HU179990B - Process for preparing polypeptides - Google Patents
Process for preparing polypeptides Download PDFInfo
- Publication number
- HU179990B HU179990B HU77IE777A HUIE000777A HU179990B HU 179990 B HU179990 B HU 179990B HU 77IE777 A HU77IE777 A HU 77IE777A HU IE000777 A HUIE000777 A HU IE000777A HU 179990 B HU179990 B HU 179990B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- tyr
- ser
- trp
- pro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A „Tyr(Me)” jelölés a tirozin metiléterét jelenti, míg a „MeLeu” jelölés a nitrogénatomon hidrogénatom helyett metilcsoportot hordozó leucinrá vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőiben A jelentése D-Tyr(Me), D-Ser(Bul) vagy D-Phe; B jelentése Leu vagy MeLeu; E jelentése Azgly ésF jelentése aminocsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek három különösen eló'nyös képviselőjének képlete a következő: Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr(Me)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2
Az (I) általános képletű vegyületek humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas sói, pl. hidrokloridok, foszfátok, citrátok vagy acetátok lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket kémiailag analóg vegyületek készítésére önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. 20
A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy
a) valamely megfelelő védett, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő polipeptidből (ahol A, Β, E és F a fenti jelentésű) egy vagy több szokásos peptid-védőcsoportot eltávolítunk — előnyösen hidrogenolízissel vagy savas kezeléssel; vagy
b) valamely Glu-OH, Glu-His-OH, Glu-His-Trp-OH,
Glu-His-Trp-Ser-OH, Glu-His-Trp-Ser-Tyr-OEI, Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH, Glu-His-Trp-Ser- 30
-Tyr-A-B-OH,
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-OH vagy
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH általános képletű vegyületet vagy megfelelő aktivált származékát valamely H-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Pro-E-F, H-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F,
H-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-A-B-Arg-Pro-E-F, H-B-Arg-Pro-E-F, H-Arg-Pro-E-F, H-Pro-E-F vagy H-Azgly-NH2 általános képletű vegyülettel vagy megfelelő aktivált származékával reagáltatunk a peptid-kémiában használatos kapcsolási reakció szerint, majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savval történő reagáltatással humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
Az a) eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok annyi védőcsoportot tartalmazhatnak ahány megvédésre szoruló csoport jelen van a molekulában (pl. néhány vagy az összes szabad —OH csoport vagy bázikus =NH csoport alakjában jelenlevő csoport),
Az a) eljárás szerint felhasznált kiindulásianyagok, pl. az alábbi általános peptid-kémiai művekben felsorolt védőcsoportokat tartalmazhatják: M. BodanskyésM. A. Ondetti „Peptide Synthesis”, Interscience, New York, 1966, IV. fejezet; F. M. Finn és K. Hofmann, „The Proteins”, Vol. II., kiadó H. Neurath és R. L. Hill, Academic Press Inc., New York, 1976,106. oldal; „Amino-acids, Peptides and Proteins” (Speciálist Periodical Re- 60 ports), The Chemical Society, London, Vol. 1—8. A fenti művekben a védő-csoportok eltávolításának számos módszerét is ismertették.
Az a) eljárás során kiindulási anyagként különösen előnyösen alkalmazhatunk =NH védőcsoportként benziloxikarbonil-csoportot és —OH védőcsoportként benzol-csoportot tartalmazó vegyületeket. Mindkét fenti védőcsoportot hidrogenolízissel — pl. szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében — könnyen eltávolíthat5 juk.
Az a) eljárás során előnyösen alkalmazhatunk továbbá =NH védő-csoportként tercier butoxikarbonil-csoportot, illetve —OH védőcsoportként tercier butil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat. A fenti két 10 védő-csoport eltávolítása valamely savval (pl. sósavval vagy trifluorecetsavval) történő kezeléssel könnyen elvégezhető.
Az a) eljárásnál továbbá előnyösen alkalmazhatunk =NH védőcsoportként benziloxikarbonil- vagy tercier 15 butoxikarbonil-csoportot, illetve —OH védőcsoportként tercier butil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat. Ezen védőcsoportok hidrogénbromid-ecetsav elegygyel történő kezeléssel könnyen eltávolíthatók.
Ab) eljárás a peptid-kémiában ismert bármely kapcsolásos reakcióval elvégezhető — lásd pl. Bodánszky és Ondetti V. fejezetében és a Speciálist Periodical Reports of the Chemical Society 1—8. kötetében leírt reakciókat.
A b) eljárást előnyösen azid-kapcsolásos, aktívészter25 kapcsolásos vagy Ν,Ν'-diciklohexilkarbodimid és 1-hidroxi-benzotriazol felhasználásával történő kapcsolásos módszerrel végezhetjük el. Előnyösen alkalmazhatjuk az azid-kapcsolásos módszert, különösen His-Trp vagy Ser-Tyr peptidkötés kialakítása esetén.
A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületekből a szakember által jólismert standard peptid-kapcsolási reakciókkal, standard peptid védőreakciókkal vagy standard peptidvédőcsoport eltávolítási módszerekkel állíthatók elő (lásd pl. 1—10. példa).
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek — mint már említettük — luliberin agonista tulajdonságokkal rendelkeznek, azaz a luliberin hatásait utánozzák; a luliberin a hipothalamus által kiválasztott 40 hormon, mely a hipofízis hormonra fejt ki hatást és azt luteinizáló hormon (LH) és tüszőt serkentő hormon (folliculus stimuláló hormon — FSH) leadására készteti. E két hipofízis hormon a szaporodási (reproduktív) folyamatok szabályozásában vesz részt; az FSH a pete45 fészekre hatva elősegíti a tüszőérést, míg az LH az ovulációt idézi elő. Az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon erősebben idézik elő az LH felszabadulását mint a luliberin és ezért állatok szaporodásának szabályozására és/vagy elősegítésére alkalmazhatók. Az 50 (1) általános képletű vegyületek különösen hasznosnak bizonyultak nagy háziállatok nemzésénél az anösztrus alatt és bármely mesterséges nemzési szakaszban az ovulációs idő pontosabb szabályozása céljából. E vegyületek továbbá férfiaknál és nőknél a meddő állapotok 55 megszüntetésére is alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek luliberin agonista hatását pl. androgén sterilizált állandó ösztrusban levő patkányok ovulációjának előidézése vagy azon képességük igazolja, hogy éretlen hímpatkányok vérplazmájába vagy anösztrusos vagy diösztrusos anyajuhok vérplazmájába LH-t és FSH-t szabadítanak fel — e hatásokat kettős antitest-radioimmuno-teszttel mérjük.
Az androgén sterilizált patkányokon a következőkép65 pen hajtjuk végre a fenti tesztet.
-2179990
Nősténypatkányokat 3,4 és 5 napos korukban 100 [lg tesztoszteron-propionáttal kezelünk, az ily módon androgén sterilizált nőstény patkányok állandó ösztrus vaginális kenettel és a petefészkekben számos preovulációs tüszővel rendelkeznek. A luliberin és aktív analógjai beadásakor LH és FSH szabadul fel, mely a Fallopian tubulusokban pete és a petefészkekben friss sárgatest megjelenésével mérhető.
