CN1809559A - 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

通过芳基和杂芳基吡唑化合物实现选择性PDE4抑制。与化合物如咯利普兰相比该化合物可改善PDE4抑制并且显示其他类型的PDE抑制作用的选择性。

Description

作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物
本申请要求于2003年4月18日提交的美国临时申请NO.60/463,725的优先权，其公开内容全部并入此处。
本申请涉及于2002年10月16日提交的共同未决的申请NO.10/270,724(该申请要求于2001年10月16日提交的申请NO.60/329,314的优先权)，其公开内容全部并入此处。
技术领域
本发明大体而言涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制领域。更具体而言，本发明涉及通过新化合物，如芳基和杂芳基取代的吡唑化合物对PDE4的选择性抑制、制备这种化合物的方法、包含这种化合物的组合物、及其使用方法。
背景技术
环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表催化各种环核苷单磷酸酯(包括cAMP和cGMP)水解的酶家族。这些环核苷酸在细胞内担当第二信使，并作为信使从已结合各种激素和神经递质的细胞表面受体传导刺激。PDE调节细胞内环核苷酸的水平，并通过降解这种环状单核苷酸、终止其信使角色从而维持环状核苷酸动态平衡。
根据其对cAMP或cGMP水解的特异性、其对钙、钙调蛋白或cGMP调节的灵敏度、以及不同化合物对其的选择性抑制作用，PDE酶能够划分为十一个家族。例如，PDE1受Ca2+/钙调蛋白的刺激。PDE2为cGMP依赖性，并存在于心脏和肾上腺中。PDE3受cGMP抑制，并且这种酶的抑制会产生正性肌力活性(positive inotropic activity)。PDE4是cAMP特异性的，并且其抑制可引起气道松弛、抗炎以及抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内的cGMP含量中非常重要，并因此PDE5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE拥有独特的生化性质，因此它们很可能会受到各种不同形式的调节。
PDE4由于各种动力学性质包括对cAMP的米氏常数低以及对某些药物的敏感性因而显得突出。PDE4酶家族由四组基因组成，它们产生PDE4酶的被称为PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D的4种同工型[Wang等，Expression，Purification，and Characterization of Human cAMP-SpecificPhosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，还确定了各种PDE4同工型的剪接变体。
PDE4同工酶位于细胞溶胶中并与任何已知的膜结构无关。PDE4同工酶通过催化cAMP水解为腺苷5’-单磷酸酯(AMP)从而特异性地使之灭活。cAMP活性的调节在包括炎症和记忆的许多生物学过程中非常重要。PDE4同工酶抑制剂，如咯利普兰(rolipram)、吡拉米司特(Piclamilast)、CDP-84以及ariflo是强效抗炎药物并因此可有效用于治疗存在炎症困扰的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型(learning paradigms)中改善大鼠和小鼠的认知功能。
Figure A20048001703300351
Figure A20048001703300352
        咯利普兰                   吡拉米司特
除诸如咯利普兰的化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶碱、以及茶碱抑制PDE4，并且其最近由于提高认知的效应而受到注意。cAMP和cGMP是介导细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。因此，因PDE抑制以及其所引起的关键细胞内如那些位于神经系统和体内别处的细胞内cAMP或cGMP的增加可产生具有治疗意义的作用。
之前作为抗抑郁剂开发的咯利普兰选择性地抑制PDE4酶并在PDE酶亚型的分类中成为标准药物。PDE4领域的早期工作集中在抑郁和炎症，并随后扩展到包括诸如痴呆的适应症。[参见，“The PDE IV Family OfCalcium-Phosphodiesterases Enzymes，”John A.Lowe，III，等，Drugs of theFuture 1992，17(9)：799-807 for a general review]。对咯利普兰和其它第一代PDE4抑制剂的进一步临床研究因为这些化合物的副作用(side effectprofile)而被停止。在灵长类中其主要副作用为呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用为睾丸失粒(testicular degranulation)、血管平滑肌衰弱、促精神作用(psychotrophic effects)、胃酸分泌增加、以及胃溃疡(stomacherosion)。在人类中其主要副作用为恶心和呕吐。因此，仍然需要开发改善副作用(如相对不导致呕吐)同时保留治疗作用的选择性PDE4抑制剂。
发明内容
本发明涉及抑制、优选为选择性地抑制PDE4酶，并且尤其是副作用得以改善，如相对不导致呕吐(如与之前讨论的现有技术的化合物相比)的新化合物。具体而言，本发明涉及芳基和杂芳基取代的吡唑化合物。同时本发明的化合物便于进入细胞，尤其是神经系统的细胞。
此外，本发明提供合成具有这种活性和选择性的化合物的方法，以及用于治疗需要抑制PDE的患者如哺乳动物包括人类的方法和相应的药物组合物。治疗优选用于涉及细胞内PDE4水平提高或cAMP水平降低的病状(disease state)，如包括神经综合症、尤其是那些与抑郁和/或记忆损伤有关的状态，最尤其是严重抑郁症和/或长期记忆损伤。具体而言，这种抑郁和/或记忆损伤至少部分是由于通过PDE4酶对细胞内cAMP水平的分解代谢而导致，或者这种受损状态可通过提高cAMP水平得以改善。在一个优选的方面，本发明化合物通过在不诱导呕吐或其它副作用的剂量下抑制PDE4酶来改善这种疾病。
具体实施方式
本发明涉及新化合物如芳基和杂芳基取代的吡唑化合物对PDE4的选择性抑制、制备这种化合物的方法、包含这种化合物的组合物、及其使用方法。
本发明包括选自通式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物以及其药物学可接受的盐：
其中
X为CH或N；
L为单键；CH2基团任选地被O、NH、NR1、或S代替的C1-C6直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素(优选为F)、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；(CH2)nCONH；(CH2)nCON(C1-6-烷基)；(CH2)nNHCO；(CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2(如键、CH2CONH、SO2、CH2CO2、CH2CO)；
n为0至3；
R1为含1至4个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基(如CH3、CHF2)；
R2为H，
含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3、CHF2)，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含1至4个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代(如环戊基)，
含有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代(如四氢呋喃基)，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代(如苄基、二氟苄基)，
含有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团(如环己烯基、环己二烯基、2，3-二氢化茚基、以及四氢化萘次甲基)，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代，
含8至16个碳原子、其中烯基部分具有高达5个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基(heterocyclic-alkylgroup)，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基或其组合取代，或者，
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基以及环丙基甲基)，其为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，R3为H，
含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如C2H5、CH(CH3)2、正丙基、正丁基、叔丁基)，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代(如环戊基、环己基)，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基(如OCF3)、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、酰氨基(如乙酰氨基)、咪唑基、吡啶基、吗啉基、哌啶基(piperadinyl)、哌嗪基、四唑基、烷基磺酰亚胺(如CH3SO2-NHCO-)、芳基磺酰亚胺(如C6H5SO2-NHCO-)或其组合一次或多次取代(如苯基、溴苯基、氰基苯基、硝基苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲氧基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基)，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如三氟甲基)、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基、酰氨基(如乙酰氨基)或其组合一次或多次取代(如吡啶基、甲基吡啶基、苯并噻唑基)，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如CF3)、卤代烷氧基(如OCF3)、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、酰氨基(如乙酰氨基)、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代(如苄基、甲基苄基、叔丁基苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、氟代苄基、二氟代苄基、三氟甲基苄基、三氟甲氧基苄基、氯代苄基、氨基苄基、硝基苄基、甲氧基羰基苄基、甲基磺酰基苄基、苯基乙基、苯丙基)，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如三氟甲基)、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代(如吡啶基甲基)，含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，或者，
含3至8个碳原子的烷氧基烷基；
R4为含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或者被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替(如CH3)；
R5为H，
含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替(如CH3、C2H5)；
R6为H，
含1至6碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基、或其组合一次或多次取代(如环戊基)，
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基以及环丙基甲基)，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，或者
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基，其为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代；
R7为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代；
R8为H、卤素、含1至6个碳原子的烷基、羧基、含2至6个碳原子的烷氧基羰基、含2至6个碳原子的-CO-烷基(如CH3CO)、或苯基，所述烷基中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素或羟基一次或多次取代(如CH3、C2H5、CF3、羟甲基、2-(2-羟基)丙基、羟甲基)；以及
R9为卤素(如F)。
本发明的方法方面提供一种治疗患有涉及cAMP水平下降和/或细胞内PDE4水平增加的疾病状态的患者(例如哺乳动物如人类)的方法，其包括向所述患者给药选自通式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物及其药物学可接受的盐：
Figure A20048001703300431
X为CH或N；
L为单键；CH2基团任选地被O、NH、NR1、或S代替的C1-C6直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素(优选为F)、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；(CH2)nCONH；(CH2)nCON(C1-6-烷基)；(CH2)nNHCO；(CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2(如键、CH2CONH、SO2、CH2CO2、CH2CO)；
n为0至3；
R1为含1至4个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基(如CH3、CHF2)；
R2为H，
含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3、CHF2)，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含1至4个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代(如环戊基)，
含有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代(如四氢呋喃基)，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代(如苄基、二氟苄基)，
含有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团(如环己烯基、环己二烯基、2，3-二氢化茚基、以及四氢化萘次甲基)，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代，
含8至16个碳原子、其中烯基部分具有高达5个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基或其组合取代，或者，
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基以及环丙基甲基)，其为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，R3为H，
含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如C2H5、CH(CH3)2、正丙基、正丁基、叔丁基)，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代(如环戊基、环己基)，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基(如OCF3)、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、酰氨基(如乙酰氨基)、咪唑基、吡啶基、吗啉基、哌啶基(piperadinyl)、哌嗪基、四唑基、烷基磺酰亚胺(如CH3SO2-NHCO-)、芳基磺酰亚胺(如C6H5SO2-NHCO-)或其组合一次或多次取代(如苯基、溴苯基、氰基苯基、硝基苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲氧基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基)，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如三氟甲基)、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基、酰氨基(如乙酰氨基)或其组合一次或多次取代(如吡啶基、甲基吡啶基、苯并噻唑基)，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如CF3)、卤代烷氧基(如OCF3)、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、酰氨基(如乙酰氨基)、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代(如苄基、甲基苄基、叔丁基苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、氟代苄基、二氟代苄基、三氟甲基苄基、三氟甲氧基苄基、氯代苄基、氨基苄基、硝基苄基、甲氧基羰基苄基、甲基磺酰基苄基、苯基乙基、苯丙基)，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基(如三氟甲基)、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代(如吡啶基甲基)，
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，或者，
含3至8个碳原子的烷氧基烷基；
R4为含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或者被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替(如CH3)；
R5为H，
含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替(如CH3、C2H5)；
R6为H，
含1至6碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基、或其组合一次或多次取代(如环戊基)，
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基以及环丙基甲基)，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，或者
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基，其为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代；
R7为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代；
R8为H、卤素、含1至6个碳原子的烷基、羧基、含2至6个碳原子的烷氧基羰基、含2至6个碳原子的-CO-烷基(如CH3CO)、或苯基，所述烷基中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素或羟基一次或多次取代(如CH3、C2H5、CF3、羟甲基、2-(2-羟基)丙基、羟甲基)；以及
R9为卤素(如F)。
根据进一步的化合物方面，本发明包括选自通式I、II、III、IV、V或VI的化合物及其药物学可接受的盐：
Figure A20048001703300501
其中，X为CH或N；
Y为CH或N；
L为单键；CH2基任选地被O、NH、NR1、或S代替的C1-C6直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素(优选为F)、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；(CH2)nCONH；(CH2)nNHCO；(CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2，
n为0至3；
R1为含1至4个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基；
R2为H，
含2至8个碳原子、其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替的烷基，
含1至8个碳原子、被卤素、氧基或其组合一次或多次取代的烷基，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含1至4个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团(如环己烯基、环己二烯基、2，3-二氢化茚基、以及四氢化萘次甲基)，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代，
含8至16个碳原子、其中烯基部分高达5个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或烷基部分被卤素、氧基、氰基或其组合取代，或者
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基以及环丙基甲基)，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代；
R3为H，
含1至8个碳原子的未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代的烷基，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氧基(如乙酰氧基)或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代(如吡啶基、甲基吡啶基、吖吲哚基)，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或者完全不饱和的杂环—烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代，
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基)，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，或者
含3至8个碳原子的烷氧基烷基；
R4为含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或者被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；
R5为H，
含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；
R6为H，
含1至6个碳原子烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基、或其组合一次或多次取代，
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基以及环丙基甲基)，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，或者
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代；
R7为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代；
R8为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代。
本发明进一步的方法方面提供一种治疗患有涉及cAMP水平下降或细胞内PDE4水平增加的疾病状态(如记忆损伤)的患者(例如哺乳动物如人类)的方法，其包括向患者给药选自通式I、II、III、IV、V或VI的化合物及其药物学可接受的盐：
其中，
X为CH或N；
Y为CH或N；
L为单键；CH2基任选地被O、NH、NR1、或S代替的C1-C6直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素(优选为F)、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；(CH2)nCONH；(CH2)nNHCO；(CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2，
n为0至3；
R1为含1至4个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基；
R2为H，
含2至8个碳原子的烷基，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
含1至8个碳原子、被卤素、氧基或其组合一次或多次取代的烷基，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含1至4个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团(如环己烯基、环己二烯基、2，3-二氢化茚基、以及四氢化萘次甲基)，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代，
含8至16个碳原子、其中烯基部分高达5个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或烷基部分可以被卤素、氧基、氰基或其组合取代，或者
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基以及环丙基甲基)，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代；R3为H，
含1至8个碳原子、未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代的烷基，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或优选为在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氧基(如乙酰氧基)或其组合一次或多次取代，
含有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或者完全不饱和的杂环—烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代，
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基和环丙基甲基基)，其可为未取代或被卤素、氧基烷基或其组合一次或多次取代，或者
含3至8个碳原子的烷氧基烷基；
R4为含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或者被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；
