KR20180003470A - Alk5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

Alk5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 TGF-β의 수용체 ALK5를 표적으로 세린/트레오닌 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 치환된 피라졸 유도체에 관한 것으로, 본 발명의 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물은 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐 질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환 또는 TGF 패밀리 시그날링 활성의 감소와 관련된 다른 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

ALK5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도 {NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES AS A ALK5 INHIBITORS AND USE THEREOF}
본 발명은 신규한 피라졸 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 ALK5 활성 억제 효과를 갖는 신규한 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 이러한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
TGF-β(Transforming Growth Factor-β) 신호는 발생 단계와 세포 활성을 다양한 방법으로 조절하여 세포 증식, 분화, 세포 이동 및 세포 사멸과 같은 다양한 세포 반응을 조절한다. TGF-β는 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3으로 불리는 적어도 3개의 이성구조(isoform)가 존재하며, TGF-β1은 두 개의 잘 보존된 단일막 세린/트레오닌 카이네이즈인 제I형(ALK5) 및 제형 TGF-β 수용체로 나눌 수 있다. 리간드에 의해서 올리고머화가 유도되면, 제형 수용체는 ALK5의 세린/트레오닌 잔기들을 과인산화시켜 Smad 단백질 결합자리를 생성시킴으로써 ALK5의 활성화를 유도한다. 활성화된 ALK5는 Smad2과 Smad3를 인산화 시켜 Smad4와 복합체를 형성하여 핵 안으로 이동하여 유전자 발현을 조절하게 된다 (Pennison, M. Pasche, B., Curr Opin Oncol (2007) 19, 579-85, Attisano, L., Wrana, JL. Science (2002) 296, 1646-47). 따라서 TGF-β 신호 전달 기능에 이상이 생기면 다수의 인간의 질환(예를 들어, 세포외 기질의 침착, 염증 반응, 섬유성 이상 및 진행성 암)을 야기한다.
한편, 암 발병 초기에 TGF-β는 암의 형성에 대응한다. 그리고 암 성장 및 말기 종양 단계에서의 전이 형성을 촉진한다. 암 세포에 대해서는 증식, 상피 중간엽 세포 이동 (Epithelial mesenchymal transition, EMT), 침투, 전이를 촉진시키며 암과 암 주변 미세환경 사이에서 자가 분비 및 근거리 분비의 주요한 조절인자로서 작용하여 미세환경의 변화와 신생혈관 생성, 면역 억제에 작용하여 종양 증식의 억제, 및 암 전이의 억제에 대하여 유효하다. 암 성장의 촉진에 있어서 TGF-β에 의해 수행되는 중요한 역할은 또한 강력한 TGF-β 발현 및 불량한 예후 사이의 상관 관계를 나타낸다.
또한, 상기 TGF-β와 질환과의 관계로 잘 알려져 있는 것으로는 장기 또는 조직의 섬유화(Fibrosis)를 들 수 있다. 현재까지 섬유화를 유발시키는 주요기전으로는 EMT 활성이 알려져 있다. 세포간 신호 전달 경로의 저해제는 섬유 증식 질환을 위한 유용한 치료제이다. 신장, 간장, 폐, 심장, 골수, 피부 등의 장기의 섬유화에 중심적으로 관계한다는 것이 알려져 있다. 이러한 점으로부터 TGF-β를 저해하는 것은 만성 신장 질환을 비롯한 모든 섬유화를 동반하는 질환의 예방 및 치료에 유용한 것이 명백해지고 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그 염은, 내성이 강하면서 매우 중요한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 TGF-β 수용체 I 키나아제 (ALK5)-저해 특성을 나타낸다. 따라서, TGF-β 패밀리의 시그날링 경로 성분에 대해 이 시그날링 경로의 비정상적 작동과 관련된 질환을 치료하거나/예방하는데 있어 저해제를 개발하는 것이 요구된다.
본 발명의 일 목적 중 하나는 ALK5 및/또는 ALK4를 선택적 및 효과적으로 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적 중 하나는 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적 중 하나는 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하여 ALK5 및/또는 ALK4를 선택적 및 효과적으로 억제함으로써, 이에 의해 매개되는 각종 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 N 또는 CH이고;
환 A는 C3- 6사이클로알킬렌, C6- 10아릴렌, N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 C5- 10헤테로아릴렌 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 축합 헤테로 다환이며;
R1는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 또는 할로C1 - 6알킬이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
R2은 독립적으로
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
이고;
R3는 수소, 할로겐, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1-6알킬, C3- 10사이클로알킬, R4로 치환되거나 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬, C6-10헤테로바이사이클로알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -(CH2)a-R4, -(CH2)a-OR4, -(CH2)a-O-(CH2)a-R4, -(CH2)a-S-(CH2)a-R4, -(CH2)a-O-(CH2)a-OR4, -(CH2)a-NR4R5, -(CH2)a-NO2, -(CH2)a-CN, -(CH2)a-COR4, -(CH2)a-CO2R4, -(CH2)a-CONR4R5, -(CH2)a-NHCOR4, -(CH2)a-SR4, -(CH2)a-NHSO2R4, -(CH2)aSOR6, -(CH2)a-SO2R6, -(CH2)a-SO2NHR6, -(CH2)a-SO(NH)R6 또는 -(CH2)a-SO2NR4R5이거나, 상기 R3가 복수 개이고 인접하는 경우, 서로 연결되어 환 A와 함께 5환 또는 6환을 형성할 수 있고 상기 환에는 N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자가 포함될 수 있고, 상기 헤테로 원자는 추가로 산화될 수 있으며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1 - 6알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 6사이클로알켄일, C1- 6카보닐, C6- 12아릴, -(CH2)b-NR6R7, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로 아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
a 및 b는 0 내지 4의 정수이며;
l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 있어서, ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료 용도를 제공하고자 한다.
질환이 섬유상 질병 (예를 들어, 경화증, 낭창성 신장염, 연결 조직 질환, 상처 치유, 수술성 외상, 척수외상, CNS 손상, 급성 폐손상, 특발성 폐섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐손상, 약물-유도 폐손상, 사구체신염, 당뇨병성 신장애, 고혈압-유도 신장애, 간 또는 담도 섬유증, 간경화증, 원발성 담도경화증, 지방간 질환, 원발성 경화성 담관염, 재발협착증, 심장 섬유증, 안과적 손상, 섬유경화증, 섬유상 암, 섬유근종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥장애, 및 켈로이드); 신경다발성 경화증의 탈수초증; 알츠하이머 질병; 대죄 맥관병증; 및 종양 세포 (예를 들어, 편평상피암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 신경교아세포종, 백혈병, 및 폐, 유방, 난소, 경부, 간, 담도관, 위장관, 췌장, 전립선, 및 머리와 목의 암종)의 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 신규 피라졸 유도체는 TGF-β, 특히 ALK5 및/또는 ALK4에 의해 매개되는 다양한 질환을 선택적으로 또는 동시에 억제할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 신규 유도체는 섬유상 질병 (예를 들어, 경화증, 낭창성 신장염, 연결 조직 질환, 상처 치유, 수술성 외상, 척수 외상, CNS 손상, 급성 폐손상, 특발성 폐섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡곤란 증후군, 급성 폐손상, 약물-유도 폐손상, 사구체 신염, 당뇨병성 신장애, 고혈압-유도 신장애, 간 또는 담도 섬유증, 간경화증, 원발성 담도경화증, 지방간 질환, 원발성 경화성 담관염, 재발 협착증, 심장 섬유증, 안과적 손상, 섬유경화증, 섬유상 암, 섬유근종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥장애, 및 켈로이드); 신경다발성 경화증의 탈수초증; 알츠하이머 질병; 대죄 맥관병증; 및 종양 세포 (예를 들어, 편평상피암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 신경교아세포종, 백혈병, 및 폐, 유방, 난소, 경부, 간, 담도관, 위장관, 췌장, 전립선, 및 머리와 목의 암종)의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
아래 열거3된 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 이들 정의는 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 이들을 포함하는 용어의 일부분으로서 본 명세서 전체에 적용된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 혹은 이들 모두 중 어느 하나를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, CnH2n +1로 표시되는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 구체적으로 각각 1 내지 6개 사이, 1 내지 8개 사이, 1 내지 10개 사이, 또는 1 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이들 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 터트-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알켄일'은 다른 언급이 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 모이어티로부터 유래하는 1가 기를 지칭하며, 구체적으로 각각 2 내지 6개 사이, 2 내지 8개 사이, 2 내지 10개 사이, 또는 2 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형의 1가 기를 지칭한다. 이들의 예로는 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵텐일, 옥텐일 라디칼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리 화합물로부터 유래하는 1가 기를 나타낸다. 예를 들어, C3-C8-사이클로알킬의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로 옥틸이 포함되고; C3-C12-사이클로알킬의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸, 및 바이사이클로 [2.2.2] 옥틸이 포함된다. 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카르보사이클릭 고리 화합물로부터 유래하는 1가기가 또한 고려된다. 이러한 기의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 및 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알켄일'은 다른 언급이 없으면, 달리 언급하지 않는 한, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 고리 내에 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 탄소환형을 지칭한다. 이러한 기의 예시로는, 이에 제한되지는 않지만, 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 모노- 또는 폴리-사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이로 제한되지는 않지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일, 이덴일 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 10원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 치환기를 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모폴린일, 티아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 벤즈트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '비-방향족(non-aromatic) 축합 헤테로 다환'은 2 이상의 고리가 서로 축합되어 있고, 고리 형성 원자로서 탄소 외에 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하고, 분자 전체가 비-방향족성(non-aromacity)를 갖는 그룹(예를 들면, 핵원자수 5 내지 10개를 가짐)을 의미한다. 상기 비-방향족 축합 헤테로 다환의 예로는, 벤조[d][1,3]디옥솔 등을 포함할 수 있는데, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00010
상기 화학식 1에서,
X는 N 또는 CH이고;
환 A는 C3- 6사이클로알킬렌, C6- 10아릴렌, N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 C5- 10헤테로아릴렌 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 축합 헤테로 다환이며;
R1는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 또는 할로C1 - 6알킬이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
R2은 독립적으로
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
또는
Figure pat00018
이고;
R3는 수소, 할로겐, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1-6알킬, C3- 10사이클로알킬, R4로 치환되거나 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬, C6-10헤테로바이사이클로알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -(CH2)a-R4, -(CH2)a-OR4, -(CH2)a-O-(CH2)a-R4, -(CH2)a-S-(CH2)a-R4, -(CH2)a-O-(CH2)a-OR4, -(CH2)a-NR4R5, -(CH2)a-NO2, -(CH2)a-CN, -(CH2)a-COR4, -(CH2)a-CO2R4, -(CH2)a-CONR4R5, -(CH2)a-NHCOR4, -(CH2)a-SR4, -(CH2)a-NHSO2R4, -(CH2)aSOR6, -(CH2)a-SO2R6, -(CH2)a-SO2NHR6, -(CH2)a-SO(NH)R6 또는 -(CH2)a-SO2NR4R5이거나, 상기 R3가 복수 개이고 인접하는 경우, 서로 연결되어 환 A와 함께 5환 또는 6환을 형성할 수 있고 상기 환에는 N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자가 포함될 수 있고, 상기 헤테로 원자는 추가로 산화될 수 있으며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1 - 6알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 6사이클로알켄일, C1- 6카보닐, C6- 12아릴, -(CH2)b-NR6R7, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로 아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
a 및 b는 0 내지 4의 정수이며;
l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 X가 N이고, 상기 R1은 C1- 6알킬일 수 있다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 환 A는 페닐, 피라졸, 피리디닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔일 수 있다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다:
(1) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(2) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-에톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(3) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(4) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(5) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(6) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(7) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
(8) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(9) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(10) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(11) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(12) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(13) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(14) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(15) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(16) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(17) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로-4-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(18) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(19) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-톨릴)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(20) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(21) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(22) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(23) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(24) 에틸 3-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤조에이트;
(25) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(26) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-아세토아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(27) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(28) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(29) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(30) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(31) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(32) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(33) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(34) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(35) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(36) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(37) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(38) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(39) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(40) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(41) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(42) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(43) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(44) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(45) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(46) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(47) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(48) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(49) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(50) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(51) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N,N -디메틸설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(52) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(53) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(54) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(55) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(56) 4-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤젠설폰산;
(57) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(58) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(59) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(60) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(61) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(62) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-(설파모일메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(63) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(64) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(65) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(66) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(67) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(68) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(6-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(69) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(70) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(메틸설포닐)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(71) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(72) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(73) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(74) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(75) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(76) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-벤질-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(77) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(78) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(79) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(80) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(81) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(82) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(83) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(84) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(85) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(86) N-(4-아미노페닐)-5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(87) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(부틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(88) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(89) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(90) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(91) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(92) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(93) 5-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(94) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-이소프로필페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(95) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(96) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(97) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(98) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(99) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(100) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(101) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(102) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(103) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(104) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
(105) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(106) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(107) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(108) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(109) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(110) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세트아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(111) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(112) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(113) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(114) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(115) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(o-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(116) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(117) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(118) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(119) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(120) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(121) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