A példákban leírt valamennyi (I) általános képletű vegyület állandó ösztrusú patkányokban erősebben idéz elő ovulációt mint a luliberin és a legkisebb hatásos dózis legalább négyszeresének megfelelő mennyiségben beadva nem okoz toxikus tüneteket. Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek a 4., 6. és 7. példában leírt vegyületek, melyek a luliberinnél mintegy százszor hatásosabbak és a legkisebb hatásos dózis százszorosának megfelelő mennyiségben sem okoznak toxikus hatásokat.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy humánvagy állatgyógyászati szempontból alkalmas sóját és a humán- vagy állatgyógyászatban használatos hígítóvagy hordozóanyagot tartalmazó humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket orális vagy bukkális adagolásra alkalmas formában formulázhatjuk pl. tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió alakjában; orron keresztül történő adagolásra alkalmas formában pl. beszippantó készítmény, orrspray vagy orrcseppek alakjában; vaginális vagy rektális adagolásra alkalmas formában pl. kúp alakjában; vagy parenterális adagolásra alkalmas formában, pl. steril injiciálható oldat vagy szuszpenzió alakjában.
A fenti gyógyászati készítményeket ismert módszerekkel szokásos excipiensek felhasználásával állíthatjuk elő. Az orális adagolásra kerülő készítményeket a polipeptid hatóanyagnak a gyomorban levő enzimektől való megvédése céljából előnyösen bevonattal láthatjuk el.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű polipeptiden kívül egy vagy több ismert, az (I) általános képletű hatóanyaggal szinergiste kölcsönhatásba nem lépő gyógyszert pl. valamely prosztaglandin-származékot, mint pl. PGF2a-t, cloprostenolt vagy fluprostenolt, vagy más gyógyszert pl. clomiphent vagy tamoxifent is tartalmazhatnak, ezek azonban nem képezik a találmány tárgyát.
A hatóanyagokat előnyösen orális adagolásra alkalmas alakban pl. mintegy 2,5—500 mg, különösen 10— 100 mg (I) általános képletű polipeptidet tartalmazó tabletták, kapszulák, drazsék vagy boluszok formájában, vagy parenterális adagolásra alkalmas formában pl. milliliterenként 5 pg—1 mg, előnyösen 10—100 μg (I) általános képletű polipeptidet tartalmazó oldatok alakjában készíthetjük ki.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények előnyösen szükség esetén pH=5—9 értékre pufferezett izotóniás só-oldatok vagy izotóniás dextróz-oldatok lehetnek. Előállíthatunk további lassú hatóanyag-leadást biztosító parenterális készítményeket is, melyek adagolási egységenként általában több (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak mint a szokásos injekciós készítmények. A lassú hatóanyag-leadásra szolgáló parenterális készítmények adagolási egységenként előnyö sen 100 μg—1,0 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa orális adagolás esetén általában 50 μg és 20 mg/kg 5 közötti érték; parenterális adagolás — pl. intravénás, szubkutáns vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió — esetében általában kb. 0,2 μg/kg és 100 μg/kg közötti érték. Humángyógyászatban e dózisok 3,5 mg—1,4 g orális, illetve 14 μg—7 mg parenterális napi dózisnak 10 felelnek meg. A nyálkamembránokon keresztül történő adagolás esetén az orális és parenterális érték közötti dózistartományt alkalmazhatjuk.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a. példákra korlátoznánk. 15 A példákban megadott Rf értékek szilikagél lemezen (kieselgel G) leszálló vékonyrétegkromatográfiás (vrk.) meghatározással mért adatok. A kromatográfiás meghatározásoknál az alábbi oldószer-elegyeket alkalmazzuk:
bután-1-ol/ecetsav/víz (4:1:5 tf.-rész); (RfA); bután-l-ol/ecetsav/víz/piridin (15:3:12:10 tf.-rész), (RfB);
bután-2-ol/3 súly/tf.%-os vizes ammóniumhidroxid (3: 1 tf.-rész, RfC);
acetonitril/víz 3 : 1 tf.-rész (R/D); aceton-kloroform (1: 1 tf.-rész), (RfE); kloroform/etanol (1: 4 tf.-rész), (RfF); ciklohexán/etilacetát (1:1 tf.-rész), (RfG); ciklohexán-etilacetát/metanol (1:1:1 tf.-rész), (RfH);
kloroform/metanol/víz (11:8:2 tf.r-rész), (RfK); kloroform/metanol (19 :1 tf.-rész), (RfP); kloroform/metanol (9:1 tf.-rész), (RfQ).
Minden esetben a lemezeket UV fénnyel vizsgáljuk és fluoreszcaminnal, ninhidriddel és klór-keményítő-jód35 reagenssel kezeljük. Az Rf értékek a fenti módszerekkel előhívott egyetlen foltra vonatkoznak feltéve, hogy mást nem közlünk.
A termékek savas hidrolizátumait oly módon készítjük el, hogy a peptidet vagy védett pepiidet lezárt eva40 kuált csőben 1 súly/tf% fenolt tartalmazó 6 n sósavban 16 órán át 100 C°-on melegítjük. A hidrolizátumok aminosav-összetételét LoCarte aminosav-analizátorral határozzuk meg; a kapott eredmények minden esetben összhangban voltak a várt összetétellel. A leírásban 45 használt „szokásos módon feldolgozzuk” kifejezés azt jelenti, hogy a reakció után a szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk, az etilacetátos maradékot 20%-os citromsav-oldattal, vízzel, telített nátriumhidro50 génkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk. A kívánt vegyület marad vissza.
1—10. példa
L-piroglutamil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szeril-L-tirozil-A-L-leucil-L-arginil-L-prolil-E-F szintézise:
(m) általános eljárás (1. és 2. séma)
0,2 millimól L-piroglutamil-L-hisztidin-hidrazid, 0,9 60 ml dimetilformamid és 0,7 ml dimetilszulfoxid 0 C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben 0,9 millimól 5,7 n dioxános sósavat adunk. 5 perces erőteljes keverés után átlátszó oldatot kapunk. Az oldatot —20 C°-ra hűtjük, 0,22 millimól tercier butilnitritet adunk hozzá és 65 a keverést 25 percen át folytatjuk. A reakció-elegyet
-3179990 —30 C°-ra hűtjük és az oldatot 0,8 millimól trietilamin hozzáadásával semlegesítjük.
0,1 millimól L-triptofil-L-szeril-L-tirozil-A-L-leucil-L-arginil-L-prolil-É-F-dihidroklorid (melyet az N-benziloxikarbonil-származékból két ekvivalens sósavat tartalmazó 80 tf.%-os vizes metanolban 5 súly%-os szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 16 órán át történő hidrogénezéssel állítunk elő) 0,1 millimól trietilamin és ml dimetilformamid —20 C°-ra előrehűtött elegyét adjuk hozzá és a reakcióelegyet 24 órán át 4 C°on keverjük. A dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot Sephadex LH 20-on kromatografáljuk, eluálószerként dimetilformamidot alkalmazunk. A kapott polipeptidet Sephadex G—25-ön megoszlásos kromatográflával tovább tisztítjuk; eluálószerként n-butanol/ecetsav/víz/piridin 5:1:5:1 tf.-arányú elegyét alkalmazzuk.
