KR100820246B1 - 1-(3,4-디알콕시벤질)-1ｈ-피라졸 화합물, 이의 제조방법및 이를 포함하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

1-(3,4-디알콕시벤질)-1ｈ-피라졸 화합물, 이의 제조방법및 이를 포함하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 신규한 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006073257600-pat00001
1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸, PDE-4, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 염증관련 질환, 관절염, 아토피피부염, 백혈병, 암, 알쯔하이머. 우울증, 기억력 개선, 뇌질환 치료제

Description

1-(3,4-디알콕시벤질)-1Ｈ-피라졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물{1-(3,4-Dialkoxybenzyl)-1H-pyrazole Compounds, Process For Preparing Thereof, And Pharmaceutical Composition For Treating Or Preventing Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Arthritis, Atopic Dermatitis, Tumor And Degenerative Brain Diseases Comprising The Same}
도 1 - 화합물 4의 생체 내 기도수축억제 시험 (Penh) 결과 그래프
도 2 - 화합물 4의 호염기구의 활성도(EPO activity) 억제능 비교 그래프
도 3 - 화합물 7의 생체 내 기도수축억제 시험 (Penh) 결과 그래프
도 4 - 화합물 7의 호염기구의 활성도(EPO activity) 억제능 비교 그래프
본 발명은 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조하는 방법 및 이를 포함하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아 토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명이 근거하고 있는 PDE-4 저해제는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환 치료제 개발을 위해 다양한 화합물들이 연구되고 있으며[Peter Norman, Expert Opin . Ther. Patents . 2002, 12(1), pp 93-111], 그 중 가장 대표적인 화합물로서 Rolipram [EP 0660711, 1995년 7월 5일], Cilomilast [USP 6,013,827호, 2000년 1월 11일] 및 Roflumilast [USP 5,712,298호 1998년 1월 27일] 등이 알려져 있다. 상기 화합물 중 가장 먼저 임상에 진입되었던 Rolipram은 미약한 임상효과 및 구토 등의 부작용으로 인해 그 개발이 중단되었다. 또한, Cilomilast도 임상시험 결과 천식에 대한 낮은 치료 효과로 인해 천식치료제로서의 개발이 중단되었으며, 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD)에 대한 임상 시험이 진행 중에 있는 화합물이다 [Peter Norman, Expert Opin . Ther . Patents 2002, 12(1), 93-111; Compton C., Edelson JD., Cedar E,. Am . J. Respir . Crit . Care Med. 2001, 163, A909]. 현재까지 가장 효과가 우수한 화합물로서 독일 Altana사에서 개발한 Roflumilast [Zheng Huang, Yves Ducharme, Dwight Macdonald and Annette Robichaud, Current Opinion in Chemical Biology 2001, 5, 432-438)는 PDE-4 저해효과가 우수하며 (IC50 = 0.8 nM) 동물시험에서도 천식 및 COPD에 대한 효과가 우수한 것으로 알려지고 있으나 [Armin Hatzelman and Christian Schudt, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 297(1), 267- 279; Daniela S. Bundschuh, Manfrid Eltze, Johannes Barsig, Lutz Wollin, Armin Hatzelmann, and Rolf Beume, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 297(1), 280-290] 구토 및 두통 등의 부작용으로 인해 2005년 유럽 EMEA에서 천식치료제 허가가 취소된 바 있다.
PDE-4 저해제는 상기의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 등의 염증관련 폐질환 치료효과 이외에도 관절염 치료효과 (USP 2003/0092706 A1), 아토피피부염, 백혈병, 각종 암 (Miles D. Houslay, Peter Schafer and Kam Y. J. Zhang, Drug Discovery Today, 2005, 10(22), 1503-1519) 및 우울증 치료효과 (USP 4,178,449호, 1979년 12월 11일), 알쯔하이머 등의 뇌질환 치료효과 (Sophie L. Rovner, C&EN, 38, 2005년 2월 21일)도 알려지고 있다.
앞서 언급한 바와 같이 다양한 적용증을 갖는 PDE-4 저해에 근거한 신약 개발을 위해서는 임상에서의 낮은 효과와 구토 관련 부작용으로 인해 그 개발이 중단되는 경우가 많으므로 새로운 구조의 화합물로서 임상 치료효과 및 안전성이 우수한 치료제 개발이 요구되고 있다. 즉, 구토관련 부작용 극복을 위해 PDE-4 isozyme (PDE-3, PDE-5 및 PDE-7 등과 비교)에 대한 높은 선택성 및 HARBS (High Affinity Rolipram Binding Site)에 대한 낮은 결합이 요구되고 있으며, 임상에서 우수한 치료효과가 유지되어야 하는 문제점들이 극복되어야 한다.
