-Dawley 래트에 대한 경구 투여 후 평가하였다. 실험 절차 및 결과를 아래에 제공한다.
파트 I -- 절차
투여 개시 시 대략 250-300 g 중량의 수컷 Sprague-Dawley 래트에서 약동학 연구를 수행하였다. 모든 동물에 경정맥 카테터(JVC) 및 문맥 카테터(PVC)를 삽관하여 채혈을 촉진하였다. 경정맥 및 문맥 삽관은 Charles River Lab의 기관 동물 관리 및 이용 위원회(IACUC)에서 승인된 프로토콜(승인 PO 4122010) 하에 Charles River Laboratories에서 수행하였다.
경정맥 삽관을 위한 수술 절차
동물을 복강내 투여된 케타민 및 자일라진으로 마취하고, 부프레노르핀을 피하 제공하였다. 견갑골 및 우측 경정맥 위의 피부를 면도하고, 피부를 무균 준비시켰다. 1.1.5 cm 두개-꼬리 절개에 이어 무딘 절제를 수행하여 경정맥을 노출시킨 뒤 PU 또는 배합 카테터를 이용해서 삽관하였다. 카테터 고정 후, 멸균 식염수로 세정하여 통과를 확인하였다. 그 뒤 카테터의 원위 말단을 등쪽 견갑골 영역까지 피하 터널링하고 여기서 몸밖으로 내보내었다. 카테터의 통과를 다시 확인하였다. 그 뒤 카테터를 50% 헤파린 함유 덱스트로스 용액으로 잠구었다. 카테터의 몸밖으로 내보내진 말단을 스테인리스 스틸 마개로 밀봉하였다. 그 뒤 피부 절개를 상처 클립으로 폐쇄하였다.
문맥 삽관을 위한 수술 절차
동물을 복강내 투여된 케타민 및 자일라진으로 마취하였다. 복강에 중앙선 절제를 1-2 cm 수행하고, 문맥을 간 근처에서 탈착시켰다. 출혈을 방지하기 위해, 카테터가 삽입되는 동안 문맥을 일시적으로 결찰하였다. 카테터(3.5Fr 폴리우레탄 튜브, Access™ technologies Inc.)를 즉시 삽입하고, 문맥 상에서 주머니끈 봉합에 의해 고정하였다. 재관류까지의 시간은 혈류 방해 후 약 1 분이었다. 상기 카테터 삽입 방법은 혈관 폐색을 방지할 수 있다. 또한, 트럼펫-모양 개방부를 갖는 카테터를 이용해서 혈류에 대한 효과를 최소화하면서 카테터가 혈관에서 미끄러져 나오는 것을 방지하였다. 카테터의 또 다른 말단을 목의 등쪽 뒷부분으로 피하 통과시키고, 개복부는 2 층으로 4/0 실크 블레이드로 근육으로, 그리고 수술 클립으로 피부 가까이로 폐쇄하였다.
약동학 연구
경정맥 카테터 및 문맥 카테터를 삽관한 수컷 Sprague-Dawley 래트를 4 개 군으로 구분하였다. 0.2% 토코페롤과 함께 Tween(특히 Tween 80), Peceol, PEG400(40:50:10의 비)으로 구성되고 물 대 오일 비 66:1의 비로 수중 유화된 비히클 중 시험 화합물을 30 mg/kg 용량으로 경구 급식에 의해 투여하였다(용량 농도는 6 mg/mL이었고 용량 부피는 5 mL/kg이었음). 전혈(0.3 mL)을 하기 시점에 경정맥 및 문맥 둘 다에서 수집하였다: 투여 후 10, 20, 40 분, 1, 1.5, 2 및 4 시간. 혈액 샘플을 나트륨 헤파린 항응고제를 함유하는 튜브 내에 배치하였다. 샘플을 10 분 동안 5℃±3℃에 2200 x g로 원심분리하여 혈장을 단리할 수 있을 때까지 각각의 전혈 샘플을 얼음 상에 배치하였다.