L-piroglutamil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szeril-L-tirozil-A-B-L-arginil-L-prolil-azaglicin-amid szintézise:
(n) általános eljárás (3., 4. és 5. séma)
0,2 millimól L-piroglutamil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szerin-hidrazidot 4 ml dimetilformamidban oldunk és az (m) eljárásnál ismertetett módon aziddá alakítjuk.
A kapott azidot az (m) eljárás szerint 0,15 millimól' L-tirozil-A-B-L-arginil-L-prolil-azaglicin-amid-hidrokloriddal kapcsoljuk (e vegyületet az N-benziloxikarbonil-0-benzil-L-tirozil-A-L-leucil-(N‘‘'-nitro)-L-arginil-L-prolil-azaglicinamid 80 tf%-os vizes metanolban 5 súly %-os szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 20 órán át történő hidrogénezésével állítjuk elő). A végterméket a fenti módszerrel hidroklorid formájában tisztítjuk.
L-piroglutamil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szeril-tirozil-A-B-L-arginil-L-prolil-azaglicin-amid szintézise:
(o) általános eljárás (4. és 6. séma)
A védett dekapeptid-származékot [mely a 6-helyzetben Ser(Bul)-t vagy az 5-helyzetben Tyr(Bu*)-t tartalmaz] 5 ml 90 tf.%-os vizes trifluorecetsavban oldjuk. Az oldathoz három csepp β-merkaptoetanolt adunk és szobahőmérsékleten 45 percen át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot egyszer vízből és kétszer tercier butanolból fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 90—100%.
A fenti három általános eljárással a következő táblázatban megadott 1—10. példában felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
Táblázat (1) általános képlet
Példa száma | A | B | E | F | Eljárás | Kitermelés, °/o | Papír-elektroforézis, Rf (lulíberinhoz viszonyítva) | RfA | |
pH 2,1 | pH 6,5 | ||||||||
1, | Azgly | Leu | —nhc2h5 | m | 25 | 0,98 | 1,03 | 0,28 | |
2. | Azala | Leu | — | —NHC2IL | m | 42 | 0,97 | 1,0 | 0,30 |
3. | D-Ala | Leu | Azgly | —nh2 | m | 32 | 0,97 | 1,0 | 0,30 |
4. | D-Phe | Leu | Azgly | —nh2 | n | 40 | 1,0 | 0,71 | 0,27 |
5. | D-Trp | Leu | Azgly | -nh2 | n | 15 | 0,53 | 0,37 | 0,37 |
6. | D-Tyr(Me) | Leu | Azgly | -nh2 | n | 15 | 0,92 | 0,87 | 0,25 |
7. | D-Ser(But) | Leu | Azgly | —nh2 | n | 31 | 0,94 | 0,96 | 0,25 |
8. | D-Ser | Leu | Azgly | -nh2 | 0 | 95 | 0,94 | 0,96 | 0,25 |
9. | D-Phe | MeLeu | Azgly | -nh2 | o | 46 | 0,84 | 0,87 | 0,35 |
10. | D-Tyr(Me) | Meleu | Azgly | —nh2 | n | 26 | 0,87 | 0,90 | 0,34 |
A fenti eljárásoknál felhasznált kiindulási anyagokat az 1. és 2. sémában [(m)-eljárás], a 3., 4. és 5. sémában [(n)-eljárás] és a 4. és 6. sémában [(o)-eljárás] ismertetett elját ásókkal állíthatjuk elő.
A reakció-sémákban szereplő rövidítések jelentése a következő:
OCp =2,4,5-triklórfenil-észter
Bzl = benzil
Z =benziloxikarbonil
Boc =tercier butoxikarbonil DMF=dimetilformamid
A bekerített számok a szóbanforgó lépést jelentik.
1.lépés
19,94 g (80 millimól) N-benziloxikarbonil-L-prolint és 8,8 ml (80 millimól) N-metil-morfolint 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot —20 C°ra hűtjük. Az oldathoz 7,15 ml (76 millimól) klórhangyasavetilésztert csepegtetünk, majd 2 perces keverés után —20 C°-on előrehűtött 20 ml 70%-os vizes etilaminoldatot (300 millimól) adunk hozzá és a keverést 18 órán át 4 C°-on folytatjuk. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk és a maradékot etilacetát/petroléter (fp.:
60—80 C°) elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 12,97 g (58,7%). Op.: 107—108 C°.
[oc]2d5 —43,88° (c=l, metanolban), RfD 0,69, RfE 0,53, RfF 0,67, RfH 0,62, RfP 0,57, RfQ 0,66.
2. lépés
A katalitikus reakciót 5%-os szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, 1 ekvivalens sósavat tartalmazó 55 vizes etanolban 5 órán át szobahőmérsékleten végezzük el.
3. lépés
13,5 g (42,3 millimól) NMercier butoxikarbonil-N“-nitro-L-arginin, 7,15 g (47 millimól) L-prolin-etilamid• hidroklorid, 11,5 g (85 millimól) 1-hidroxi-benzotriazol cs 6,58 ml (47 millimól) trietilamin dimetilformamidos oldatát 0 C°-ra hűtjük és 9,13 g (44,4 millimól) diciklo65 hexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy
-4179990 éjjelen át 4 C°-on keverjük, az oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és víz között ellenáramos módszerrel megosztjuk (4 átvitel). A vizes fázisokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot n-butanol és 5 tf.%-os vizes ecetsav között ellenáramos módszerrel megosztjuk (12 átvitel). Az egyesített n-butanolos fázisok bepárlásával kapott nyers peptidet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluáló oldószerként 5 tf.% metanolt tartalmazó kloroformot és 10 tf.% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradék vizes oldatát anioncserélő gyantán (AG 1—X2) vezetjük át az N“-tercier butoxikarbonil-N“-nitro-arginin eltávolítása céljából. Az oszlopot ezután vízzel mossuk, az egyesített vizes fázisokat és mosófolyadékokat fagyasztva szárítjuk. 16,67 g (89%) azapeptid-származékot kapunk. Op.: 109—111 C° (bomlás).
[a]p —39,0° (c=l, metanolban), RfA0,62, RfB0,74, RfC 0,59, RfD 0,70, RfE 0,20, RfF 0,60, RfH 0,61, RfK 0,85, RfQ 0,13.
4. lépés
Az N-tercier butoxikarbonil-származékot etilacetátban oldjuk és 3 n ctilacetátos sósavval (4 ekvivalens) 1 órán át szobahőmérsékleten kezeljük.
5. lépés (R=H)
2,90 g (22 millimól) tercier butoxikarbonilhidrazid és 11,71 g (20 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozin-2,4,5-triklórfenil-észter 40 ml dimetilformamiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A maradék éter/petroléter (fp.: 60—80 C°) elegyből történő átkristályosítása után fehér por alakjában 3,46 g (67%) védett hidrazidot kapunk. Op.: 126—127 C°.
Md —13,2° (c=l, metanolban) RfD 0,82, RfE 0,65, RfF 0,63, RfH 0,70.