(122) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(123) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(124) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(125) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(126) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(127) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(128) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(129) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(130) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(131) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(132) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(133) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(134) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(135) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(136) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(137) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(138) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(139) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(140) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(141) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(142) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(143) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(144) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(145) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(146) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(147) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(148) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-술파모일페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(149) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(150) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(151) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(152) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(153) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(154) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3- 카복시아미드;
(155) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(156) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(157) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(158) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(159) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(160) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(161) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(-아세트아미도벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(162) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(163) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-N-(1-사이클로프로필 설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(164) N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(165) N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(166) N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(167) N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(168) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(169) N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(170) N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(171) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-몰포리노페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(172) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(173) N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(174) N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(175) N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(176) N-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(177) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(몰포리노메틸)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(178) N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(179) N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(180) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(181) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(182) N-(4-(메틸카바오밀)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(183) N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(184) N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(185) N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(186) N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(187) N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(188) N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(189) N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(190) N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(191) N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(192) N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(193) N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(194) N-(4-시아노벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(195) N-(3-아세틸벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(196) N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(197) N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(198) N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(199) N-(4-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(200) N-(3-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(201) N-(2-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(202) N-(2-플루오로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(203) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(204) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(205) N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(206) N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(207) 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(208) 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(209) N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(210) N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(211) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(212) N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(213) N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(214) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(215) N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(216) N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(217) N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(218) 5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(219) 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(220) 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(221) N-사이클로프로필-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(222) N-(1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(223) N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(224) N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시 에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(225) N-(4-클로로페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(226) N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드; 및
(227) N-(2-플루오로페닐)-5-(티에노[3,2,c]피리딘-2-일)-1-(m-토일)-1H-피라졸-3-카복시아미드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 대표적으로 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pat00019
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, A, l, m 및 n 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 화합물 (4)를, 예를 들어 유기 용매(예컨대, 에탄올) 중에서 R2를 갖는 아세틸 화합물과 디에틸 옥살레이트, 에톡시나트륨 용액과 함께 환류하여 화합물 (4)를 얻을 수 있다. (R1)l기를 갖는 히드라지닐 물질 등과 환류시킴으로써 화합물 (3)을 얻고, 이를 1,4-디옥산과 수산화리튬 하에서 교반하여 중간체 화합물 (2)를 얻을 수 있다. 그 다음으로, N,N-디메틸포름아미드에 HATU, DIPEA와 함께 R3기를 갖는 아닐린 유도체와 상온에서 반응시킴으로써 목적하는 본 발명의 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산이 부가된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 제조될 수 있으며, 이때 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
구체적으로는 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 염은, 화학식 1의 화합물을 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조할 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있으며, 그러한 화합물 역시 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단백질 카이네이즈를 효과적으로 억제할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 ALK5 수용체 또는 ALK4 수용체, 또는 ALK5 수용체와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 구체적으로 상기 질환으로는 신장-, 간- 또는 폐-섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신장병, 홍반성 신염, 고혈압-유도된 신장병, 신장 간극 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 유래한 신장 섬유증, HIV-관련된 신장병, 장기이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간기능 장애, 알코올-유도된 간염, 담도계 장애, 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 통증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐병, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 섬유증, 심근경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착증, 죽상동맥경화증, 시각 손상, 각막손상, 증식성 유리체망막증, 외상 또는 수술 상처로부터 유래한 상처 치료 동안 발생하는 진피에서의 과도하거나 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 피부경화증, 섬유경화증, 진행성 전신 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 관절염, 골다공증, 궤양, 손상된 신경 기능, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유암, 종양의 전이 성장, 방사선-유도된 섬유증 및 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 섬유성 질환 또는 섬유성 병태를 예방 또는 치료할 수 있다. 여기서, 상기 섬유성 질환 또는 섬유성 병태가 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 과민성 폐렴, 간질성 섬유증, 전신성 강피증, 황반 변성, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 심장 섬유증, 종격막 섬유증, 골수섬유증, 혈관 섬유증, 피부 섬유증, 눈 섬유증, 관절 섬유증, 근 섬유증, 갑상선 섬유증, 심내막심근 섬유증, 복막 섬유증, 복막후 섬유증, 진행성종괴성 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 외과수술의 섬유성 합병증 및 감염 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 또는 종양을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있으며, 더 나아가서는 암 세포의 전이 또한 효과적으로 억제할 수 있다. 여기서 상기 암은 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암 (testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer) 및 기타 고형암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 TGFβ의 과다 발현에 의해 매개되는 암종을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 여기서, 상기 암종은 폐, 유방, 간, 담도, 위장관, 두부 및 경부, 췌장, 전립선 및 자궁 경부의 암종, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종 및 아교모세포종으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 섬유증 질환, 암 또는 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제와 함께 병용 투여함으로써 치료 효과를 강화시킬 수 있다.
상기 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 약제의 예로는 세포 신호전달 억제제(글리벡, 이레사, 타세바 등), 유사분열 억제제(빈크리스틴, 빈블라스틴 등), 알킬화제(사이클로포스파미드, 싸이오테파, 부설판 등), 항-대사제(테가푸르계, 메소트렉세이트, 젬사이타빈 등), 토포아이소머라제 억제제(이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드, 테니포사이드 등), 면역요법제(인터페론α, β, γ, 인터루킨 등), 항-호르몬제(타목시펜, 류프로렐린, 아나스트로졸 등) 등의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약물이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
상기 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제의 예로는 스테로이드 약제(프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손, 하이드록시코르티손, 베타메타손 및 덱사메타손 등), 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNFα 약제(에타너셉트, 인플릭시맙 및 아달리무맙 등), 칼시네우린 저해제(타크로리무스 및 피메크로리무스 등) 및 항히스타민 약제(다이펜하이드라민, 하이드록시진, 로라타딘, 에바스틴, 케토티펜, 세티리진, 레보세티리진 및 펙소페나딘 등) 등의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약물이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등은 상기 질환을 예방 또는 치료하기 위하여 검체에 투여될 수 있다. 이때 그 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있으나, 통상 화학식 1의 화합물을 사람에게 활성성분으로서 체중 70 kg 기준시 하루 0.1 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 1,000 ㎎의 양으로 1일 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에 대한 카이네이즈의 연구, 카이네이즈에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구 및 신규한 카이네이즈 억제제의 비교 평가에 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<반응식 2>
Figure pat00020
[제조 예 1] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시산
단계 1. N -메톡시- N -메틸벤조[ d ]티아졸-6-카복시아미드의 제조
디클로로메탄(87 mL), N, N-디메틸포름아미드(22 mL)에 벤조티아졸-6-카복시 산(5.0 g, 27.9 mmol), HATU(15.9 g, 41.9 mmol), DIPEA(11.7 mL, 83.7 mmol)을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 N, O-디메틸히드록실아민 염(3.0 g, 30.7 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 제거, 에틸아세테이트를 첨가하고 물과 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(6.2 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.87(dd, 1H), 3.57(s, 3H), 3.42(s, 3H).
단계 2. 1-(벤조[ d ]티아졸-6-일)에탄-1-온
단계 1에서 합성한 N-메톡시-N-메틸벤조[d]티아졸-6-카복시아미드(6.2 g, 27.9 mmol)를 아르곤 상태에서 무수 테트라히드로퓨란(84 mL)에 녹인 후 디에틸에테르에 녹인 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(13.9 mL, 41.8 mmol)를 0에서 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 올리고 12시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 용액을 넣어 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트를 넣고 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하고 여과액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(3.1 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.16(q, 2H), 2.71(s, 3H).
단계 3. 에틸 ( Z )-4-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-4-히드록시-2-옥소-3- 부테노에이트
단계 2에서 합성한 1-(벤조[d]티아졸-6-일)에탄-1-온(1.0 g, 5.6 mmol)과 디에틸 옥살레이트(1.5 mL, 11.3 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹인 후 2M 에톡시나트륨 용액(5.6 mL, 11.3 mmol)을 50에서 서서히 적가하고 2시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 용매를 감압농축하고 2 M HCl을 적가하여 산성화하였다. 디클로로메탄을 넣어 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(597 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.19(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.20(q, 2H), 7.17(s, 1H), 4.43(q, 2H), 1.43(t, 3H).
단계 4. 에틸 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복실레이트
단계 3에서 합성한 에틸 (Z)-4-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-히드록시-2-옥소-3-부테노에이트(580 mg, 2.1 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산(350 mg, 2.2 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹인 후 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (525 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.04(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.41-7.33(m, 2H), 7.14-7.10(m, 2H), 7.47(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.43(t, 3H).
단계 5. 5-( 벤조[d]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -3- 카복시산
단계 4에서 합성한 에틸 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(520 mg, 1.4 mmol)을 1,4-디옥산(11 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액을 넣고 70에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 12N 염산을 첨가하여 산 상태로 만든 후 클로로포름/이소프로판올(3:1)을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 1(394 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.34(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.75(t, 1H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.13(s, 1H), 2.36(s, 3H).
<반응식 3>
Figure pat00021
[ 제조예 2] 5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5-α ]피리딘 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시산의 제조
단계 1. 2-히드라진일-6-메틸피리딘 염산염의 제조
2-브로모-6-메틸피리딘(10.0 g, 58.1 mmol)에 히드라진 수화물(60 mL)를 가하고 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 감압 농축하고 4N-염산/다이옥산(30 mL)로 산성화하여 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 건조하여 표제 화합물(9.3 g)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (brs, 3H), 7.60 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 124 [M+H]+
단계 2. 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘-6-일)에탄-1-온의 제조
밀봉관에 1-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘(1.1 g, 5.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 녹인 후 n-부틸 비닐 이써(3.6 mL, 27.8 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(161 mg, 0.4 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(37 mg, 0.2 mmol), 탄산칼륨(922 mg, 6.7 mmol), 물(1.6 mL)을 가하고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 낮추고 2N-염산 수용액(10 mL)을 가한 후 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(410 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 2.67 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 162 [M+H]+
단계 3. ( Z )-에틸-4-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-2-히드록시-4-옥소-2-부테노에이트의 제조
2M 에톡시나트륨 용액(5.0 mL, 9.9 mmol)에 디에틸 옥살레이트(1.3 mL, 9.9 mmol)을 가하고, 단계 1에서 합성한 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)에탄-1-온(400 mg, 2.5 mmol)을 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하고 0℃에서 2N 염산 수용액을 적가하여 산성화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 이써로 재결정하여 표제화합물(444 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.30 (brs, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+): m/z 262 [M+H]+
단계 4. 에틸-5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트의 제조
단계 3에서 합성한 (Z)-에틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-2-히드록시-4-옥소-2-부테노에이트(440 mg, 1.7 mmol)과 단계 1에서 합성한 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산염(268 mg, 1.7 mmol)을 에탄올(6 mL)에 녹인 후 50℃에서 2시간 교반하였다. 감압농축하고 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(446 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 4.46 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (t, 3H).
MS (ESI+): m/z 349 [M+H]+
단계 5. 5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시산의 제조
단계 4에서 합성한 에틸-5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(440 mg, 1.3 mmol)을 50% 에탄올 수용액(5 mL)을 가한 후, 50에서 1시간 동안 교반하였다. 감압농축하고 2N 염산 수용액으로 산성화한 후, 생성된 고체를 여과하고 건조하여 중간체2(386 mg)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 2.13 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 321 [M+H]+
<반응식 4>
Figure pat00022
[ 제조예 3] 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시산의 합성
단계 1. 1-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드(47 mL), 물(6 mL)에 6-브로모퀴녹살린(3.8 g, 18.2 mmol), n-부틸 바이닐 이써(12.3 mL, 95.2 mmol), 탄산칼륨(3.1 g, 22.8 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(504 mg, 1.3 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(124 mg, 0.5 mmol)을 가한 후 6시간 동안 교반, 환류하였다. 반응이 종료된 후 상온으로 냉각하고 2N 염산을 넣고 0.5시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 물과 중조로 세척한 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(2.4 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05(d, 1H), 9.73(t, 1H), 8.71(s, 1H), 7.97(d, 1H), 3.16(s, 3H).
단계 2. 에틸 ( Z )-4-히드록시-2-옥소-4-(퀴녹살린-6-일)-3- 부테노에이트의 제조
단계 1에서 합성한 6-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-온(4.6 g, 27.0 mmol)과 디에틸 옥살레이트(7.3 mL, 53.9 mmol)을 에탄올(9 mL)에 녹인 후 2M 에톡시나트륨 용액(26.9 mL, 53.9 mmol)을 50 에서 서서히 적가하고 2시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 용매를 감압농축하고 2M HCl을 적가하여 산성화하였다. 디클로로메탄을 넣어 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(6.7 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.96(s, 2H), 8.78(s, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 7.27(s, 1H), 4.44(q, 2H), 1.45(t, 3H).
단계 3. 에틸 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복실레이트의 제조
단계 2에서 합성한 (Z)-4-히드록시-2-옥소-4-(퀴녹살린-6-일)-3-부테노에이트(2.7 g, 10.1 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산(1.3 g, 10.6 mmol)을 에탄올에 녹인 후 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(2.7 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 2H), 8.09(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.73-7.62(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.13(d, 1H), 4.48(q, 2H), 2.24(s, 3H), 1.45(s, 3H).
단계 4. 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산의 제조
단계 3에서 합성한 에틸 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.6 g, 7.2 mmol)을 1,4-디옥산(40 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액을 넣고 70에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 물을 첨가하였다. 에틸아세테이트를 넣어 추출하고 물층을 pH 2~3으로 산성화하여 상온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 중간체 3(2.3 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.17(br, 1H), 8.96(s, 2H), 8.06-7.92(m, 3H), 7.72(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.35-7.32(m, 2H), 2.15(s, 3H).
