CN103877090B - 噻吩-羧酸酯类化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了噻吩-羧酸酯类化合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用。噻吩-羧酸酯类化合物的通式为或式中，R1、R2、R3独立选自H、C1～C4的链烃，R3选自H、卤素、OH、C1～C4的链烃，X为相同或者不同的卤素。发明人运用Rev-RRE的结合特性，证实上述化合物能够抑制Rev蛋白活性，导致筛选系统中荧光素酶的表达量将下调。通过在人得原代CD4+T淋巴细胞以及多个CD4+T淋巴细胞系中进行野生型HIV-1病毒的感染实验证实上述化合物可以很好地抑制HIV-1病毒复制，具有较好的抗病毒作用，为进一步的抗病毒药物研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的新应用，特别涉及噻吩-羧酸酯类化合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用。
背景技术
HIV-1病毒最初发现于1981年在美国发现，由一系列不明原因的，以细胞免疫缺陷为特征的综合征出现以后，研究人员开始了对其致病源的寻找。1983年法国研究小组从一淋巴肿大综合征病人的淋巴结中，分离出HIV-1病毒。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，该病毒破坏人体的免疫力，导致免疫系统失去抵抗力，而导致各种疾病以及癌症得以在人体内生存，从而导致获得性免疫缺陷综合症——艾滋病。目前，由于对艾滋病教育的普及不充分，全球的HIV感染仍呈上升趋势，尤其在中国更是进入了快速增长期。尽快阻止艾滋病在我国的流行已成了一件刻不容缓的大事。因此，继续扩大我们对HIV-1致病机制的认识，开发出更有效，更经济，更少副作用的抗病毒药物以完全清除残余的HIV-1复制，以及开发出强有力而又长效的抗HIV-1的疫苗以保护易感人群，仍将是我们能否最终战胜艾滋病的关键。
具有如下通式的噻吩-羧酸酯类化合物：
或
式中，R1、R2、R3独立选自H、C1～C4的链烃，R3选自H、卤素、OH、C1～C4的链烃，X为相同或者不同的卤素。如乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯（结构式：，CAS注册编号：1038106-92-1）可购自Enamine公司或在其基础上进行人工合成，目前没有报道该类化合物用于抗病毒实验或其他可能的功效。
发明内容
本发明的目的在于提供噻吩-羧酸酯类化合物在制备抗HIV-1病毒药物中应用。
本发明所使用的噻吩-羧酸酯类化合物具有如下通式：
或
式中，R1、R2、R3独立选自H、C1～C4的链烃，R3选自H、卤素、OH、C1～C4的链烃，X为相同或者不同的卤素。
优选的，上述结构通式中的链烃为饱和链烃。
优选的，上述结构通式中的R3为H。
优选的，上述结构通式中的R1为H，R2为甲基或乙基。
优选的，上述结构通式中的述噻吩-羧酸酯类化合物可接受的药用盐为其钠盐、钾盐或钙盐。
优选的，上述结构通式中的R1、R2独立选自甲基或乙基。
优选的，上述化合物的结构式为。
发明人运用Rev-RRE的结合特性，证实上述通式的噻吩-羧酸酯类化合物，特别是证实乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯能够抑制Rev蛋白活性，导致筛选系统中荧光素酶的表达量将下调。并且进一步通过在人得原代CD4+T淋巴细胞以及多个CD4+T淋巴细胞系中进行野生型HIV-1病毒的感染实验证实，该小分子化合物的确存在良好的抑制HIV-1病毒复制的作用。经实验证明，乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯在SupT1细胞中的IC50为346.3nM，具有较好的抗病毒作用，为进一步的抗病毒药物研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。
附图说明
图1：乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯具有抑制Rev活性的作用；
图2：乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯在多个CD4+T细胞系细胞中能够抑制野生型HIV-1的复制；
图3：乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯在人原代CD4+T细胞中能够抑制野生型HIV-1的复制；
图4：乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯抑制病毒的效果图。
具体实施方式
RRE（Rev-respondingelement）是HIV中一个特殊的RNA结构，由五个杆-环结构组成，能够和调节蛋白Rev结合。Rev是HIV所特有的两个调节基因之一，由两个外显子经剪接编码而成。Rev合成的蛋白由116个氨基酸组成，分子量大约为19kD，是一碱性而又能被磷酸化的蛋白质。在体外和细胞内都能形成多聚体，参与形成多聚体的氨基酸18~60。在R35与R51之间，存在很多碱性氨基酸，这些氨基酸又是Rev集合RRERNA的位点，其中40NRRRRW45还起了入核信号的作用。富亮氨酸基团对Rev完成其转运RNA的功能起了关键作用。
PDM628上存在SD和SA剪切位点，当Rev蛋白不存在时，PDM628上携带的luciferase基因被剪辑，导致荧光素酶微量表达；当两种质粒共转时，Rev和RRE结合，将luciferase基因片段带出细胞核，避免被SD和SA剪辑，使荧光素酶大量表达。因此，当化合物能够抑制Rev蛋白活性时，荧光素酶的表达量将下调。基于此原理，可以判断化合物是否可以抑制Rev蛋白活性。
实验1293t细胞中的luciferase检测
实验方法