6. lépés (R=H)
5,19 g (10 millimól) l-(N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozil)-2-tercier butoxikarbonil-hidrazidot 50 ml etilacetátban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át 8 ml 5 n etilacetátos sósavval (40 millimól) kezeljük. Az etilacetátot vákuumban eltávolítjuk és a hidrokloridot éterrel szűrjük és szárítjuk.
7. lépés (R=H)
A fenti hidrokloridot 75 ml tetrahidrofuránban felvesszük, majd előbb 1,15 g (8 millimól) trietilamint és utána 1,36 g (8 millimól) N-karbonil-L-leucin-metilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a szokásos módon dolgozzuk fel. A maradékot etilacetát és petroléter (fp.: 60—80 C°) elegyéből átkristályosítjuk. 4,57 g (77,7%) azatripeptidszármazékot kapunk. Op.: 156—157 C°.
Md —10,3° (c=l, metanolban) RfD 0,81, RfE 0,45, RfP0,26, RfQ 0,47.
8.lépés
2,95 g (5 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tiiOzil-azaglicil-L-leucin-metilészter és 50 ml metanol oldatához 5 ml (100 millimól) hidrazin-hidrátot adunk, A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a hidrazidot vízzel kicsapjuk és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,74 g (92,8%). Op.: 169—170C0.
[<z]p —9,05° (c=l, dimetilformamidban) RfA 0,76, RfB 0,75, RfC 0,73, RfD 0,63, RfF 60„ RfH 0,55.
9. és 10. lépés (R=H)
I, 18 g (2,0 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozií-azaglicil-L-ieucin-hidrazidot 10 ml dimetilformamidban oldunk, majd az oldatot —20 C°-ra hűtjük és előbb 1,46 ml 5,49 mólos dioxános sósavat (8 millimól) és utána 0,25 ml (2,2 millimól) tercier butil-nitritet adunk hozzá. Az oldatot 5 perc múlva —30 C°-ra hűtjük és 0,836 g (2,2 millimól) N“-nitro-L-arginil-L-prolin-etilamid-hidroklorid, 1,43 ml (10,2 millimól) trietilamin és 10 ml dimetilformamid előrehűtött elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át —10 C°-on, majd 48 órán keresztül 4 C°-on keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel és a pentapeptid-származckot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Eluáló oldószerként kloroformot és 3 tf.% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. Kitermelés: 0,695 g (38,5%). RfA 0,71, RfB 0,72, RfC 0,84.
II. lépés (R=H)
A katalitikus redukciót 5 súly%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 2 ekvivalens sósavat tartalmazó 80 tf.%-os vizes ecetsavban végezzük el.
12. lépés
33,84 g (100 millimól) N-benziloxikarbonil-L-triptofán és 11,0 ml (100 millimól) N-metil-morfolin 200 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához —20 C°-ra való hűtés és erős keverés közben 9,0 ml (95 millimól) klórhangyasavetilésztert adunk. 2 perc múlva 17,10 g (110 millimól) L-szerin-metilészter-hidroklorid és 12,1 ml (110 millimól) N-metil-morfolin 150 ml dimetilformamiddal képezett —20 C°-ra előrehűtött oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet —20 C°-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. Olajat kapunk. Etilacetát és petroléter (fp.: 60—80 C°) elegyéből történő kétszeri átkristályosítás után 30,53 g (69,5%) dipeptid-származékot kapunk. Op.: 140,5—141 C°.
[aJo —22,13° (c=l,4, dimetilformamidban).
13. lépés
Az előzőek szerint előállított észtert (30,53 g, 69,5 millimól) 1 liter metanolban oldjuk és 15 ml 62 súly tf.%-os hidrazinhidrát-oldatot adunk hozzá. A kiváló hidrazidot 16 óra múlva leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd forró etanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 23,18 g (75,8%). Op.: 178—179 C°.
[ajo “25,27° (c=l, dimetilformamid) RfD 0,65, RfE 0,20, RfF 0,43, RfH 0,50.
-5179990
14. és 15. lépés
0,502 g (1,16 millimól) N-benziloxikarbonil-L-triptofil-L-szerin-hidrazid és 5 ml dimetilformamid —20 C°-ra hűtött oldatához keverés közben 0,77 ml 6,02 n dioxános sósavat (4,64 millimól), majd 0,14 ml (1,22 millimól) tercier butilnitritet adunk. Az oldatot 30 perc múlva —30 C°-ra hűtjük és 0,65 ml (4,65 millimól) trietilamin hozzáadásával semlegesítjük. Ezután 0,547 g (0,77 millimól) L-tirozil-azaglicil-L-leucil-L-arginil-L—prolin-etilamid-dihidroklorid, 0,108 ml (0,77 millimól) trietilamin és 5 ml dimetilformamid —20 C°-ra előrehűtött elegyét adjuk hozzá, a keverést 1 órán át —20 C°-on, majd 48 órán keresztül 4 C°-on folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A nyers peptidet szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroformot, 10 tf.% metanolt tartalmazó kloroformot és 11:8:2 tf.-arányú kloroform-metanol-viz elegyet alkalmazunk. Kitermelés: 0,424 g (52,9%).
Md —16,84° (c=l,5, metanolban), RfA 0,61, RfC 0,36, RfD0,67, RfK0,90.
18. lépés (R=Me)
Az 5. lépés szerint járunk el. Kitermelés: 66%. Op.: 102—104 C°.
[ocjg -15,5° (c=l, metanolban), RfD 0,76, RfE 0,68, RfF0,76, RfH0,74.
19. lépés (R=Me)
A 6. lépés szerint járunk el.
20. lépés (R=Me)
A 7. lépés szerint járunk el. Kitermelés: 93%. Op.: 145—146 C°.
[a]p +8,7° (c = l,2, metanolban), RfA 0,88, RfB0,88, RfC 0,83, RfD 0,80, RfE 0,59, RfF 0,78, RfH 0,73.
21. lépés
2,41 g (4 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozil-azalanil-L-leucin-metilészter és 36 ml metanol oldatához keverés közben 12 ml (12 millimól) 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk és a keverést 3 órán át folytatjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradék vizes oldatot (40 ml) citromsavval megsavanyítjuk (pH =3) és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztiUáljük. A maradék 200 ml 3: 2 tf.-arányú dimetilformamid-víz eleggyel képezett oldatát AG lx—2 gyanta oszlopra (100 ml) visszük fel. Az oszlopot a fenti oldószerrel (50 ml) mossuk, majd a tripeptidet 3: 2 tf.-arányú dimetilformamid-víz elegyben oldott 0,2 mólos ecetsav oldattal eluáljuk. A tripeptidet tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük és összegyűjtjük. Kitermelés: 1,22 g (51,7%). Op.: 195 C° (bomlás).
[α]“ —25,4° (c=l, dimetilformamidban).
22. lépés (R=Me)
A 10. lépés szerint járunk el. Kitermelés: 43%.
[α]β —25,9° (c=l, metanolban), RfA 0,72, RfB0,76, RfC 0,85.
23. lépés (R=Me)
A 11. lépés szerint járunk el.
24. lépés (R=Me)
A 15. lépés szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a végterméket a szilikagél-oszlopon történő kromatografálás után Sephadex LH—20-on dimetilformamidban történő gélszűréssel is tisztítjuk. Kitermelés: 63%.