이에 본 발명자들은 PDE-4 저해에 근거한 천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함 한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료제의 개발을 위해 우수한 생체 외, 생체 내 효과를 갖으며 PDE-4 저해제의 단점인 구토 및 두통 등의 관련 부작용 극복을 위해 신규의 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 유도체를 제조하였으며, 본 발명에 따른 화합물들은 생화학적, 약리학적 시험 결과 PDE-4 효소에 대한 우수한 저해활성과 높은 효소선택성을 나타내었으며, 경구투여에 의한 질환모델 동물실험 결과, 우수한 생체 내 천식 치료효과 및 류마티스 관절염 치료효과를 갖는 것이 확인되었을 뿐만 아니라 ferret 모델동물을 사용한 구토관련 시험 결과, 구토설사와 같은 부작용이 없음도 확인되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1의 신규한 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물과 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이며, 또 다른 목적으로서 본 발명에 따른 신규한 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증, 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 발명이며, 또한 화학식 1의 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물을 제조하는 방법과 화학식 1로 표시되는 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 기관지 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006073257600-pat00002
[상기 화학식 1에서, R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 플루오르와 같은 할로겐족을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알킬, 페닐, 벤질 또는 알릴기이거나 또는 R1과 R2는 (C1 - C3)알킬렌 또는 플루오르와 같은 할로겐족을 포함하는 (C1 - C3)알킬렌으로 연결될 수 있으며;
R3는 수소원자, 포밀, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬, (C1 - C10) 알콕시, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬케톤, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, (C1 - C10)알킬카르복실산, 카르복실(C1 - C10)알킬에스테르, 카르복실(C1- C10)알킬아미드, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C3 - C7)시클로알킬아미노, 모포린, 모포린 옥시드, 피페리딘, 피페라진, 피페라진 옥시드, 시아노, 니트로, 카르복실산, 구아니딘, 우레아, 페녹시, 벤질옥시 또는 하기의 Ar로 대표되는 아릴기를 나타내고;
Figure 112006073257600-pat00003
상기 식에서, A는 N 또는 NO이고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내며, X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시(C1-C7)알콕시카르보닐, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 모노 또는 디 벤질아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노(C1 - C7)알콕시, (C3 - C7)시클로알킬아미노, (C1 - C7)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 1개 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 모노 또는 디 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C7)알킬설폰아미노, 모포린, 모포린 옥시드, 피페라진, 피페라진 옥시드, 구아니딘, (C1 - C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1 - C7)알킬우레아, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 티오벤질, 카르복실산, 카르복실(C1 - C10)알킬아미노, 카르복실(C1- C10)알콕시, 카르복실(C1- C10)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬케톤, 벤조일을 나타내며;
R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 포밀, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬, (C1 - C10) 알콕시, (C1 - C10) 알콕시 (C1 - C10) 알킬, (C1 - C7)알킬케톤, 히드록시 (C1 - C10) 알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 카르복실산, 카르복실(C1 - C10)알킬에스테르, 카르복실(C1- C10) 알킬아미드, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 하나 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 하나 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 하나 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 시아노, 니트로, (C3 - C7)시클로알킬아미노, 구아니딘, 우레아를 나타내고;
단 R1, R2, R3, R4 및 R5에서 알킬, 알콕시, 페닐, 벤질, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알콕시는 (C1-C7)알콕시, 플루오린을 포함한 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C7)알킬아미노, 카르복실산, (C1 - C10)알콕시카르보닐, 카르복실(C1 - C10)알킬아미드, 구아니딘, (C1 - C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1 - C7)알킬우레아 또는 (C1 - C7)알킬카르보닐아미노기로 치환될 수 있으며;
R3, R4 및 R5에서 아미노, 시클로알킬아미노, 카르복실산, 카르복실알킬에스터, 카르복실알킬아미드, 구아니딘, 우레아 또는 알킬케톤은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬 또는 (C1 - C10)알콕시기로 치환될 수 있다.]
본 발명에 따른 화합물들은 신규한 화합물로서, PDE-4 효소들에 대하여 우수한 활성과 선택성을 가지고 있으며, 동물실험에서 우수한 생체 내 효과를 갖고 있어 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료제 및 예방제로 유용하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 구체적인 예로는 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 플루오르와 같은 할로겐족을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C3)알킬기이며; R3는 하기의 Ar로 대표되는 아릴기로서,
Figure 112006073257600-pat00004
A는 N 또는 NO이고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내며; X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, 히드록시, 페녹시, 벤질옥시, 풀루오린을 포함한 할로겐, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C7)알킬아미노, 카르복실 산, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알콕시, 모포린, 피페리딘, 아미노카르보닐, 구아니딘, (C1-C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1-C7)알킬우레아, (C1-C7)알킬카르보닐아미노기를 나타내며; R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시 또는 할로겐으로 치환된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 바람직한 화합물로는 R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 메틸, 디플루오르메틸, 시클로펜틸 또는 시클로프로필메틸인 화합물이다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 화합물은 R3가 하기의 Ar로 대표되는 아릴기로서,
Figure 112006073257600-pat00005
A는 N이고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내며; X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1 - C7)알킬 아미노, (C3 - C7)시클로알킬아미노, 모포린, 모포린 옥시드, 피페라진, 피페라진 옥시드, 구아니딘, 우레아, 카 복실산 또는 (C1 - C7)알콕시카르보닐이며; R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸인 경우이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식 2 화합물을 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112006073257600-pat00006
[R3는 하기의 Ar로 대표되는 아릴기로서,
Figure 112006073257600-pat00007
A는 N 또는 NO이고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내며, X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알콕시카르보닐, (C1-C7)알콕시카르보닐(C1-C7)알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 모노- 또는 디(C1 - C7)알킬 아미노, 벤질아미노, 테트라졸, 트리플루오르메틸설폰아미노, 우레 아, 벤질옥시, 카르복실산 또는 카르복실(C1-C10)알콕시이고, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 포밀, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬, (C1 - C10) 알콕시, 아미노, 벤질옥시, 시아노 또는 니트로를 나타낸다.]
