CN103860552B - 一种抗病毒化合物在制备抗hiv-1病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明请求保护一种XX类化合物在制备抗HIV‑1病毒药物中的应用，所述的XX类化合物的结构式如式I、式II或式III所示：式I R1为Cl、CF3、OCF3、COOMe、Me、t‑Butyl、OMe、N(Me)2或SMe，R2为Cl、Me或H;式II；式III。本发明提供的化合物均具有较好的抗病毒作用，为进一步的抗病毒药物研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的化合物，更具体地，涉及一种抗病毒化合物及其应用。
背景技术
HIV-1病毒最初发现于1981年在美国发现，由一系列不明原因的，以细胞免疫缺陷为特征的综合征出现以后，研究人员开始了对其致病源的寻找。1983年法国研究小组从一淋巴肿大综合征病人的淋巴结中，分离出HIV-1病毒。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，该病毒破坏人体的免疫力，导致免疫系统失去抵抗力，而导致各种疾病以及癌症得以在人体内生存，从而导致获得性免疫缺陷综合症——艾滋病。目前，由于对艾滋病教育的普及不充分，全球的HIV感染仍呈上升趋势，尤其在中国更是进入了快速增长期。尽快阻止艾滋病在我国的流行已成了一件刻不容缓的大事。因此，继续扩大我们对HIV-1致病机制的认识，开发出更有效，更经济，更少副作用的抗病毒药物以完全清除残余的HIV-1复制，以及开发出强有力而又长效的抗HIV-1的疫苗以保护易感人群，仍将是我们能否最终战胜艾滋病的关键。
发明内容
本发明提供一种抗病毒化合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用，所述的抗病毒化合物的结构式如式I、式II或式III所示：
式I
R1为Cl、CF3、OCF3、COOMe、Me、t-Butyl、OMe、N(Me)2或SMe，
R2为Cl、Me或H;
式II；
式III。
所述的抗病毒化合物包括式I、式II或式III所述的化合物的可接受的药用盐。
所述的R1和R2同时为Me或Cl。
当R2为H时，R1为CF3、OCF3、COOMe、t-Butyl、OMe、N(Me)2或SMe。
本发明具有以下优点：
运用HIV-1 Vif蛋白可以通过泛素化降解A3G蛋白的功能特性，证实上述通式的抗病毒化合物能够抑制Vif蛋白降解A3G的活性，导致筛选系统中绿色荧光蛋白的表达量将回升。通过在人的原代CD4+ T淋巴细胞以及H9、SupT 1等CD4+ T淋巴细胞系中进行野生型HIV-1病毒的感染实验证实，他们均具有较好的抗病毒作用，为进一步的抗病毒药物研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。
附图说明
图1为细胞筛选模型的构建原理。
图2为细胞筛选模型的构建原理。
图3：抗病毒化合物具有抑制Vif活性的作用。
图4：抗病毒化合物在表达A3G蛋白的H9细胞和不表达A3G蛋白的SupT1细胞中抑制野生型HIV-1的复制效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1
Vif是HIV的必需蛋白之一，其主要功能是拮抗宿主中天然的抗病毒因子APOBEC3G。APOBEC3G是H IV-1病毒的一大威胁，它存在于HIV-1天然的宿主细胞（如CD4+ T细胞和巨噬细胞）中，能被包裹入HIV-1病毒颗粒，在HIV-1逆转录过程中发挥其极强的抗病毒作用。为此， HIV-1自身编码了Vif蛋白来特异性对抗APOBEC3G的抗病毒活性，它可将APOBEC3G导入泛素系统并将其降解（图1）。因此，如何灭活Vif，是研发抗HIV-1病毒药物的一个十分重要的靶标。
根据Vif拮抗APOBEC3G的分子机理，筛选出若干可让HIV的Vif无法降解 APOBEC3G的小分子药物。为此我们将建立一种简便的活细胞筛选系统，如图2所示，将表达APOBEC3G-GFP融合蛋白和表达Vif的 质粒共转染到细胞中。以APOBEC3G-GFP融合蛋白是否被降解为指标。只要某种化合物在Vif存在的情况下还能使APOBEC3G-GFP融合蛋白不被降解（即GFP荧光还在），该化合物就是Vif的抑制剂。通过对Vif靶标的进一步鉴定，确认化合物是作用于宿主细胞还是作用在病毒蛋白的Vif上。
图1将表达 HIV Vif 蛋白 的质粒和表达 APOBEC3G（A3G）-GFP 融合蛋白的质粒共转染细胞，VIF蛋白会结合A3G-GFP, 同时结合由Cul5、EloB和EloC构成的蛋白质复合体E3。E3是一个泛素化酶，会在A3G-GFP蛋白上打上泛素标签，从而介导A3G-GFP进入蛋白酶体发生降解，导致观察不到绿色荧光。
图2 当加入待筛的化合物库后,库中的某种化合物抑制了 Vif 的功能，A3G-GFP融合蛋白能正常表达，可观察到明显的绿色荧光，该种化合物就是Vif抑制剂，可进一步开发成为有抗病毒活性的先导化合物。