<반응식 5>
Figure pat00023
[제조 예 4] 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1 H -피라졸-3-카복시 산
단계 1. N -메톡시- N -메틸퀴놀린-4-카복시아미드의 제조
디클로로메탄 (25 mL)에 퀴놀린-4-카복시 산 (2.2 g, 12.8 mmol), HATU (5.8 g, 15.3 mmol), DIPEA (6.7 mL, 38.4 mmol)을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 N, O-디메틸히드록실아민 염 (1.9 g, 19.2 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 제거, 에틸아세테이트를 첨가하고 물과 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (2.8 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 8.96(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.76(t, 1H), 7.59(t, 1H), 7.39(d, 1H), 3.48-3.40(m, 6H).
단계 2. 1-(퀴놀린-4-일)에탄-1-온의 제조
단계 1에서 합성한 N-메톡시-N-메틸퀴놀린-4-카복시아미드 (2.8 g, 12.9 mmol)를 아르곤 상태에서 무수 테트라히드로퓨란 (100 mL)에 녹인 후 디에틸에테르에 녹인 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 (6.5 mL, 19.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 올리고 3시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르에 녹인 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 (3.0 mL, 9.0 mmol)를 0℃에서 추가로 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 올리고 12시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 용액을 넣어 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트를 넣고 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하고 여과액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.03(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.77(t, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 2.75(s, 3H).
단계 3. 에틸 ( Z )-2-히드록시-4-옥소-4-(퀴놀린-4-일) 부트 -2- 에노에이트의 제조
단계 2에서 합성한 1-(퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (1.0 g, 5.8 mmol)과 디에틸 옥살레이트 (1.6 mL, 11.7 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 녹인 후 2M 에톡시나트륨 용액 (5.8 mL, 11.7 mmol)을 50℃에서 서서히 적가하고 1시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 용매를 감압농축하고 2M 염산을 적가하여 산성화하였다. 디클로로메탄을 넣어 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 헥산과 이서 1:1 혼합용액으로 결정화하여 표제화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.06(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.81(t, 1H), 7.70-7.63(m, 2H), 6.95(s, 1H), 4.42(q, 2H), 1.41(t, 3H).
단계 4. 에틸 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복실레이트의 제조
단계 3에서 합성한 에틸 (Z)-2-히드록시-4-옥소-4-(퀴놀린-4-일)부트-2-에노에이트 (1.1 g, 4.2 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산 (677 mg, 4.2 mmol)을 에탄올 (12 mL)에 녹인 후 3시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.92(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.70-7.56(m, 4H), 7.39(t, 1H), 7.31(t, 1H), 7.13(s, 1H), 6.89(d, 1H), 4.50(q, 2H), 1.79(s, 3H), 1.46(t, 3H).
단계 5. 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산의 제조
단계 4에서 합성한 에틸 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.1 g, 3.2 mmol)을 1,4-디옥산 (11 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액 (4.8 mL, 9.5 mmol)을 넣고 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 2N 염산을 첨가하여 pH 2-3 상태로 만든 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 여과하여 중간체 4 (960 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.0(bs, 1H), 8.92(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.81(t, 1H), 7.71-7.65(m, 2H), 7.50-7.44(m, 3H), 7.06(s, 1H), 7.05(d, 1H), 1.64(t, 3H).
<반응식 6>
Figure pat00024
[제조 예 5] 5-( 벤조[ c ][1,2,5]옥사디아졸 -5-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시 산
단계 5. 5-( 벤조[ c ][1,2,5]옥사디아졸 -5-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복시 산의 제조
제조 예 4에서 단계 1의 퀴놀린-4-카복시 산 대신 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-카복시 산을 사용하여 단계 1부터 단계 5의 방법을 통해 중간체 5 (30 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14(s, 1H), 7.97-7.92(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.31-7.28(m, 2H), 2.10(s, 3H).
<반응식 7>
Figure pat00025
[제조 예 6] 5-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산
단계 3. 에틸 ( Z )-4-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)-2-히드록시-4- 옥소부트 -2- 에노에이트의 제조
제조 예 4에서 단계 1의 퀴놀린-4-카복시 산 대신 벤조[d]옥사졸-6-카복시 산을 사용하여 단계 1부터 단계 3의 방법을 통해 표제화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.26(m, 2H), 8.06(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.42(q, 2H), 1.44(t, 3H).
단계 4. 에틸 5-(4-아미노-3- 히드록시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복실레이트의 제조
단계 3에서 합성한 에틸 에틸 (Z)-4-(벤조[d]옥사졸-6-일)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에노에이트 (1.2 g, 4.8 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산 (915 mg, 5.7 mmol)을 에탄올 (15 mL)에 녹인 후 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 포화탄산수소나트륨용액를 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반 후, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 결정화하여 감압 여과하여 표제화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.37(d, 1H), 7.20(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.49-6.41(m, 3H), 4.79(bs, 2H), 4.31(q, 2H), 1.33(t, 3H).
단계 5. 에틸 5-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복실레이트의 제조
단계 4에서 합성한 에틸 5-(4-아미노-3-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.0 g, 3.0 mmol)을 트리메틸 오소포메이트 (1.5 mL)에 녹인 후 2시간 100℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후, 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (930 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(s, 1H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.13(d, 1H), 7.07(s, 1H), 4.46(q, 2H), 2.33(s, 3H), 1.43(t, 3H).
단계 6. 5-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산의 제조
단계 5에서 합성한 에틸 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (300 mg, 0.9 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL)에 녹인 후 물에 녹인 1N 수산화리튬 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 1N 염산을 첨가하여 pH 2-3 상태로 만든 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 여과 후, 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 6 (100 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75(s, 1H), 7.85(t, 1H), 7.72-7.68(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 6.84(s, 1H), 2.14(s, 3H).
<반응식 8>
Figure pat00026
[제조 예 7] 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(4- 플루오로 -3-(1-(2- 히드록시에틸 )-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸-3-카복시 산
단계 1. t -부틸 4-(5-아세틸-2- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트의 제조
1-(3-브로모-4- 플루오로페닐)에탄-1-온 (1.0 g, 4.6 mmol)을 1,4-다이옥산 (20 mL), 물 (4 mL)에 녹인 후 t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (2.0 g, 6.9 mmol), 인산삼칼륨 (2.0 g, 9.2 mmol), XPhos (156 mg, 0.2 mmol)을 질소하에 가한 후 5시간 동안 100℃에서 가열 환류하였다. 상온으로 식힌 후, 에틸아세테이트로 추출, 건조, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (960 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.70 (s, 9H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 305
단계 2. 에틸-4-(4- 플루오로 -3-(1 H - 피라졸 -4-일)페닐)-2-히드록시-4- 옥소부테 -2-노에이트의 제조
디에틸 옥살레이트 (1.7 mL, 12.6 mmol)에 에탄올 (15 mL)을 가한 후 2M 에톡시나트륨 용액 (6.3 mL, 12.6 mmol)을 첨가하였다. t-부틸 4-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.0 g, 4.6 mmol)을 천천히 가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압농축하고 2N 염산을 적가하여 산성화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제화합물 (958 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 305
단계 3. 에틸 5-(4- 플루오로 -3-( 1H - 피라졸 -4-일)페닐)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트의 제조
에틸-4-(4-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시-4-옥소부테-2-노에이트 (955 mg, 3.1 mmol)와 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산염 (751 mg, 4.7 mmol)을 에탄올 (15 mL)에 녹인 후 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트로 추출, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (658 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 4.49 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 392
단계 4. 에틸 5-(3-(1-(2-(( t - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-1 H - 피라졸 -4-일)-4- 플루오로 페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트의 제조
에틸 5-(4-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H- 피라졸-3-카복실레이트 (650 mg, 1.7 mmol), (2-브로모에톡시)(t-부틸)디메틸실란 (477 mg, 2.0 mmol), 탄산칼륨 (688 mg, 5.0 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 녹인 후 80℃에서 16시간 교반하였다. 상온 냉각 후, 에틸아세테이트로 추출, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (740 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 4.51 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (t, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 550
단계 5. 5-(4- 플루오로 -3-(1-(2- 히드록시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)페닐)-1-(6- 메틸피리딘-2-일)-1 H -피라졸-3-카복시 산의 제조
에틸 5-(3-(1-(2-((t-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-플루오로 페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (700 mg, 1.3 mmol)에 50% 에탄올 수용액 (8 mL)을 가한 후, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하고 2N 염산으로 산성화한 후, 생성된 고체를 여과하고 건조하여 중간체 7 (460 mg)을 수득하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 408 [M+H]+
<반응식 9>
Figure pat00027
[제조 예 8] 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-( 티에노[3,2- c ]피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복시 산
단계 1. (4-클로로피리딘-3-일)메탄올의 제조
4-클로로니코티닉산 (7.0 g, 44.4 mmol)을 테트라히드로퓨란 (500 mL)에 녹인 후 리튬 알류미늄 하이드라이드 (1.68 g, 44.4 mmol)를 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고, 에틸아세테이트와 물을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 (2.6 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.53(s, 2H).
단계 2. 4-클로로니코티날데하이드의 제조
단계 1에서 합성한 (4-클로로피리딘-3-일)메탄올 (2.6 g, 18.0 mmol)을 디클로로메탄 (26 mL)에 녹인 후 망가네이즈 (IV) 옥사이드 (23.5 g, 270.5 mmol) 넣고, 50℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 물을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 (1.37 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 10.51(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.42(s, 1H).
단계 3. 에틸 티에노[3,2, c ]피리딘-2-카복실레이트의 제조
단계 2에서 합성한 4-클로로니코티날데하이드 (3.3 g, 23.3 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 (33 mL), 물 (3.3 mL)에 녹인 후 포타슘 카보네이트 (3.1 g, 23.3 mmol) 넣고, 5분간 상온에서 교반 하였다. 에틸 2-머캅토아세테이트 (2.8 g, 23.3 mmol)를 적가 한 후, 50℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 완료 후, 물을 적가 한 후, 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하여, 중간체 (2.3 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.26(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.32(s, 1H), .13(s, 1H), 4.39(q, 2H), 1.33(t, 3H).
단계 4. 티에노[3,2- c ]피리딘-2-카복시 산의 제조
단계 3에서 합성한 에틸 티에노[3,2,c]피리딘-2-카복실레이트 (2.3 g, 11.0 mmol)을 메탄올 (25 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액을 넣고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 12N 염산을 첨가하여 산 상태로 만든 후 클로로포름/이소프로판올(3:1)을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 (1.89 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.24(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.10(s, 1H).
단계 5. N -메톡시- N -메틸티에노[3,2- c ]피리딘-2-카복시아미드의 제조
디클로로메탄 (38 mL), N, N-디메틸포름아미드 (7.5 mL)에 티에노[3,2-c]피리딘-2-카복시 산 (1.9 g, 10.5 mmol), HATU (6.0 g, 15.8 mmol), TEA (3.2 g, 31.6 mmol)을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 N, O-디메틸히드록실아민 염 (1.1 g, 11.6 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 제거, 에틸아세테이트를 첨가하고 물과 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (1.4 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.19(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.80(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.42(s, 3H).
단계 6. 1-(티에노[3,2- c ]피리딘-2-일)에탄-1-온의 제조
단계 5에서 합성한 N-메톡시-N-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카복시아미드 (0.4 g, 1.7 mmol)를 아르곤 상태에서 무수 테트라히드로퓨란 (5.1 mL)에 녹인 후 디에틸에테르에 녹인 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 (2.8 mL, 2.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 올리고 12시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 용액을 넣어 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트를 넣고 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하고 여과액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (250 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.19(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.78(s, 1H), 2.68(s, 3H).
단계 7. ( Z )-에틸 2-히드록시-4-옥소-4-( 티에노[3,2- c ]피리딘 -2-일)2- 부테노에이트의 제조
단계 6에서 합성한 1-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)에탄-1-온 (0.3 g, 1.4 mmol)과 디에틸 옥살레이트 (0.8 g, 5.6 mmol)을 에탄올 (2.5 mL)에 녹인 후 에톡시나트륨 (0.4 g, 5.6 mmol)을 50℃에서 서서히 적가하고 2시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 용매를 감압농축하고 2M 염산을 적가하여 산성화하였다. 디클로로메탄을 넣어 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.51(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.23(q, 2H), 1.21(t, 3H).
단계 8. 에틸 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-( 티에노[3,2, c ]피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복실레이트의 제조
단계 7에서 합성한 (Z)-에틸 2-히드록시-4-옥소-4-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)2-부테노에이트 (0.2 g, 0.6 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산(0.1 g, 0.6 mmol)을 에탄올 (1.5 mL)에 녹인 후 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (98 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.02(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.84-7.70(m, 2H), 7.61(t, 1H), 7.52(s, 1H), 7.39-7.20(m, 2H), 4.50(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.43(t, 3H).
단계 9. 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-( 티에노[3,2- c ]피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복시 산의 제조
단계 8에서 합성한 에틸 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2,c]피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (98 mg, 0.3 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액을 넣고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 12N 염산을 첨가하여 산 상태로 만든 후 클로로포름/이소프로판올(3:1)을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체8 (82 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 8.69(d, 2H), 8.06(s, 1H), 7.99(t, 1H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.43 (d, 1H), 2.37(s, 3H).