본 발명에 따른 화학식 2의 화합물은 하기의 화합물로 예시될 수 있으나, 하기의 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure 112006073257600-pat00008
Figure 112006073257600-pat00009
Figure 112006073257600-pat00010
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법으로 반응식 1을 예시하였으며, 하기의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 1 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 하기의 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
반응식 1에 도시된 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법은 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이 3,4-디알콕시벤질 할로겐 화합물(3)과 피라졸 화합물(4)을 반응시킴으로서 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112006073257600-pat00011
[상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐 원자이다.]
상기 3,4-디알콕시벤질 할로겐 화합물(3)은 이미 알려진 방법인 하기 반응식 2로 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112006073257600-pat00012
[상기 식 중, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐 원자이다.]
또한 피라졸 화합물(4)은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 케톤 화합물(7)과 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈(N,N-dimethylformamidedimethylacetal) 을 반응시켜 엔아민-타입(enamine-type)의 화합물(8)을 합성한 후 히드라진과 반응시켜 피라졸 유도체(4)를 합성할 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니며, 그 외의 방법으로도 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112006073257600-pat00013
[상기 식 중, R3, R4 및 R5는 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.]
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1-(3,4-디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물은 생화학적, 약리학적 시험 결과 PDE-4 효소에 대한 우수한 저해활성과 높은 선택성을 가지며, 질환모델 동물실험에서의 우수한 천식 및 류마티스 관절염 치료효과를 나타낼 뿐만 아니라 ferret 모델동물을 사용한 부작용 시험 결과, 구토 또는 설사와 같은 관련 부작용이 없음을 확인하였다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환, 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 치료제 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물로서의 용도로서 적합하며, 상기 화학식 1 화합물의 약제학적으로 사용 가능한 염으로 산 또는 염기로 형성된 모든 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬산, 황산, 시트 르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 페닐아세트산, 치환된 페닐아세트산, 예를 들어 메톡시페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산(예를 들면, p-톨 루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카발릴산, 만델산, 신남산, 치환된 신남산(예를 들면, 4-메틸 및 4-메톡시신남산 및 α-페닐 신남산을 포함하는, 메틸, 메톡시, 할로 또는 페닐 치환된 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 하이드록시나프토산(예를 들면, 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산(예를 들면, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산(예를 들면, 1,4-벤젠디아크릴산) 및 이세티온산으로부터 형성된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄염, 알칼리 금속 염(예를 들어 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속 염(예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염) 및 유기 염기(예를 들어 모노-, 디-, 또는 트리알킬암모늄, 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민의 염)을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 장시간 지속 효과와 작용의 급속한 개시가 함께 이루어지는 잠재성을 갖는다. 또한 특정 화합물은 현존하는 장시간 지속성 PDE-4 억제제에 비해 동물모델에서 개선된 치료학적 지표를 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 1일 1회 내지 3회 투여용으로 적합할 수 있다.
치료학적 효과를 달성하는데 사용되는 화학식 1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 화합물, 투여 방법, 치료대상 및 질환의 중증, 또는 질환에 따라 달라지나, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 0.001 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 50 mg의 용량으로, 정맥, 경구, 경피 또는 흡입투여 될 수 있다. 성인을 위한 용량 범위는 일반적으로 1일 0.001 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 1일 0.1 mg 내지 50 mg이다.
화학식 1 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 약제학적 제형으로 투여한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 하나 이상의 치료학적 성분을 포함하는 약제학적 제형으로서 제공되는 것이 바람직하다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 대표적 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 4- Chloromethyl -2- cyclopropylmethoxy -1- difluoromethoxybenzene 의 제조
Figure 112006073257600-pat00014
3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)benzaldehyde (5.0 g, 20.66 mmol)을 메탄올 30 mL에 녹이고 얼음물로 냉각시킨 다음, NaBH4 0.78 g (20.66 mmol)을 천천히 가해주고 0 oC에서 10분 동안 교반한다. 이어서 반응액을 물 120 mL에 희석하고 에틸아세테이트로 추출 (100 ml x 2)한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 감압하에 증발, 농축하여 얻어진 잔유물을 다시 30 ml의 벤젠에 녹이고 3.0 mL (41.32 mmol)의 SOCl2를 가한다음 70 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=15/1)로 정제하여 4.35 g (수율: 80%)의 무색 오일을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.35 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), , 6.62 (t, 1H, J=75.5 Hz), 6.95 (m, 2H), 7.11 (d, 1H).