[α]θ —24,76° (c=0,8, metanolban), RfA 0,58, RfC 0,42, RfD 0,65, RfK 0,95.
25. lépés
24,9 g (100 millimól) N-benziloxikarbonil-L-prolin,
11,2 g (100 millimól) szemikarbazid-hidroklorid, 14,5 ml (100 millimól) trietilamin és 200 ml dimetilformamid szuszpenziójához keverés és 0 C°-ra való hűtés közben 20,6 g (100 millimól) diciklohexilkarbodiimidet adunk és a keverést 16 órán át 4 C°-on folytatjuk. A diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk és az oldatot 3X50 ml etilacetátttal extraháljuk. A vizes oldatból kiváló terméket kb. 1 óra múlva szűrjük. Vizes metanolból történő átkristályosítás után 16,5 g (53,9%) dipeptid-amidot kapunk. Op.: 189— 190 C°.
[JJo —43,6° (c=l,4, dimetilformamidban), RfD 0,54, RfF 0,52, RfH 0,38, RfK 0,78.
26. lépés
A katalitikus redukciót 5 súly%-os szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 2 ekvivalens sósavat tartalmazó 80 tf.%-os vizes dimetilformamidban 6 órán át szobahőmérsékleten végezzük el.
27. lépés
8,24 g (31 millimól) N-benziloxikarbonil-L-leucin és 4,55 ml (32,5 millimól) trietilamin 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához —10 C° és —15 C° közötti hőmérsékleten 2,83 ml (29,5 millimól) klórhangyasavetilésztert adunk. A reakcióelegyet 3 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd keverés közben —10 C°-on 5,79 g (31 millimól) N“-nitro-L-arginin és 15,5 ml (31 millimól) 2 n nátriumhidroxid-oldat 50 ml dimetilformamiddal képezett oldatába öntjük. A reakcióelegyet — 10 C°-on 30 percen át, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etilacetát és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal még kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1X25 ml vízzel mossuk és elöntjük. Az egyesített vizes rétegeket telített citromsav-oldattal megsavanyítjuk és 3X100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és petroléter (fp.: 60—80 C°)elegyéből
-6179990 átkristályósítjuk. 8,98 g dipeptidet kapunk. Kitermelés: 62%. Op.: 150—165 C° (bomlás).
28. lépés
9,2 g (20 millimól) N-benziloxikarbonil-L-leucil)-N“-nitro)-L-arginin, 4,2 g (20 millimól) L-prolil-azaglicin-amid-hidroklorid, 5,4 g (40 millimól) 1-hidroxi-benzotriazol és 3 ml (20 millimól) trietilamin 200 ml dimetilformamiddal képezett oldatát 0 C°-ra hűtjük és 8,2 g (40 millimól) diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló diciklohexilkarbodiimidet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metanol-éter elegyből átkristályósítjuk. 12,2 g (98,3%) tetrapeptidet kapunk. Op.; 88—90 C°.
[a)o —30,2° (c=l,6, dimetilformamidban), RfD 0,57, RfF 0,40, RfH 0,26, RfK 0,63.
29. lépés
A hidrogénezést 5 súly%-os szénre felvitt palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 ekvivalens sósavat tartalmazó vizes etanolban végezzük el.
30. lépés
6,484 g (11,0 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozin-2,4,5-triklórfenil-észtert és 1,396 g (10 millimól) D-alanin-metilészter-hidrokloridot 50 ml dimetilformamidban oldunk, az oldathoz 1,4 ml (10,0 millimól) trietilamint adunk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel és a maradékot forró etilacetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 3,782 g (77,2%). A kapott védett dipeptidmetilészter 163 C°-on olvad.
1+]¾8 —12,84° (c=l,l, dimetilformamidban).
31. lépés
3,435 g (7,0 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozil-D-alanin-metilésztert 400 ml meleg metanolban oldunk és az oldatot 10 ml (120 millimól) 62 súly/tf.%-os hidrazinhidráttal kezeljük. A reakcióelegyet 25 C°-on egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló hidrazidót leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk és forrásban levő metanolból kétszer kristályosítjuk. Kitermelés: 3,068 g (89,2%). Op.: 217 C°.
[®1d —20,44° (c = l,l, dimetilformamidban), RfA 0,73, RfB 0,75, RfC 0,67, RfD 0,70, RfE 0,50, RfF 0,54, RfH 0,67, RfK 0,85, RfQ 0,25.
32. és 33. lépés
1,18 g (2,4 millimól) N-benziloxíkarbonil-O-benzil-L-tirozil-D-alanin-hidrazid —20 C°-ra hűtött oldatához keverés közben előbb 1,6 ml (9,6 millimól) 6,02 mólos dioxános sósavat, majd 0,29 ml (2,52 millimól) tercier butilnitritet adunk. 15 perc elteltével 1,03 g (2,0 millimól) L-leucil-L-arginil-L-prolil-azaglicin-amid-dihidroklorid és 1,62 ml (11,6 millimól) trietilamin 15 ml dimetilformamiddal képezett, —20 C°-ra előrehűtött oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 24 órán át 4 (Γόη keverjük. A trietilamin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot szilikagél-oszlopra visszük fel és az eluálást 5 tf.% metanolt tartalmazó kloroformmal, 10 tf.% metanolt tartalmazó kloroformmal és 11: 8 : 2 térfogatarányú kloroform/metanol/víz eleggyel végezzük el.
A cél-vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljűk és a peptidet szilikagél-oszlopon ismét kromatografáljuk, eluálószerként 3: 1 tf.-arányú acetonitril/víz elegyet alkalmazva. Kitermelés: 890 mg (46,4%. [«1d —45,7° (c=l,l, metanolban), RfA 0,54, RfB
0,69, RfC 0,41.
34. lépés
All. lépés szerint járunk el.
35. lépés
A 15. lépés szerint járunk el. Kitermelés: 43%.
Md —41,4° (c=l,3, metanolban) RfA 0,80, RfC 20 0,47, RfD 0,65, RfK 0,95.
38. lépés
A 3. lépés szerint járunk el. Kitermelés: 69%.
Op.: 135 C°. RfA 0,49, RfB 0,65, RfC 0,46, RfD 0,64, RfF 0,35, RfH0,19, RfK 0,86.
39. lépés
A 4. lépés szerint járunk el.
40. lépés (A =D-Phe)
7,41 g (24,8 millimól) N-benziloxikarbonil-D-fenil-
-alanin és 3,62 g (25 millimól) L-leucin-metilészter 100 ml etilacetáttal képezett oldatát 0 C°-ra hűtjük és 5,15 g (25 millimól) diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 4 C°-on keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A maradékot etilacetát és petroléter (fp.: 60—80 C°) elegyéből átkristályosítjuk. 9,1 g dipeptidet kapunk (86%). Op.: 123—124 C°.
[a]p —18,7° (c=2,1, metanolban), RfD 0,76, RfE 0,65, RfF 0,74, RfH 0,73.
41. lépés (A=D-Phe)
A katalitikus redukciót 5 súly%-os szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, egy ekvivalens só50 savat tartalmazó etanolban 5 órán át végezzük.