R5为H，
含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，
R6为H，
含1至6碳原子烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团所代替；
含3至8碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基、或其组合一次或多次取代，
含4至16个碳原子的环烷基烷基(如环戊基乙基以及环丙基甲基)，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基，酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，或者
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环—烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代；
R7为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团所代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代；
R8为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团所代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代。
本发明化合物可有效用于抑制或调节动物如哺乳动物尤其是人类的PDE4活性。这些化合物显示神经活性，尤其是这些活性影响认知，包括长期记忆。这些化合物也可有效用于治疗涉及cAMP水平下降的疾病。这包括但不限于炎性疾病。这些化合物还可用作抗抑郁剂，或者有效用于治疗精神分裂症的认知和阴性症状。
确定PDE4抑制活性、PDE4抑制活性的选择性以及抑制PDE4同工酶的选择性的试验在本领域已知。参见，如US 6,136,821，其公开内容在此处全部引入作为参考。
此处卤素是指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基是指直链或支链脂肪族烃基。适当的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、以及十二烷基。适当的烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
这些烷基可任选地有一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基代替。适当的烯基或炔基为1-丙烯基、2-丙烯基、1-丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基、以及3-甲基-2-丁烯基。
在芳烷基、杂环—烷基、环烷基烷基以及烷氧基烷基中，“烷基”是指通常含高达约13个碳原子的二价亚烷基。就芳烷基而言，该“烷基”部分优选为含2至10个碳原子。在杂环—烷基中，该“烷基”部分优选为含1至12个碳原子。在烷氧基烷基中，该“烷基”部分优选为含2至7个碳原子。在环烷基烷基中，该“烷基”部分优选为含1至13个碳原子。
就烷基是取代基(如芳基和环烷基上的烷基取代)或部分取代基(如在芳基上取代的烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、以及烷基磺酰基)而言，所述烷基部分优选为含1至12个碳原子，尤其是1至8个碳原子，特别是1至4个碳原子。
烷氧基是指其中烷基部分含1至8个碳原子、并且可以被如卤素取代的烷基-O-基团。适当的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、以及三氟甲氧基。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。
类似地，烷氧基羰基是指烷基-O-CO-基团，其中该烷基部分含1至8个碳原子。
烯基是指其中一个或多个-CH2-CH2-结构由-CH＝CH-所代替的含2至12个碳原子的直链或支链脂肪族基团。适当的烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基、以及2-戊烯基。在芳基烯基中，烯基是指优选为含2至5个碳原子的亚烯基(alkyenylene group)。
环烷基是指含3至8个碳原子、优选为4至6个碳原子、更优选为5个碳原子的单环、双环、或三环饱和烃基。适当的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、以及降冰片烷基(norbornyl)。其它适当的环烷基包括螺戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、双环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、双环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、以及双环[4.2.0]辛基。
该环烷基可以被卤素、氧基和/或烷基取代。卤素和烷基是优选的取代基。
环烷基烷基是指其中该环烷基和烷基部分如前所述的环烷基-烷基基团。适当的实例包括环戊基乙基和环丙基甲基。
作为基团或取代基本身或者作为基团或取代基的一部分的芳基是指包含6至14个碳原子、优选为6至12个碳原子、特别是6至10个碳原子的芳香碳环基团。适当的芳基包括苯基、萘基以及联苯基。取代的芳基包括被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、以及酰氧基(如乙酰氧基)一次或多次取代的上述芳基。
芳烷基是指芳基-烷基基团，其中该芳基和烷基部分如前所述。适当的实例包括1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、以及亚萘基甲基(naphthylenemethyl)。
芳基烯基是指芳基-烯基基团，其中该芳基和烯基部分与之前对芳基和烯基的描述一致。适当的实例包括3-芳基-2-丙烯基。
杂环基是指含一个或两个环以及总共5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和以及完全不饱和的杂环基团。优选地，该杂环基包含1至3个、尤其是1或2个选自N、O和S的杂环原子。适当的饱和及部分饱和的杂环基包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑啉基等。适当的杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、萘啶基、吖吲哚基(如7-吖吲哚基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。优选的杂环基和杂芳基包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、7-吖吲哚基、以及1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。
适当的杂环基是指在一个或多个位置被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、以及二烷基氨基取代的上述杂环基。
杂环—烷基是指杂环-烷基基团，其中该杂环和烷基部分如前所述。适当的实例为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、异喹啉基甲基、吡啶基乙基以及噻吩基乙基。
部分不饱和的碳环结构为包含5至14个碳原子、优选为6至10个碳原子的非芳香性单环或双环结构，其中该环结构包含至少一个C＝C键。适当的实例为环戊烯基、环己烯基、四氢化萘次甲基以及2，3-二氢化茚-2-基。
酰基是指含1至13个碳原子的烷酰基，其中该烷基部分可以被卤素、羟基、羧基、烷基、芳基和/或烷氧基取代；或者含7至15个碳原子的芳酰基，其中该芳基部分可被卤素、烷基、烷氧基、硝基、羧基和/或羟基取代。适当的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、以及苯甲酰基。
被取代的基团优选为含1至3个取代基，尤其是1或2个取代基。
R1优选为含1至2碳原子的烷基，其为未取代或取代，并且更优选为含1个碳原子。对于R1，取代的烷基优选为被卤素、尤其是F和Cl一次或多次取代。更优选地，R1为CH3或CF2H。
R2优选为含1至4个碳原子的烷基。对于R2，该取代的烷基优选为被卤素、尤其是F和Cl一次或多次取代。优选地，R2为未取代或被一个或多个F原子取代的含1至4个碳的烷基。
R2还可以优选为环烷基烷基，其中该“烷基”部分优选为含1至2个碳原子。R2还优选为含4至7个碳原子的环烷基。R2还优选为含5至7个原子并且包含1至2个选自O和S的杂环原子的饱和杂环基。更优选地，R2为含5个环原子并且包含1个选自O和S的杂环原子的饱和杂环基。R2还优选为苄基。
更具体而言，R2优选为烷基、卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、四氢呋喃基、或取代或未取代的芳烷基。更优选地，R2为CH3、C2H5、异丙基、CF2H、环丁基、环戊基、环丙基甲基、或3-四氢呋喃基。
R3也优选为芳香碳环基团，其优选为包含6至14个碳原子。更优选地，R3含6个碳原子且为苯基。R3优选为被一个或多个卤素(优选为F)、氰基、硝基、氨基、烷基(优选为甲基)、烷氧基(优选为甲氧基)或羧基(如苯基、溴苯基、硝基苯基、氟苯基、甲氧基苯基、羧基苯基、三氟甲氧基苯基、二甲基苯基)取代的苯基。
更优选地，R3为4-羧基苯基、2，3-二氟苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、或4-氟苯基。
R3还可以优选为环烷基，并且更优选为环己基或环戊基。R3还可以优选为烷基、更优选为乙基、CH(CH3)2、正丙基、正丁基、或叔丁基。
R3还优选为杂环基，更优选为噻唑基、吡啶基、或苯并噻唑基，其中在所有情况下可以被取代或未取代。
根据进一步优选，R3为芳烷基，如在所有情况下被取代或未取代的苄基或苯基乙基。更具体而言，R3为选自苄基、甲基苄基、叔丁基苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、羧基苄基、氟代苄基、二氟代苄基、三氟甲基苄基、三氟甲氧基苄基、氯代苄基、硝基苄基、甲氧基羰基苄基、以及苯基乙基的芳烷基。
R4优选为含1至3个碳原子的烷基，并且更优选地R4为CH3。R4优选为含1至3个碳原子的被取代的烷基，并且优选为被卤素尤其是F和Cl一次或多次取代。
R5优选为含1至3个碳原子的烷基。更优选地，R5为CH3或CH2CH3。
R6优选为含4至7个碳原子、更优选为5个碳原子且为环戊基的环烷基。
R7和R8各自优选为H。R8还可优选为烷基、氟代烷基、羟基烷基、羧基、含2至6个碳原子的烷氧基羰基(如乙氧羰基)、含2至6碳原子的-CO-烷基(如CH3CO)、或苯基。例如，R8可以为H、CH3、C2H5、CF3、羟基甲基、2-(2-羟基)丙基)、羧基、乙氧羰基、CH3CO、或苯基。
X优选为CH。
L优选为键、CH2、CH2CH2、CH2CO、CH2CO2、或CH2CONH。
下标n优选为0或1。
此外，本发明优选的PDE4抑制剂为下列子通式(subformula)Ia-Im、IIa-IIh、IIIa-IIIg、IVa-IVm、Va-Vh、VIa-VIg和VIIa-VIId所述的化合物，其对应于通式I、II、III、IV、V、VI、或VII但具有下列优选的基团：
  Ia或IVaIb或IVbIc或IVcId或IVdIe或IVe   R1为CH3或CF2H。R1为CH3或CF2H；并且R2为在所有情况下为被取代或未取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或芳基烷基。R1为CH3或CF2H；并且R2为CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基(优选为3-(3R)-四氢呋喃基)、或苄基。R1为CH3或CF2H；并且R2为CF2H、环丙基甲基、环戊基、或3-四氢呋喃基(优选为3-(3R)-四氢呋喃基)。R1为CH3或CF2H；并且
If或IVfIg或IVgIh或IVhIi或IVi   R3为芳基、杂环基、烷基、或环烷基。R1为CH3或CF2H；R3为芳基、杂环基、烷基、或环烷基；L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CO。R1为CH3或CF2H；并且R3为H、异丙氧基、2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基(如4-吡啶基)、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲基磺酰基苯基。R1为CH3或CF2H；R2为H、异丙氧基、CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基(优选为3-(3R)-四氢呋喃基)、2，3-二氟苄基、或苄基；并且R3为2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基(如4-吡啶基)、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲基磺酰基苯基。R1为CH3或CF2H；R2为CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基(优选为3-(3R)-四氢呋喃基)、2，3-二氟代苄基、或苄基；R3为H、异丙氧基、2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基(如4-吡啶基)、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲基磺酰基苯基；
Ij或IVj′Ik或IVk，Im或IVm   X为CH；并且L为CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CO、CH2CO2、SO2、CH2CONH、CO2或CH2SO2。R1为CH3或CF2H；R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基，4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基；并且L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH。R1为CH3或CF2H；R2为H、异丙氧基、CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基(优选为3-(3R)-四氢呋喃基)、2，3-二氟苄基、或苄基；R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基，4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基；并且L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH。R1为CH3或CF2H；R2为CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基(优选为3-(3R)-四氢呋喃基)、2，3-二氟代苄基、或苄基；R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、
IIa或VaIIb或VbIIc或VcIId或VdIIe或Ve   3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基；L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH；并且X为CH。R1为CH3或CF2H。R1为CH3或CF2H；并且R3为芳基、杂环基、烷基、或环烷基。R1为CH3或CF2H；并且R3为2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基(如4-吡啶基)、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲基磺酰基苯基。R1为CH3或CF2H；并且R4为CH3R1为CH3或CF2H；R3为2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基(如4-吡啶基)、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲基磺酰基苯基；并且
IIf或VfIIg或VgIIh或Vh   R4为CH3R1为CH3或CF2H；R3为2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基(如4-吡啶基)、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲基磺酰基苯基；R4为CH3；并且L为CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CO、CH2CO2、SO2、或CH2CONH。R1为CH3或CF2H；R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基；并且L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH；R1为CH3或CF2H；R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基；L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH；并且R4为CH3。
  IIIa或VIaIIIb或VIbIIIc或VIcIIId或VIdIIIe或VIeIIIf或VIfIIIg或VIgVIIa或VIIIaVIIb或VIIIb   R3为芳基、杂环基、烷基、或环烷基。R5为含1至3个碳原子的烷基。R6为含4至7个碳原子的环烷基。R3为芳基、杂环基、烷基、或环烷基；R5为CH2CH3；并且R6为环戊基。R3为芳基、杂环基、烷基、或环烷基；R5为CH2CH3；R6为环戊基。X为CH；并且L为键、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CO、CH2CO2、SO2、或CH2CONH。R3为4-甲氧基苯基或2-吡啶基甲基；R5为CH2CH3；R6为环戊基；X为CH；并且L为键、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CO、CH2CO2、SO2、或CH2CONH。R3为4-甲氧基苯基或2-吡啶基甲基；R5为CH2CH3；R6为环戊基；X为CH；并且L为键或CH2。R1为CH3；R2为F；并且R3为取代或未取代芳基或芳烷基。R1为CH3；
VIIc或VIIIcVIId或VIIId   X为CH；R2为F；R3为取代或未取代的苯基或苄基；L为键；并且R7和R8各自为H。R1为CH3；R2为F；R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基；并且L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH。R1为CH3；X为CH；R2为F；R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基；L为键、CH2，CH2CH2、或CH2CONH；并且R7和R8各自为H。
根据本发明优选的化合物，5-芳基-1-取代的吡唑和5-杂芳基-1-取代的吡唑(如通式IV、V和VI)通常比3-芳基-1-取代的吡唑和3-杂芳基-1-取代的吡唑要优选(如通式I、II、和III)。
根据本发明进一步优选的化合物方面，通式I、II、III、IV、V、VI、VII及VIII的化合物选自：
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑[也可以称为3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑]；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑[也可以称为3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑]；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑[也可以称为3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟代苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑]；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(4-氨基苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡唑[也可以称为2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-(2-甲基苯基)乙酰胺]；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]吡唑[也可以称为3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑[也可以称为2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺]；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑[也可以称为2-{3-[3，4-双(二氟代甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)吡唑[也可以称为2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-[2-(6-甲基吡啶基)]乙酰胺]；
1-(N-(2-氰基苯基)氨基羰基甲基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-N-(2-氰基苯基)-2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑[也可以称为3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1H-吡唑]；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(4-氨基苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(3-苯丙基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(3-苯丙基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-吡啶基甲基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吡唑]；
1-乙基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-乙基磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(1-丙基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(1-丙基)-1H-吡唑]；
1-苄基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-苄基磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑]；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]吡唑[也可以称为3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸[也可以称为2-{3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸]；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)吡唑[也可以称为3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸[也可以称为2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸]；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑[也可以称为3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基甲基]吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基甲基]-1H-吡唑]；
1-[N-(7-吖吲哚基)羰基甲基]-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-[N-(7-吖吲哚基)羰基甲基]-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑[也可以称为3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑]；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑[也可以称为3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-[2-(3，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟苄基)-3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑[也可以称为3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑]；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-苯基乙基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑]；
1-(乙酰苯-2-基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为2-{3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-1-苯基-1-乙酮]；
1-苄基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-苄基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-环戊基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环戊基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-羧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑[也可以称为3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(4-甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑]；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)吡唑[也可以称为3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑]；