[제조예 2] 3- Phenyl -1H- pyrazole 의 제조
Figure 112006073257600-pat00015
3-( Dimethylamino )-1- phenylprop -2- en -1- one 의 제조
Acetophenone 5.0 g (41.7 mmol)을 에탄올 30 mL에 녹이고 N,N-dimethyl formamide dimethyl acetal 6.5 mL (49.5 mmol)을 가한 후 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 반응액을 물 100 mL로 희석하고 에틸아세테이트로 추출(100 ml x 2) 한 다음 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압증류하여 얻어진 잔유물을 hexane-ethyl/ether 혼합용매로 재결정하여 5.72 g(수율 96%)의 미색 오일을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.00(d, 6H), 5.70(d, 1H, J=12.2Hz), 7.42(m, 3H), 7.79(d, 1H, J=12.2Hz), 7.90(m, 2H)
3- Phenyl -1H- pyrazole 의 제조
상기에서 합성한 3-(Dimethylamino)-1-phenylprop-2-en-1-one 3.0 g (17.1 mmol)을 에탄올 30 mL에 녹이고 hydrazine monohydrate 1.3 g (25.6 mmol)을 가한 다음 2시간 동안 환류하였다. 반응액에 물 120 mL를 넣어 묽히고 에틸아세테이트로 추출 (100 ml x 2) 한 다음, 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고 감압증류하여 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)로 분리, 정제하여 2.40g (수율 97%)의 오일을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.61 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.37 (m, 3H), 7.61 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.75 (m, 2H)
[실시예] 할로벤질 화합물(3)과 피라졸 화합물(4)의 반응에 의한 화학식 1 화합물의 제조
피라졸 화합물(4) (1.39 mmol)을 N,N-dimethylformamide에 녹이고 할로벤질 화합물(3) (1.39 mmol)과 cesium carbonate (4.16 mmol)을 가하고 상온에서 교반하였다. 반응액을 물에 희석시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출 한 다음, 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조, 여과한 후 감압증류하고 남는 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 1의 목적화합물을 얻었다. 화학식 1의 각 화합물의 구조와 1H NMR을 하기 표 1에 나타내었다.
[실시예 1] 1-(3- Cyclopropylmethoxy -4- difluoromethoxybenzyl )-3- phenyl -1H-pyrazole의 제조
3-Phenylpyrazole 200 mg (1.39 mmol)을 5 mL의 N,N-dimethylformamide에 녹이고 4-Chloromethyl-2-cyclopropylmethoxy-1-difluoromethoxy-benzene 0.37 g (1.39 mmol)과 cesium carbonate 1.36 g (4.16 mmol)을 가하고 상온에서 15시간동 안 교반하였다. 반응액을 50 mL의 물에 희석시키고 에틸아세테이트로 추출 (60 ml x 2)한 다음 물과 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압증류하고 남는 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트=3/1)로 정제하여 표제화합물인 1-(3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzyl)-3-phenyl-1H-pyrazole을 0.48 g (수율: 93%)의 무색 오일로 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.30 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 3.82 (d, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.59 (t, 1H, J=74.0 Hz) 6.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.85 (m, 2H) 7.12 (dd, 1H, J=7.8, 2.4 Hz), 7.38 (m, 4H), 7.81 (d, 2H, J=8.2Hz).
[표 1]
Figure 112006073257600-pat00016
Figure 112006073257600-pat00017
Figure 112006073257600-pat00018
Figure 112006073257600-pat00019
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Figure 112006073257600-pat00027
Figure 112006073257600-pat00028
Figure 112006073257600-pat00029
Figure 112006073257600-pat00030
PDE -4 활성 억제능 분석
PDE-4d의 활성 억제능 실험은 카테(Kate) 등의 방법(Kate, et al., JBC, 271: 796(1996))을 변형하여 수행하였다. PDE-4d는 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 인간 PDE-4d를 사용하였다.
PDE4d 유전자는 PDE4d의 촉매성 도메인(catalytic domain)을 GST 융합 발현벡터인 pGEX4T3(APBiotech)에 클로닝한 후 대장균(E. coli BL21, DE3)에 형질 전환시켰다. 이 균주를 LB 배지에서 37 ℃로 배양한 후 OD 0.3-0.5 가량 되었을 때 온도를 18℃로 낮추어 0.5mM IPTG로 PDE4d의 발현을 유도하였다. 발현 유도 후 15시 간 후에 PDE4d가 발현된 세포를 얻은 다음 완충용액(50mM Tris, pH 8.0, 0.4M NaCl, 5mM DTT)에 세포를 현탁한 후 파쇄하여 원심분리 후 정제하여 수득하였다. 정제에 사용한 컬럼은 순서대로 Q-세파로즈(APBiotech), 글루타니온-세파로즈 (APBiotech) 및 수퍼덱스200 겔 여과 크로마토그래피 (APBiotech)등이다.