42. lépés (A=D—Phe)
4,89 g (8,36 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozin-2,4,5-triklórfenil-észter és 2,5 g (7,6 millimól) D-fenilalanil-L-leucin-metilészter-hidroklorid dimetilformamiddal képezett oldatához keverés közben 1,1 ml (7,6 millimól) trietilamint adunk és a keverést szoba60 hőmérsékleten egy éjjelen át folytatjuk. A trietílamin-hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítva 3,6 g (69,7%) tripeptid-származékot kapunk. Op.: 183—184 C°. RfD 0,82, RfE 0,69, RfH 0,78, RfP 0,71, RfQ 0,82.
-7179990
43. lépés (A=D-Phe)
Az előzőek szerint elkészített metilészter (3,42 g, 5,04 millimól) és hidrazin-hidrát (60 millimól) 30 ml dimetilformamiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd kis térfogatra bepároljuk és a hidrazidot 500 ml víz hozzáadásával kicsapjuk, leszűrjük, vízzel, 1: 4 térfogatarányú metanol-éter elegygyel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 2,94 g (85.9%). Op.: 179 180 C°. RfA 0,81, RfB 0,79, RfC 0,88, RfD 0,69, RfE 0,49, RfF 0,65, RfH 0,67, RfP 0,25, RfQ 0,57.
44. és 45. lépés (A=D-Phe)
1,83 ml 6,02 mólos dioxános sósavat (11 millimól) —20 C°-on 1,86 g (2,75 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozil-D-fenilalanil-L-leucin-hidrazid és 5 ml dimetilformamid oldatához adunk, majd 0,33 ml (2,89 millimól) tercier butílnitritet acjunk hozzá. 2 perc elteltével 1,89 ml (13,5 millimól) trietilamin, 1,02 g (2,5 millimól) Nm-nitro-L-arginil-L-prolil-azaglicin-amid-hidroklorid és 10 ml dimetilformamid —20 C°-ra előhűtött oldatát adjuk Jtozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át 4 C°-on keverjük, majd a szokásos mödon feldolgozzuk. A kapott hexapeptid-származékot szilikagéloszlopon (120 g) történő kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 5 tf%metanolt tartalmazó kloroformot, 10 tf% metanolt tartalmazó kloroformot és 11 : 8 : 2 térfogatarányú kloroform-metanol-víz elegyet alkalmazunk. Kitermelés: 0,74 g (29,3%). Op.: 137—139 C°. RfA 0,68, RfB 0,72, RfC 0,58, RfD 0,62, RfH 0,39, RfK 0,95.
46., 47. és 48. lépés
L-piroglutamil-L-hisztidin-hidrazidot (10 millimól) az m) általános eljárás szerint aziddá alakítunk és L-triptofil-L-szerint-metiJészterrel (11 millimól) kapcsolunk (ez utóbbi vegyületet a megfelelő N-benziloxikarbonilszármazékból 5 súly%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében dimetilformamidban történő Jjidrogénezéssel állítjuk elő). A reakcióelegyet —10 C°-on 30 percen át, majd 4 C°-on 24 órán keresztül keverjük. A kiváló trietilamin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyers pepiidet szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 tf% metanolt tartalmazó kloroformot, 20 tf% metanolt tartalmazó kloroformot és 11:8:2 térfogatarányú kloroform/metanol/víz elegyet alkalmazunk. Kitermelés: 70%. Op.: 142—145 C° (bomlás). RfA 0,39, RfB 0,72, RfC 0,45, RfD 0,48, RfK 0,61.
49. lépés
5,4 millimól L-piroglutamiJ-L-hisztidil-L-triptofil-L-szerin-metilésztert 70 ml dimetilformamidban oldunk és 100 millimój hidrazinhidráttal 4 órán át kezeljük. A dimetilformamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etanollal kezeljük, szűrjük, etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 88,2%. Op.: 184— 189 C°. RfA 0,18, RfB* 0,55, RfC 0,39, RfD 0,27, RfK 0,58.
50. lépés (A=D-Trp)
4,87 g (23,6 millimól) diciklohexilkarbodiimidet 7,27 g (21,5 millimól) N-benziloxikarbonil-D-triptofán, 3,12 g (21,5 millimól) leucin-metilészter és 5,8 g (43 millimól) 1-hidroxi-benzotriazol 50 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk 0 C°-on. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és szokásos módon feldolgozzuk. Étilacetát és petroíéter (fp.: 60— 80 C°) elegyéből történő átkristályosítás után 9,55 g dipeptid-származékot kapunk, mely v.r.k. meghatározás szerint nyomokban szennyezéseket tartalmaz. A terméket szilikagél-oszlopon (300 g) történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroformot és 5 tf% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. Kitermelés: 9,18 g (91,7%). Op.: 151—153 C°. RfA 0,84, RfB 0,8Ó, RfC 0,86, RfD 0,78, RfE 0,61, RfF 0,68, RfH 0,73, RfP 0,55, RfQ 0,73.
51. lépés (A=D-Trp)
A katalitikus redukciót 80 tf%-os vizes dimetilformamidban, 5 súly%-os palládium—szén katalizátor jelenlétében 5 órán át végezzük.
52. lépés (A=D—Trp)
11,69 g (20 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozin-2,4,5-triklórfenil-észter és 6,28 g (19 millimól) D-triptofil-L-leucin-metilészter 1ÖÖ ml dimetilformamiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel és a maradékot etilacetát-petroléter (fp.: 60—80 C°) elegyből kristályosítjuk. 8,52 g (62,5%) tripeptid-származékot kapunk. Op.: 165—166 C°. RfA 0,78, RfB 0,73, RfC 0,84, RfD 0,80, RfE 0,62, RfF 0,70, RfH 0,76, RfP 0,58, RfQ 0,68.
53. lépés (A=D-Trp)
7,26 g (10,1 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozil-D-triptofil-L-leucin-metilésztemek 200 ml metanol és 50 ml dimetilformamid elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten Ϊ00 millimól hidrazinhidráttal kezeljük. Az oldatot 24 óra múlva kb. 30 ml-re bepároljuk és a maradékhoz 50Ó ml vizet adunk. A tripeptiÖ-hidrazidot Összegyűjtjük, vízzel, 1:4 térfogatarányú metanol/éter eleggyel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 6,86 g (94,6%). Op.: 200—202 C°. RfA 0,90, RfB 0,95, RfC 0,90, RfD 0,74, RfQ 0,59.
54. és 55. lépés (A=D-Trp)
1,97 g (2,75 millimól) N-benziloxikarbonil-O-benzil-L-tirozil-D-triptofil-L-leucin-hidrazid és 10 ml dimetilformamid oldatát keverés és —20 C°-ra való hűtés közben 1,83 ml 6,02 mólos dioxános sósavval (11 millimól), majd 0,33 ml (2,89 millimól) tercier butilnitrittel kezeljük. 2 perc elteltével 1,02 g (2,5 millimól) N“-nitro-L-arginil-L-prolil-azaglicínamid-hidroklorid, 1,89 ml (13,5 millimól) trietilamin és 10 ml dimetilformamid —20 C°-ra előhűtött oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át 4 C°-on keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, a maradékot (1,27 g) szilikagél-oszlopra (230 g) felvisszük és az oszlopot kló17 reformmal és 5 tf% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Kitermelés: 0,91 g (34,4%). Op.: 139—140 C° (bomlás). RfA 0,67, RfB 0,72, RfC 0,58, RfD 0,62, RfH 0,34, RfK 0,95.