5-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[2-(6-甲基吡啶基)-1H-吡唑；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基)吡唑[也可以称为[3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡唑-1-基]甲酸叔丁酯]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(甲基磺酰基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑]；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酸异丙酯；
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸异丙酯；
1-(2，3-二氟苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑；
N-(3-氟苯基)-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙酰胺；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(4-叔丁基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-苯基-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(1-丁基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(2-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(4-氯苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸；
N-环丙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-异丙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑；
1-环己基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-乙基-[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸；
1-(2，3-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺；
N，N-二乙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
1-(2，3-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮；
2-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮；
{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}甲酮(methanone)；
1-(4-溴苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吡唑；
1-(2，6-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-喹喔啉基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-唑；
1-苄基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-羧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸乙酯；
1-(2-羟基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-环丙基甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲氧羰基-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-[2-(6-氯吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(4-羧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-羧基苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
以及其生理学可接受的盐，其中在所有情况下该化合物可为对映体的混合物如外消旋体或非对映体的混合物形式，或为单一的对映体或单一的非对映体形式。
并且根据本发明的化合物方面，通式I、II、III、IV、V及VI的化合物选自：
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)吡唑；
1-(N-(2-氰基苯基)氨基羰基甲基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(3-苯丙基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-吡啶基甲基)吡唑；
1-乙基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(1-丙基)吡唑；
1-苄基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基甲基]吡唑；
1-[N-(7-吖吲哚基)羰基甲基]-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑；
3-[3-(2，3-二氟苄氧基)4-甲氧基苯基]吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-苯基乙基)吡唑；
1-(乙酰苯-2-基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-苄基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-环戊基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苯基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2-甲基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-吡唑；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基苯基)吡唑；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基苯基)吡唑；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(甲基磺酰基苄基)吡唑；
1-异丙氧羰基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；
或其生理学可接受的盐，其中在所有情况下该化合物可为对映体的混合物如外消旋体或非对映体的混合物形式，或为单一的对映体或单一的非对映体形式。
并且根据本发明进一步的化合物方面，通式I、II、III、IV、V或VI的化合物选自：
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)吡唑；
1-(N-(2-氰基苯基)氨基羰基甲基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]吡唑；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苯基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)吡唑；
1-异丙基氧羰基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；或其生理学可接受的盐，其中在所有情况下该化合物可为对映体的混合物如外消旋体或非对映体的混合物形式，或为单一的对映体或单一的非对映体形式。
并且根据本发明的优选的方法方面，通式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的化合物选自：
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑[也可以称为3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑]；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑[也可以称为3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑]；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑[也可以称为3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟代苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑]；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(4-氨基苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡唑[也可以称为2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-(2-甲基苯基)乙酰胺]；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]吡唑[也可以称为3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑[也可以称为2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺]；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑[也可以称为2-{3-[3，4-双(二氟代甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)吡唑[也可以称为2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-[2-(6-甲基吡啶基)]乙酰胺]；
1-(N-(2-氰基苯基)氨基羰基甲基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-N-(2-氰基苯基)-2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑[也可以称为3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1H-吡唑]；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(4-氨基苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(3-苯丙基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(3-苯丙基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-吡啶基甲基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吡唑]；
1-乙基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-乙基磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(1-丙基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(1-丙基)-1H-吡唑]；
1-苄基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-苄基磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑]；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]吡唑[也可以称为3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸[也可以称为2-{3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸]；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)吡唑[也可以称为3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑]；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸[也可以称为2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸]；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑[也可以称为3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基甲基]吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基甲基]-1H-吡唑]；
1-[N-(7-吖吲哚基)羰基甲基]-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-[N-(7-吖吲哚基)羰基甲基]-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑[也可以称为3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑]；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑[也可以称为3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-[2-(3，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟苄基)-3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑[也可以称为3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡唑[也可以称为1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑]；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-苯基乙基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑]；
1-(乙酰苯-2-基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为2-{3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-1-苯基-1-乙酮]；
1-苄基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-苄基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-环戊基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环戊基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-羧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-甲基苄基)吡唑[也可以称为3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑]；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑[也可以称为3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(4-甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑]；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)吡唑[也可以称为3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑]；
5-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[2-(6-甲基吡啶基)-1H-吡唑；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑[也可以称为1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑]；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基)吡唑[也可以称为[3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡唑-1-基]甲酸叔丁酯]；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(甲基磺酰基苄基)吡唑[也可以称为3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑]；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酸异丙酯；
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸异丙酯；
1-(2，3-二氟苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑；
N-(3-氟苯基)-2-(5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙酰胺；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(4-叔丁基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-苯基-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(1-丁基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(2-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(4-氯苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸；
N-环丙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-异丙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑；
1-环己基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-乙基-[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸；
1-(2，3-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺；
N，N-二乙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
1-(2，3-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮；
2-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮；
{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}甲酮；
1-(4-溴苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吡唑；
1-(2，6-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-喹喔啉基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-羧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸乙酯；
1-(2-羟基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-环丙基甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲氧羰基-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-[2-(6-氯吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(4-羧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-羧基苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
以及其生理学可接受的盐，其中在所有情况下该化合物可为对映体的混合物如外消旋体或非对映体的混合物形式，或为单一的对映体或单一的非对映体形式。
并且根据本发明进一步的方法方面，通式I、II、III、IV、V和VI的化合物选自：
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)吡唑；
1-(N-(2-氰基苯基)氨基羰基甲基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(3-苯丙基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-吡啶基甲基)吡唑；
1-乙基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(1-丙基)吡唑；
1-苄基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基甲基]吡唑；
1-[N-(7-吖吲哚基)羰基甲基]-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑；
3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-苯基乙基)吡唑；
1-(乙酰苯-2-基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-苄基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-环戊基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苯基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2-甲基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-吡唑；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基苯基)吡唑；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基苯基)吡唑；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(甲基磺酰基苄基)吡唑；
1-异丙氧羰基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；
以及其生理学可接受的盐，其中在所有情况下该化合物可为对映体的混合物如外消旋体或非对映体的混合物形式，或为单一的对映体或单一的非对映体形式。
并且根据本发明进一步的方法方面，通式I、II、III、IV、V或VI的化合物选自：
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)吡唑；
1-(N-(2-氰基苯基)氨基羰基甲基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]吡唑；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苯基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)吡唑；
1-异丙基氧羰基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；以及其生理学可接受的盐，其中在所有情况下该化合物可为对映体的混合物如外消旋体或非对映体的混合物形式，或为单一的对映体或单一的非对映体形式。
优选的方面包括包含本发明化合物与药物学可接受的载体以及任选地如下述的其它活性成分的药物组合物。进一步的优选方面包括一种抑制PDE4酶，尤其是同工酶的方法，如通过常规试验确定或此处所述的体外或体内(在动物内，如在动物模型中，或哺乳动物或人类中)试验；一种治疗精神病或神经综合症，如抑郁和记忆损伤，尤其是严重抑郁症和长期记忆、认知损伤或下降、记忆损伤等的方法；一种治疗哺乳动物如人类中PDE4活性介导的疾病状态如此处提及的那些疾病状态。
本发明方法包括但不限于：在需要这种提高的患者中提高认知的方法，治疗患有认知损伤或下降的患者的方法，治疗患有涉及cAMP水平下降的疾病的患者的方法，抑制患者中PDE4酶活性的方法，治疗患有因神经变性疾病引起的记忆损伤的患者的方法，治疗患有抑郁症的患者的方法，治疗患有过敏性或炎性疾病的患者的方法。所有方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物。该患者优选为人类。
本发明化合物可常规地制备。一些可利用的已知过程如下所述。所有的起始原料已知或者可以由已知的起始原料常规地制备。
起始原料的制备：
Z＝CHO，COCH3，B(OR10)2，或卤素
                      路线1
用于通式I和IV的起始原料如路线1中所示制备。这样，将适当地取代的苯甲醛3(X＝CH，N)与膦酸盐2置于Horner-Wadsworth-Emmons条件下。所得烯烃不经分离，而加热以促使环化[Almirante，N.；Cerri，A.；Fedrizzi，G.；Marazzi，G.；Santagostino，M.Tetrahedron Lett.1998，39，3287-3290]从而得到相应的吡唑5。
或者，3-取代的吡唑可由β-酮醛和肼来制备[Murray，W.；Wachter，M.；Barton，D.；Forenro-Kelly，Y.Synthesis，1991，18]或者利用在3位适当地、例如被溴或硼取代的吡唑通过各种钯偶联来制备。[Cacchi，S.；Fabrizi，G.；Carnaio，A.Syn.Lett.1997，959-961]。
吡唑氮上的取代是通过用适当的碱如NaH、LDA或K2CO3在极性非质子性溶剂中处理吡唑5来实现。之后接着加入亲电性的R3-L-X′，其中X′为适当的离去基团如卤素或磺酸酯(Cl、Br、甲磺酰基等)。得到取代的吡唑6a和6b的混合物，其中主要的异构体为1，3-二取代吡唑(6a)。这些异构体可以通过HPLC分离。
                     路线2
吡唑5与溴乙酸烷酯(优选为溴乙酸叔丁酯)反应得到吡唑取代的乙酸酯。这些酯要么通过酸如三氟乙酸要么通过碱如氢氧化钠进行苷化得到乙酸衍生物6a和6b(L＝CH2CO，R3＝H)。用二氯亚砜或草酰氯处理得到的乙酸产物生成相应的酰氯。随后与亲核体如胺(如苯胺)反应得到乙酰胺衍生物6a和6b(如L＝CH2CONH，R3＝苯基)。类似地，该乙酸衍生物(L＝CH2CO2，R3＝H)可用HBTU或适当的偶联剂(如DCC、HOBT等)与胺类化合物处理得到所需的乙酰胺类似物6a和6b。