1)取生长良好的人肾上细胞株239t细胞，接种于96孔透明平底板中，每孔5×104细胞。使用的培养基是完全培养基：高糖DMEM，10%胎牛血清以及1%双抗，培养条件是5%二氧化碳、37℃；
2)24h贴壁后，转染PDM628和pcDNA3.1-Rev。转染采用脂质体包裹转染，试剂使用lipo2000，转染液20μl。转染4h后，加入待筛选的化合物，每孔2μl，终浓度为50μM。培养48h后，裂解细胞检测荧光素酶（Luciferase）。（提供带荧光素酶的质粒PDM628作为报告基因的载体和含有HIV-1Rev基因片段的质粒载体pcDNA3.1-Rev）；
3)加入待筛选的化合物乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯（终浓度为50μM），培养48h后，将细胞培养液吸出丢弃，使用100μlPBS清洗两次，弃上清，然后每孔加入100μl细胞裂解液，震荡20min后，取10μl上清转移入酶标板，每孔加入底物（ATP-buffer：luciferinbuffer=1：3.6）用酶标仪700nm波长检测各孔吸光度。检测荧光素酶的表达情况，如果出现荧光素酶表达下调的情形，该化合物可能成为抗病毒候选药物。
实验结果如图1所示。从实验结果可以看出，乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯具有抑制Rev活性的作用。
实验2人T淋巴细胞系H9和Supt1细胞中的抗病毒实验
实验方法
1）取生长良好的淋巴细胞系H9和Supt1，细胞用量为2×105/孔，分别感染包装好的HIV-1病毒上清，病毒用量为10ng/1×106细胞；（感染时使用促感染试剂polybrene）
2）感染3h后换液，使用PBS清洗三次，弃上清，使用1640培养基（10%胎牛血清，1%双抗）培养，培养基每孔200μl，化合物每孔2μl（终浓度为50μM）；
3）使用2%TritonX-100处理收样的上清，收培养了4day的细胞上清，测P24Elisa。
实验结果如图2所示。从实验结果可以看出，乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯在多个CD4+T细胞系细胞中能够抑制野生型HIV-1的复制。
实验3人原代CD4
+
T淋巴细胞中的抗病毒实验
实验方法
1）密度梯度离心法从人的外周血中分离出人外周单个核细胞，然后用磁珠法分选出CD4+T淋巴细胞
2）将磁珠分选后得到的细胞种到6cm细胞培养板中，然后加入5ng/mlphytohemagglutinin(PHA)和10ng/mlinterleukin-2(IL-2)刺激细胞48hrs
3）取激活后的人原代CD4+T淋巴细胞，细胞用量为2×105/孔，分别感染包装好的HIV-1病毒上清，病毒用量为10ng/1×106细胞；（感染时使用促感染试剂polybrene）
4）感染3h后换液，使用PBS清洗三次，弃上清，使用1640培养基（10%胎牛血清，1%双抗）培养，培养基每孔200μl，化合物每孔2μl（终浓度为50μM）；
5）使用2%TritonX-100处理收样的上清，收培养了3day、7day、10day、14day、21day的细胞上清，测P24Elisa。
实验结果如图3所示。从实验结果可以看出，乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯在人原代CD4+T细胞中能够抑制野生型HIV-1的复制。
实验4在SupT1细胞中的IC50实验
实验方法
1）取生长良好的淋巴细胞系SupT1，细胞用量为2×105/孔，感染包装好的HIV-1病毒上清，病毒用量为10ng/1×106细胞；（感染时使用促感染试剂polybrene）
2）感染3h后换液，使用PBS清洗三次，弃上清，使用1640培养基（10%胎牛血清，1%双抗）培养，培养基每孔200μl，加入化合物每孔2μl，终浓度分别为50μM，5μM，0.5μM，0.05μM，0.005μM，0.0005μM，0μM；
3）使用2%TritonX-100处理收样的上清，收样4day、7day，测P24Elisa。
实验结果如图4所示。从实验结果可以看出，乙基2-[2-（4,5-二氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基）乙酰氨基]-4-甲基-5-（甲基氨基甲酰基）噻吩-3-羧酸乙酯的IC50是34.5nM，具有较好的抑制病毒的效果。
Claims (8)
1.噻吩-羧酸酯类化合物或其可接受的药用盐在制备抗HIV-1病毒药物中的应用，所述噻吩-羧酸酯类化合物具有如下通式：
或
式中，R1、R2独立选自H、C1～C4的链烃，R3选自H、卤素、OH、C1～C4的链烃，X为相同或者不同的卤素。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述链烃为饱和链烃。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：R3为H。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：R1为H，R2为甲基或乙基。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述噻吩-羧酸酯类化合物可接受的药用盐为其钠盐、钾盐或钙盐。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：R1、R2独立选自甲基或乙基。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的应用，其特征在于：X为Cl。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述化合物的结构式为。
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