각 화합물의 PDE4d 활성 억제능을 측정하기 위하여, 반응 완충액(50 mM 트리스-HCl(pH 7.5) 및 4mM MgCl2)에 PDE4d 1nM 및 기질로서 cAMP(Sigma) 250 nM을 첨가하고, 상기 실시예 1에서 수득된 각 화합물을 1 내지 50uM 농도로 첨가한 후 34 ℃에서 45 분간 반응시켰다. 반응 총액은 60 ㎕였다. 이 때, cAMP는 [3H]cAMP (Amersham, 1μCi/㎕)와 cAMP의 비율(hot:cold, 즉 동위원소:비-동위원소)을 1:200으로 혼합하여 사용하였다. 이어서, 95 ℃에서 2분간 가열하여 반응을 중지시킨 다음, 3 분간 식히고 1mg/㎖의 스네이크 베놈(Snake Venome, sigma V0376) 30 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 34 ℃에서 30 분간 반응시킨 후, 30 ㎕의 반응액을 250 ㎕의 DOWEX 1 X 2-100 이온 교환 수지(Aldrich, 증류수 1.6에 1의 비율로 미리 섞여 있는)에 분주하고 2분간 강하게 교반시킨 다음, 수지를 가라앉히고 130 ㎕의 상층액을 2 ㎖의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail, Packard)에 넣고 잘 섞은 후 베타-카운터(beta-counter)로 측정하였다. 화학식 1의 화합물을 첨가하지 않고 실험을 수행한 대조군의 효소 활성에 비해, 50%의 효소 활성을 저해하는 각 시험 화합물의 농도를 IC50으로 결정하였다. 상기 화합물들의 IC50값은 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112006073257600-pat00031
PDE -4 효소선택성 분석
PDE4d에 대한 효소선택성 측정을 위하여 PDE-3a, PDE-5a, 그리고 PDE-7a에 대한 각 시험 화합물의 효소활성 억제효능을 측정하였다. cAMP를 기질로 사용하는 PDE3a와 PDE7a는 Alpha(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay) Screen 방법을 사용하여 활성 억제 정도를 측정하였고, cGMP를 기질로 사용하는 PDE5a는 FP (fluorescence polarization) 방법으로 각 시험 화합물의 효소 활성 억제 효능을 측정하였다.
PDE3a, PDE5a, PDE7a는 모두 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 인간 효소들을 사용하였다.
각 시험 화합물의 PDE3a와 PDE7a의 효소 활성 억제 능의 측정은 우선 96 well half area white plate에 시험하고자 하는 농도의 각 화합물(final DMSO 1%)을 넣고, 위에서 서술한 PDE4d 효소 활성 측정 조건과 같은 조건에서 효소 반응을 시킨다. Alpha Screen을 사용한 효소 활성 측정 시, PDE3a와 PDE7a의 농도는 각각 10nM과 80nM이 되게 하고, Alphascreen cAMP assay kit (Perkin Elmer life science)에서 제시한 방법에 따라 수행한다. 간략히 기술하면 PDE3a와 PDE7a의 효소 반응을 종료시킨 후, final 10 nM의 biotinylated-cAMP와 20ul/mL의 donor beads를 reaction mixture에 첨가한다. 이때 donor bead가 빛에 민감하므로, 빛에 노출되지 않도록 주의하여 호일로 싸서 실온에서 30분간 반응시킨다. 그리고 나서 acceptor beads를 final 20ul/ml이 되도록 첨가한다. 실온에서 45분 반응한 후, Fusion Alpha-FP 기기 안에서 20분 더 반응 시킨 후, 520-620nm의 emission을 측정한다.
PDE3a 와 PDE7a에 의한 효소 반응에서 기질로 사용되지 않고 남아 있는 cAMP 와 새로 첨가된 biotinylated-cAMP와의 상호 경쟁에 의하여 signal의 증감이 나타나는데, PDE3a 와 PDE7a의 효소 활성이 각 시험 화합물에 의하여 억제되면 Alphascreen의 signal이 감소하게 된다.
cGMP를 효소 기질로 사용하는 PDE5a는 fluorescence polarization(FP) 방법으로 효소 활성을 측정하는 IMAPTM Phosphodiesterase Assay Kit(Molecular Device)에서 제시한 실험 방법을 따라 각 시험 화합물의 효소 억제 능을 측정하였다. 우선 96 well black plate에 시험하고자 하는 농도의 각 시험 화합물(final DMSO 5%)을 넣고, PDE5a의 기질인 FL-cGMP (Fluorescence-labeled derivatives of cGMP)와 final 200nM의 PDE5a를 첨가한다. 30도에서 45분간 반응시킨 후, kit에서 제공하는 IMAP binding reagent를 첨가한다. 실온에서 60분 간 반응한 후, 485nm exitation과 535nm emission에 의하여 얻어진 FP를 측정한다. PDE5a의 효소 활성이 많을수록 FP signal이 증가하는데, 각 시험 화합물에 의한 PDE5a의 효소 활성 억제는 감소된 FP signal을 측정함으로서 알 수 있다.