[ 실시예 1] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(4- 메톡시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure pat00028
제조 예 1 의 단계 5 에서 합성한 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시산(40 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 HATU(54 mg, 0.1 mmol), DIPEA(60 μL, 0.4 mmol)을 넣은 후 상온에서 20분 교반하였다. 반응 용액에 p-아니시딘(16 mg, 0.1 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(22 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.66-7.63(m, 3H), 7.35(dd, 1H), 7.20(t, 3H), 7.20(dd, 2H), 3.82(s, 3H), 2.43(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 442.1
[실시예 2 내지 81]
실시예 1의 단계 1)에서 p-아니시딘 대신 다양한 아민 유도체를 사용하여 같은 방법으로 하기 [표1]에 나타낸 실시예 2 내지 79의 화합물을 수득하였다.
실시예 번호 구조 화합물 명 1H NMR 스펙트럼
(300MHz, CDCl3)δ 		MS (ES)
실측치[M+H]+ / 요구치
2
Figure pat00029
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-에톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69-7.60(m, 3H), 7.36(dd, 1H), 7.19(t, 3H), 6.90 (d, 2H), 4.04(q, 2H), 2.42(s, 3H), 1.41(t, 3H) 456.1 / 455.1
3
Figure pat00030
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69-7.61(m, 3H), 7.36(dd, 1H), 7.22(t, 3H), 6.92(d, 2H), 3.80(d, 2H), 2.44(s, 3H), 1.28-1.21(m, 1H), 0.66(q, 2H), 0.36(q, 2H) 482.2 / 481.2
4
Figure pat00031
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.68-7.61(m, 3H), 7.36(dd, 1H), 7.20(t, 3H), 6.95(d, 2H), 4.14-4.11(m, 2H), 3.77-3.73(m, 2H), 3.46(s, 3H), 2.42(s, 3H) 486.2 / 485.2
5
Figure pat00032
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.76(d, 2H), 7.67(t, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.25-7.19(m, 5H), 2.45(s, 3H) 496.1 / 495.1
6
Figure pat00033
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300MHz, DMSO-d6)δ 10.15(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.92(t, 1H), 7.73(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.47-7.32(m, 6H), 7.20(s, 1H), 7.00(d, 2H), 5.10(s, 2H), 2.22(s, 3H) 518.2 / 517.2
7
Figure pat00034
 N -(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.45(d, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.18(t, 3H), 7.00(d, 1H), 6.70(d, 1H), 5.97(s, 2H), 2.44(s, 3H) 456.1 / 455.1
8
Figure pat00035
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.74-7.64(m, 2H), 7.35(dd, 1H), 7.22(t, 3H), 7.02(d, 2H), 3.94(s, 3H), 2.44(s, 3H). 460.1 / 459.1
9
Figure pat00036
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.30(t, 1H), 8.05(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.35(t, 2H), 7.18-7.15(m, 2H), 6.70(d, 2H), 3.80(s, 3H), 2.36(s, 3H) 460.1 / 459.1
10
Figure pat00037
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 7.35(d, 2H), 7.19(t, 3H), 6.95(t, 1H), 3.89(s, 3H), 2.43(s, 3H) 460.1 / 459.1
11
Figure pat00038
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.91(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.43-7.32(m, 4H), 7.03(d, 1H), 2.22(s, 3H) 427.1 / 426.1
12
Figure pat00039
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300 MHz, MeOD) δ 9.30(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.80(t, 1H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.14-7.09(m, 2H), 7.00(d, 1H), 6.45(d, 1H), 2.80(d, 3H), 2.36(s, 3H) 441.1 / 440.1
13
Figure pat00040
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.59(d, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.23-7.16(m, 3H), 6.76(d, 2H), 2.95(s, 6H), 2.05(s, 3H) 455.2 / 454.2
14
Figure pat00041
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300MHz, DMSO-d6)δ 10.90(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.29-8.26(m, 3H), 8.15(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.93(t, 1H), 7.61(d, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.31(s, 1H), 2.27(s, 3H) 457.1 / 456.1
15
Figure pat00042
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.56(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.20(t, 3H), 6.74(d, 2H), 3.48(t, 2H), 2.96(s, 3H), 2.55(t, 2H), 2.43(s, 3H), 2.35(s, 6H) 490.1 / 489.1
16
Figure pat00043
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일) 페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.59(d, 2H), 7.38(d, 1H), 7.35-7.17(m, 3H), 6.58(d, 2H), 3.55-3.41(m,2H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.20(t, 1H), 2.93-2.91(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.36(s, 6H), 2.24-2.22(m,1H) 524.2 / 523.2
17
Figure pat00044
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로-4-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.97(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.60(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.24-7.15(m, 3H), 6.86(d, 1H), 3.80-3.70(m,2H), 3.47-3.45(m,3H), 3.30-3.06(m, 2H), 2.70(t, 1H), 2.41(s, 3H), 2.39-2.36(m, 1H), 1.77-1.73(m,3H) 570.1 / 569.1
18
Figure pat00045
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.08(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.66(t, 1H), 7.38-7.35(m, 3H), 7.22-7.17(m, 4H), 2.43(s, 3H) 412.1 / 411.1
19
Figure pat00046
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-톨릴)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300 MHz, MeOD) δ 9.28(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.76(t, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.36(d, 2H), 7.30-7.20(m, 2H), 7.13(s, 1H), 6.96(d, 1H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H) 426.1 / 425.1
20
Figure pat00047
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.21(t, 3H), 6.73(dd, 1H), 5.80(d, 1H), 5.28(d, 1H), 2.43(s, 3H) 438.1 / 437.1
21
Figure pat00048
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.06(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.08-8.05(m, 2H), 8.00-7.94(m, 2H), 7.68(t, 1H), 7.50(t, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.28-7.19(m, 3H), 2.45(s, 3H) 480.1 / 479.1
22
Figure pat00049
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.06(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.68(t, 1H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.37(dd, 1H), 7.21-7.18(m, 3H), 2.45(s, 3H) 437.1 / 436.1
23
Figure pat00050
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.07(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.26-8.06(m, 2H), 8.00(s, 1H), 7.74-7.67(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.25-7.20(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.45(s, 3H) 454.1 / 453.1
24
Figure pat00051
 에틸 3-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤조에이트 9.05(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.16(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.46(t, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.21 (t, 3H), 4.40(q, 2H), 2.43(s, 3H), 4.41(t, 3H) 484.1 / 483.1
25
Figure pat00052
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.80(s, 4H), 7.68(t, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.21 (t, 3H), 6.10(s, 1H), 3.03(d, 3H), 2.44(s, 3H) 469.1 / 468.1
26
Figure pat00053
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-아세토아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.16(s, 1H), 9.90(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.85(d, 1H), 8.39(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.25-8.00(m, 2H), 7.90(t, 1H), 7.73(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.53(d, 2H), 7.34(t, 2H), 7.19(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.01(s, 3H) 469.1 / 468.1
27
Figure pat00054
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.10(br, 1H), 9.05(s, 1H), 8.52(t, 1H), 8.06(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.20-7.09(m, 5H), 2.35(s, 3H) 430.1 / 429.1
28
Figure pat00055
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.79-7.65(m, 2H), 7.37-7.30(m, 3H), 7.23-7.18(m, 3H), 6.84(t, 1H), 2.44(s, 3H) 430.1 / 429.1
29
Figure pat00056
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.72-7.67(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.22-7.18(m, 3H), 7.07(t, 2H), 2.44(s, 3H) 430.1 /
429.1
30
Figure pat00057
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.06(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.67(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.21-7.13(m, 4H), 2.45(s, 3H) 448.1 / 447.1
31
Figure pat00058
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.49(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.73(t, 1H), 7.46-7.34(m, 4H), 7.19(s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07(t, 1H), 2.30(s, 3H) 446.1 / 445.1
32
Figure pat00059
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.57(d, 1H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.21-7.10(m, 4H), 2.44(s, 3H) 446.1 / 445.1
33
Figure pat00060
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.70-7.64(m, 3H), 7.36-7.30(m, 3H), 7.21-7.18(m, 3H), 2.44(s, 3H) 446.1 / 445.1
34
Figure pat00061
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69-7.62(m, 3H), 7.48(d, 2H), 7.34(d, 1H), 7.21-7.18(m, 3H), 2.44(s, 3H) 490.0 / 489.0
35
Figure pat00062
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.74(m, 1H), 7.67(t, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.35(d, 1H), 7.27-7.17(m, 4H), 7.01(d, 1H), 2.52(s, 3H), 2.43(s, 3H) 458.1 / 457.1
36
Figure pat00063
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69-7.64(m, 3H), 7.36-7.27(m, 4H), 7.21-7.18(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.44(s, 3H) 458.1 / 457.1
37
Figure pat00064
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.69-7.64(m, 3H), 7.40-7.34(m, 4H), 7.26-7.17(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.23-2.19(m, 1H), 1.08-1.03(m, 2H), 0.73-0.69(m, 2H)
38
Figure pat00065
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.09(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.07-7.98(m, 4H), 7.69(t, 1H), 7.54(t, 1H), 7.43-7.34(m, 2H), 7.20-7.18(m, 3H), 2.77(s, 3H), 2.42(s, 3H) 474.1 / 473.1
39
Figure pat00066
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.08(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.93(d, 2H), 7.69-7.64(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.22-7.17(m, 3H), 2.74(s, 3H), 2.46(s, 3H) 474.1 / 473.1
40
Figure pat00067
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.07(m, 2H), 8.24(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.69(t, 2H), 7.59(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.22-7.19(m, 3H), 3.10(s, 3H), 2.44(s, 3H) 490.1 / 489.1
41
Figure pat00068
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.12(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98-7.95(m, 5H), 7.67(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.22-7.18(m, 3H), 3.07(s, 3H), 2.46(s, 3H) 490.1 / 489.1
42
Figure pat00069
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.10(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.99-7.89(m, 5H), 7.68(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.23-7.17(m, 3H), 3.10-3.05(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.01(t, 3H) 518.1 / 517.1
43
Figure pat00070
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.08(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.95-7.91(m, 4H), 7.68(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.22-7.18(m, 3H), 2.49-2.46(m, 4H), 1.37-1.35(m, 2H), 1.06-1.02(m, 2H) 516.1 / 515.1
44
Figure pat00071
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.36(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.86(t, 1H), 8.07(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82-7.70(m, 3H), 7.39-7.32(m, 3H), 7.22-7.20(m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.39(s, 3H) 508.0 / 507.0
45
Figure pat00072
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.12(s, 1H), 8.34(m, 1H), 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.70-7.60(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.37(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.20(s, 2H), 6.98(d, 1H), 2.56(s, 3H) 491.1 / 490.1
46
Figure pat00073
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.12(s, 1H), 8.07(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.93(s, 4H), 7.64(t, 1H), 7.39-7.26(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.21(s, 1H), 7.00(d, 1H), 2.56(s, 3H) 491.1 / 490.1
47
Figure pat00074
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.06-7.05(m, 2H), 8.18(d, 1H), 8.05(d, 2H), 7.99(d, 1H), 7.71-7.54(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.24-7.20(m, 3H), 4.41-4.39(bs, 1H), 2.73(s, 3H), 2.44(s, 3H) 505.1 / 504.1
48
Figure pat00075
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.06 (m, 2H), 8.06(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.93-7.85(m, 3H), 7.68(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.22-7.18(m, 3H), 4.21-4.19(bs, 1H), 2.69(s, 3H), 2.46(s, 3H) 505.1 / 504.1
49
Figure pat00076
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.06(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.08(t, 2H), 7.99(d, 1H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.22-7.19(m, 3H), 4.91(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.35-2.28(m, 1H), 0.68-0.64(m, 4H) 531.1 / 530.1
50
Figure pat00077
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.13(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.07(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.71(t, 1H), 7.42-7.34(m, 2H), 7.21-7.17(m, 4H), 4.90(s, 1H), 2.34(s, 3H), 2.25-2.22(m, 1H), 0.60-0.57(m, 4H) 531.1 / 530.1
51
Figure pat00078
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N,N -디메틸설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.08(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.10-8.05(m, 3H), 7.98(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.56-7.54(m, 2H), 7.35(d, 1H), 7.25-7.19(m, 3H), 2.76(s, 6H), 2.44(s, 3H) 519.1 / 518.1
52
Figure pat00079
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N, N-디메틸술파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.02(m, 1H), 7.96(d, 2H), 7.89-7.85(m, 3H), 7.60(d, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 2.66(s, 6H), 2.51(s, 3H) 519.1 / 518.1
53
Figure pat00080
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.48(d, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.23-7.18(m, 3H), 7.00(d, 1H), 6.40(s, 1H), 3.06(s, 3H), 2.43(s, 3H) 505.1 / 504.1
54
Figure pat00081
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.48(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.23-7.18(m, 3H), 7.06(d, 1H), 6.32(s, 1H), 2.56-2.54(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.28-1.21(m, 2H), 1.04-0.99(m, 2H) 531.1 / 530.1
55
Figure pat00082
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.06(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.67(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30(d, 2H), 7.23-7.18(m, 3H), 6.32(s, 1H), 2.49-2.44(s, 4H), 1.18-1.15(m, 2H), 1.00-0.95(m, 2H) 531.1 / 530.1
56
Figure pat00083
 4-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤젠설폰산 (300MHz, DMSO-d6)δ 10.30(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.93(t, 1H), 7.77(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.34(t, 2H), 7.23(s, 1H), 2.08(s, 3H) 492.1 / 491.1
57
Figure pat00084
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.23(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.08-8.04(m, 5H), 7.99(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.24-7.17(m, 3H), 2.47(s, 3H) 544.1 / 543.1
58
Figure pat00085