1) 取生长良好的人肾上细胞株239t细胞，接种于96孔透明平底板中，每孔5×104细胞。使用的培养基是完全培养基：高糖DMEM，10%胎牛血清以及1%双抗，培养条件是5%二氧化碳、37℃；
2)24h贴壁后，共转染PEGFP-A3G和pcDNA3.1-Vif两种质粒。转染采用脂质体包裹转染，试剂使用lipo2000，转染液20μl。
3)转染4h后，加入待筛选的化合物，每孔2μl，终浓度为50μM。
4)培养48h后，检测绿色荧光蛋白GFP的表达情况。如果出现绿色荧光蛋白GFP表达上升的情形，该化合物可能成为抗病毒候选药物。
实验结果如图3所示，从实验结果可以看出，抗病毒化合物均具有抑制Vif活性的作用。
实施例2
Vif蛋白在HIV-1病毒复制过程中具有重要作用，vif缺陷的HIV病毒不能在CD4+T细胞、巨噬细胞内复制，即不能在上述“非允许”细胞内复制；而含有vif基因的野生株病毒可在上述细胞内复制。Vif缺失株病毒进入某些靶细胞后可进行反转录，但不能合成前病毒DNA。研究显示HIV复制处决于一种细胞抑制因子的出现或缺失，这种内源性的抑制因子是APOBEC3G，它属于细胞内RNA编辑酶，能使mRNA中的胞嘧啶脱氨基形成尿嘧啶，导致G和A突变体的累积，进而是病毒DNA降解，vif通过与APOBEC3G结合形成复合物阻断APOBEC3G的抑制活性。在APOBEC3G存在的细胞系如H9细胞中，APOBEC3G与vif蛋白结合通过泛素化系统降解，如果化合物能够抑制APOBEC3G被vif蛋白降解，宿主细胞将不能够被HIV-1感染；而在APOBEC3G不存在的情细胞系如SupT1细胞中，HIV-1蛋白可以正常感染该宿主细胞；那么这个化合物将有可能成为抗HIV-1 Vif蛋白的化合物。
APOBEC3G是细胞的自我保护机制，但vif是HIV-1病毒对抗APOBEC3G功能的蛋白，导致HIV-1病毒逃避细胞内自我清除过程。利用HIV-1的允许细胞和不允许细胞中的抗病毒实验的效果比较，从而能进一步在野生型病毒实验中确定靶标化合物可以拮抗HIV-1的Vif蛋白，抑制HIV-1病毒的复制。
1）取生长良好的淋巴细胞系H9和Supt 1，细胞用量为2×105/孔，分别感染包装好的HIV-1病毒上清，病毒用量为10ng/1×106细胞；（感染时使用促感染试剂polybrene）
2）感染3h后换液，使用PBS清洗三次，弃上清，使用1640培养基（10%胎牛血清，1%双抗）培养，培养基每孔200μl，化合物每孔2μl（终浓度50μM）；
3）使用2%Triton X-100处理收样的上清，收培养了4day的细胞上清，测P24Elisa。
实验结果如图4所示。从实验结果可以看出，抗病毒化合物在H9细胞中具有良好的抗HIV-1病毒作用，而在SupT1细胞中没有效果。
实施例3
1）取生长良好的淋巴细胞系H9，细胞用量为2×105/孔，感染包装好的HIV-1病毒上清，病毒用量为10ng/1×106细胞；（感染时使用促感染试剂polybrene）
2）感染3h后换液，使用PBS清洗三次，弃上清，使用1640培养基（10%胎牛血清，1%双抗）培养，培养基每孔200μl，加入化合物每孔2μl，终浓度分别为50μM，5μM，0.5μM，0.05μM，0.005μM，0.0005μM，0μM；
3）使用2%Triton X-100处理收样的上清，收样4day，测P24 Elisa。
实验结果如下表所示。从实验结果可以看出，抗病毒化合物均具有较好的抑制病毒的效果。
表1抑制病毒的效果
实施例4
MTS(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium, inner salt)是一种新合成的四唑类化合物，它与MTT的应用原理相同，即被活细胞线粒体中的多种脱氢酶还原成各自有色的甲瓒产物，其颜色深浅与某些敏感细胞株的活细胞数在一定范围内呈高度相关。根据测得的490n的吸光度值（OD值），来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强，则表示药物毒性越小。
1）接种细胞，用含10％胎小牛血清的DMEM培养液将293t配成单个细胞悬液，以每孔1000个细胞接种到96孔板，每孔体积200ul
2）24h贴壁后加入化合物，每孔2μl，终浓度分别为50μM，5μM，0.5μM，0.05μM，0.005μM，0.0005μM，0μM
3）培养48h后，每孔加MTS溶液20ul，继续在培养箱中孵育2~4 h
4）选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，观察化合物对293t细胞的细胞毒性。
实验结果如表2所示。从实验结果可以看出，抗病毒化合物毒性较低，在293t细胞中均呈现成无细胞毒现象。
表2细胞毒性实验
本发明的化合物的细胞毒性较低。
Claims (1)
1.一种抗病毒化合物在制备抗HIV-1病毒药物中的应用，其特征在于，所述的抗病毒化合物的结构式如式I所示：
R2为H时，R1为SMe。
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