생체내 천식 치료효과 시험
생체 내 동물실험을 위하여 실험동물로는 체중 20-25g의 8주령-9주령의 수컷 C57BL/6J 마우스를 사용하였다. ovalbumin(OVA)에 의한 기도 및 폐의 감작 (sensitization)과 야기 (challenge)를 위하여 Al(OH)3과 혼합한 OVA를 마우스에 복강 내 투여하여 1차 감작시켰으며 1차 감작 10일 후에 같은 방법으로 2차 감작 시켰다. 2차 감작 후 6일 후에 5% OVA를 nebulizer를 통하여 3일 동안 흡입 시켰다. 감작된 마우스에 약물의 투여는 OVA의 흡입 1시간 전에 각각 3회에 걸쳐 구강 내 (po) 투여하였다. 대조군으로는 0.5 % CMC를 투여 하였다. 마우스 기관 폐포 세척액내 세포의 활성도와 세포 구성 관찰을 위하여 OVA로 흡입 시킨 후 62시간 후에 마우스를 마취 시킨 후 경흉부를 열고 0.8 ml의 PBS가 들어있는 튜브를 사용하여 기관 내로 삽관 한 후 PBS를 주입, 약 30 초간 흉부를 마사지 한 후 폐로부터 세포 부유액을 얻었다. 얻어진 세포를 400xg로 원심 분리하여 상층액은 호염기구의 활성도(eosinophil peroxidase activity, EPO activity) 측정을 위해, pellet은 세포 구성성분 조사를 위해 사용하였다. 호염기구의 활성도 측정을 위하여는 세포 부유액 100 ul를 0.1 mM OPD, 0.05 M Tris-Hcl (pH 8.0), Triton X-100과 1 mM H2O2 와 함께 반응 시킨 후 492 nm에서 흡광도를 측정하였다. 호염기구의 염색을 위하여는 세포 pellet을 PBS에 재 부유한 후 세포가 슬라이드에 밀착되도록 하기 위하여 150xg로 5분간 세포원심분리 시켰다. 부착시킨 세포는 Diff-Quick 염색을 실시하여 현미경 하에서 세포의 수를 관찰하였다. 기도과민반응 (airway hyper-responsiveness, AHR) 분석을 위하여 살아있는 동물 상태에서 기도과민반응 측정기 (whole body plethysmographer)를 이용하여 측정하였다. OVA를 흡입한 48시간 후 Methacholine (Mch)을 nebulizer로 흡입, Mch에 의한 기도반응성을 whole body plethysmography를 이용하여 기도의 호흡능력에 대한 enhanced pause (Penh) 값을 구하여 대조약물과 비교하였다.
구토( Emesis ) 관련 부작용 시험방법
1.5-2kg정도의 Marshal사에서 구입한 Ferret (Male)를 Control, Yohimbine, #423-500mg/kg, #423-1000mg/kg 처리군으로 나누어 각 군당 3마리씩 500, 1000mg/kg의 농도가 되도록 0.5% CMC에 녹인 약물을 경구투여하였다. 그 후 3시간 동안 육안관찰을 통해 각 동물에서의 vomitting횟수와 salivation (침흘림)과 설사반응을 보인 동물의 수를 측정하였다.
PDE-4 저해활성 시험 결과, 상기 표 2에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 R1과 R2에 의해 상당히 의존적임을 알 수 있다. 화학식 1에서 R1이 디플루오르메틸, R2가 시클로프로필메틸로 치환된 계열의 화합물들이 R1과 R2가 모두 디플루오르메틸로 치환된 계열의 화합물들(화합물 41-46, 85)보다 일반적으로 PDE-4 저해활성이 우수함을 알 수 있으며(예; 화합물 3과 화합물 41; 화합물 1과 화합물 42; 화합물 4와 화합물 44; 화합물 28과 화합물 85), 또한, R1이 디플루오르메틸, R2가 시클로프로필메틸로 치환된 계열의 화합물들은 R1이 메틸, R2가 시클로펜틸로 치환된 계열의 화합물들보다 PDE-4 저해활성이 우수함을 알 수 있다(예; 화합물 4과 화합물 86; 화합물 28과 화합물 87).
한편, 화학식 1의 R3가 시클로알킬(화합물 75, 76, 77) 또는 헤테로시클로알 킬(화합물 83, 84)인 화합물의 경우 PDE-4 저해활성이 매우 약함을 알 수 있다.
화학식 1에서, R3가 페닐 또는 피리딘의 유도체인 화합물들이 일반적으로 PDE-4 저해 활성이 우수하며, 메타(meta) 치환체가 파라(para) 치환체보다 활성이 우수한 경우(화합물 3과 화합물 38; 화합물 4와 화합물 39; 화합물 28과 화합물 47) 및 파라(para) 치환체가 메타(meta) 치환체보다 활성이 우수한 경우(화합물 8과 화합물 55, 화합물 10과 화합물 30)가 각각 나타나고 있으나, R3가 피리딘의 경우 메타-피리딘과 파라-피리딘의 저해활성은 비슷함을 알 수 있다(화합물 1과 화합물 5; 화합물 2와 화합물 7).