或者，(路线3)其中R2＝芳烷基、烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环—烷基的6a类化合物要么通过在苯酚7a和适当的醇(R2OH)之间进行Mitsunobu反应来制备，要么与适当的亲电体R2-X′(X′为适当的离去基团如卤素或磺酸酯(Cl、Br、甲磺酰基等))以及适当的碱(如K2CO3、NaH、NaOH)进行烷基化来制备。(R2＝芳烷基、烷基、环烷基、杂烷基、环烷基烷基、杂环基以及杂环—烷基)
6a类的3-芳氧基以及3-杂芳氧基吡唑衍生物(即其中R2为芳基或杂芳基)可通过苯酚7b与芳基硼酸利用铜催化剂在胺类碱存在下进行交叉偶联反应来制备。适当的铜催化剂包括二乙酸铜、氯化铜(II)等。通常，可利用卤代溶剂如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。常用的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、以及吡咯烷。或者，3-芳氧基和3-杂芳氧基吡唑化合物可采用与之前对3-苯氧基咯利普兰所述的以碘代苯和3-羟基咯利普兰为起始原料利用Ullman类偶联反应类似的方法来合成[Schmiechen，R.；Horowski，R.；Palenschat，D.；Paschelke，G.；Wachtel，H.；Kehr，W.，4-(polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones.，于1980年3月18日提交的美国专利4,193,926]。另一种位置异构体(regioisomer)6b可采用类似的方式形成。
                       路线3
通式II和V的化合物采用类似的方法从醛8开始合成。对于这些反应，应该在形成吡唑之前将酮进行保护并可在之后去保护。适当的保护基包括但不限于缩酮和环状缩酮。
通式III和VI的化合物可采用类似的方法从醛9开始合成。[Marfat，A.，等，″Indazole Derivatives and Their Use as Inhibitors ofPhosphodiesterase Type IV and the Production of Tumor Necrosis FactorTNF，美国专利No.6,262,040.]
Figure A20048001703301051
1，5-吡唑的合成
A.交叉偶联反应
可选择地，1，5-二取代的通式IV到VII的化合物可以从1-羟基吡唑10(路线4)来制备(Eskildsen，J.，Vedso，P，Begtrup，M.，Synthesis，2001，1053-1056.Eskildsen，J.，Kristensen，J.，Vedso，P.，Begtrup，M.，J.OrgChem，2001，66，8654-8656.Paulson，A.S.，Eskildsen J.，Vedso，P.，Begtrup，M.，J.Org.Chem.，2002，67，3904-3907)。因而，将1-羟基吡唑10与亲电体如溴苄或α-溴乙酸酯的CHCl3溶液加热至60-100℃生成2-取代-吡唑-1-氧化物11。之后在卤化溶剂如CHCl3中用POCl3或POBr3处理生成5-卤-1-取代的吡唑12。该5-卤-1-取代的吡唑可与芳基硼酸2(z＝B(OH)2)发生交叉偶联类反应，或者可以金属化(如卤素—镁交换，用ZnCl2进行金属转移(transmetalation)用于与芳基卤化物2(Z＝卤素)发生Negishi类反应。
路线4
或者，1，5-二取代的吡唑6b可从2-芳基二噻烷13经三步合成来制备。因而，二噻烷中间体13可通过醛3与丙烷二硫醇以及Lewis酸催化剂如BF3-Et2O在非质子性溶剂中反应来制备(Hatch，R.P.，Shringarpure，J.，Weinreb，S.M.，J.Org.Chem.，1978，43，4172-4177)。之后烷基锂产生的二噻烷阴离子与适当地取代的氧化物反应生成2，2-二取代的二噻烷14。醇14氧化成保护的β-酮二噻烷，接着用适当地取代的肼盐处理生成1，5-二取代的吡唑6b。
路线5
制备6b类1，5-二取代的吡唑的另一种方法是通过1，3-二酮衍生物16与取代的肼的缩合反应(参考：Nakamura，Toshio等，J Med Chem，2003，46，5416；Penning，T.D.，等，J.Med.Chem.，1997，40，1347-1365.)。该反应对于1，5对1，3-二取代的吡唑的选择性取决于R8处取代的不同。当R8为吸电子基如羧酸酯或三氟甲基或小基团如氢时，1，5-二取代的吡唑的生成占优势。起始物1，3-二酮衍生物16是通过苯乙酮衍生物15与氢化钠及适当地取代的醋酸乙酯反应来制备。
路线6
采用类似的方式，烯胺17经过与适当地取代的肼反应生成目标吡唑6b(参考Yang，Ji，等，J.Med.Chem.2004，47(6)，1547)。
路线7
Figure A20048001703301072
通式VIII的化合物也可以利用上述总方法来制备。
本领域的普通技术人员将认识到，通式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的某些化合物可存在不同的几何异构体形式。此外，本发明的若干化合物拥有一个或更多个不对称原子并因此可以存在光学异构体形式以及存在其外消旋或非外消旋混合物形式，以及非对映异构体和非对映异构体混合物的形式等。例如，在3-四氢呋喃结构(R2)中，在3-环位的碳原子将会是手性的。所有这些化合物包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋体、对映体的非外消旋混合物、基本纯的以及纯的对映体都处在本发明范围内。基本纯的对映体包含不多于5重量％的对应的相反对映体，优选为不多于2重量％，最优选不多于1重量％。
该光学异构体可以根据常规方法分离外消旋混合物来获得，例如通过利用任选地活性的酸或碱形成非对映体盐，或形成共价非对映异构体。
适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸以及樟脑磺酸。非对映异构体混合物可以基于其物理和/或化学差异通过本领域技术人员熟知的方法来分离成各非对映异构体，例如，通过色谱法或分馏结晶。然后将该任选地活性的碱或酸就从所分离的非对映体盐上释放出来。
一种分离光学异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(如手性HPLC柱)，任选地选择利用或不用常规的衍生化法来最佳化对映体的分离。适当的手性HPLC柱是由Diacel制造，在众多之中通常可选择如Chiracel OD和Chiracel OJ。经或未经衍生化的酶分离也是有效的。通式I-VIII的光学活性化合物也同样通过在手性合成过程中在不引起外消旋化的反应条件下利用光学活性起始原料获得。
此外，本领域的普通技术人员将认识到这些化合物可有效用于不同的富含同位素的形式，如2H、3H、11C、13C和/或14C的含量富集。在一个特殊的具体实施方案中，该化合物被氘化。这种氘化形式可以通过美国专利No 5,846,514和6,334,997中所述的方法来制备。如美国专利No.5,846,514和6,334,997中所述，氘化可以改善功效并增加药物作用时间。
氘取代的化合物可利用下述不同方法来合成：Dean，Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis and Applications of RadiolabeledCompounds for Drug Discovery and Development.[In：Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110 pp.CAN 133：68895 AN 2000：473538CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.The Synthesis ofRadiolabeled Compounds via Organmetallic Intermediates.Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN 112：20527 AN 1990：20527 CAPLUS；以及Evans，E.Anthony.Synthesis ofradiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081，CAN 95：76229AN 1981：476229CAPLUS。
本发明还涉及如此处所述的化合物的有效形式，如本发明能够制备盐或前药的所有化合物的药物学可接受的盐或前药。药物学可接受的盐包括那些通过将用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐来获得，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐以及柠檬酸盐。药物学可接受的盐还包括将那些用作酸的主要化合物与适当的碱反应以形成如钠、钾、钙、镁、铵以及胆碱盐。本领域技术人员将进一步认识到所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过将该化合物与适当的无机或有机酸经过许多已知方法中的任何一种反应来制备。或者，可以将本发明化合物与适当的碱通过各种已知的方法反应来制备碱金属或碱土金属盐。
下列为能够通过与无机或有机酸反应来获得的酸式盐(acid salt)的进一步实施例：乙酸盐、乙二酸、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、安息酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐(nicotinates)、2-萘磺酸盐、草酸盐、palmoates、果胶酯酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐以及十一酸盐。
优选地，所形成的盐向哺乳动物给药是药物学可接受的。然而，化合物药物学不可接受的盐可适当地用作中间体，如以盐的形式分离该化合物然后可将用碱性试剂将该盐转化回游离碱化合物。如果需要，然后该游离碱转化为药物学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可单独给药或作为组合物的活性成分给药。因而，本发明还包括含一种或更多种药物学可接受的载体的一种或更多种通式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物的药物组合物。
有许多描述制备各种适于给药本发明化合物的剂型的方法的标准参考书目可利用。其中包含潜在的剂型和制剂，如在《药物赋形剂手册》，美国制药协会(最新版本)；《药物剂型：片剂》(Lieberman、Lachman和Schwartz，编辑)最新版本，Marcel Dekker，Inc.，出版，以及《Remington′s制药科学》(Arthur Osol，编辑)，1553-1593(最新版本)。
鉴于其高水平的选择性PDE4抑制作用，本发明的化合物可以向需要抑制PDE4的任何人给药。给药可以根据患者的需要来实现，如口服给药、鼻腔给药、非胃肠道(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、以及输注)给药、吸入给药、直肠给药、阴道内给药、局部给药以及眼部给药。
各种固体口服剂型可用于本发明化合物给药，包括固体剂型如片剂、软胶囊(gelcap)、胶囊、胶囊形片剂、颗粒剂、锭剂、本体散剂(bulkpowder)。本发明化合物可以单独给药或者与各种药物学可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)以及本领域所熟知的赋形剂包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润滑剂等联合给药。限时释放(time release)胶囊、片剂以及凝胶同样也有利于给药本发明化合物。
各种液体口服剂型也可以用于本发明化合物给药。包括含水和不含水溶液、乳剂、混悬剂、糖浆、以及酏剂。这种剂型还包括本领域所熟知的适当惰性稀释剂如水，以及本领域所熟知的适当赋形剂如防腐剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂以及用于乳化和/或混悬本发明化合物的物质。本发明化合物可以采用等渗无菌溶液的形式通过注射给药，如静脉内注射。其它制剂也可使用。
用于直肠给药本发明化合物的栓剂可通过将该化合物与适当赋形剂如可可脂、水杨酸酯以及聚乙二醇混合来制备。用于阴道内给药的剂型可以采用除活性成分外还包含本领域所熟知的适当载体的阴道栓剂(pessary)、塞(tampon)、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂、或喷雾剂的形式。
对于局部给药，该药物组合物可采用适于对皮肤、眼部、耳部以及鼻部给药的乳膏、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶、溶液、糊剂、散剂、喷雾剂、以及滴剂的形式。局部给药还可以包括通过诸如透皮贴片的方法透皮给药。
也可以制成适于通过吸入给药的气雾剂剂型。例如，用于治疗呼吸道疾病时，本发明化合物可以采用散剂形式(如微粒化的)或采用雾化的溶液或混悬剂的形式通过吸入给药。该气雾剂剂型可以装入压缩的可接受的推进剂中。
该化合物可以作为单独的活性物质给药或与其它药物学物质如用于治疗认知损伤和/或治疗精神病的其它药物如其它PDE4抑制剂、钙离子通道阻滞剂、胆碱能药物、腺苷受体调节剂、ampakines NMDAR调节剂、mGluR调节剂、以及胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利佛斯狄明(rivastigmine)、以及加兰他敏)联合给药。在这种联合给药中，各个活性成分可以按照其通常的剂量范围给药或者以低于其通常的剂量范围的剂量给药。
本发明进一步包括涉及PDE4酶的抑制的治疗方法。因此，本发明包括在动物如哺乳动物、尤其是人类中选择性抑制PDE酶的方法，其中该抑制作用具有治疗效果，如该抑制作用可减轻涉及神经综合症如记忆尤其是长期记忆缺失的疾病。该方法包括向需要的动物、特别是哺乳动物、最特别为人类以抑制剂量的如此处公开的化合物，单独或作为组合物的一部分给药。
该记忆损伤的病症表现为学习新知识的能力受损和/或不能想起以前已学习的知识。记忆损伤是痴呆的一种主要症状，并且也可以是与下列疾病相关的症状：如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克—雅二氏病、HIV、心血管病、脑部创伤以及与年龄相关的认知衰弱。
痴呆是包括记忆缺失以及额外的区别于记忆的智力损伤的疾病。本发明包括治疗患有各种痴呆形式的记忆损伤的患者的方法。根据其起因对痴呆进行分类，其包括：神经变性痴呆(阿尔茨海默氏病、帕金森病、皮克氏病)、脉管型(梗塞、出血、心脏病)、血管与阿尔茨海默氏病混杂型、细菌性脑膜炎、克—雅二氏病、以及多发性硬化症)、创伤型(硬脑膜下血肿或创伤性脑损伤)、传染型(HIV)、中毒型(重金属、乙醇、药物)、代谢型(维生素B12或叶酸缺乏)、CNS缺氧型、库欣氏综合症、精神病型(抑郁症和精神分裂症)以及脑积水。
本发明还包括治疗区别于痴呆的记忆缺失，包括轻度认知障碍(MCI)以及年龄相关的认知衰弱的痴呆的方法。本发明包括治疗由于疾病包括亨廷顿氏病和唐氏综合症引起的记忆损伤的方法。根据另一方面，本发明包括治疗因麻醉剂、化疗、放疗、术后创伤、创伤后压力症(PTSD)、肥胖症、以及糖尿病引起的记忆缺失。
本发明化合物还可用于治疗精神分裂症、双向性或躁狂性抑郁症、严重抑郁症、药物成瘾(drug addiction)。PDE4抑制剂可用于提高cAMP水平并预防神经元凋亡。已知PDE4抑制剂还可以抗炎。预防神经元凋亡以及抑制炎性反应的联合作用使得这些化合物可有效用于治疗由任何疾病或损伤包括中风、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、amyolaterosclerosis(ALS)、以及多系统萎缩症(MSA)、以及脊椎损伤引起的神经变性疾病。
已证明PDE4抑制剂可对人类产生抗抑郁作用并在抑郁的动物模型中产生抗抑郁样作用。对患有严重抑郁症的人类进行的临床研究已经证明PDE4抑制剂咯利普兰的功效，其中在某些研究中获得与地昔帕明相当的结果[Bobon D，Breulet M，Gerard-Vandenhove MA，Guito-Goffoul F，Plomteux G，Satre-Hemandez M，Schratzer M，Troisfontaines B，von Frenckell R，Wachtel H(1988)Is PhosphodiesteraseInhibition a New Mechanism of Antidepressant Action？Eur Arch PsychiatrNeurol Sci.238：2-6；Meya U，Wachtel H，Sastre-Hernandez M(1991)Inhibition of Phosphodiesterase as an Antidepressive Mechanism：ClinicalProperties of Rolipram.In Ansseau M，von Frenckell，Franck G(eds)Biological Markers of Depression：State of the art.Elsevier SciencePublishers B.V.，Pp.209-213；Zhu J，Mix E，Winblad B(2001)TheAntidepressant and Anti-inflammatory Effects of Rolipram in the CentralNervous System.CNS Drug Reviews 7：387-398]。咯利普兰在许多抗抑郁活性的生化和行为临床前模型中具有活性[Wachtel H(1983)PotentialAntidepressant Activity of Rolipram and other Selective Cyclic Adenosine3′，5′-Monophosphate Phosphodiesterase Inhibitors.Neuropharmacology 22：267-272；以及Wachtel H.，Schneider HH(1986)Rolipram，a novelantidepressant drug，reverses the hypothermia and hypokinesia ofmonoamine-depleted mice by an action beyond postsynaptic monoaminereceptors.Neuropharmacology 25：1119-1126]。最近，对咯利普兰的研究证明该化合物在抗抑郁活性的悬尾和强迫游泳模型中具有功效；这些作用在经转基因改良而缺乏PDE4D亚型的动物中被消除，这表明咯利普兰的抗抑郁作用是由其对PDE4酶尤其是PDE4D亚型的抑制介导的。[Zhang H-T，Huang Y.Jin S-L，Frith SA，Suvarna N，Conti M，O′DonnellJM(2002)Antidepressant-like Profile and Reduced Sensitivity to Rolipramin Mice Deficient in the PDE4D Phosphodiesterase Enzyme.Neuropsychopharmacology 27：587-595]。
因此，依照一个优选的具体实施方案，本发明包括治疗患有由于如因衰老引起的轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克—雅二氏病、抑郁症、衰老、脑部创伤、中风、CNS缺氧、大脑老化、多发梗塞性痴呆及其它神经性疾病、以及HIV和心血管病引起的记忆损伤的患者的方法，其包括给药有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物或其药物学可接受的盐。
如上所述，本发明化合物还具有抗炎活性。结果，本发明化合物克用于治疗各种过敏性和炎性疾病，尤其是以环AMP水平下降和/或磷酸二酯酶4水平升高为特征的疾病状态。因此，根据本发明另一具体实施方案，提供一种治疗过敏性和炎性疾病状态的方法，其包括给药有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物或其药物学可接受的盐。该疾病状态包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性梗塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、esoniophilic肉芽瘤、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡性结膜炎、克罗恩氏病、心肌和大脑再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人型呼吸窘迫综合症、囊肿性纤维化、肺气肿、动脉再狭窄、动脉硬化(artherosclerosis)、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、麻痹性痴呆(pyresis)、糖尿病、肺尘症、慢性梗塞性气管病(chronic obstructive airways disease)、慢性阻塞性肺病、毒性和变应性接触性皮炎、播散性神经性皮炎、脂溢性湿疹、单纯性苔藓(lichensimplex)、晒斑、肛门与生殖器区瘙痒病(pruritis)、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡性及大面积的脓皮病(follicular and wide-areapyodermias)、内因性和外因性痤疮、红斑痤疮、Beget′s病、过敏性紫癜性肾炎、炎症性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠疾病、自身免疫性疾病、骨质疏松症等。该化合物也可用于治疗患有以NMDA功能下降为特征的疾病如精神分裂症的患者的方法中。该化合物还可用于神经元再生。该化合物还可用于治疗以PDE4水平升高为特征的精神病，如各种形式的抑郁症，如躁狂性抑郁症、严重抑郁症、以及与精神病和神经性疾病有关的抑郁症。该化合物还可用于神经发生。
利用三取代的苯基衍生物治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、过敏性鼻炎、和其它炎性疾病以及抑制肿瘤坏死因子为本领所熟知。参见，如WO 98/58901、JP 11-189577、JP 10-072415、WO 93/25517、WO94/14742、US 5,814,651、以及US 5,935,978。这些参考文献记载了据说具有PDE4抑制活性的1，3，4-三取代的苯基化合物。它们还记载了确定PDE4抑制活性的试验，以及合成这类化合物的方法。这些文件的全部公开内容并入此处作为参考。
PDE4抑制剂可用来治疗或改善骨质疏松症、用作抗生素、通过从动脉粥样硬化损伤中动员胆固醇治疗心血管疾病、治疗类风湿性关节炎(RA)、长期抑制移植后间充质细胞增殖、治疗良性前列腺增生继发的尿道阻塞、抑制趋化现象以及减少结肠癌细胞的入侵、治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)、抑制子宫收缩、降低肺部脉管缺血—再灌注损伤(IRI)、角膜水合、抑制IL-2R表达从而消除HIV-1DNA核进入记忆T细胞、增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌、预防并治疗大肠炎、以及抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明还适用于治疗一类已知为多谷氨酰胺重复病(polyglutamine-repeat)的病症。这些疾病具有共同的致病性突变。在基因组内编码氨基酸谷氨酰胺的CAG重复的扩增导致产生具有扩增的多谷氨酰胺区的突变蛋白。例如，亨廷顿氏病与亨廷顿蛋白的突变有关。在没有患亨廷顿病的个体中，亨廷顿具有包含约8至31个谷氨酰胺残基的多谷氨酰胺区。对于患有亨廷顿病的个体而言，亨廷顿具有包含37个以上谷氨酰胺残基的多谷氨酰胺区。除亨廷顿病(HD)外，其它熟知的多谷氨酰胺重复疾病以及相关蛋白为：齿状核红核苍白球丘脑小体萎缩(Dentatorubral-pallidoluysian Atrophy)、DRPLA(atrophin-1)；1型脊髓小脑性共济失调(ataxin-1)；2型脊髓小脑性共济失调(ataxin-2)；3型脊髓小脑性攻击失调，也称为Machado-Joseph病，MJD(ataxin-3)；6型脊髓小脑性攻击失调(α1a-电压依赖性钙通道)；7型脊髓小脑性攻击失调(ataxin-7)；以及脊髓和延髓肌肉萎缩，SBMA，也熟知为肯尼迪病(雄激素受体)。
因此，本发明的另一方面提供治疗多谷氨酰胺重复病或CAG重复扩增病的方法，其包括向患者尤其是人类给药治疗有效量的式I-VIII的化合物。另一实施方案提供治疗亨廷氏病(HD)、齿状核红核苍白球丘脑小体萎缩(DRPLA)、1型脊髓小脑性攻击失调、2型脊髓小脑性攻击失调、3型脊髓小脑性攻击失调(Machado-Joseph病)、6型脊髓小脑性攻击失调、7型脊髓小脑性攻击失调、或脊髓和延髓肌肉萎缩的方法，其包括向患者尤其是人给药治疗有效量的式I-VIII的化合物。
本发明的化合物可作为单一的活性物质或与其它药物学物质如其它用于治疗认知损害和/或治疗精神病的物质如其它PDE4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药物、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利佛斯狄明、以及加兰他敏)联合给药。在这些联合中，各种活性成分或根据它们通常的剂量范围或低于它们通常的剂量范围给药。
本发明的化合物的剂量依赖于许多因素包括用于治疗的具体病症、症状的严重程度、给药的途径、剂量间隔频率、应用的具体化合物、该化合物的效力、毒性特征、药物动力学特征及出现的毒副作用等因素。
本发明的化合物典型地在常规应用如上述已知的化合物的PDE4抑制剂的哺乳动物中以如上述已知的化合物的PDE4抑制剂的剂量水平给药。例如，该化合物可以单剂量或多剂量通过口服以通常0.001-100mg/kg/天如0.01-100mg/kg/天、优选为0.1-70mg/kg/天、尤其为0.5-10mg/kg/天的剂量水平给药。单位剂量形式通常可包含0.01-1000mg的活性化合物，如0.1-50mg的化合物。对于静脉内给药，该化合物可以单剂量或多剂量在如0.001-50mg/kg/天，优选为0.001-10mg/kg/天，尤其为0.01-1mg/kg/天的剂量水平给药。单位剂量形式可包含如0.1-10mg的活性化合物。
在本发明方法的实施中，当然应理解对于特殊的缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等不是限定性的，而应理解为包括在进行讨论的具体环境下当本领域普通技术人员认为有意义或有价值的所有相关的材料。如通常能够将一种缓冲系统或培养介质替换为另一种而仍能得到若不相同即相似的结果。本领域技术人员充分了解这些系统和方法，从而在应用此处所公开的方法时不用进行不必要的试验就可以使这些替换最优地服务于其目的。
本发明将进一步通过下述非限制性的实施例进行描述。在公开这些实施例中，应谨记相关领域的技术人员毫无疑问将提出根据本发明公开的其它的和不同的实施方案。
在前述和下述的实施例中，所有温度都未经校正地表示为摄氏度；除非特别说明，所有的部分数及百分数均为以重量计。
上述及以下所引用的全部申请、专利和出版物、包括于2003年4月18日提交的美国临时申请NO.60/463,725的公开内容全部并入此处作为参考。
实施例
实施例1
实施例1A：4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯甲醛的合成