56. lépés [A=D-Tyr(me)]
3,17 g (9,64 millimói) Z-D-Tyr(Me)-OH, 1,92 g (10,6 millimói) H-Leu-OMe.HCl, 2,6 g (19,2 millimói) 1-hidroxi-benzotriazol és 1,6 ml (11 millimói) trietilamin 30 ml dimetilformamiddal képezett oldatát 0 C°-ra hűtjük és 2,29 g (11,1 millimói) N,N'-diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át 4 C°-on keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Forró ciklohexánból történő átkristályosítás után
1,41 g (95,2%) védett dipeptid-származékot kapunk. RfD 0,83, RfE 0,69, RfP 0,72, RfQ 0,76.
57. lépés [A=D-Tyr(Me)j
A katalitikus reakciót 5 súly%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 1,2 ekvivalens sósavat tartalmazó 8:1:1 arányú metanol/dimetilformamid/víz elegyben 3 órán át végezzük.
58. lépés [A=D-Tyr(Me)j
8,2 millimói Z-Tyr(Bzl)OCp, 8,2 millimói H-D-Tyx (Me)-Leu-OMe.HC1 és 8,2 millimói trietilamin 60 ml dimetilformamiddal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. A terméket éterrel szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 81,2%. Op.: 191—192 C°. RfD 0,85, RfE 0,73, RfF 0,72, RfQ 0,78.
59. lépés [A=D-Tyr(Me)]
12,9 millimói hidrazinhidrátot 4,59 g (6,4 millimói) Z-Tyr(BZl)-D-Tyr(Me)-Leu-OMe, 25 ml dimetilformamid és 50 ml metanol oldatához adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a terméket vízzel kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Op.: 212—213 C°. RfE 0,49, RfF 0,66, R{H 0,69, RfQ 0,70.
60. és 61. lépés [A=D-Tyr(Me)]
3,54 g (5,0 millimói) az 59. lépésnél kapott hidrazidot 10 ml dimetilformamidban oldunk és az oldatot keverés közben —20 C°-ra hűtjük. Ezután előbb 3,38 ml 5,92 mólos dioxános sósavat (20 millimói), majd 0,6 ml (5,25 millimói) tercier butilnitritet adunk hozzá. 2 perc elteltével 2,04 g (5 millimói) H-Arg(NO2)-Pro-Azgly-NH2.HC1 és 3,55 ml (25 millimói) trietilamin 10 ml dimetilformamiddal képezett előhűtött oldatát adjuk hozzá és a keverést egy éjjelen át 4 C°-on folytatjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal, 5 tf% metanolt tartalmazó kloroformmal és 10 tf% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük el. Kitermelés: 3,72 g (70,9%). Rf A 0,64, RfB 0,72, RfC 0,55, RfD 0,66, RfF 0,40, RfH 0,52.
62. lépés [A =D-Ser(Bu‘)]
Az 56. lépés szerint járunk el. A terméket vizes metanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 90,4%. Op.: 107— 108 C°. RfD 0,80, RfE 0,68, RfF 0,73, RfH 0,72, RfP 0,72, RfQ 0,74.
63. lépés [A=D-Ser(Bu1)]
A katalitikus redukciót 5 súly%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 8 : 2 arányú dimetilformamid/ víz elegyben 5 órán át végezzük.
64. lépés [A=D-Ser(Bu1)]
19,17 g (32,7 millimói) Z-Tyr(Bzl)-OCp és 32,7 millimól H-D-Ser(Bul)-Leu-OMe 100 ml dimetilformamiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 72 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, majd a nyert szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 17,6 g (79,4%). Op.: 135—137 C°. RfD 0,80, RfH 0,77, RfQ 0,81.
65. lépés [A^D-SeriBu1)]
Az 59. lépés szerint járunk el. A terméket vizes metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 56,2%. Op.: 134— 136 C°. RfD 0,66, RfH 0,64, RfQ 0,64.
66. és 67. lépés [A=D-Ser(But)]
A 60. és 61. lépés szerint járunk el. A terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroformot és 5 tf% metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazunk. Kitermelés: 38,5%. Op.: 142—145 C°. RfA 0,64, RfB 0,71, RfC 0,55, RfD 0,65, RfF 0,46, RfH 0,43, RfQ 0,16.
68. lépés [A=D-Tyr(me)]
5,13 g (24,9 millimói) diciklohexilkarbodiimidet keverés és 0 C°-ra való hűtés közben 22,6 millimói Z-DTvr(Me)-OH, 5,98 g (24,9 millimói) H-MeLeu-OMe. HBr, 3,5 ml (24,9 millimói) trietilamin és 6,12 g (45,2 millimói) 1-hidroxi-benzotriazol 50 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk és a keverést egy éjjelen át 4 C°-on folytatjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A terméket szilikagéloszlopon történő kromatografálással és kloroformos eluálással tisztítjuk. Kitermelés: 55,2%, olaj. RfD0,83, RfE 0,78, RfH 0,79, RfP 0,80, RfQ 0,79.
69. lépés [A=D-Tyr(Me)l
A katalitikus redukciót 5 súly%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, egy ekvivalens sósavat tartalmazó 8 : 2 térfogatarányú metanol-víz elegyben 6 órán át végezzük.
70. lépés [A=D-Tyr(Me)J
Az 58. lépés szerint járunk el. A terméket szilikagéloszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként étert alkalmazunk.
-9179990
71. lépés [A=D-Tyr(Me)j
4,85 g (6,69 millimól) Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-MeLeu-OMe és 120,7 millimól hidrazinhidrát 150 ml metanollal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A hidrazidot víz hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük és metanol-víz elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 91,1%. Op.: 129—131 C°. RfD 0,79, RfE 0,60, RfF 0,68, RfH 0,73, RfQ 0,77.
72. és 73. lépés (A=D-Tyr(Me)]
A 60. és 61. lépés szerint járunk el. A termék metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 152— 154 C°-on olvad, kitermelés: 23,8%. Op.: 152—154 C. RfA 0,67, RfB 0,68, RfC 0,58, RfD 0,59, RfH 0,50, RfK 0,94, RfQ 0,35.
74. lépés
1,8 ml (18 millimól) klórhangyasavetilésztert keverés és hűtés (—15 C°) közben 5,99 g (20 millimól) Z-D-Phe-OH és 2,2 ml (20 millimól) N-metil-morfolin 60 ml dimetilformamiddal képezett oldatához adunk. 2 perc elteltével 4,8 g (20 millimól) H-MeLeu-OMe. HBr és 2,8 ml (20 millimól) trietilamin 20 ml dimetilformamiddal képezett —15 C°-ra előhűtött oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 0 C°-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Kitermelés: 7,54 g (90%). Olaj.
75. lépés
A katalitikus redukciót 5 súly%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 1 ekvivalens sósavat tartalmazó metanolban 3 órán át végezzük.