이어서 혈장 샘플 중에 존재하는 다양한 대사물질 및 모체 화합물의 양을 ESI 인터페이스를 갖는 Agilent 6410 Triple Quadrupole을 이용해서 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 이용한 칼럼은 Phenomenex Gemini C6 Phenyl 110A 50 x 4.6 mm, 1.8 μM이었다. 이용한 이동상은 물 및 메탄올이었고, 각각 0.1% 포름산을 함유한다. 데이터를 WinNolin 소프트웨어로 추가 분석하였다. 주어진 시험 화합물에 있어서, 하기 화합물을 수집한 혈장 샘플로부터 정량하였다: 1) 시험 화합물, 2) 니아신 링커, 3) 링커-EPA, 4) 니아신 및 5) 니코티누르산. LC/MS/MS로부터 정량한 화합물의 구조 및 양을 표 2-8에 기재한다.
혈장 중 이들 화합물 각각을 정량하기 위해, 블랭크 혈장 중 표준 곡선을 적절한 내부 표준을 이용해서 생성하였다(이용한 최종 농도 범위는 8333 ng/mL, 2083 ng/mL, 521 ng/mL, 130.2 ng/mL, 32.5 ng/mL, 8.1 ng/mL, 2.0 ng/mL 및 0.5 ng/mL였다).
당업자들에게, 표준 약동학(PK) 파라미터를 이용해서 혈장 중에 존재하는 화합물의 양을 표시하였다: Cmax(최대 농도, ng/mL로 측정) 및 AUClast(곡선 하 면적, t = 10 분부터 4 hr까지 측정). 혈액/혈장 샘플을 문맥 카테터로부터 수집한 경우, Cmax 및 AUClast를 문맥 Cmax 및 문맥 AUClast로 추가 표시하였다. 혈액/혈장 샘플을 경정맥 카테터로부터 수집한 경우, Cmax 및 AUClast를 말초 Cmax 및 말초 AUClast로 추가 표시하였다.
파트 II -- 결과
화합물 I-15 및 I-24는 간 대 장에서의 대응하는 모체 화합물(즉, 대사되지 않은 화합물)의 예상치 못한 우선적 축적을 제공하였다. 상기 예상치 못한 특성은 대응하는 모체 화합물의 문맥 Cmax 및 문맥 AUClast에 반영된다. 화합물 I- 15에 있어서, 모체 화합물에 대한 문맥 Cmax는 4,520 ng/mL였고, 모체 화합물에 대한 문맥 AUClast는 5,059 hr*ng/mL였다. 화합물 I- 24에 있어서, 모체 화합물에 대한 문맥 Cmax는 5,315 ng/mL였고, 모체 화합물에 대한 문맥 AUClast는 6,641 hr*ng/mL였다. 문맥 Cmax 및 AUClast는 간에 전달되고 있는 모체 화합물의 농도를 나타낸다, 예로 시사한다. 따라서, 더 높은 문맥 Cmax 및 AUClast 값은 간에 전달되고 있는 더 높은 농도의 화합물에 대응한다.
화합물 I-15 및 I-24에 대해 간에서의 모체 화합물의 예상치 못한 우선적 축적은 화합물 I-8과 같은 대표적 유사체와 직접 비교되는 경우 자명하였다. 에틸렌디아민 링커를 갖는 화합물 I-8은 모체 화합물에 대해 유의미하게 더 낮은 문맥 Cmax 및 AUClast를 가졌다(문맥 Cmax = 756 ng/mL, 문맥 AUClast = 662 hr*ng/mL).