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N- (2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.09(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.89(dd, 4H), 7.68(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.22-7.19(m, 3H), 4.97(t, 1H), 3.73-3.65(m, 2H), 2.45(s, 3H)
59
Figure pat00086
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.43(t, 2H), 7.37(d, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 4.27(s, 2H), 2.81(s, 3H), 2.43(s, 3H) 504.1 / 503.1
60
Figure pat00087
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300MHz, DMSO-d6)δ 10.31(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.95-7.84(m, 3H), 7.64(d, 1H), 7.39-7.33(m, 3H), 7.24(s, 1H), 7.12(d, 1H), 6.88(s, 2H), 4.25(s, 2H), 2.22(s, 3H) 505.1 / 504.1
61
Figure pat00088
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300MHz, DMSO-d6)δ 10.32(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.92(t, 1H), 7.84(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.35-7.33(m, 4H), 7.24(s, 1H), 6.83(s, 2H), 4.23(s, 2H), 2.23(s, 3H) 505.1 / 504.1
62
Figure pat00089
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-(설파모일메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300MHz, DMSO-d6)δ 10.40(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.97-7.90(m, 3H), 7.62(d, 1H), 7.35(dd, 2H), 7.23(dd, 2H), 7.06(s, 2H), 4.30(s, 2H), 2.23(s, 3H) 523.1 / 522.1
63
Figure pat00090
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.62(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 6.70(d, 2H), 4.25(s, 1H), 3.45-2.98(m, 5H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.33-2.30(m, 1H) 545.1 / 544.1
64
Figure pat00091
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.55(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.70-7.65(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.22-7.19(m, 3H), 2.44(s, 3H) 413.1 / 412.1
65
Figure pat00092
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.38(d, 1H), 8.13(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.21(s, 2H), 7.18(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 3.94(s, 3H), 2.45(s, 3H) 443.1 / 442.1
66
Figure pat00093
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.06(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.11-8.04(m, 2H), 7.97(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.22-7.17(m, 5H), 3.95(s, 3H), 2.45(s, 3H) 443.1 / 442.1
67
Figure pat00094
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.07(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.68(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.24-7.20(m,4H), 2.59(s, 3H), 2.46(s, 3H) 459.1 / 458.1
68
Figure pat00095
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(6-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.64(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.68(d, 1H), 8.08-7.99(m, 3H), 7.84(d, 1H), 7.73(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.22-7.13(m, 2H), 3.22(s, 3H), 2.32(s, 3H) 491.1 / 490.1
69
Figure pat00096
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.16(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.60(d, 1H), 8.12-8.05(m, 2H), 7.98(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.23-7.16(m, 3H), 3.22(s, 3H), 2.46(s, 3H) 491.1 / 490.1
70
Figure pat00097
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(메틸설포닐)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.30(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.66(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.17(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.24-7.20(m, 3H), 3.24(s, 3H), 2.43(s, 3H) 491.1 / 490.1
71
Figure pat00098
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300MHz, DMSO-d6)δ 10.67(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.67(d, 1H), 8.38(t, 1H), 8.27(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.93(t, 1H), 7.57(d, 1H), 7.37-7.32(m, 2H), 7.26-7.20(m, 2H), 2.25(s, 3H) 431.1 / 430.1
72
Figure pat00099
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.15(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.16(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.52(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23-7.16(m, 3H), 2.46(s, 3H) 431.1 / 430.1
73
Figure pat00100
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.22-7.19(m, 3H), 2.44(s, 3H) 447.1 / 446.1
74
Figure pat00101
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.09(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.34(d, 1H), 7.23-7.16(m, 3H), 2.46(s, 3H) 447.1 / 446.1
75
Figure pat00102
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 10.28(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.71(t, 1H), 7.51(d, 1H), 7.35(t, 2H), 7.21(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.03(d, 1H), 2.34(s, 3H) 419.1 / 418.1
76
Figure pat00103
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-벤질-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.03(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.40-7.30(m, 7H), 4.67(d, 3H), 2.38(s, 3H) 426.1 / 425.1
77
Figure pat00104
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.03(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.48-7.44(m, 2H), 7.34(dd, 1H), 7.20-7.09(m, 5H), 4.72(d, 2H), 2.38(s, 3H) 444.2 / 443.1
78
Figure pat00105
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.45(t, 1H), 7.35-7.30(m, 2H), 7.19-7.13(m, 5H), 6.97(t, 1H), 4.66(d, 2H), 2.39(s, 3H) 444.1 / 443.1
79
Figure pat00106
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.38-7.31(m, 4H), 7.17-7.13(m, 3H), 7.03(t, 2H), 4.63(d, 2H), 2.39(s, 3H) 444.1 / 443.1
80
Figure pat00107
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.06(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.99-7.97(m, 2H), 7.66(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.21-7.14(m, 3H), 3.49(s, 3H), 2.46(s, 3H) 480.1 / 479.1
81
Figure pat00108
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.97(m, 2H), 7.66(t, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.21-7.16(m, 3H), 2.79-2.74(m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.54-1.49(m, 2H), 1.23-1.16(m, 2H) 506.1 / 505.1
[ 실시예 82] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(3- 히드록시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure pat00109
단계 1. 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(3-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
실시 예 1의 p-아니시딘 대신 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시 예 1과 동일한 방법을 통하여 표제화합물 (140 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.04(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.26-7.17(m, 5H), 6.64-6.61(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.01(s, 9H), 0.25(S, 6H).
단계 2. 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(3- 히드록시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
단계 1에서 합성한 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드(140 mg, 0.26 mmol)를 테트라히드로퓨란 (2.5 mL)에 녹인 후 1.0M TBAF(0.78 mL, 0.78 mmol)를 상온에서 적가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (23 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.06(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.05(d, 1H), 8.00(d, 2H), 7.67(t, 1H), 7.38-7.18(m, 5H), 6.90(d, 1H), 6.68(d, 1H), 2.44(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 428.1
[실시예 83 내지 85]
실시예 82의 단계 2)와 같은 방법으로 하기 [표2]에 나타낸 실시예 83 내지 85의 화합물을 수득하였다.
실시예 번호 구조 화합물 명 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3)δ MS (ES) 실측치[M+H]+ / 요구치
83
Figure pat00110
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.57(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.19(t, 3H), 6.85(d, 2H), 4.93(s, 1H), 2.44(s, 3H) 428.1 / 427.1
84
Figure pat00111
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.67(t, 2H), 7.37(t, 2H), 7.26-7.14(m, 4H), 7.43(d, 2H), 2.43(s, 3H), 1.80(s, 1H) 442.1 / 441.1
85
Figure pat00112
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.73(d, 2H), 7.67(t, 1H), 7.36(td, 3H), 7.20(t, 3H), 4.69(d, 2H), 2.44(s, 3H) 442.1 / 441.1
[ 실시예 86] N -(4- 아미노페닐 )-5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
실시예 14에서 합성한 5-(벤조[d]티아졸-6-일) -1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드(65 mg, 0.14 mmol)를 에탄올(1.5 mL)와 디클로로메탄(3m L)에 녹인 후 20 % PdOH/C (20 mg, 30 %w/w)를 상온에서 첨가한 후, 반응 용액을 13 시간 동안 수소 기체에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 감압 여과 후, 용매를 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (20 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 8.05(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.52(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.74(d, 2H), 3.38(s, 2H), 2.51(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 427.1
[ 실시예 87] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(4-( 부틸아미노 )페닐)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure pat00113
단계 1. tert - 부틸(4-(5-(벤조[ d ]티아졸-6-일) )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미도)페닐)(부틸)-카바메이트
실시 예 1의 p-아니시딘 대신 tert-부틸(4-아미노페닐)(부틸)카바메이트을 사용한 것을 제외하고 실시 예 1과 동일한 방법을 통하여 표제화합물 (110 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.71-7.64(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.20(td, 5H), 3.61(t, 2H), 2.44(s, 3H), 1.56-1.50(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.37-1.25(m, 2H), 0.90(t, 3H).
단계 2. 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(4-( 부틸아미노 )페닐)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
단계 1에서 합성한 tert-부틸(4-(5-(벤조[d]티아졸-6-일))-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)페닐)(부틸)-카바메이트 (110 mg, 0.19 mmol)를 디클로로메탄(1.5 mL)에 녹인 후 4.0 M 염산 1,4-디옥산용액(0.28 mL, 1.13 mmol)를 상온에서 적가한 후, 반응 용액을 13시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 용액에 디클로로메탄을 첨가한 후, 유기층을 중조로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (70 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.53(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.20(t, 3H), 6.64(d, 2H), 3.13(t, 2H), 2.44(s, 3H), 1.65-1.51(m, 2H), 1.51-1.41(m, 2H), 0.98(t, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 483.2
[실시예 88]
실시예 87의 단계 2)와 같은 방법으로 하기 [표3]에 나타낸 실시예 88의 화합물을 수득하였다.
실시예 번호 구조 화합물 명 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3)δ MS (ES) 실측치[M+H]+ / 요구치
88
Figure pat00114
 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.53(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.36(t, 3H), 6.80(d, 2H), 2.46-2.43(m, 4H), 0.75-0.70(m, 2H), 0.54-0.51(m, 2H) 467.2 / 466.2
[ 실시예 89] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)- N -(4-( S - 메틸설폰이미도일 )페닐)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure pat00115
단계 1. 에틸-((4-(5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일))-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복시아미도)페닐)(메틸)(옥소)-λ 6 -설파닐리딘)카바메이트
실시예 1의 p-아니시딘 대신 에틸 ((4-아미노페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리딘)카바메이트을 사용한 것을 제외하고 실시 예 1과 동일한 방법을 통하여 표제화합물 (50 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.00-7.98(m, 5H), 7.67(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.23-7.17(m, 3H), 4.15-4.07(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.24(t, 3H).
단계 2. 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)- N -(4-( S - 메틸설폰이미도일 )페닐)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
단계 1에서 합성한 에틸-((4-(5-(벤조[d]티아졸-6-일))-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리딘)카바메이트 (50 mg, 0.09 mmol)를 에탄올(1.0 mL)에 녹인 후 1.5M 소듐에톡시드 에탄올용액(0.30 mL, 0.45 mmol)를 상온에서 적가한 후, 반응 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액에 살린을 첨가한 후, 디클로로메탄와 메탄올 혼합용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (10 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.08-7.92(m, 6H), 7.67(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.23-7.15(m, 3H), 3.13(t, 2H), 2.47(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 489.1
[ 실시예 90] 5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-N-(2- 메톡시페닐 )-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드의 제조
단계 1. 5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-N-(4- 메톡시페닐 )-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드의 제조
Figure pat00116
제조예 2의 단계 4)에서 합성한 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시산 (30 mg, 0.09 mmol)를 N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL)에 녹이고 HATU (42 mg, 0.11 mmol), DIPEA (34 μL, 0.28 mmol)을 넣은 후 상온에서 30분 교반하였다. 반응 용액에 p-아니시딘 (11 μL, 0.09 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(20 mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.32 (br, 2H), 6.96 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 426 [M+H]+.
[실시예 91 내지 163]
실시예 1의 단계 1)에서 p-아니시딘 대신 다양한 아민 유도체를 사용하여 같은 방법으로 하기 [표4]에 나타낸 실시예 91 내지 163의 화합물을 수득하였다.
실시예 구조식 화합물명 분석 데이터
91
Figure pat00117
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.27-7.15 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 426 [M+H]+.
92
Figure pat00118
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.42 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 426 [M+H]+.
93
Figure pat00119
 5-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.0(s, 1H), 9.28(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.98-7.93(m, 1H), 7.79(m, 2H), 7.61-7.51(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.29(d, 1H), 6.77(d, 2H), 2.27(s, 3H). MS (ESI+): m/z 412 [M+H]+.
94
Figure pat00120
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-이소프로필페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI+): m/z 454 [M+H]+.
95
Figure pat00121
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 454 [M+H]+.
96
Figure pat00122
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 440 [M+H]+.
97
Figure pat00123
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (brs, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (t, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 444.2 [M+H]+
98
Figure pat00124
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.70 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 444.2 [M+H]+
99
Figure pat00125
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 480.1 [M+H]+
100
Figure pat00126
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03(d, 1H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 480.1 [M+H]+
101
Figure pat00127
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 480.1 [M+H]+
102
Figure pat00128
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31-7.15 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 439.2 [M+H]+
103
Figure pat00129
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 9.91(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.97(t, 1H), 7.82-7.79(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.45(d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.24(s, 1H), 6.54(d, 2H), 4.95(br, -NH2), 2.16(s, 3H) MS (ESI+): m/z 411 [M+H]+.
104
Figure pat00130
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 9.99(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.95(m, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.78(d, 2H), 7.53(d, 1H), 7.30-7.25(m, 2H), 6.72(d, 2H), 2.87(s, 6H), 2.16(s, 3H). MS (ESI+): m/z 439 [M+H]+.
105
Figure pat00131
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)- N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)1-(6-메틸피리딘-2-일)- -1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.57 (d, 2H), 3.32-3.27(m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 4H). MS (ESI+): m/z 465.2 [M+H]+
106
Figure pat00132
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (brs, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 3H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 496 [M+H]+.