将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(7.6g；50mmol)溶于THF(200mL)中，接着加入(S)-3-羟基四氢呋喃(6.0mL；75mmol)和三苯基膦(19.7g；75mmol)。将所得溶液冷却至5℃并在约10分钟内滴加偶氮二甲酸二异丙酯(14.8mL；75mmol)。将该澄清的橙色溶液于环境温度下搅拌16小时。使用1∶1的己烷/乙酸乙酯的薄层色谱来检测反应完全。减压下除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯(60mL)中并用20％的亚硫酸氢钠水溶液萃取两次(150ml/次萃取)。合并提取液、用乙酸乙酯洗涤(75ml)。水层用固体氢氧化钠(26g)碱化，然后用乙酸乙酯3×150mL萃取(150ml/次萃取)。合并有机提取液，用40ml盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩得到淡黄色油状物7.4g(66％)。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ2.2-2.4(m，2H)；3.8-4.1(m，7H)；5.0(m，1H)；7.0(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(d，1H)；9.9(s，1H)。ES-MS[M+H]+＝223.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
1-溴-4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯。
4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯甲醛。
实施例1B：3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃羟苯基]-1H-吡唑的合成
Figure A20048001703301181
将氢化钠(含量60％保存于矿物油中，1.51g，37.7mmol)悬浮于THF(20mL)中，冷却至5℃接着于约10分钟内加入二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(diethoxyphosphorylacetaldehyde tosylhydrazone)(6.51g，18.7mmol)的THF(20mL)溶液。于5℃搅拌30分钟后，用4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯甲醛(2.84g，12.8mmol)的THF(20mL)溶液处理该黄色悬浊液，于室温下搅拌1小时后置80℃油浴下搅拌16小时。冷却至室温后，将该反应液倒入5％的NaH2PO4水溶液中并用乙酸乙酯萃取。提取液用水、盐水洗涤、用Na2SO4干燥、浓缩得到黄色固体。自乙酸乙酯重结晶分两批(in two crops)得到1.9g(57％)的浅黄色固体3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑。(mp149-151℃)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.23(m，2H)，3.85-4.10(m，4H)，3.89(s，3H)，5.02(m，1H)，6.54(m，1H)，6.92(m，1H)，7.25(m，2H)，7.60(m，1H)；MS[M+H]＝261。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
A.3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑
B.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑
C.3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
D.3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
E.3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)吡唑
F.3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑
实施例2：1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑的合成
Figure A20048001703301191
室温下将3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑(243mg，0.96mmol)溶于DMF(8mL)中并在搅拌下用氢化钠(75mg，1.86mmol)处理3小时。该反应混合物用2，3-二氟苄基溴(0.35mL，2.79mmol)的DMF(1mL)溶液处理，并于室温下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释该反应液，并用水洗涤三次、用盐水洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥、浓缩得到油状物，该油状物可通过使用己烷/乙酸乙酯梯度的硅胶柱进行纯化。合并含有该化合物的试管，减压蒸发得到327mg(90％)1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑，为无色油状物。MS[M+H]＝387；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.23(m，2H)，3.8-4.1(m，4H)，3.92(s，3H)，5.1(m，1H)，5.4(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9(m，2H)，6.95-7.11(m，2H)，7.3(m，2H)，7.45(s，1H)。同时生成含有(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑的副产物，该副产物可以通过制备HPLC分离(参见如实施例3)。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备(在某些情况下，同时生成5-位置异构体并可以通过本领域已知的如制备HPLC方法而分离)：
A.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑
B.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑
C.3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑
D.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑
E.1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑
F.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑
G.1-(4-氨基苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
H.3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑
I.3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑
J.1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
K.1-(4-氨基苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
L.1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
M.1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
N.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(3-苯丙基)-1H-吡唑
O.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吡唑
P.1-乙基磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
Q.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(1-丙基)-1H-吡唑
R.1-苄基磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
S.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑
T.3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑
U.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰甲基]-1H-吡唑
V.1-[N-(7-吖吲哚基)羰甲基]-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
W.1-(2，3-二氟苄基)-3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-吡唑
X.1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑
Y.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑
Z.2-{3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-1-苯基-1-乙酮
AA.1-苄基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
AB.1-环戊基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
AC.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[2-(6-甲基吡啶基]-1H-吡唑
AD.1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑
AE.3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑
AF.3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑
AG.3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑
AH.3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑
AI.1-(2-甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
AJ.1-(2-环丙基甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
实施例3：
1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
Figure A20048001703301221
及1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
将3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑(78mg，0.3mmol)的DMF(2mL)溶液用氢化钠(含量60％保存于油中，24mg，0.6mmol)处理并于室温下搅拌3小时。然后用(溴甲基)环己烷(0.13mL，0.9mmol)的DMF(0.8mL)溶液处理该反应混合物并于环境温度下搅拌16小时。用乙酸乙酯(60mL)稀释该混合物、用水(2×20mL)及盐水(1×15mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩得到250mg的油状物，该油状物使用梯度为10％-30％的乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱进行分离。浓缩馏分后经LCMS测定得到由比例为3∶5∶1的位置异构体混合物组成的油状物92mg。将该位置异构体混合物置于1mL的乙腈/水(3∶2，含有0.1％的蚁酸)中，通过使用Waters C18，5um，30×100mm色谱柱的制备HPLC以45mL/min的流速进行分离。使用含有0.1％蚁酸的梯度为在6分钟内35-80％的乙腈/水为流动相，利用Waters 2996PDA检测器在248nm处控制收集(trigger collection)。实施基线分离，在洗脱7.61min处得到峰A、洗脱8.15min处得到峰B。含有各种位置异构体的试管用Genevac HT4 Series II蒸发仪浓缩得到分别均为无色油状物的1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑14mg(峰A：保留时间＝7.61min)及1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑54mg(峰B：保留时间＝8.15min)。两个峰均显示[M+H]＝357。对于峰A，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.80(m，2H)，1.1-1.3(m，3H)，1.4-1.7(m，5H)，1.9(m，1H)，2.2(m，2H)，3.8-4.2(m，9H)，4.97(s，1H)，6.22(s，1H)，6.82(s，1H)，6.96(s，2H)，7.55(s，1H)。对于峰B：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.80(m，2H)，1.1-1.3(m，3H)，1.4-1.7(m，5H)，1.9(m，1H)，2.2(m，2H)，3.8-4.2(m，9H)，5.08(s，1H)，6.44(s，1H)，6.9(d，1H)，7.35(m，3H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
A.1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑
B.2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基苯基]-吡唑-1-基}乙酸异丙酯
C.1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基苯基]-1H-吡唑
实施例4
中间体B：2-乙酰基-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃的合成
将2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃(1.0g，5.3mmol)溶于冰乙酸(29mL)中，随后加入乙酸钠(1.3g，15.8mmol)。接着于室温下滴加溴(0.26mL，5.26mmol)的冰乙酸(10mL)溶液处理，随后搅拌一小时。在真空下除去溶剂。残余物溶于水、用二氯甲烷萃取三次。合并的有机提取液用2％的碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用梯度为50-100％的二氯甲烷/己烷经硅胶纯化得到白色固体产物(1.00g，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.44(s，1H)，7.32(d，1H)，6.80(d，1H)，4.0(s，3H)，2.62(s，3H)。
中间产物C：4-溴-7-甲氧基-2-[2-甲基-(1，3-二氧戊环)-2-基]苯并呋喃的合成
在苯(37mL)中用Dean Stark装置将2-乙酰基-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃(0.50g，1.86mmol)、5mL乙二醇以及PPTS(46mg，0.186mmol)溶液回流过夜。将该反应液冷却至室温、用碳酸氢钠水溶液洗涤、硫酸钠干燥，并在真空下蒸发得到293mg(50％)油状物4-溴-7-甲氧基-2-[2-甲基-(1，3-二氧戊环)-2-基]苯并呋喃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28(d，1H)，6.74(s，1H)，6.69(d，1H)，4.04(m，4H)，1.84(s，3H)。
中间产物D：7-甲氧基-2-[2-甲基-(1，3-二氧戊环)-2-基]-苯并呋喃-4-甲醛的合成
于氮气环境下将4-溴-7-甲氧基-2-[2-甲基-(1，3-二氧戊环)-2-基]苯并呋喃(666mg，2.1mmol)溶于THF(21mL)中并冷却至-60℃，于-60℃搅拌下加入t-丁基锂(2.6mL，1.7M)。该混合物于-60℃下搅拌一小时后加入DMF(0.82mL，10.6mmol)的THF(20mL)溶液，该反应液在环境温度下搅拌过夜。将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的提取液用水洗涤一次、用盐水洗涤一次、用硫酸钠干燥。减压下蒸干溶剂接着使用梯度为10-50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶纯化得到油状物7-甲氧基-2-[2-甲基-(1，3-二氧戊环)-2-基]-苯并呋喃-4-甲醛(399mg；72％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.01(s，1H)，7.66(d，1H)，7.45(s，1H)，6.88(d，1H)，4.08(m，7H)，1.84(s，3H)。
实施例5：
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑的合成
在氩气下将氢化钠(含量60％保存在油中，174mg，4.36mmol)的THF悬浊液冷却至0℃，然后用二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙(759mg，2.2mmol)的THF(7mL)溶液处理。于0℃下搅拌30分钟后，加入7-甲氧基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苯并呋喃-4-甲醛(381mg，1.45mmol)的THF(5mL)溶液，室温下继续搅拌反应液过夜然后于65℃搅拌5小时。冷却至室温后，将反应液倒入5％的NaH2PO4水溶液中，用乙酸乙酯萃取。该提取液用水、盐水洗涤、Na2SO4干燥并浓缩。残余物用梯度为25-50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶色谱得到二氧戊环保护的吡唑(306mg，70％)。将该保护的酮(306mg)置于3M HCl的THF(10mL)溶液中，室温搅拌2小时。该溶液用碳酸氢钠中和、用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤、用硫酸钠洗涤并真空浓缩。用己烷/乙酸乙酯(1∶1；v/v)的硅胶分离得到黄色固体3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑(192mg，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09(s，1H)，7.70(d，1H)，7.53(d，1H)，6.98(d，1H)，6.70(d，1H)，4.07(s，3H)，2.65(s，3H)。
实施例6：
中间产物E：4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛的合成
将3，4-二羟基苯甲醛(20g，145mmol)、氯化二氟乙酸钠盐(55.19g，362mmol)和氢氧化钠(5.50g，138mmol)在DMF(1200mL)中于55℃氮气下搅拌16小时。加入10％的HCl水溶液调节pH至1.0，接着用乙酸乙酯提取(3×500mL)。将合并的提取液真空蒸干。残余物用梯度为10-20％的乙酸乙酯/己烷的硅胶纯化。分离得到收率为24％(6.62g)的4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.1(brs，1H)，6.48-6.85(t，1H OCHF2)，7.26(d，1H)，7.44(d，1H)，7.55(s，1H)，9.91(s，1H)。
中间产物F：2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸叔丁酯的合成
将3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑(199mg，0.67mmol)溶于DMF(9mL)中。于室温下加入氢化钠(含量60％保存在油中，54mg，1.34mmol)并搅拌1小时，接着加入溴乙酸叔丁酯(0.30mL，2.01mmol)的DMF(1mL)溶液。该反应液于室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释、用水洗涤两次、用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥溶剂并浓缩至500mg的浅黄色油状物，该油状物用梯度为20-50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶色谱纯化得到无色油状物2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑基-1-基}乙酸叔丁酯(145mg，53％)。MS[M+H]＝411。1H NMR(DMSO 300MHz)δ1.42(s，9H)，2.05(m，1H)，2.23(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，4.98(s，2H)，5.18(brs，1H)，6.78-7.28(t，1HOCHF2)，6.80(s，1H)，7.21(d，1H)，7.38(d，1H)，7.45(s，1H)，7.77(s，1H)。2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸的合成
Figure A20048001703301271
将2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸叔丁酯(762mg，1.85mmol)在二氯甲烷(11mL)中进行搅拌，用三氟乙酸(11mL)于搅拌下处理90分钟。减压除去溶剂，用乙酸乙酯/水分离。有机层用水洗三次、盐水洗涤一次。经硫酸钠干燥后，气提(strip)除去溶剂得到半固体2-{3-[4-二氟甲氧基-3-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸(657mg，100％)。MS[M+H]＝355。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.25(m，2H)，4.02(m，4H)，5.07(m，2H)，5.2(brs，1H)，6.31-6.81(t，1HOCHF2)，6.61(s，1H)，7.19-7.28(m，3H)，7.29(s，1H)，7.52(s，1H)。
2-{3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基}乙酸以相似的方式使用不同的起始原料进行合成。
实施例7：
2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺的合成
将2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸(84mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中、冷却至5℃用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液，0.13mL，0.26mmol)处理并搅拌90分钟。在一个单独的烧瓶中，用氢化钠(含量60％，保存在油中，22mg，0.56mmol)处理2，3-二氟苯胺(0.35mL，0.35mmol)的THF(2mL)溶液并搅拌90分钟。减压下除去第一个烧瓶中的溶剂。残余物中加入THF(2mL)、冷却至5℃、用二氟苯胺/氢化物混悬液处理，接着于环境温度下搅拌16小时。真空下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯/水中分离。有机层用水、盐水洗涤、经硫酸钠干燥、蒸干得到57mg褐色油状物。使用制备薄层硅胶板色谱(20×20cm，2000微米)吸附该油状物并用乙酸乙酯/己烷(1∶1v/v)洗脱。通过刮板和用乙酸乙酯悬浮硅胶，接着通过硅藻土床过滤从板上分离产物。蒸除溶剂得到白色泡沫2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺(15mg，14％)。MS[M+H]＝446；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.28(m，2H)，4.05(m，4H)，4.98(s，2H)，5.1(s，1H)，6.3-6.7(t，1H OCHF2)6.65(s，1H)，6.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.25(m，2H)，7.56(s，2H)8.3(t，1H)，9.8(s，1H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
A.2-{3-[3，4-双(二氟甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-N-(2-甲基苯基)乙酰胺
B.2-{3-[3，4-双(二氟甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺
C.1-N-(2-氰基苯基)-2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺
D.2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-[2-(6-甲基吡啶基)]乙酰胺
实施例8
中间产物G：3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲酸甲酯
向1.35g(7.1mmol)3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲酸[Marfat，A.，等，″Indazole Derivatives and Their Use as Inhibitors of Phosphodiesterase TypeIV and the Production of Tumor Necrosis Factor TNF，美国专利No.6,262,040]、2.9mL(71mmol)甲醇及0.95g(7.8mmol)DMAP的60mLCH2Cl2溶液中加入1.5g(7.8mmol)EDCI-HCl。将该混合物于室温下搅拌过夜、浓缩并将残余物溶于50mL乙酸乙酯中。接着依次用40mL 1NHCl、40mL水及40mL盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物用梯度为在20分钟内35％到50％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂经硅胶色谱纯化得到860mg(4.2mmol)3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ11.7(s，1H)，8.18(s，1H)，7.73(明显的q，9.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.03(q，7.5Hz，2H)，1.42(t，7.5Hz，3H)。
中间产物H：1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲酸甲酯