또한, 두 화합물 I-15 및 I-24와 비교되는 경우, 화합물 I-8에 대한 대사물질 니아신-링커 및 니코티누르산의 농도가 유의미하게 더 높았다. 화합물 I- 8에 있어서, 니아신-링커 대사물질에 대한 문맥 Cmax는 9,253 ng/mL였고, 니코티누르산에 대한 문맥 Cmax는 1,047 ng/mL였다. 이는 훨씬 더 낮은 농도의 대사물질 니아신-링커 및 니코티누르산이 문맥 혈장 중에서 검출된 화합물 I-15와 첨예하게 대비된다(I- 15에 있어서, 니아신-링커 모이어티에 대한 문맥 Cmax는 단지 12 ng/mL였고, 니코티누르산에 대한 문맥 Cmax는 14 ng/mL였다; 유사하게 I- 24에 있어서, 니아신 링커에 대한 문맥 Cmax는 73 ng/mL였고, 니코티누르산에 대한 문맥 Cmax는 20 ng/mL였다). 이는 화합물 I-8이 장에서 유의미하게 가수분해됨을 시사한다. 화합물 I-7, I-13, I-23 및 I-41은 모두 화합물 I-15 및 I-24와 비교되는 경우, 모체 화합물의 더 낮은 문맥 농도를 나타내었다.
표 2-8에서의 데이터를 각각의 모체 화합물의 문맥 AUClast 대 연관된 니아신-링커 대사물질의 문맥 AUClast의 비를 비교하여 추가 분석하였다. 대표적인 니아신-링커 대사물질은 모체 화합물 중 지방산(EPA 또는 DHA)-링커 결합의 절단 시 생성된다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 I-15 및 I-24는 각각 모체 화합물 대 니아신-링커 대사물질의 비 149 및 41을 갖는 반면, 화합물 I-7, I-8, I-13, I-23 및 I-41에 대한 그 비는 각각 0.30, 0.06, 0.83, 0.17 및 1.3이다.
더 많은 모체 화합물이 간으로 전달되고 있으므로, 화합물 I-15 및 I-24는 단일요법으로 또는 다른 콜레스테롤-저하제와의 조합 치료법으로 사용되는 경우, 혈장 콜레스테롤 저하에 있어서 더 효과적이다.
표 2 내지 8. 경정맥 및 문맥 삽관된 Sprague- Dawley 래트로부터의 PK 데이터.
여기서,
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 13 - 화합물 가수분해 및 조직 분포의 분석
항정 상태를 달성하기 위해 3.5 일 동안 시험 화합물의 경구 투여 후 래트의 간에서 시험 화합물(예로, 화합물 I-15) 및 그 대사물질의 양을 결정하기 위해 연구를 수행하였다. 간 내 시험 화합물 및 그 대사물질의 양은 래트 내에서 이러한 화합물의 분포뿐만 아니라 시험 화합물의 안정성, 예컨대 가수분해에 대한 시험 화합물의 내성에 대한 정보를 제공한다. 실험 절차 및 결과를 아래에 제공한다.
파트 I -- 절차
시험 화합물을 단일 군의 수컷 Sprague-Dawley 래트에 투여하였다. 각 군은 6 마리 동물을 포함하였다. 0.2% 토코페롤과 함께 Tween(구체적으로 Tween 80), Peceol, PEG400(40:50:10의 비)으로 구성되고 물 대 오일의 비 66:1로 수중 유화된 비히클 중 시험 화합물을 100 mg/kg 용량으로 경구 급식에 의해 투여하였다(용량 농도는 20 mg/mL였고 용량 부피는 5 mL/kg이었다). 2 마리의 추가 동물에 대조군으로 비히클만 투여하였다.
동물에 3.5 일 동안 12 시간마다 투여하였다(총 7 개 용량). 래트를 연구 3 일째에 PM 용량 후 하룻밤 절식시켰다. 4 일째에 래트를 최종 용량 4 시간 후에 안락사시켰다. 비히클 처리 래트도 4 일째에 조직 샘플 수집 전에 절식시켰다. 최종 용량 4 시간 후 간을 절제하고, 헹구고, 각 조직의 중량을 기록하였다. 간을 액체 질소 중에 급속 냉동하고, -80℃에서 50 mL 폴리프로필렌 코니칼 원심분리 튜브에 보관하였다.