107
Figure pat00133
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 494.2 [M+H]+
108
Figure pat00134
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 522.2 [M+H]+
109
Figure pat00135
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.303.28 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 496 [M+H]+.
110
Figure pat00136
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세트아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (brs, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 4H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.32-7.29 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 453 [M+H]+.
111
Figure pat00137
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.31 (s, 9H). MS (ESI+): m/z 453.2 [M+H]+
112
Figure pat00138
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (brs, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 453 [M+H]+.
113
Figure pat00139
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (brs, 1H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 4H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 453 [M+H]+.
114
Figure pat00140
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.29(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.95(t, 1H), 7.86-7.80(m, 4H), 7.54(d, 1H), 7.40-7.31(m, 4H), 7.12(t, 1H), 2.18(s, 3H). MS (ESI+): m/z 396 [M+H]+.
115
Figure pat00141
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(o-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 3H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 410.2 [M+H]+
116
Figure pat00142
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 410.2 [M+H]+
117
Figure pat00143
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.19-7.14 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 410.2 [M+H]+
118
Figure pat00144
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 464.1 [M+H]+
119
Figure pat00145
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 422.2 [M+H]+
120
Figure pat00146
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 421.1 [M+H]+
121
Figure pat00147
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.70(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.08-8.05(m, 2H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.84-7.78(m, 3H), 7.52(d, 1H), 7.35-7.30(m, 2H), 2.25(s, 3H). MS (ESI+): m/z 421 [M+H]+.
122
Figure pat00148
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.50(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.98-7.93(m,1H), 7.84-7.73(m,2H), 7.73(d, 1H), 7.70-7.52(m, 2H), 7.32(br,2H), 2.58(s, 3H), 2.16(s, 3H). MS (ESI+): m/z 438 [M+H]+.
123
Figure pat00149
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.59(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.99-7.95(m, 5H), 7.83-7.78(m,2H), 7.53(d, 1H), 7.34(br,2H), 2.54(s, 3H), 2.25(s, 3H). MS (ESI+): m/z 438 [M+H]+.
124
Figure pat00150
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.0(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.96(t, 1H), 7.83-7.78(m, 3H), 7.54(d, 1H),7.33-7.25(m, 5H),2.18(s, 3H). MS (ESI+): m/z 414 [M+H]+.
125
Figure pat00151
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.48(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.98(t, 1H), 7.81-7.78(m, 3H), 7.66(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.48-6.97(m, 3H), 6.91(t, 1H), 2.18(s, 3H). MS (ESI+): m/z 414 [M+H]+.
126
Figure pat00152
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.98-7.79(m, 5H), 7.52(d, 1H), 7.31-7.17(m, 4H), 2.25(s, 3H). MS (ESI+): m/z 414 [M+H]+.
127
Figure pat00153
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.97(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.58(m, 3H), 7.42-7.35(m, 3H), 2.17(s, 3H). MS (ESI+): m/z 430 [M+H]+.
128
Figure pat00154
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.45(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.98(t, 1H), 7.86-7.79(m, 3H), 7.50(d, 1H), 7.32(br, 4H), 2.17(s, 3H). MS (ESI+): m/z 430 [M+H]+.
129
Figure pat00155
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.45(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.99-7.80(m, 5H), 7.53(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.31(br, 2H), 2.25(s, 3H). MS (ESI+): m/z 430 [M+H]+.
130
Figure pat00156
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 9.87(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.96-7.93(m, 2H), 7.82-7.74(m, 2H), 7.54-7.43(m, 3H), 7.33(br, 2H), 7.16(t, 1H), 2.16(s, 3H). MS (ESI+): m/z 474 [M+H]+.
131
Figure pat00157
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.45(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.98(t, 1H), 7.86-7.79(m, 3H), 7.50(d, 1H), 7.32(br, 4H), 2.17(s, 3H). MS (ESI+): m/z 474 [M+H]+.
132
Figure pat00158
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.99(t, 1H), 7.86-7.79(m, 2H), 7.57-7.50(m, 4H), 7.31(br, 3H), 2.25(s, 3H). MS (ESI+): m/z 474 [M+H]+.
133
Figure pat00159
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.27(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.97(t, 1H), 7.78(t, 2H), 7.48(d, 2H), 7.31-7.21(m, 4H), 2.16(s, 3H). MS (ESI+): m/z 432 [M+H]+.
134
Figure pat00160
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.97(t, 1H), 7.78(t, 2H), 7.68-7.66(m, 1H), 7.52(d, 1H), 7.37-7.29(m, 3H), 7.13(t, 1H), 2.06(s, 3H). MS (ESI+): m/z 432 [M+H]+.
135
Figure pat00161
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.95(t, 1H), 7.81-7.71(m, 3H), 7.52(d, 1H), 7.41-7.33(br, 3H), 7.13-7.09(m, 1H), 2.17(s, 3H). MS (ESI+): m/z 432 [M+H]+.
136
Figure pat00162
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.64(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.95(t, 2H), 7.65(br, 2H), 7.49(br, 1H), 7.49-7.39(m, 2H), 7.32(br, 2H), 2.25(s, 3H). MS (ESI+): m/z 432 [M+H]+.
137
Figure pat00163
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , CDCl 3 ) δ 9.19(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.80-7.73(m, 2H), 7.70-7.60(m, 3H, 7.55-7.44(m, 3H), 6.64-6.57(m, 1H), 2.25(s, 3H). MS (ESI+): m/z 432 [M+H]+.
138
Figure pat00164
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.24(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.94(t, 2H), 7.78(t, 2H), 7.66(m, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.31-7.25(m, 3H), 2.16(s, 3H). MS (ESI+): m/z 448 [M+H]+.
139
Figure pat00165
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.33(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.83(t, 1H), 7.79-7.73(m, 3H), 7.65-7.50(m, 3H), 7.32(br, 2H), 2.18(s, 3H). MS (ESI+): m/z 448 [M+H]+.
140
Figure pat00166
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.52(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.12(d, 2H), 7.95(t, 1H), 7.80-7.78(br, 2H), 7.52-7.40(m, 2H), 7.32(br, 2H), 2.17(s, 3H). MS (ESI+): m/z 448 [M+H]+.
141
Figure pat00167
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.59(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.98-7.78(m, 4H), 7.64(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.21(br, 2H), 2.17(s, 3H). MS (ESI+): m/z 464 [M+H]+.
142
Figure pat00168
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.17(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.96(t, 1H), 7.85-7.70(m, 4H), 7.51(m, 1H), 7.32(br, 3H), 2.17(s, 3H). MS (ESI+): m/z 492 [M+H]+.
143
Figure pat00169
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 442 [M+H]+.
144
Figure pat00170
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 4H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 442 [M+H]+.
145
Figure pat00171
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.60-7.37 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 458 [M+H]+.
146
Figure pat00172
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79-7.66 (m, 4H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 458 [M+H]+.
147
Figure pat00173
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (m, 4H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 474 [M+H]+.
148
Figure pat00174
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-술파모일페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (brs, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.83-7.80 (m, 4H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 475 [M+H]+.
149
Figure pat00175
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.04-7.91 (m, 4H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 473 [M+H]+.
150
Figure pat00176
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.80-7.48 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI+): m/z 502 [M+H]+.
151
Figure pat00177
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 4H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43-7.18 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 3H). MS (ESI+): m/z 502 [M+H]+.
152
Figure pat00178
 5-([1,2,4]트리아졸로[[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (brs, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.51 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 415 [M+H]+.
153
Figure pat00179
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 9.42(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.49(br, 2H), 7.91(t, 1H), 7.75(d, 1H), 7.64(d, 2H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.27(s, 1H), 2.13(s, 3H). MS (ESI+): m/z 431 [M+H]+.
154
Figure pat00180
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68-8.36 (m, 2H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H0, 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 427 [M+H]+.
155 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 9.25(s, 1H), 9.01(t, 1H), 8.54(s, 1H), 7.89(t, 1H), 7.77(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.38-7.27(m, 3H), 7.14(br, 2H), 4.54(d, 2H), 2.15(s, 3H). MS (ESI+): m/z 428 [M+H]+.
156
Figure pat00182
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 9.15(s, 1H), 9.00(t, 1H), 7.95(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.78(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.48-7.28(m, 3H), 7.15(br, 2H), 4.55(d, 2H), 2.15(s, 3H). MS (ESI+): m/z 428 [M+H]+.
157
Figure pat00183
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1 H NMR ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 9.21(s, 1H), 9.10(t, 1H), 8.61(s, 1H), 7.87(t, 1H), 7.83(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.46-7.42(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.18(br, 3H), 4.53(d, 2H), 2.22(s, 3H). MS (ESI+): m/z 428 [M+H]+.
158
Figure pat00184
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.31-7.11 (m, 3H), 6.99-6.87 (m, 3H), 4.66 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 440 [M+H]+.
159
Figure pat00185
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 440 [M+H]+.
160
Figure pat00186
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.73 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 453.2 [M+H]+
161
Figure pat00187
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(-아세트아미도벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.99 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.42 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). MS (ESI+): m/z 467 [M+H]+.
162
Figure pat00188
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.79-7.70(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.33(s, 3H). MS (ESI+): m/z 464.1 [M+H]+.
163
Figure pat00189
 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-N-(1-사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.79-7.71(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 2.80-2.75(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.57-1.50(m, 2H), 1.19-1.14(m, 2H). MS (ESI+): m/z 506.1 [M+H]+.
[ 실시예 164] N -(4- 메톡시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드의 제조
Figure pat00190
중간체 3(50 mg, 0.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고 HATU(69 mg, 0.18 mmol), DIPEA(79 μL, 0.45 mmol)을 넣은 후 상온에서 30분 교반하였다. 반응 용액에 p-아니시딘(20 mg, 0.17 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 후 감압 건조하여 표제화합물(42 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.1(s, 1H), 8.96(s, 2H), 8.07-7.93(m, 3H), 7.78-7.73(m, 4H), 7.37(br, 2H), 6.92(d, 2H), 3.75(s, 3H), 2.17(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H] + m/z 437.1
[실시예 165 내지 201]
실시예 160에서 p-아니시딘 대신 다양한 아민 유도체를 사용하여 같은 방법으로 하기 [표5]에 나타낸 실시예 161 내지 198의 화합물을 수득하였다.