向含有337mg(8.4mmol)NaH(含量60％，保存在矿物油中)、1.7mL(8.4mmol)15-冠-5及42mL DMF的烧瓶中加入860mg(4.2mmol)3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲酸甲酯。该混合物于室温下搅拌3小时，然后加入1.35mL(12.6mmol)环戊基溴，该反应液于室温下搅拌过夜。除去溶剂后将残余物溶于40mL乙酸乙酯中、用30mL水及30mL盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物经SiO2柱色谱纯化，使用分级梯度为10％乙酸乙酯/己烷直到洗脱出第一个化合物然后使用50％的乙酸乙酯/己烷得到662mg(2.4mmol)澄清油状物1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲酸甲酯，同时得到144mg(0.53mmol)黄色油状物2-(环戊基-3-乙基)-2H-吲唑-6-基-甲酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.71(dd，J1＝8.4Hz，J2＝6.7Hz，2H)，5.0(p，J＝7.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，2.16(m，4H)，1.92(m，2H)，1.74(m，2H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间产物I：1-环戊基-3-乙基-6羟甲基-1H-吲唑
将DIBAL(10mL，1M的甲苯溶液)于-50℃搅拌下缓慢加入到886mg(3.25mmol)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲酸甲酯的32mL CH2Cl2溶液中。该反应在-50℃下搅拌1小时后缓慢加入4mL MeOH而终止反应，然后在搅拌下倒进饱和的Rochelle′s盐和乙酸乙酯(各60ml)混合物中。继续室温搅拌直到两相均澄清。分离有机层并用乙酸乙酯3×40mL提取水层。合并有机层、干燥(Na2SO4)并浓缩。该化合物经SiO2柱色谱使用1∶4的EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化得到427mg(1.75mmol)澄清油状物1-环戊基-3-乙基-6-羟甲醇基-1H-吲唑。1H-NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz)，4.92(p，J＝7.7Hz，1H)，4.84(d，J＝5.5Hz，2H)，2.99(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(m，4H)，2.04(m，2H)，1.73(m，2H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间产物J：1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲醛
向427mg(1.75mmol)1-环戊基-3-乙基-6-羟甲醇基-1H-吲唑的58mLCHCl3溶液中加入2.1g(24.1mmol)MnO2。在室温下搅拌反应6小时，过滤除去固体并浓缩滤液。残余物经SiO2柱色谱使用3％的EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化得到332mg(1.37mmol)澄清油状物1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，5.02(p，J＝7.4Hz，1H)，3.02(q，J＝7.5Hz，2H)，2.19(m，4H)，2.02(m，2H)，1.76(m，2H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)。
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1H-吡唑
将含有165mg(4.12mmol)NaH(含量60％，保存在矿物油中)和4mL THF的烧瓶置于氩气环境下并冷却至0℃。在5分钟内加入716mg(2.06mmol)二乙氧基磷酰基乙醛甲苯磺酰基腙在7mL THF中的溶液。液于0℃下搅拌反应30分钟，接着加入332mg(1.37mmol)1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基-甲醛在4.5mL THF中的溶液。除去冰浴、将该溶液于室温下搅拌4小时，然后加热至65℃过夜。将该反应混合物冷却至室温后倒入50mL 5％的NaH2PO4中、用3×25mL的乙酸乙酯提取。合并有机层、用Na2SO4干燥、浓缩并经SiO2柱色谱使用梯度为20分钟内10％到50％的EtOAc/己烷纯化得到185mg(0.66mmol)白色泡沫1-环戊基-3-乙基-6-(1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑。1H-NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.5(d，J＝8.3Hz；1H)，6.7(s，1H)4.90(p，J＝7.5Hz，1H)，3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，2.13(m，4H)，2.00(m，2H)，1.71(m，2H)，1.40(t，J＝7.5，3H)。
实施例9：
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑
Figure A20048001703301311
将31.8mg(0.11mmol)3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1H-吡唑的1mL DMF溶液加入到含有12.9mg(0.32mmol)NaH(含量60％保存在矿物油中)及1mL DMF的烧瓶中。该其在室温下搅拌3小时。然后加入43μL(0.33mmol)的2，3-二氟苄基溴的1mLDMF溶液，于室温下搅拌反应过夜。将该混合物倒入10mL水及10mL乙酸乙酯的混合物中。有机层用2×10mL水及1×10mL的盐水洗涤。然后有机层用Na2SO4干燥、过滤、减压下除去溶剂。使用梯度为10分钟内5％乙酸乙酯/己烷至10％乙酸乙酯/己烷经柱色谱以约4g硅胶纯化得到24mg(0.06mmol，收率52％)澄清油状物3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.15-7.04(m，3H)，6.68(s，1H)，5.48(s，2H)，4.99(p，J＝7.6Hz，1H)，3.01(q，J＝7.4Hz，2H)，2.12(s，4H)，1.98(s，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.40(t，7.4Hz，3H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
A.3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑
B.3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑
C.3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑
D.3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑
实施例10：
2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷的合成
将4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯甲醛(8.37g；37.6mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，接着加入1，3-丙二硫醇(11.3mL；113mmol)及醚合三氟化硼(0.6mL)。该反应混合物变得轻微发热和混浊。通过LC-MS检测显示反应在90分钟内完全转化。用30mL水及30mL盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、浓缩。用乙醚将残余物研碎得到白色固体，该固体可通过过滤收集、干燥得到9.09g(77％)2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.85-2.25(m，4H)；2.85-2.95(m，2H)；3.0-3.1(m，2H)；3.85(s，3H)；3.9-4.1(m，4H)；4.95-5.00(m，1H)；5.1(s，1H)；6.85(d，1H)；7.00(d，1H)；7.05(d，1H).ES-MS[M+H]+＝313.2。
实施例11：
2-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙醇的合成
将2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷(2.5g；8mmol)固体加入到一个装有搅拌棒、隔膜及惰性气体线路的已烘干的烧瓶中。加入无水四氢呋喃(40mL)、使用乙腈/干冰浴于-40℃搅拌。向所得溶液中通过注射器在15分钟内加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液；4.2mL；10.4mmol)。于-40℃搅拌三十分钟后，在两分钟内注射入HMPA(1.4mL；8mmol)、搅拌10分钟，接着快速加入环氧丙烷(0.62mL；8.8mmol)。于-40℃搅拌1小时后，用氯化铵水溶液(5mL)终止反应、用水(30mL)稀释、乙酸乙酯(70mL)提取。有机层用25mL水及25mL盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、蒸干得到黄色粘性油状物3.5g。使用梯度为20-60％的乙酸乙酯/己烷经快速硅胶色谱对粗醇进行纯化得到无色、粘稠的油状物(2.7g；91％)。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.1(d，3H)；2.0-2.5(m，7H)；2.75(m，4H)；3.8(s，3H)；3.9-4.1(m，5H)；5.0(m，1H)；6.9(d，1H)；7.5(m，2H).ES-MS[M+H]+＝371.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丁-2-醇。
实施例12：1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙-2-酮的合成
Figure A20048001703301341
将1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙烷-2-醇(158mg；0.42mmol)在二氯甲烷(5mL)中搅拌，然后用Dess Martinperiodinane(15％的二氯甲烷溶液；356mg；0.84mmol)处理并室温搅拌15分钟。减压下浓缩溶剂，残余物装于硅胶柱上并用梯度为20-60％的乙酸乙酯/己烷洗脱。分离得到油状产物(23mg；15％)。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ2.0(s，3H)；2.1-2.5(m，4H)；2.8(m，4H)；3.2(s，2H)；3.8-4.2(m，7H)；5.0(m，1H)；6.9(m，1H)；7.5(m，2H).ES-MS[M+H]+＝369.1。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丁-2-酮
实施例12的可选方法：
将1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙-2-醇(119mg；0.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中搅拌，然后用Dess Martinperiodinane(15％的二氯甲烷溶液；173mg；0.41mmol)处理并室温搅拌10分钟。在沉淀生成时，用薄层色谱使用己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)来检测反应完全。用二氯甲烷(40mL)稀释该反应液、用20mL碳酸氢钠水溶液及盐水分次洗涤。有机层用无水硫酸钠进行干燥、蒸干得到固体粗品，该粗品可用于实施例7。
实施例13：
1-(2-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑的合成
Figure A20048001703301351
将1-{2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二噻烷-2-基}丙-2-酮(115mg，0.32mmol)在甲苯(5mL)中重构，并用2-甲氧基苄基二盐酸肼(144mg；0.64mmol)及分子筛(4A；500mg)处理。将该反应液于100℃加热两小时再冷却至室温。过滤除去分子筛，滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释、用20mL水及盐水分次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩得到油状物。使用梯度为20-50％乙酸乙酯/己烷经快速硅胶色谱分离得到57mg(45％)黄色泡沫状1-(2-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.7-2.0(m，2H)；2.3(s，3H)；3.6-4.0(m，10H)；4.5(m，1H)；5.3(s，2H)；6.2(s，1H)；6.6(m，1H)；6.7(d，1H)：6.8-7.0(m，4H)；7.2(d，1H).ES-MS[M+H]+＝395.3
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(1-丁基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(2-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(4-氯苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
3-乙基-1-(2-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-环己基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-乙基-[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
1-(2，3-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(2，3-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-喹喔啉基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲氧基羰基-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-[2-(6-氯吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑。
实施例14：1-(3，4-二氰苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑的合成
Figure A20048001703301371
将2-{4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基}-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼烷(dioxaborinane)(87mg，0.28mmol)、5-溴-1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑(65mg，0.23mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(37mg，0.004mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.2mL)及3mL由7∶3∶2的DME∶H2O∶EtOH组成的混合溶剂置于2.0-5.0mL的Smith Process瓶中。密封后置Personal Chemistry EmrysOptimizer中，搅拌30秒，然后加热至140℃120秒。然后用10mL水及10mL乙酸乙酯稀释该溶液。分离有机层、用Na2SO4干燥、过滤、除去溶剂。使用梯度为10％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱纯化得到72mg(79％)澄清油状物1-(3，4-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.6(d，1H)，7.1-6.8(m，5H)，6.7(d，1H)，6.3(d，1H)，5.3(s，2H)，4.8(m，1H)，4.0-3.8(m，7H)，2.1-2.0(m，2H)。(M+1)＝387.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
1-(2，3-二氟苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(4-叔丁基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧羰基苄基)-1H吡唑；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧羰基苄基)-1H-吡唑；
1-(2，6-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑。
实施例15：
2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼烷的合成
将1-溴-4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯(500rng，1.83mmol)加入到含有10mL THF的烧瓶中。于氩气下冷却至-78℃，缓慢加入丁基锂(1.5mL，2.5M)。于-78℃下搅拌1.5小时后，加入硼酸三甲酯(0.41mL，3.7mmol)的10mL THF溶液，使混合物升至室温过夜。加入NH4Cl饱和水溶液20mL及乙醚20mL终止反应。有机层用10mL水、10mL盐水洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于18mL甲苯中，加入270mg(2.6mmol)2，2-二甲基丙-1，3-二醇。加热回流4小时、浓缩并用己烷稀释。不溶物用己烷洗三次。除去合并的有机层、使用柱色谱用10％到100％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化得到198mg(35％)澄清油状物2-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧硼烷。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，6.9(d，1H)，5.0(m，1H)，4.0(m，3H)，3.9-3.8(m，4H)，3.7(s，4H)，2.1(m，2H)，1.0(s，6H)。
实施例16：1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]乙醇的合成
Figure A20048001703301401
于氩气下将含有1.7g(7.5mmol)4-甲氧基-3-(3R)四氢呋喃基氧基苯甲醛及75mL THF的烧瓶冷却至-78℃，然后缓慢加入5.0mL(3M)MeMgCl。于室温下搅拌反应12小时，然后加入100mL的饱和NH4Cl水溶液终止反应。水层用3×50mL乙酸乙酯提取、合并的有机提取液用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。使用50％至100％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱经硅胶柱色谱纯化得到1.46g(80％)白色固体1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]乙醇。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.9(m，3H)，5.0(m，1H)，4.8(m，1H)，4.0-3.8(m，4H)，3.8(s，3H)，2.1(m，2H)，1.4(d，3H)。(M-H2O+1)＝221.2。
实施例17：1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]乙酮的合成
将吡啶氯铬酸盐(2.8g，12.3mmol)加入含有1.46g(6.1mmol)1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]乙醇及65mL CH2Cl2的烧瓶中。该混合物于室温下搅拌1小时、通过硅胶过滤出固体、用200mL乙酸乙酯冲洗。除去溶剂、残余物用色谱柱使用以20％至50％的乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱纯化得到1.2g(83％)白色固体1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]乙酮。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5(d，1H)，7.4(d，1H)，6.8(d，1H)，4.9(m，1H)，4.0-3.9(m，3H)，3.8(m，4H)，2.5(s，3H)，2.1(m，2H)。(M+1)＝237.2。
实施例18：3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-氧代丙醛的合成
Figure A20048001703301411
于氩气下将氢化钠(含量60％悬浮于矿物油中，210mg，5.25mmol)的4mL THF悬浊液用0.4mL(4.77mmol)甲酸乙酯及939mg(3.98mmol)1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]乙酮的2mL THF溶液依次处理。所得混合物于室温下搅拌4小时，然后用0.5N HCl酸化至pH为2，再用3×10mL乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥、过滤、除去溶剂。用梯度为20％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱纯化得到218mg(21％)黄色固体3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-氧代丙醛。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.0(s，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.4(d，1H)，6.1(d，1H)，5.0(m，1H)，4.0(m，4H)，3.9(s，3H)，2.2(m，2H)。(M+1)＝265.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
4，4，4-三氟-1-{4-甲氧基-3-[(3R)-四氢呋喃基-3-基氧基]苯基}丁-1，3-二酮；
1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1，3-二酮丁酸乙酯。
实施例19：3-二甲基氨基-1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]丙烯酮的合成
向440mg(1.86mmol)1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-乙酮的15mL DMF溶液中加入0.30mL(2.24mmol)N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(N，N-dimethylformamide dimethyl acetal)。所得溶液加热至140℃16小时、然后冷却至室温，加入25mL水终止反应。该混合物用4×25mL乙酸乙酯进行萃取、合并的有机部分用Na2SO4干燥、过滤、浓缩。使用100％CH2Cl2至90∶10∶5：：CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的梯度洗脱经硅胶柱色谱纯化得到257mg(56％)黄色油状物3-二甲基氨基-1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]丙烯酮及115mg起始的酮。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.0(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(m，2H)，6.9(d，1H)，5.7(d，1H)，5.1(m，1H)，4.0(m，3H)，3.9(s，4H)，2.9(s，3H)，2.8(s，3H)，2.2(m，2H)。(M+1)＝292.1。
实施例20：1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑的合成
将3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-氧代丙醛(45mg，0.17mmol)、4-甲氧基苯基盐酸肼(36mg，0.20mmol)及1.7mL乙醇于0.5-2.0mL Smith Process Vial中合并。密封该小瓶并使用PersonalChemistry Emrys Optimizer加热至140℃，300秒。除去溶剂且使用20％至100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱经硅胶柱色谱纯化得到40mg(65％)褐色固体1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.6(d，1H)，7.2(m，2H)，6.9(m，4H)，6.5(d，1H)，6.4(d，1H)，4.6(m，1H)，3.9-3.7(m，10H)，1.9(m，2H)。(M+1)＝367.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸异丙酯；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-苯基-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
1-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-溴苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑。
实施例21：1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑的合成
将3-二甲基氨基-1-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]丙烯酮(461mg，1.6mmol)、4-甲氧基苯基盐酸肼(304mg，1.74mmol)及5mL乙醇于2.0-5.0mL Smith Process Vial中合并。密封该小瓶并使用PersonalChemistry Emrys Optimizer加热至140℃300秒，然后用10mL水终止反应，水层用3×10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤、浓缩。使用20％至100％的乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱经硅胶柱色谱纯化得到436mg(75％)褐色固体1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.6(d，1H)，7.2(m，2H)，6.9(m，4H)，6.5(d，1H)，6.4(d，1H)，4.6(m，1H)，3.9-3.7(m，10H)，1.9(m，2H)。(M+1)＝367.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