간 조직을 조직 1 그램 당 2 mL의 부피로 PBS 중에 균질화하였다. 간 균질화물에 존재하는 시험 화합물 및 시험 화합물의 다양한 대사물질의 양을 이전 실시예에서 수행한 바와 같이 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.
주어진 시험 화합물에 있어서, 하기 화합물을 수집된 균질화물로부터 정량하였다: 1) 시험 화합물, 2) 니아신 링커, 3) 링커-지방산, 4) 니아신 및 5) 니코티누르산. 균질화물 중 이들 화합물을 각각 정량하기 위해, 블랭크 간 균질화물 중 표준 곡선을 적절한 내부 표준을 이용해서 생성하였다.
파트 II -- 결과
연구 결과를 표 9에 제공한다. 기호 "nd"는 존재하는 임의의 분석물질의 양이 상기 분석의 검출 수준 미만이므로, 분석물질의 양이 결정되지 않았음을 의미한다.
시험 화합물 분석물질의 양(조직 균질화물 1 그램 당 분석물질의 나노그램)
온전한 시험 화합물 링커-지방산 대사물질 니아신-링커 대사물질 니코티누르산 니아신
I-7 6.70 18.2 1753 275 nd
I-8 nd nd 2351 785 nd
I-15 459 648 826 306 nd
I-13 60.5 15782 2023 15.1 nd
I-23 nd nd 2290 nd nd
I-24 1072 77.2 2826 nd nd
화합물 I-15 및 I-24는 표 9에 보고된 다른 화합물보다 유의미하게 더 많은 양의 온전한 시험 화합물이 간에 존재하였다. 데이터는 지방산 니아신 콘주게이트의 링커 성분이 시험 화합물의 경구 투여 후 간에 존재하는 온전한 시험 화합물의 양, 및 시험 화합물의 경구 투여 후 간에 존재하는 상기 시험 화합물의 대사물질의 양에 상당한 영향을 미침을 나타낸다. 간에 존재하는 온전한 시험 화합물의 양 및 상기 시험 화합물의 대사물질의 양은 시험 대상체 내에서 상기 화합물의 분포에 대한 정보를 제공하며, 가수 분해(즉, 가수분해)에 대한 시험 화합물의 내성에 대한 정보를 제공한다.
특정 이론에 구애받지 않고, 간에서 유의미하게 더 많은 양의 온전한 시험 화합물 I-15 및 I-24는 적어도 부분적으로 다른 시험 화합물, 예컨대 화합물 I-8 보다 온전한 화합물의 문맥 순환 내로의 더 큰 흡수에 기인할 수 있음이 이해된다.
참조로서의 도입
본원에서 언급되는 특허 서류 및 과학 문헌 각각의 전체 개시는 모든 목적에 대해 참조로 도입된다.
균등부
본 발명은 그 정수 또는 본질적 특징에서 벗어나지 않고 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서 상기 구현예는 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 모든 측면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 상기 기재에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 시사되며, 청구범위의 의미 및 균등부 범위 내의 모든 변화가 여기에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00049
    .
  2. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00050
    .
  3. 청구항 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 청구항 2의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 대사 질환의 치료 또는 예방 방법으로서,
    상기 질환을 치료하거나 예방하기 위해 상기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 청구항 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 대사 질환의 치료 또는 예방 방법으로서,
    상기 질환을 치료하거나 예방하기 위해 상기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 청구항 2의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 대사 질환이 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환인, 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 대사 질환이 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환인, 방법.
  9. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 대사 질환이 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 또는 이상지질혈증인, 방법.
  10. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 대사 질환이 고중성지질혈증인, 방법.
  11. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 대사 질환이 고콜레스테롤혈증인, 방법.
  12. 청구항 5 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자가 스타틴(statin)으로 치료되는, 방법.
  13. 청구항 5 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자가 MTP 억제제로 치료되는, 방법.
  14. 청구항 5 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자가 니에만 픽(Nieman Pick) 단백질 억제제로 치료되는, 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 니에만 픽(Nieman Pick) 단백질 억제제가 에제팀이미드(ezetimimide)인, 방법.