실시예 번호 구조 화합물 명 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3)δ MS (ES) 실측치[M+H]+ / 요구치
165
Figure pat00191
 N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 10.2(s, 1H), 8.96(s, 2H), 8.07-8.03(m, 2H), 7.96(t, 1H), 7.75(t, 2H), 7.53-7.46(m, 2H), 7.40-7.34(m, 2H), 7.26(t, 1H), 6.69(d, 1H), 3.76(s, 3H), 2.17(s, 3H) 437.1 / 436.1
166
Figure pat00192
 N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.43(s, 1H), 8.97(s, 2H), 8.28(d, 1H), 8.07-7.95(m, 3H), 7.78(dd, 2H), 7.43(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.15(br, 2H), 7.13(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.19(s, 3H) 437.1 / 436.1
167
Figure pat00193
 N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.87(s, 2H), 8.78(s, 1H), 8.09-8.03(m, 2H), 7.70-7.63(m, 4H), 7.37(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.17(d, 1H), 6.95(d, 2H), 4.14(q, 2H), 3.76(q, 2H), 3.46(s, 3H), 2.34(s, 3H) 481.2 / 480.2
168
Figure pat00194
 N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6- 메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 10.19(s, 1H), 8.95(s, 2H), 8.06-8.00(m, 2H), 7.94(t, 1H), 7.76-7.68(m, 2H), 7.48(d, 1H), 6.89(d, 1H), 5.99(s, 2H), 2.16(s, 3H) 450.1 / 451.1
169
Figure pat00195
 N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.87(s, 2H), 8.71(s, 1H), 8.08-8.03(m, 2H), 7.70-7.64(m, 2H), 7.39-7.36(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.18-7.10(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.29-4.25(m, 4H), 2.34(s, 3H) 465.2 / 464.2
170
Figure pat00196
 N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.97(s, 1H), 8.95(s, 2H), 8.05-7.91(m, 3H), 7.76-7.60(m, 4H), 7.33(br, 2H), 6.79-6.70(m, 3H), 2.86(s, 6H), 2.06(s, 3H) 450.2 / 449.2
171
Figure pat00197
 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-몰포리노페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.87(s, 2H), 8.75(s, 1H), 8.09-8.04(m, 2H), 7.71-7.63(m, 4H), 7.38(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(d, 1H), 6.94(d, 2H), 3.88(t, 4H), 3.16(t, 4H), 2.35(s, 3H) 492.2 / 491.2
172
Figure pat00198
 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.07(s, 1H), 8.97(s, 2H), 8.07-8.03(m, 2H), 7.96(t, 1H), 7.78-7.66(m, 4H), 7.36(s, 2H), 6.93(d, 2H), 3.31(s, 3H), 3.12-3.11(m, 4H), 2.25-2.22(m, 4H), 2.17(s, 3H) 505.2 / 504.2
173
Figure pat00199
 N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.91(s, 2H), 8.74(s, 1H), 8.08-8.03(m, 2H), 7.73-7.63(m, 4H), 7.37(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.17(d, 1H), 6.96(d, 2H), 3.80-3.79(m, 2H), 3.65-3.63(m, 2H), 3.19-3.14(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.15(s, 3H) 533.3 / 532.3
174
Figure pat00200
 N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.05(s, 1H), 8.88(s, 2H), 8.09-8.05(m, 2H), 7.88(d, 2H), 7.75-7.64(m, 4H), 7.35(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.21(d, 1H), 2.38(s, 3H) 432.2 / 431.1
175
Figure pat00201
 N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.97(s, 1H), 8.88(s, 2H), 8.15(s, 1H), 8.09-8.05(m, 2H), 7.96(d, 1H), 7.72-7.65(m, 2H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.31(s, 1H), 7.20(d, 1H), 2.37(s, 3H) 432.2 / 431.1
176
Figure pat00202
 N-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.56(s, 1H), 8.88(s, 2H), 8.66(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.78(t, 1H), 7.71-7.64(m, 4H), 7.28(s, 1H), 7.21(t, 1H), 7.13(d, 1H), 2.19(s, 3H) 432.2 / 431.1
177
Figure pat00203
 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(몰포리노메틸)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.87(s, 3H), 8.09-8.04(m, 2H), 7.73-7.64(m, 4H), 7.38-7.30(m, 4H), 7.18(d, 1H), 3.76-3.71(m,4H), 3.50(s, 2H), 2.48-2.45(m, 4H), 2.36(s, 3H) 506.2 / 505.2
178
Figure pat00204
 N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.04(s, 1H), 8.88(s, 2H), 8.10-8.00(m, 4H), 7.85(d, 2H), 7.75-7.65(m, 2H), 7.38(d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.21(d, 1H), 2.61(s, 3H), 2.37(s, 3H) 449.2 / 448.2
179
Figure pat00205
 N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 ( 300 MHz , DMSO -d 6 )
10.5(s, 1H), 8.97(s, 2H), 8.46(br, 1H), 8.17(d, 1H), 8.07-8.04(m, 2H), 7.97(t, 1H), 7.79-7.76(m, 3H), 7.56(t, 1H), 7.37(s, 1H), 7.35( d,1H ), 2.59(s, 3H), 2.18(s, 3H) 		449.1/ 448.1
180
Figure pat00206
 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300 MHz, DMSO-d6)
10.6(s, 1H), 8.96(s, 2H), 8.11-7.93(m, 4H), 7.78-7.72(m, 3H), 7.44(s, 1H), 7.35(d, 1H), 2.07(s, 3H)		 475.1 / 474.1
181
Figure pat00207
 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300 MHz, DMSO-d6)
10.6(s, 1H), 8.97(s, 2H), 8.33(br, 1H), 8.15(d, 1H), 8.08-8.00(m, 2H), 7.94(t, 1H), 7.79-7.74(m, 2H), 7.72(t, 1H), 7.43(d,1H), 7.38(s, 1H), 7.35(d, 1H), 2.08(s, 3H)		 475.1 / 474.1
182
Figure pat00208
 N-(4-(메틸카바오밀)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300 MHz, DMSO-d6)
10.4(s, 1H), 8.94(s, 2H), 8.34(br, 1H), 8.06-7.91(m, 5H), 7.83-7.70(m, 4H), 7.40(s, 1H), 7.33(d, 1H), 2.77(s, 3H), 2.05(s, 3H)		 464.1/ 463.1
183
Figure pat00209
 N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.87-8.85(m, 3H), 8.08-8.04(m, 2H), 7.73-7.64(m, 4H), 7.35(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.07(t, 2H), 2.36(s, 3H) 425.1 / 424.1
184
Figure pat00210
 N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 10.50(s, 1H), 8.97(s, 2H), 8.08-7.94(m, 3H), 7.84-7.68(m, 4H), 7.42(s, 1H), 7.38-7.35(m, 2H), 6.95(t, 1H), 2.12(s, 3H) 425.2 / 421.1
185
Figure pat00211
 N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.11(s, 1H), 8.87(s, 2H), 8.53(t, 1H), 8.11-8.04(m, 2H), 7.77-7.66(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.20-7.11(m, 4H), 2.28(s, 3H) 425.2 / 424.1
186
Figure pat00212
 N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.87(s, 2H), 8.83(s, 1H), 8.08-8.04(m, 2H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.71-7.63(m, 2H), 7.35(d, 1H), 7.28(s, 2H), 7.25-7.17(m, 2H), 2.36(s, 3H) 443.1 / 442.1
187
Figure pat00213
 N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.98(s, 1H), 8.87(s, 2H), 8.48-8.45(m, 1H), 8.10(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.16(d, 1H), 6.96-6.91(m, 2H), 2.28(s, 3H) 443.1 / 442.1
188
Figure pat00214
 N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.13(s, 1H), 8.88(s, 2H), 8.30(t, 1H), 8.11-8.04(m, 2H), 7.75(t, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 6.94(q, 1H), 2.28(s, 3H) 443.1 / 442.1
189
Figure pat00215
 N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.87(s, 3H), 8.08-8.04(m, 2H), 7.73-7.63(m, 4H), 7.36-7.29(m, 4H), 7.18(d, 1H), 2.36(s, 3H) 441.1 / 440.1
190
Figure pat00216
 N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 9.51(s, 1H), 8.87(s, 2H), 8.61(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.77(t, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.59(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.34(t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.09(t, 1H), 2.23(s, 1H) 441.1 / 440.1
191
Figure pat00217
 N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.97(s, 2H), 8.08-8.04(m, 2H), 7.96(t, 1H), 7.84(d, 2H), 7.78-7.71(m, 2H), 7.55(s, 2H), 7.41(s, 1H), 7.36(d, 1H), 2.18(s, 3H) 485.1 / 484.1
192
Figure pat00218
 N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 ( 300 MHz , DMSO -d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.96(s, 2H), 8.59(d, 1H), 8.14-8.03(m, 3H), 7.96(t, 1H), 7.77(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.36(d, 1H), 6.85(d, 1H), 3.85(s, 3H), 2.19(s, 3H) 438.2 / 437.2
193
Figure pat00219
 N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.86(s, 2H), 8.06-8.02(m, 2H), 7.65(t, 2H), 7.33-7.24(m, 5H), 7.12(d, 1H), 6.89(d, 2H), 4.61(d, 2H), 3.81(s, 3H), 2.29(s, 3H) 451.2 / 450.2
194
Figure pat00220
 N-(4-시아노벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.87(s, 2H), 8.06(d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.69-7.62(m, 4H), 7.51-7.49(m, 3H), 7.30(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.16(d, 1H), 4.74(d, 2H), 2.33(s, 3H) 446.2 / 445.2
195
Figure pat00221
 N-(3-아세틸벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.86(s, 2H), 8.07-8.02(m, 2H), 7.97(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.66-7.61(m, 3H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.14(d, 1H), 4.74(d, 2H), 2.62(s, 3H), 2.31(s, 3H) 463.2 / 462.2
196
Figure pat00222
 N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.86(s, 2H), 8.06-8.02(m, 2H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.38-7.29(m, 4H), 7.25(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.04(t, 2H), 4.65(d, 2H), 2.31(s, 3H) 439.2 / 438.2
197
Figure pat00223
 N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.86(s, 2H), 8.07-8.03(m, 2H), 7.66-7.63(m, 2H), 7.42(t, 1H), 7.34-7.30(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.18-7.13(m, 3H), 6.98(t, 1H), 4.68(d, 2H), 2.31(s, 3H) 439.2 / 438.2
198
Figure pat00224
 N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.86(s, 2H), 8.06-8.02(m, 2H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.49-7.33(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.15-7.04(m, 3H), 4.74(d, 2H), 2.30(s, 3H) 439.2 / 438.2
199
Figure pat00225
 N-(4-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.86(s, 2H), 8.06-8.02(m, 2H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.40(t, 1H), 7.32-7.30(m, 3H), 7.25(d, 2H), 7.14(d, 1H), 4.65(d, 2H), 2.31(s, 3H) 455.1 / 454.1
200
Figure pat00226
 N-(3-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.84(s, 2H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.25-7.23(m, 5H), 7.13(d, 1H), 4.63(d, 2H), 2.78(s, 3H) 455.1 / 454.1
201
Figure pat00227
 N-(2-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.86(s, 2H), 8.06-8.02(m, 2H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.51-7.49(m, 2H), 7.37-7.34(m, 2H), 7.26-7.23(m 2H), 7.14(d, 2H), 4.78(d, 2H), 2.80(s, 3H) 455.1 / 454.1
[실시 예 202] N -(2- 플루오로페닐 )-5-(퀴녹살린-6-일)-1-( m - 톨릴 )-1 H - 피라졸 -3-카복시아미드의 제조
Figure pat00228
제조예 3의 단계 3에서 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산 대신 페닐히드라진을 사용한 것과 실시 예 160의 p-아니시딘 대신 2-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시 예 160과 동일한 방법을 통하여 표제화합물(3 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.08(s, 1H), 8.87(s, 2H), 8.53(t, 1H), 8.07-8.03(m, 2H), 7.59(dd, 1H), 7.32(s, 2H), 7.24-7.07(m, 6H), 2.37(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 424.2
[실시예 203 내지 208]
실시예 202와 같은 방법으로 하기 [표6]에 나타낸 실시예 203 내지 208의 화합물을 수득하였다.
실시예 번호 구조 화합물 명 1H NMR 스펙트럼 (300MHz, CDCl3)δ MS (ES) 실측치[M+H]+ / 요구치
203
Figure pat00229
 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.87-8.85(m, 2H), 8.67(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.71-7.62(m, 4H), 7.40-7.35(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.04(t, 1H), 6.92(d, 2H), 3.82(s, 3H) 474.1 / 473.1
204
Figure pat00230
 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.86-8.85(m, 2H), 8.60(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.57(d, 2H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.03(t, 1H), 6.75(d, 2H), 2.95(s, 3H) 487.1 / 486.1
205
Figure pat00231
 N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.89-8.86(m, 2H), 8.73(s, 1H), 8.14-8.02(m, 4H), 7.73(d, 1H), 7.65(d, 2H), 7.60(d, 1H), 6.93(d, 2H), 3.82(s, 3H) 491.1 / 490.1
206
Figure pat00232
 N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.89-8.86(m, 2H), 8.65(s, 1H), 8.15-8.03(m, 4H), 7.74(d, 1H), 7.61-7.58(m, 3H), 6.77(d, 2H), 2.96(s, 6H) 504.2 / 503.2
207
Figure pat00233
 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.89(s, 2H), 8.75(s, 1H), 8.13-8.10(m, 2H), 7.72-7.63(m, 5H), 7.46-7.44(m, 1H), 6.93(d, 2H), 3.82(s, 3H) 501.1 / 500.1
208
Figure pat00234
 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 8.88(s, 2H), 8.65(s, 1H), 8.12-8.09(m, 2H), 7.70(dd, 3H), 7.59(d, 2H), 7.44(d, 1H), 6.77(d, 2H), 2.95(s, 6H) 514.1 / 513.1
[ 실시예 209] N -(2- 플루오로페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure pat00235
제조 예 4의 단계 5에서 합성한 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시 산 (40 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 HATU (55 mg, 0.1 mmol), DIPEA (47 μL, 0.4 mmol)을 넣은 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응 용액에 2-플루오로아닐린 (13 mg, 0.1 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1H), 8.93(d, 1H), 8.55(t, 1H), 8.15(d, 1H), 7.69-7.60(m, 4H), 7.41(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.25-7.12(m, 4H), 6.95(d, 1H), 1.83(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 424.2
[실시예 210 내지 217]
실시예 209에서 2-플루오로아닐린 대신 다양한 아민 유도체를 사용하여 같은 방법으로 하기 [표 7]에 나타낸 실시예 210 내지 217의 화합물을 수득하였다.