1-苄基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸乙酯；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-羧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑；
1-(4-羰基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑。
实施例22：5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑的合成
将5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑(61.8mg，0.32mmol)的5mL THF溶液冷却至-78℃、缓慢加入叔丁基锂(0.47mL，1.7M的庚烷溶液)。该混合物于-78℃搅拌1.5小时，然后加入氯化锌(1.56mL，0.5M)，在-78℃搅拌15分钟后升至室温。加入含有4-溴-2-环戊基氧基-1-甲氧基苯(148mg，0.54mmol)及Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)的1mL THF溶液并将反应液加热至60℃12小时。用20mL乙酸乙酯稀释该混合物，有机层用10mL饱和氯化铵溶液、20mL水及20mL盐水进行洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。使用梯度为20％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱洗脱纯化得到31mg 5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.3(m，5H)，6.8(m，2H)，6.6(d，1H)，6.3(s，1H)，4.4(m，1H)，3.8(s，3H)，2.4(s，3H)，1.7-1.5(m，8H)。(M+1)＝349.1。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑。
实施例23：{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基}乙酸的合成
Figure A20048001703301461
将{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙酸乙酯(239mg，0.58mmol)溶于5mL由35g KOH在25mL水中制成的溶液中。用100mL甲醇稀释该反应混合物，加热至100℃1小时、冷却至室温。用1N HCl酸化而生成白色固体，该白色固体可以通过过滤分离得到100mg{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基}乙酸。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.9(s，2H)，6.8(s，1H)，6.5(s，1H)，4.9(m，4H)，4.0(s，4H)，3.9(s，3H)，2.2(s，2H)。(M+1)。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸；
1-(4-羧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-羧基苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑。
实施例24：N-(3-氟苯基)-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氢基苯基]-3-三氟甲基吡唑-1-基}乙酰胺的合成
将{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基}乙酸(50mg，0.13mmol)的2mL DMF溶液用HOBt(33mg，0.22mmol)、二异丙基乙基胺(38μL，0.22mmol)、3-氟苯胺(21μL，0.22mmol)及EDCI(38μL，0.22mmol)处理，然后于室温下搅拌16小时。用10mL乙酸乙酯稀释该反应液，分离有机层并依次用10mL水、10mL 1NHCl、10mL饱和NaHCO3以及10mL盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。使用10％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱纯化得到21mg白色固体N-(3-氟苯基)-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙酰胺。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.3(m，1H)，7.1-7.0(m，3H)，7.0-6.8(m，2H)，6.6(s，1H)，5.0(m，1H)，4.9(s，2H)，4.0-3.9(m，7H)，2.2(m，2H)。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
N-环丙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-异丙基-2-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-苯基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
N，N-二乙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺。
实施例25：2-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇和1-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮的合成
Figure A20048001703301481
于氩气下将1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(144mg，0.34mmol)的3mL THF溶液冷却至-78℃，缓慢加入MeMgCl(0.34mL，3.0M)。该溶液经2小时放置至室温，加入10mL饱和NH4Cl水溶液。该混合物用3×10mL乙酸乙酯萃取、合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。使用梯度为20％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱洗脱纯化得到55mg澄清油状物2-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇A及20mg澄清油状物1-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮B。1H-NMR(CDCl3，300MHz)Aδ7.3(m，3H)，7.0(d，2H)，6.9(m，2H)，6.6(d，1H)，6.2(s，1H)，5.3(s，2H)，4.6(m，1H)，4.0-3.7(m，7H)，2.0(m，2H)，1.6(s，6H)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)Bδ7.3(m，3H)，7.0(d，2H)，6.9(s，2H)，6.8(s，1H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.6(m，1H)，4.0-3.7(m，7H)，2.6(s，3H)，1.9(m，2H)，(M+1)A 409.2 B 393.2。
实施例26：{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}甲醇的合成
于氩气下将1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(62mg，0.15mmol)的3mL THF溶液冷却至0℃。然后加入LAH(0.25mL，1M)、搅拌1小时后通过缓慢加入5mL甲醇及5mL 0.1N HCl终止反应。有机层用2×10mL萃取、合并有机层并浓缩。使用梯度为20％至50％的乙酸乙酯/己烷经硅胶柱色谱洗脱纯化得到20mg澄清油状物{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}甲醇。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.3(m，3H)，7.0(d，2H)，6.9(m，2H)，6.6(d，1H)，6.3(s，1H)，5.3(s，2H)，4.7(s，2H)，4.6(m，1H)，3.9-3.7(m，7H)，2.5(s，1H)，2.0-1.4(m，2H).(M+1)＝381.2。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
1-(2-羟基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑。
实施例27：5-溴-1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑的合成
步骤1：2-(2，6-二氟苄基)-1-羟基-1H-吡唑
于氩气下将1-羟基吡唑(49.3mg，0.59mmol，1.0eq)与165.8mg(0.80mmol，1.36eq)2，6-二氟苄基溴的约1-2mL无水CHCl3溶液混合。于惰性气氛下将混合物在无冷凝装置的密封烧瓶中加热至80℃18小时。残余物用重量比为37％的HCl和甲苯分离。收集水层、甲苯部分再用37％的HCl水溶液萃取。合并的HCL水溶液部分用5N的NaOH水溶液中和至pH约11-12，然后用3×30mL的CHCl3回萃。合并有机层、用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并减压浓缩得到86.3mg(收率70.1％)棕褐色固体2-(2，6-二氟苄基)-1-羟基-1H-吡唑。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.37(m，1H)，7.18(d，1H)，6.95(t，2H)，6.85(d，1H)，6.11(t，1H)，5.43(s，2.00H)。LC/MS(ES)M+1＝211.2。
步骤2：5-溴-1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑
于氩气下将2-(2，6-二氟苄基)-1-羟基-1H-吡唑(81.2mg，0.386mmol，1.0eq)及5ml无水CHCl3在烤干的25mL圆底烧瓶中合并，并用冰水浴冷却。于搅拌下1小时内分次用注射器加入POBr3(398.1mg，1.39mmol，3.60eq)的3mL CHCl3溶液。使该反应液升至室温并搅拌16小时。真空下除去CHCl3，所得橙色混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用3×30mL的乙醚萃取。将合并的醚层部分用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到101.5mg(收率96.7％)吸湿性橙褐色固体5-溴-1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.51(d，1H)，7.34(m，1H)，6.94(t，2H)，6.29(d，1H)，5.50(s，2H)。LC/MS(ES)M+1＝273.1，275.1。
下述化合物以相似的方式使用不同的起始原料进行制备：
5-溴-1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-叔丁基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(2-氟代苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-甲氧羰基苄基)-H-吡唑；
5-溴-1-(3-氟苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(3，5-二甲氧基苄基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-溴-IH-吡唑；
5-溴-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑；
5-溴-1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑。
实施例28：
磷酸二酯酶4的体外测试
酶的制备：
人类PDE4从表达重组酶的杆状病毒(baculovirus)感染的Sf9细胞获得。编码hPDE-4D6的cDNA被亚克隆为杆状病毒载体。用杆状病毒感染昆虫细胞(Sf9)并且培养细胞直到蛋白得以表达。将杆状病毒感染细胞溶解，并将溶胞产物作为hPDE-4D6酶的来源。使用DEAE离子交换色谱对该酶进行部分纯化。该步骤可使用编码其它PDE-4酶的cDNA进行重复。
分析：
磷酸二酯酶4将环腺苷酸(cAMP)转化为5′-腺苷单磷酸(5′-AMP)。核苷酸酶将5′-AMP转化为腺苷。因此PDE4及核苷酸酶的联合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱很容易将腺苷从cAMP中分离。在该试验中磷酸二酯酶抑制剂阻断cAMP转化为腺苷；因此，PDE4抑制剂导致腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μl)与50μl的试验混合物及10μl的抑制剂混合，于室温下温育12分钟。试验成分的最终浓度：0.4μg酶、10mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、3μM cAMP、0.002U 5′-核苷酸酶及3×104cpm的[3H]cAMP。该反应通过加入100μl的煮沸的5mMHCl而终止。将该反应混合物的75μl等分试样从每孔中转移至氧化铝柱上(Multiplate；Millipore)。将标记的腺苷通过以2000rpm旋转2min而洗脱至OptiPlate中；将每孔150μl的闪烁流体加入到该OptiPlate中。密封该板，振摇约30min，并用Packard Topcount 96孔板来测定[3H]腺苷的cpm。
将所有的测试化合物溶于100％DMSO，并在试验中稀释至DMSO的最终浓度为0.1％。在该浓度下DMSO不影响酶的活性。腺苷浓度的降低预示着PDE活性的抑制。该步骤可用于筛选本发明化合物对PDE4的抑制能力。pIC50值可以通过筛选6到12个从0.1nM至10,000nM范围的化合物浓度来确定，然后绘出药物浓度对3H-腺苷浓度的图。Prism可用于估计pIC50值。
在该试验中本发明化合物显示出10nM-5000nM范围内IC50的活性。
实施例29：
体内学习和记忆试验：大鼠被动回避
该试验可按照以前所记载的方法来进行[Zhang，H.-T.，Crissman，A.M，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，and O′Donnell，J.M.，Neuropsycho-pharmacology，2000，23，198-204]。设备(Model E10-16SC，CoulboumInstruments，Allentown，PA)是由通过闸门(guillotine door)将暗室与明室相连的两室腔组成。暗室的门包括不锈钢棒，通过它可以传递来自恒流源的足部电击。在开始试验之前所有的实验组首先熟悉设备。在训练期间，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，体重250至350g)在闸门升起之前在面对远离该关闭的门的明室中放置1分钟。记录进入暗室的停留时间(latency)。在大鼠进入暗室之后，关闭该门并给予3秒的0.5mA的电击。24小时后，向大鼠给药0.1mg/kg的测试化合物或盐水，在注射盐水或测试化合物(剂量0.1至2.5mg/kg，i.p.)前30分钟，即开始滞留试验(retension test)之前的30分钟。将该大鼠再次置于具有闸门打开的明室中。记录进入暗室的停留时间直到180秒，此时测试终止。
所有的数据利用方差分析(ANOVA)进行分析；使用Kewman-Keuls检验进行个体间比较。未试验的大鼠从明室到暗室平均需要不到30秒。
实施例30：
体内学习记忆试验：大鼠径向臂迷宫试验
该试验可按照以前记载的方法来实施[Zhang，H.-T.，Crissman，A.M，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.，以及O′Donnell，J.M.，Neuropsycho-pharmacology，2000，23，198-204]。在最初饲养5天后，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重量为250至350g)置于八臂迷宫中(每个臂为60×10×12cm高；迷宫在高于地面70cm处)2天以适应环境。然后将大鼠单独置于迷宫的中央5分钟，同时将食物小球放置在食物槽附近，然后在第二天将大鼠置于臂末端的槽内；每天训练2次。接着，随机选择四个臂并在每个臂中各放置一片食物作为诱饵。将大鼠限制于中央平台15秒(直径26cm)，然后允许其穿过迷宫自由移动直到大鼠收集到每片食物或经过10分钟之中的先结束者。记录四种参数：1)工作记忆错误，即进入了在相同实验中已经到过的臂；2)参考记忆错误，即进入没有诱饵的臂；3)进入臂的总数；4)试验持续时间(秒)，即在迷宫中收集所有小球的时间。如果工作记忆错误为零且在五次连续的测试中平均参考记忆错误小于1，则该大鼠可以开始药物试验。可将测试化合物或盐在测试前45分钟给予的载体或测试药物之前15分钟进行注射。试验在包含若干额外的迷宫视觉线索(extra-maze visual cues)的明亮房间内进行。
所有的数据通过方差分析(ANOVA)进行分析；使用Kewman-Keuls检验进行个体间的比较。
前述的实施例可以通过取代总体或具体记载的反应物和/或本发明用于前述实施例的反应条件重复进行而得到类似的成功。
虽然本发明已参考产品以及具体化合物加以阐明，很显然本发明的变更和修饰可在不偏离本发明的主旨或范围的情况下作出。基于对说明书的更深入研究，本发明的其他方面、目标和优势对本领域的技术人员来说将是显而易见的。

Claims (76)

1、式I、II、III、VI、V、VI、VII或VIII的化合物及其药物学可接受的盐：
其中
X为CH或N；
L为单键；CH2基团任选地被O、NH、NR1、或S代替的C1-C6直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；(CH2)nCONH；(CH2)nCON(C1-6-烷基)；(CH2)nNHCO；(CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2；
n为0至3；
R1为含1至4个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基；R2为H，
含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含1至4个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代，
含有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代，
含8至16个碳原子、其中烯基部分具有高达5个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环一烷基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基或其组合取代，或者，
含4至16个碳原子的环烷基烷基，其为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
R3为H，
含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、酰氨基、咪唑基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基、酰氨基或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、酰氨基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环一烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代，
含4至16个碳原子的环烷基烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，或者，
含3至8个碳原子的烷氧基烷基；
R4为含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或者被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；
R5为H，
含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；
R6为H，
含1至6碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基、或其组合一次或多次取代，
含4至16个碳原子的环烷基烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，或者
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基，其为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代；
R7为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代；
R8为H、卤素、含1至6个碳原子的烷基、羧基、含2至6个碳原子的烷氧基羰基、含2至6个碳原子的-CO-烷基、或苯基，所述烷基中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素或羟基一次或多次取代；以及
R9为卤素。
2、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式I、II、III、VI、V或VI及其药物学可接受的盐：
Figure A2004800170330007C1
其中，X为CH或N；
Y为CH或N；
L为单键；CH2基任选地被O、NH、NR1、或S代替的C1-C6直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；(CH2)nCONH；(CH2)nNHCO；(CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2；
n为0至3；
R1为含1至4个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基；
R2为H，
含2至8个碳原子、其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替的烷基，
含1至8个碳原子、被卤素、氧基或其组合一次或多次取代的烷基，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含1至4个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代，
含8至16个碳原子、其中烯基部分高达5个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或烷基部分被卤素、氧基、氰基或其组合取代，或者
含4至16个碳原子的环烷基烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代；
R3为H，
含1至8个碳原子的未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代的烷基，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替，
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氧基或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或者完全不饱和的杂环-烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代，含4至16个碳原子的环烷基烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，或者
含3至8个碳原子的烷氧基烷基；
R4为含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或者被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；
R5为H，
含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；
R6为H，
含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替；
含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基、或其组合一次或多次取代，
含4至16个碳原子的环烷基烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，
含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，或者
含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代；
R7为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代；
R8为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代。
3、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式I。
4、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式II。
5、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式III。
6、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式IV。
7、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式V。
8、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式VI。
9、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式VII。
10、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式VIII。
11、如权利要求1所述的化合物，其中R1为CH3或CF2H。
12、如权利要求1所述的化合物，其中R2为取代或未取代的烷基、卤代烷基、环烷基，取代或未取代的环烷基烷基，四氢呋喃基、或取代或未取代的芳烷基。
13、如权利要求1所述的化合物，其中R2为CH3、C2H5、异丙基、CF2H、环丁基、环戊基、环丙基甲基、或3-四氢呋喃基。