  16. 고지질혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증에 연관되는 장애를 겪는 대상체의 치료 방법으로서,
    장애를 완화하기 위해 장애의 완화를 필요로 하는 대상체에게 SREBP 억제제를 투여하여 상기 대상체의 간 조직에서 유효량의 상기 SREBP 억제제를 제공하는 단계를 포함하고,
    상기 SREBP 억제제가 하기 화합물 중 하나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인 방법:
    Figure pct00051
  17. 간 조직 내 축적 및/또는 가수분해에 대한 내성을 갖는 유효 성분으로서의 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가 하기 중 하나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인 조성물:
    Figure pct00052
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 성분이 간 조직에 축적되는, 약제학적 조성물.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 성분이 가수분해에 대한 내성을 갖는, 약제학적 조성물.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 성분이 간 조직에 축적되고 가수분해에 대한 내성을 갖는, 약제학적 조성물.
  21. 청구항 17, 18 또는 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 성분의 더 많은 양이 장 조직이 아니라 간 조직에 축적되는, 약제학적 조성물.
  22. 청구항 17, 19 또는 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 가수분해에 대한 내성이 장 내 가수분해에 대한 내성인, 약제학적 조성물.
  23. 청구항 17 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 성분이 등몰량의 하기 화합물의 경구 투여 후 래트의 간에 축적되는 하기 화합물의 양의 20 배를 초과하는 양으로 래트의 간에 축적되는 약제학적 조성물:
    Figure pct00053
  24. 청구항 17 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가
    Figure pct00054
    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  25. 청구항 17 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가
    Figure pct00055
    인, 약제학적 조성물.
  26. 청구항 17 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가
    Figure pct00056
    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  27. 청구항 17 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가
    Figure pct00057
    인, 약제학적 조성물.
  28. 청구항 17 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 대사 질환의 치료에서 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 대사 질환이 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환인, 약제학적 조성물.
  30. 청구항 28에 있어서, 상기 대사 질환이 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 또는 이상지질혈증인, 약제학적 조성물.
  31. 청구항 28에 있어서, 상기 대사 질환이 고중성지질혈증인, 약제학적 조성물.
  32. 대사 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트의 용도로서,
    상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가 간 조직 내 축적 및/또는 가수분해에 대한 내성을 갖는 유효 성분이며, 상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가 하기 중 하나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 용도:
    Figure pct00058

    Figure pct00059
    .
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 성분이 간 조직에 축적되는, 용도.
  34. 청구항 32에 있어서, 상기 성분이 가수분해에 대한 내성을 갖는, 용도.
  35. 청구항 32에 있어서, 상기 성분이 간 조직에 축적되고 가수분해에 대한 내성을 갖는, 용도.
  36. 청구항 32, 33 또는 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 성분의 더 많은 양이 장 조직이 아니라 간 조직에 축적되는, 용도.
  37. 청구항 32, 34 또는 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 가수분해에 대한 내성이 장 내 가수분해에 대한 내성인, 용도.
  38. 청구항 32 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 성분이 등몰량의 하기 화합물의 경구 투여 후 래트의 간에 축적하는 하기 화합물의 양의 20 배를 초과하는 양으로 래트의 간에 축적되는, 용도:
    Figure pct00060
  39. 청구항 32 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가
    Figure pct00061
    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
  40. 청구항 32 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가
    Figure pct00062
    인, 용도.
  41. 청구항 32 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가
    Figure pct00063
    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 용도.
  42. 청구항 32 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 N-알킬화 지방산 니아신 콘주게이트가
    Figure pct00064
    인, 용도.
  43. 청구항 32 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 대사 질환이 죽상경화, 이상지질혈증, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 이종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 동종접합성 가족성 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 마이크로솜 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제를 이용한 치료에 의해 유도된 지방 간 질환인, 용도.
  44. 청구항 32 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 대사 질환이 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방 간 질환, 비알코올성 지방간염, 또는 이상지질혈증인, 용도.
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