화학식 1에서 R3가 X로 치환된 페닐로서, X가 히드록시, 아미노 및 카르복실산의 유도체인 경우(화합물 4, 25, 30, 35, 55, 65, 66, 69, 96) PDE-4 저해 활성이 우수하였으며, 특히 테트라졸로 치환된 경우(화합물 29)가 PDE-4 저해활성이 가장 우수하였다.
상기 표 2에서 활성이 우수하며 약동력학 시험 결과 경구투여제로서의 가능성이 매우 높은 대표화합물들(화합물 4, 화합물 7)의 PDE-3, -5, -7 에 대한 억제활성 시험 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3] 화합물 4 및 화합물 7의 PDE 효소 저해활성 IC50(uM)
Figure 112006073257600-pat00032
그 결과 합성된 화합물들 중 시험한 대표화합물인 화합물 4의 경우 PDE-3a 및 PDE-5a에 대해 각각 71배 및 350 배 이상의 선택성을 갖고 있으며, 화합물 7의 경우 PDE-3a, PDE-5a 및 PDE-7a에 대해 각각 76 배, 400 배 및 160배 이상의 선택성을 나타내어 그 선택성이 매우 우수함을 확인하였다.
이러한 연구를 통해 확보된 대표화합물들의 OVA-sensitized C57BL/6J 마우스를 이용한 기도의 수축정도를 enhanced pause (Penh) 값을 구하여 대조약물과 비교한 결과를 도 1(화합물 4) 및 도 3(화합물 7)에 표시하였으며, 화합물 4 및 화합물 7을 각각 100 mg/kg 및 30 mg/kg의 투여량으로 경구투여 시, 대조화합물 Roflumilast (30 mg/kg, 경구투여)과 비슷하거나 우수한 천식치료효과를 나타내고 있음을 알 수 있다.
또한, 호염기구의 활성도(eosinophil peroxidase activity, EPO activity) 측정 결과 도 2(화합물 4) 및 도 4(화합물 7)에 나타난 바와 같이 화합물 4 및 화합물 7을 각각 100 mg/kg 및 30 mg/kg으로 경구 투여 시, 대조화합물 Roflumilast (30 mg/kg, 경구투여)의 EPO 활성 억제능력과 비슷한 결과를 나타내었다.
대표화합물 4의 구토관련 부작용 실험결과, 대표화합물 4의 경구투여 시 500 mg/kg과 1,000 mg/kg 처리농도 모두에서 이상증상이 전혀 관찰되지 않은 반면, 대조물질로 사용한 yohimbine처리군(7 mg/kg의 투여농도)에서는 사용한 모든 ferret에서 평균 2회의 구토증상이 관찰되었으며, 66%의 동물이 침 흘림과 설사증상을 보였다.
따라서, 본 발명의 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물들은 새로운 화학구조식을 가지고 있는 신규한 화합물로서, PDE-4 효소들에 대하여 우수한 활성과 PDE isozyme에 대한 높은 선택성을 가지고 있다. 또한 상기 화합물들을 사용한 천식모델 동물실험에서 우수한 천식치료효과를 나타내어, 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 질환 치료제로 사용이 가능할 뿐만 아니라 PDE-4 저해제들의 가장 문제점인 구토관련 부작용이 매우 개선되어 천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환뿐만 아니라 PDE-4 저해에 근거한 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및 알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환 예방 및 치료제로 부작용없이 사용이 가능하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure 112006073257600-pat00033
    [상기 화학식 1에서, R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 플루오르와 같은 할로겐족을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알킬, 페닐, 벤질 또는 알릴기이거나 또는 R1과 R2는 (C1 - C3)알킬렌 또는 플루오르와 같은 할로겐족을 포함하는 (C1 - C3)알킬렌으로 연결될 수 있으며;
    R3는 수소원자, 포밀, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬, (C1 - C10) 알콕시, (C3 - C7)시클로알킬, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알킬케톤, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, (C1 - C10)알킬카르복실산, 카르복실(C1 - C10)알킬에스테르, 카르복실(C1- C10)알킬아미드, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C3 - C7)시클로알킬아미노, 모포린, 모포린 옥시드, 피페리딘, 피페라진, 피페라진 옥시드, 시아노, 니트로, 카르복실산, 구아니딘, 우레아, 페녹시, 벤질옥시 또는 하기의 Ar로 대표되는 아릴기를 나타내고;
    Figure 112006073257600-pat00034
    상기 식에서, A는 N 또는 NO이고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수를 나타내며, X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬, (C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시(C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알콕시, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬카르보닐옥시(C1-C7)알콕시카르보닐, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또 는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 모노 또는 디 벤질아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노(C1 - C7)알콕시, (C3 - C7)시클로알킬아미노, (C1 - C7)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 1개 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 모노 또는 디 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C7)알킬설폰아미노, 모포린, 모포린 옥시드, 피페라진, 피페라진 옥시드, 구아니딘, (C1 - C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1 - C7)알킬우레아, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 티오벤질, 카르복실산, 카르복실(C1 - C10)알킬아미노, 카르복실(C1- C10)알킬아미노카르보닐, (C1 - C7)알킬케톤, 벤조일을 나타내며;