14、如权利要求1所述的化合物，其中R3为苯基、溴苯基、硝基苯基、氟苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、羧基苯基、二甲基苯基或甲基吡啶基。
15、如权利要求1所述的化合物，其中R3为4-羧基苯基、2，3-二氟苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、或4-氟苯基。
16、如权利要求1所述的化合物，其中R3为环己基或环戊基。
17、如权利要求1所述的化合物，其中R3为乙基、CH(CH3)2、正丙基、正丁基、或叔丁基。
18、如权利要求1所述的化合物，其中R3为噻唑基或苯并噻唑基。
19、如权利要求1所述的化合物，其中R3为苄基或苯基乙基，其中在所有情况下可被取代或未被取代。
20、如权利要求1所述的化合物，其中R3为苄基、甲基苄基、叔丁基苄基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、羧基苄基、氟代苄基、二氟代苄基、三氟甲基苄基、三氟甲氧基苄基、氯代苄基、硝基苄基、甲氧基羰基苄基、或苯基乙基。
21、如权利要求1所述的化合物，其中R4为CH3。
22、如权利要求1所述的化合物，其中R5为CH3或CH2CH3。
23、如权利要求1所述的化合物，其中R6为环戊基。
24、如权利要求1所述的化合物，其中X为CH。
25、如权利要求1所述的化合物，其中X为N。
26、如权利要求1所述的化合物，其中L为键、CH2、CH2CH2、CH2CO、CH2CO2、或CH2CONH。
27、如权利要求1所述的化合物，其中下标n为0或1。
28、如权利要求1所述的化合物，其中R7为H，以及R8为H、CH3、C2H5、CF3、羟基甲基、2-(2-羟基)丙基、羧基、乙氧羰基、CH3CO、或苯基。
29、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或IV的化合物且R1为CH3或CF2H。
30、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或IV的化合物，R1为CH3或CF2H，R2为烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或芳烷基，在所有情况下其可被取代或未被取代。
31、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或IV的化合物，R1为CH3或CF2H、R2为CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基或苄基。
32、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或IV，R1为CH3或CF2H、R3在所有情况下分别独立地为芳基、杂环基、烷基或环烷基，L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CO。
33、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或IV的化合物，R1为CH3或CF2H，R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基；并且L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH。
34、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或IV的化合物，R1为CH3或CF2H，R2为H、异丙氧基、CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基、2，3-二氟苄基、或苄基；R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基；并且L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH。
35、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或IV的化合物，R1为CH3或CF2H，R2为CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基、2，3-二氟苄基、或苄基，R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基，L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH；并且X为CH。
36、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或IV的化合物，R1为CH3或CF2H，并且R3为H、异丙氧基、2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲磺酰基苯基。
37、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式I或IV的化合物，R1为CH3或CF2H，R2为H、异丙氧基、CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基、2，3-二氟苄基、或苄基，并且R3为2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲磺酰基苯基。
38、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II或IV的化合物，R1为CH3或CF2H，R2为CF2H、环丙基甲基、环戊基、3-四氢呋喃基、2，3-二氟苄基、或苄基，R3为H、异丙氧基、2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲磺酰基苯基，X为CH，并且L为CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CO、CH2CO2、SO2、CH2CONH、CO2或CH2SO2。
39、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II或V的化合物，且R1为CH3或CF2H。
40、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II或V的化合物，R1为CH3或CF2H，且R3为芳基、杂环基、烷基或环烷基。
41、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II或V的化合物，R1为CH3或CF2H，并且R3为2-(6-甲基-吡啶基)、2-氰基苯基、2，3-二氟苯基、2-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、苯基、吡啶基、环己基、环戊基、乙基、叔丁基、四氢异喹啉基、7-吖吲哚基、或4-甲磺酰基苯基。
42、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II或V的化合物，R1为CH3或CF2H、并且R4为CH3。
43、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II或V的化合物，R1为CH3或CF2H，R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基，并且L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH。
44、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II或V的化合物，R1为CH3或CF2H，R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基，并且L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH，并且R4为CH3。
45、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式III或VI的化合物，且R3为芳基、杂环基、烷基或环烷基。
46、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式III或VI的化合物，且R5为含1至3个碳原子的烷基。
47、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式III或VI的化合物，且R6为含4至7个碳原子的环烷基。
48、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式III或VI的化合物，R3为芳基、杂环基、烷基或环烷基，R5为CH2CH3，且R6为环戊基。
49、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式III或VI的化合物，并且R3为芳基、杂环基、烷基、或环烷基，R5为CH2CH3，R6为环戊基，Y为CH，并且L为CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CO、CH2CO2、SO2、或CH2CONH。
50、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式VII的化合物，R1为CH3，R2为F，并且R3为取代或未取代的芳基或芳烷基。
51、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式VII的化合物，R1为CH3，X为CH，R2为F，R3为取代或未取代的苯基或苄基，L为键，并且R7和R8各自为H。
52、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式VII的化合物，R1为CH3，R2为F，R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基，并且L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CONH。
53、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式VII的化合物，R1为CH3，X为CH，R2为F，R3为苯基、苄基、苯基乙基、环己基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-溴苯基、4-甲基苄基、4-叔丁基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3-氟苄基、2，6-二氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氟苄基、或4-羧基苄基，L为键、CH2、CH2CH2、或CH2CO，并且R7和R8各自为H。
54、如权利要求1所述的化合物，其中R7和R8各自为H。
55、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑；
2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-(2-甲基苯基)乙酰胺；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]吡唑[也可以称为3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑]；
3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
2-{3-[3，4-双(二氟甲氧基)-苯基]-吡唑-1-基}-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺；
2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-[2-(6-甲基吡啶基)]乙酰胺；
1-(N-(2-氰基苯基)-2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑；
3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1H-吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(3-苯丙基)-1H-吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吡唑；
1-乙基磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(1-丙基)-1H-吡唑；
1-苄基磺酰基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1H-吡唑；
2-{3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-1-基}乙酸；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
2-{3-[4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酸；
1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基甲基]-1H-吡唑；
1-[N-(7-吖吲哚基)羰基甲基]-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-吡唑；
3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
2-{3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-1-基}-1-苯基-1-乙酮；
1-苄基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-环戊基-3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-羧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑；
5-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[2-(6-甲基吡啶基)-1H-吡唑；
1-环己基甲基-5-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-环己基甲基-3-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
[3-(3，4-二甲氧基苯基)-吡唑-1-基]甲酸叔丁酯；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(甲基磺酰基苄基)-1H-吡唑；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酸异丙酯；
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸异丙酯；
1-(2，3-二氟苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑；
N-(3-氟苯基)-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}乙酰胺；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(4-叔丁基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(3-硝基苄基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(3-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-苯基-1H-吡唑；
1-环己基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(1-丁基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(2-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(4-氯苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸；
N-环丙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
N-异丙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑；
1-环己基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-苄基-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-乙基-[5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-甲酸；
1-(2，3-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
3-乙基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H吡唑；
1-(3，4-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}-N-苯基乙酰胺；
N，N-二乙基-2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-吡唑-1-基}乙酰胺；
1-(2，3-二甲基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮；
2-{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}乙酮；
{1-苄基-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑-3-基}甲酮；
1-(4-溴苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑；
1-(3，4-二氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基羰基苄基)-1H-吡唑；
1-(2，6-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-(2-苯并噻唑基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-氟苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-喹喔啉基)-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1H-吡唑；
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
1-苄基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-羧基苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
2-{5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑-1-基}乙酸乙酯；
1-(2-羟基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(2-环丙基甲氧基乙基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲氧羰基-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑；
1-[2-(6-氟吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑；
1-[2-(6-氯吡啶基)]-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-3-甲基-1H-吡唑；
1-(4-羧基苯基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1H-吡唑；
1-(4-羧基苄基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吡唑；
5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑；以及其生理学可接受的盐，其中在所有情况下该化合物可为对映体的混合物如外消旋体或非对映体的混合物形式，或为单一的对映体或单一的非对映体形式。
56、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-(2-甲基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)吡唑；
1-(N-(2-氰基苯基)氨基羰基甲基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(3-苯丙基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-吡啶基甲基)吡唑；
1-乙基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(1-丙基)吡唑；
1-苄基磺酰基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑-1-基乙酸；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基甲基]吡唑；
1-[N-(7-吖吲哚基)羰基甲基]-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑；
3-[3-(2，3-二氟苄氧基)-4-甲氧基苯基]吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(2-甲基苄基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(2-苯基乙基)吡唑；
1-(乙酰苯-2-基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-苄基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-环戊基-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苯基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2-甲基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)吡唑；
3-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]-1-吡唑；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基苯基)吡唑；
1-环己基甲基-3-(4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃基苯基)吡唑；
3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(叔丁氧羰基)吡唑；
3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(甲基磺酰基苄基)吡唑；
1-异丙氧羰基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；以及其生理学可接受的盐，其中在所有情况下该化合物可为对映体的混合物如外消旋体或非对映体的混合物形式，或为单一的对映体或单一的非对映体形式。
57、如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
1-(4-氨基苄基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)吡唑；
1-(N-(2-氰基苯基)氨基羰基甲基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)-1-(4-硝基苄基)吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-3-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]吡唑；
1-环己基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基)吡唑；
3-(2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(2，3-二氟苯基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基]-1-(4-甲基磺酰基苄基)吡唑；
3-[(1-环戊基-3-乙基吲唑)-6-基])-1-(2-吡啶基甲基)吡唑；
1-异丙基氧羰基甲基-5-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；
1-(2，3-二氟苄基)-5-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃基氧基苯基]吡唑；以及其生理学可接受的盐，其中在所有情况下该化合物可为对映体的混合物如外消旋体或非对映体的混合物形式，或为单一的对映体或单一的非对映体形式。
58、一种药物组合物，其包含如权利要求1至54任一项所述的化合物以及药物学可接受的载体。
59、如权利要求58所述的组合物，其中该组合物以0.1-50mg的单位剂量来提供。
60、一种在患者中实施PDE4酶的抑制、改善认知和/或治疗精神病的方法，其包括向所述患者给药有效量的如权利要求1至54任一项所述的化合物。
61、如权利要求60所述的方法，其中所述化合物以0.01-100mg/千克体重/天的量给药。
62、如权利要求60所述的方法，其中所述患者为人类。
63、如权利要求60所述的方法，其中该患者患有认知损伤或下降。
64、如权利要求60所述的方法，其中所述患者患有记忆损伤。
65、如权利要求64所述的方法，其中所述患者患有由阿耳茨海默氏症、精神分裂症、帕金森症、亨廷顿氏病、皮克氏病、克-雅二氏病、HIV、心血管病、脑外伤或与年龄相关的认知下降导致的记忆损伤。
66、如权利要求64所述的方法，其中所述患者患有由痴呆导致的记忆损伤。
67、如权利要求60所述的方法，其中所述患者患有精神病。
68、如权利要求67所述的方法，其中该精神疾病为精神分裂症、双向性或躁狂抑郁症、严重抑郁症、药物成瘾或吗啡依赖。
69、一种治疗患有涉及cAMP水平降低的疾病的患者的方法，其包括向所述的患者给药有效量的如权利要求1至54任一项所述的化合物。
70、如权利要求60所述的方法，其中对该患者进行治疗以抑制PDE4酶。
71、一种治疗患有过敏性或炎性疾病的患者的方法，其包括向所述的患者给药有效量的如权利要求1至54任一项所述的化合物。
72、如权利要求71所述的方法，其中该患者患有慢性阻塞性肺病。
73、如权利要求71所述的方法，其中该患者患有哮喘。
74、一种治疗患有由疾病或损伤引起的神经变性的患者的方法，其包括向所述的患者给药有效量的如权利要求1至54任一项所述的化合物。
75、如权利要求74所述的方法，其中所述疾病或损伤为中风、脊髓损伤、阿耳茨海默氏症、多发性硬化、amylolaterosclerosis(ALS)或多系统萎缩(MSA)。
75、如权利要求63所述的方法，其中所述患者患有记忆损伤阿耳茨海默氏症、精神分裂症、帕金森症、亨廷顿氏病、皮克氏病、克-雅二氏病、抑郁症、衰老、脑外伤、中风、CNS缺氧、脑衰老、多发梗塞性痴呆、急性神经元疾病、HIV或心血管病。
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