실시예 구조 화합물 명 물질 정보
210
Figure pat00236
 N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92(d, 1H), 8.78(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.72-7.57(m, 5H), 7.48-7.40(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.26(s, 1H), 6.95(d, 3H), 3.83(s, 3H), 1.92(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 436
211
Figure pat00237
 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 8.93(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.98(s, 4H), 7.71(t, 1H), 7.65-7.58(m, 2H), 7.44(d, 2H), 7.33-7.28(m, 2H), 6.98(d, 1H), 3.08(s, 3H), 1.96(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 484
212
Figure pat00238
 N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92(d, 1H), 8.81(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.70-7.57(m, 3H), 7.45-7.41(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.26(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.81(d, 1H), 3.96(s, 3H), 1.95(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 437
213
Figure pat00239
 N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.99(s, 1H), 8.92(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.70-7.58(m, 3H), 7.45-7.26(m, 5H), 6.97(d, 1H), 1.95(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 441
214
Figure pat00240
 N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92(d, 1H), 8.80(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.69-7.56(m, 3H), 7.49-7.42(m, 3H), 7.31(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.81(d, 1H), 5.99(s, 2H), 1.95(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 450
215
Figure pat00241
 N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90(d, 1H), 8.85(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.70-7.59(m, 4H), 7.46-7.41(m, 3H), 7.32-7.24(m, 2H), 6.97-6.93(m, 2H), 3.93(s, 3H), 1.95(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 454
216
Figure pat00242
 N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94-8.92(m, 2H), 8.34(t, 1H), 8.15(d, 1H), 7.69-7.59(m, 4H), 7.41(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(s, 1H), 6.92(d, 1H), 6.76(d, 2H), 3.82(s, 3H), 1.83(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 454
217
Figure pat00243
 N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92(d, 1H), 8.84(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.70-7.55(m, 5H), 7.48-7.41(m, 2H), 7.32-1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24(m, 2H), 6.98-6.91(m, 3H), 4.15-4.10(m, 2H), 3.78-3.75(m, 2H), 3.46(s, 3H), 1.90(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 480
[ 실시예 218] 5-( 벤조[ c ][1,2,5]옥사디아졸 -5-일)- N -(4-( 사이클로프로필설포닐 )페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure pat00244
제조 예 5의 단계 5에서 합성한 5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시 산 (30 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 HATU (43 mg, 0.1 mmol), DIPEA (48 μL, 0.3 mmol)을 넣은 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응 용액에 4-(사이클로프로필설포닐)아닐린 (21 mg, 0.1 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제 화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.02(s, 1H), 7.93(s, 4H), 7.84-7.75(m, 3H), 7.60(s, 1H), 7.31-7.26(m, 2H), 7.18(d, 1H), 2.50-2.45(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.39-1.34(m, 2H), 1.06-1.03(m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 501
[ 실시예 219] 5-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)- N -(2- 플루오로페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure pat00245
제조 예 6의 단계 6에서 합성한 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시 산 (50 mg, 0.2 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 HATU (71 mg, 0.2 mmol), DIPEA (81 μL, 0.5 mmol)을 넣은 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응 용액에 2-플루오로아닐린 (17 mg, 0.2 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제 화합물 (29 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 8.51(t, 1H), 8.13(s, 1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 7.18-7.11(m, 5H), 2.37(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 414
[실시예 220 내지 227]
제조예에서 만든 화합물들을 사용하여 실시예 219에서 2-플루오로아닐린 대신 다양한 아민을 사용하여 같은 방법으로 하기 [표 8]에 나타낸 실시예 220 내지 227의 화합물을 수득하였다.
실시예 구조 화합물 명 물질 정보
220
Figure pat00246
 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.95-7.90(m, 4H), 7.75-7.65(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.29-7.15(m, 4H), 2.50-2.45(m, 4H), 1.37-1.35(m, 2H), 1.05-1.02(m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 500
221
Figure pat00247
 N-사이클로프로필-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 3H), 4.28 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.70 (q, 1H), 2.47 (s, 3H), 0.88 (q, 2H), 0.69 (q, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 447
222
Figure pat00248
 N-(1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 3H), 4.35 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 2.43 (s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 473
223
Figure pat00249
 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.19-7.03 (m, 5H), 4.26 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 487
224
Figure pat00250
 N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.24-7.05 (m, 5H), 4.30 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 551
225
Figure pat00251
 N-(4-클로로페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 517
226
Figure pat00252
 N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.24-6.77 (m, 6H), 4.31 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 561
227
Figure pat00253
 N-(2-플루오로페닐닐)-5-(티에노[3,2,c]피리딘-2-일)-1-(m-토일)-1H-피라졸-3-카복시아미드 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.98(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.80(s, 1H), 7.80(s, 2H), 7.70(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.28-7.23(m, 4H), 2.42(s, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 429
제제예 1: 정제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 9의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 227에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
성분 정제당 양
활성 화합물 100 mg
옥수수 전분 80 mg
락토오스 80 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
제제예 2: 캡슐의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 10의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 227에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 정제당 양
활성 화합물 100 mg
옥수수 전분 80 mg
락토오스 80 mg
결정성 셀룰로오스 80 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
제제예 3: 주사용 제제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 5의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 227에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 활성 화합물로 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
성분 정제당 양
활성 화합물 20 mg
5 % 포도당 용액 10 mL
HCl (1N) pH 4가 되도록 적량
제제예 4: 주사용 제제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 6의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 227에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
성분 정제당 양
활성 화합물 20 mg
폴리에틸렌글리콜 400 2 mL
멸균수 8 mL
실험예 1: ALK5 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 227에서 얻어진 화합물에 대하여 ALK5 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다.
이를 위해 LanthaScreen Eu 결합 카이네이즈 어세이 방식을 이용 하였으며, ALK5 카이네이즈, 카이네이즈 버퍼, 카이네이즈 트레이서 178, LanthaScreen Eu-GST 결합 항체는 모두 ThermoFisher Scienctific을 통해 구입하였다. 상기 화합물들을 10 mM DMSO 용액으로 만들고 이로부터 4 % DMSO를 함유한 수용액으로 1 μM ~ 0.0001 μM 농도까지 1/10배로 희석하였다. 시험은 384 웰 플레이트 (well polystyrene low volume round-bottomed plates)에서 수행되었다. 먼저 희석된 화합물 용액 5 μL 를 첨가한 후 카이네이즈/항체 혼합액 5 μL 를 넣어주고 트레이서를 5 μL 넣어준다. 이때 카이네이즈 최종 농도는 5 nM, Eu-GST 결합 항체는 최종 2 nM, 카이네이즈 트레이서 178은 10 nM이 되도록 각각의 웰에 첨가 한 후 실온에서 60 분 동안 교반기 에서 반응시켰다. 그리고 형광 측정기(Molecular Device)를 사용해서 형광값을 측정하였다 (620 nm 여기필터, 665 nm 방출필터). 이때 화합물이 카이네이즈의 반응을 억제하는 활성 정도를 Kit에 포함된 프로토콜에 따라 대조군을 대비로 인산화율을 0~100%로 계산하여 50% 활성이 억제되는 구간의 x축 농도를 구하여 50% 저해농도 (IC50) 값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
Figure pat00254
Figure pat00255
이상, 본 발명을 상기 실시 예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시 예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00256

    상기 화학식 1에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    환 A는 C3- 6사이클로알킬렌, C6- 10아릴렌, N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 C5- 10헤테로아릴렌 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 축합 헤테로 다환이며;
    * 또는 할로C1 - 6알킬이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R2은 독립적으로
    Figure pat00257
    ,
    Figure pat00258
    ,
    Figure pat00259
    ,
    Figure pat00260
    ,
    Figure pat00261
    ,
    Figure pat00262
    ,
    Figure pat00263
    또는
    Figure pat00264
    이고;
    R3는 수소, 할로겐, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1-6알킬, C3- 10사이클로알킬, R4로 치환되거나 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬, C6-10헤테로바이사이클로알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -(CH2)a-R4, -(CH2)a-OR4, -(CH2)a-O-(CH2)a-R4, -(CH2)a-S-(CH2)a-R4, -(CH2)a-O-(CH2)a-OR4, -(CH2)a-NR4R5, -(CH2)a-NO2, -(CH2)a-CN, -(CH2)a-COR4, -(CH2)a-CO2R4, -(CH2)a-CONR4R5, -(CH2)a-NHCOR4, -(CH2)a-SR4, -(CH2)a-NHSO2R4, -(CH2)aSOR6, -(CH2)a-SO2R6, -(CH2)a-SO2NHR6, -(CH2)a-SO(NH)R6 또는 -(CH2)a-SO2NR4R5이거나, 상기 R3가 복수 개이고 인접하는 경우, 서로 연결되어 환 A와 함께 5환 또는 6환을 형성할 수 있고 상기 환에는 N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자가 포함될 수 있고, 상기 헤테로 원자는 추가로 산화될 수 있으며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1 - 6알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 6사이클로알켄일, C1- 6카보닐, C6- 12아릴, -(CH2)b-NR6R7, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로 아릴이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
    a 및 b는 0 내지 4의 정수이며;
    l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X가 N이고, 상기 R1은 C1- 6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 환 A는 페닐, 피라졸, 피리디닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (2) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-에톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (3) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (4) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (5) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (6) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (7) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
    (8) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (9) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (10) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (11) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (12) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (13) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (14) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (15) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (16) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (17) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로-4-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (18) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (19) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-톨릴)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (20) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (21) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (22) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (23) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (24) 에틸 3-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤조에이트;
    (25) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (26) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-아세토아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (27) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (28) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (29) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (30) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (31) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (32) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (33) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (34) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (35) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (36) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (37) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (38) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (39) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (40) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (41) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (42) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (43) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (44) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (45) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (46) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (47) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (48) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (49) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (50) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (51) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N,N -디메틸설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (52) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (53) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (54) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (55) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (56) 4-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤젠설폰산;
    (57) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (58) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (59) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (60) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (61) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (62) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-(설파모일메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (63) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (64) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (65) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (66) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (67) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (68) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(6-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (69) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (70) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(메틸설포닐)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (71) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (72) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (73) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (74) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (75) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (76) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-벤질-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (77) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (78) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (79) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (80) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (81) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (82) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (83) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (84) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (85) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (86) N-(4-아미노페닐)-5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (87) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(부틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (88) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (89) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (90) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (91) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (92) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (93) 5-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (94) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-이소프로필페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (95) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (96) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (97) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (98) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (99) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (100) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (101) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (102) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (103) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (104) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
    (105) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (106) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (107) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (108) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (109) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (110) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세트아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (111) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (112) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (113) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (114) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (115) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(o-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (116) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (117) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (118) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (119) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (120) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (121) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
    (122) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (123) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (124) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (125) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (126) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (127) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (128) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (129) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (130) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (131) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (132) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (133) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (134) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (135) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (136) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (137) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (138) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (139) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (140) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (141) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (142) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (143) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (144) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (145) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (146) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (147) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (148) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-술파모일페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (149) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (150) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (151) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (152) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (153) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (154) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3- 카복시아미드;
    (155) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (156) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (157) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (158) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (159) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (160) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (161) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(-아세트아미도벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (162) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (163) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-N-(1-사이클로프로필 설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (164) N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (165) N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (166) N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (167) N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (168) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (169) N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (170) N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (171) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-몰포리노페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (172) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (173) N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (174) N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (175) N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (176) N-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (177) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(몰포리노메틸)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (178) N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (179) N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (180) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (181) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (182) N-(4-(메틸카바오밀)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (183) N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (184) N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (185) N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (186) N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (187) N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (188) N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (189) N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (190) N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (191) N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (192) N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (193) N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (194) N-(4-시아노벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (195) N-(3-아세틸벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (196) N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (197) N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (198) N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (199) N-(4-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (200) N-(3-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (201) N-(2-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (202) N-(2-플루오로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (203) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (204) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (205) N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (206) N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (207) 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (208) 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (209) N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (210) N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (211) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (212) N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (213) N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (214) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (215) N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (216) N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (217) N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (218) 5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (219) 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (220) 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (221) N-사이클로프로필-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (222) N-(1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (223) N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (224) N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (225) N-(4-클로로페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (226) N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드; 및
    (227) N-(2-플루오로페닐)-5-(티에노[3,2,c]피리딘-2-일)-1-(m-토일)-1H-피라졸-3-카복시아미드.
  5. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 유효량으로 포함하는, 약학 조성물.
  6. 제4항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 유효량으로 포함하는, 약학 조성물.
  7. 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체나 세포에서 TGF-β신호 전달 경로를 억제하는 방법.
  8. 약학적 유효량의 제4항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체나 세포에서 TGF-β신호 전달 경로를 억제하는 방법.
  9. 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체에서 섬유성 질환 또는 섬유성 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 섬유성 질환 또는 섬유성 병태는 경피증, 특발성 폐섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 루프스 신증, 고혈압-유도성 신증, 안구 반흔, 각막 반흔, 간섬유증, 담관 섬유증, 폐섬유증, 급성 폐 손상, 경색후 심섬유증, 섬유경화증, 섬유성 암, 유섬유종, 섬유종, 섬유선종 또는 섬유육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  11. 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체에서 암 세포의 전이를 억제하는 방법.
  12. TGFβ의 과다 발현에 의해 매개되는 암종의 치료를 필요로 하는 검체에게 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, TGFβ의 과다 발현에 의해 매개되는 암종의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 암종이 폐, 유방, 간, 담도, 위장관, 두부 및 경부, 췌장, 전립선 및 자궁 경부의 암종, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종 및 아교모세포종으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  14. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 약학 조성물이 섬유성 질환 또는 섬유성 병태를 예방 또는 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 섬유성 질환 또는 섬유성 병태가 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 과민성 폐렴, 간질성 섬유증, 전신성 강피증, 황반 변성, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 심장 섬유증, 종격막 섬유증, 골수섬유증, 혈관 섬유증, 피부 섬유증, 눈 섬유증, 관절 섬유증, 근 섬유증, 갑상선 섬유증, 심내막심근 섬유증, 복막 섬유증, 복막후 섬유증, 진행성종괴성 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 외과수술의 섬유성 합병증 및 감염 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 암 또는 종양을 예방 또는 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 암이 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암 (testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer) 및 기타 고형암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 신장-, 간- 또는 폐-섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신장병, 홍반성 신염, 고혈압-유도된 신장병, 신장 간극 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 유래한 신장 섬유증, HIV-관련된 신장병, 장기이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간기능 장애, 알코올-유도된 간염, 담도계 장애, 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 통증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐병, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 섬유증, 심근경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착증, 죽상동맥경화증, 시각 손상, 각막손상, 증식성 유리체망막증, 외상 또는 수술 상처로부터 유래한 상처 치료 동안 발생하는 진피에서의 과도하거나 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 피부경화증, 섬유경화증, 진행성 전신 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 관절염, 골다공증, 궤양, 손상된 신경 기능, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유암, 종양의 전이 성장, 방사선-유도된 섬유증 및 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것인, 약학 조성물.
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