    R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 포밀, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬, (C1 - C10) 알콕시, (C1 - C10) 알콕시 (C1 - C10) 알킬, (C1 - C7)알킬케톤, 히드록시 (C1 - C10) 알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 카르복실산, 카르복실(C1 - C10)알킬에스테르, 카르복실(C1- C10)알킬아미드, 아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노, 모노 또는 디 (C1 - C7)알킬아미노카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 하나 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 하나 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알킬, 산소, 질소 또는 황을 헤테로고리안에 하나 이상 포함하는 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬(C1 - C7)알콕시, 시아노, 니트로, (C3 - C7)시클로알킬아미노, 구아니딘, 우레아를 나타내고;
    단 R1, R2, R3, R4 및 R5에서 알킬, 알콕시, 페닐, 벤질, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알콕시는 (C1-C7)알콕시, 플루오린을 포함한 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C7)알킬아미노, 카르복실산, (C1 - C10)알콕시카르보닐, 카르복실(C1 - C10)알킬아미드, 구아니딘, (C1 - C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1 - C7)알킬우레아 또는 (C1 - C7)알킬카르보닐아미노기로 치환될 수 있으며;
    R3, R4 및 R5에서 아미노, 시클로알킬아미노, 카르복실산, 카르복실알킬에스터, 카르복실알킬아미드, 구아니딘, 우레아 또는 알킬케톤은 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬 또는 (C1 - C10)알콕시기로 치환될 수 있다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직 쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, 플루오르와 같은 할로겐족을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C3 - C7)시클로알킬, (C3 - C7)시클로알킬(C1 - C3)알킬기이며; R3는 하기의 Ar로 대표되는 아릴기로서,
    Figure 112006073257600-pat00035
    A는 N 또는 NO이고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내며; X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시, 히드록시, 페녹시, 벤질옥시, 풀루오린을 포함한 할로겐, 아미노, 모노 또는 디 (C1-C7)알킬아미노, 카르복실산, (C1 - C7)알콕시카르보닐, (C1 - C7)알콕시카르보닐(C1 - C7)알콕시, 모포린, 피페리딘, 아미노카르보닐, 구아니딘, (C1-C7)알킬구아니딘, 우레아, (C1-C7)알킬우레아, (C1-C7)알킬카르보닐아미노기를 나타내며;
    R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1 - C7)알콕시 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    R1과 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 메틸, 디플루오르메틸, 시클로펜틸 또는 시클로프로필메틸인 것을 특징으로 하는 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3항에 있어서,
    R3는 하기의 Ar로 대표되는 아릴기로서,
    Figure 112006073257600-pat00036
    A는 N이고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내며; X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1 - C7)알킬 아미노, (C3 - C7)시클로알킬아미노, 모포린, 모포린 옥시드, 피페라진, 피페라진 옥시드, 구아니딘, 우레아, 카복실산 또는 (C1 - C7)알콕시카르보닐이며; R4 및 R5 는 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 2]
    Figure 112006073257600-pat00037
    [R3는 하기의 Ar로 대표되는 아릴기로서,
    Figure 112006073257600-pat00038
    A는 N 또는 NO이고, m 및 n은 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내며, X는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)알콕시카르보닐, (C1-C7)알콕시카르보닐(C1-C7)알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 모노- 또는 디(C1 - C7)알킬 아미노, 벤질아미노, 테트라졸, 트리플루오르메틸설폰아미노, 우레 아, 벤질옥시, 카르복실산 또는 카르복실(C1-C10)알콕시이고, R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 포밀, 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화 (C1 - C10)알킬, (C1 - C10) 알콕시, 아미노, 벤질옥시, 시아노 또는 니트로를 나타낸다.]
  6. 제 5항에 있어서,
    하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112006073257600-pat00039
    Figure 112006073257600-pat00040
    Figure 112006073257600-pat00041
  7. 할로벤질 화합물(3)과 피라졸 화합물(4)을 반응시켜 제 1항의 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 화합물의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112006073257600-pat00042
    [상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 청구항 제 1항에서 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐 원자이다.]
  8. 제 1항에 따른 화학식 1로 표시되는 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 천식 및 만성폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)을 포함한 염증관련 관련 질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물.
  9. 제 1항에 따른 화학식 1로 표시되는 1-(디알콕시벤질)-1H-피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 뇌질환은 알쯔하이머, 우울증, 기억력 감소인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPH05117239A (ja) * 1991-05-01 1993-05-14 American Home Prod Corp 気管支拡張剤および抗炎症剤用フエニルピラゾリジノン
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KR20060062581A (ko) * 2004-12-03 2006-06-12 한국화학연구원 2-아릴-7-(3′,4′-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환 치료제 조성물

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