76. lépés
16,02 g (43,2 millimól) Z-Tyr(Bu')-OH-t és 13,15 g (40,0 millimól) H-D-Phe-MeLeu-OMe.HCl-t a 74. lépésben leírt módon kapcsolunk. A terméket szilikagéloszlopon történő kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként kloroformot és 5 tf% metanolt tártál mazó kloroformot alkalmazunk. Kitermelés: 60%, olaj. RfG 0,48, RfP0,71, RfQ 0,73.
77. lépés
6,52 g (9,76 millimól) Z-Tyr(Bul)-D-Phe-MeLeu-OMe és 97,6 millimól hidrazinhidrát 50 ml metanollal képezett oldatát egy éjjelen át állni hagyjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a hidrazidot metanol-éter elegyből kristályosítjuk, 1 : 1 tf-arányú metanol-víz eleggyel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 5,2g (80%). Op.: 135 C°. RfD 0,75, RfE 0,69, RfF 0,66, RfH 0,79, RfQ 0,73.
78. és 79. lépés
A 60. és 61. lépés szerint járunk el. A feldolgozás során a terméket etilacetáttal kicsapjuk, szűrjük, ctilacetáttal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 58,5%. Op.: 145—148 C°. RfD 0,72, RfF 0,40, RfH 0,53, RfQ 0,18.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű polipeptidek és humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletbenA jelentése D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser, D-Ser(Bul),D-Phe, D-Ala vagy D-Trp;B jelentése Leu vagy MeLeu;E jelentése Azgly ésF jelentése amino-csoport; vagyA jelentése Azgly vagy Azala;B jelentése Leu;E jelentése közvetlen kötés ésF jelentése etilamino-csoport), azzal jellemezve, hogya) valamely megfelelő védett, egyébként az (I) általános képletnek megfelelő polipeptidből (ahol A, B, E és F a fenti jelentésű) egy vagy több szokásos peptidvédőcsoportot eltávolítunk — előnyösen hidrogenolízissel vagy savas kezeléssel; vagyb) valamely —Glu-OH, —Glu-His-OH, —Glu-His-Trp-OH, —Glu-His-Trp-Ser-OH, —Glu-His-T rp-Ser-Tyr-OH, —Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH, —Glu-His-Trp-Ser-TyrA-B-OH, —Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-OH vagy —Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH általános képletű vegyületet vagy megfelelő aktivált származékát valamely H-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-A-B-Arg-Pro-E-F, H-B-Arg-Pro-E-F, H-Arg-Pro-E-F, H-Pro-E-F vagyH-Azgly-NH2 általános képletű vegyülettel vagy megfelelő aktivált származékával reagáltatunk a peptid-kémiában használatos kapcsolási reakció szerint (mely képletekben A, B, E és F a fenti jelentésű), majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savval történő reagáltatással humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
- 2. Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben A, B, E és F jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy a humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB19327/76A GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1976-05-11 | Polypeptide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU179990B true HU179990B (en) | 1983-01-28 |
Family
ID=10127509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU77IE777A HU179990B (en) | 1976-05-11 | 1977-05-04 | Process for preparing polypeptides |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4100274A (hu) |
JP (1) | JPS52136172A (hu) |
AT (2) | AT379400B (hu) |
AU (1) | AU508025B2 (hu) |
BE (1) | BE854467A (hu) |
BG (1) | BG60740B2 (hu) |
CA (1) | CA1101844A (hu) |
CH (2) | CH627151A5 (hu) |
CS (1) | CS199673B2 (hu) |
DD (1) | DD136738A5 (hu) |
DE (1) | DE2720245C2 (hu) |
DK (1) | DK149596C (hu) |
ES (1) | ES458691A1 (hu) |
FI (1) | FI64139C (hu) |
FR (1) | FR2351092A1 (hu) |
GB (1) | GB1524747A (hu) |
HU (1) | HU179990B (hu) |
IE (1) | IE44426B1 (hu) |
IL (1) | IL52014A (hu) |
NL (2) | NL191793C (hu) |
NO (2) | NO147304C (hu) |
NZ (1) | NZ183931A (hu) |
PL (2) | PL108860B1 (hu) |
SE (2) | SE437837B (hu) |
SU (1) | SU910116A3 (hu) |
YU (1) | YU40672B (hu) |
ZA (1) | ZA772433B (hu) |
Families Citing this family (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
DE3411224A1 (de) * | 1984-03-27 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren |
US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
US4705778A (en) * | 1985-10-22 | 1987-11-10 | Sri International | Orally active LHRH analogs |
JPH0284272U (hu) * | 1988-12-20 | 1990-06-29 | ||
JP2672677B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-11-05 | タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Lhrh同族体 |
US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
WO1990010462A1 (en) * | 1989-03-10 | 1990-09-20 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases |
JP3350048B2 (ja) * | 1989-07-07 | 2002-11-25 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | アンドロゲン関連疾患の治療方法 |
ATE170753T1 (de) * | 1989-07-07 | 1998-09-15 | Endorecherche Inc | Androgenderivate zur hemming der aktivität der sexualsteroide |
GB9112859D0 (en) * | 1991-06-14 | 1991-07-31 | Ici Plc | Peptide process |
CZ286894A3 (en) * | 1992-05-21 | 1995-09-13 | Endorecherche Inc | Pharmaceutical preparation |
US7833543B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
US6448031B1 (en) | 1996-06-13 | 2002-09-10 | Itoham Foods Inc. | Process for producing LH-RH derivatives |
US20060025328A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Burns Patrick J | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6051558A (en) * | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6242421B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-06-05 | Richard Lloyd Bowen | Methods for preventing and treating Alzheimer's disease |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
ES2154590B1 (es) | 1999-05-20 | 2001-11-01 | Lipotec Sa | Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida |
AR023940A1 (es) | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
DE10032256C2 (de) * | 2000-07-03 | 2003-06-05 | Infineon Technologies Ag | Chip-ID-Register-Anordnung |
US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
LT3143995T (lt) | 2001-02-19 | 2019-01-25 | Novartis Ag | Rapamicino darinys, skirtas plaučių vėžio gydymui |
ATE359790T1 (de) | 2001-05-16 | 2007-05-15 | Novartis Pharma Gmbh | Kombination von n- 5- 4-(4-methyl-piperazino- methyl)-benzoylamido -2-methylphenyl -4-(3- pyridil)-2pyrimidine-amin mit einem biphosphonat |
US20060287282A1 (en) * | 2001-06-25 | 2006-12-21 | Steiner Mitchell S | Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof |
WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030144203A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-31 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1944026B1 (en) | 2002-05-16 | 2013-06-26 | Novartis AG | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
EP1575569B1 (en) | 2002-12-13 | 2010-09-29 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
AU2004261459B2 (en) | 2003-07-22 | 2008-06-26 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators |
GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
EP2253614B1 (en) | 2004-04-07 | 2012-09-19 | Novartis AG | Inhibitors of IAP |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0512397A (pt) * | 2004-06-25 | 2008-03-04 | Takeda Pharmaceutical | composto,produto farmacêutico, métodos para suprimir a metástase de cáncer ou o crescimento do cáncer, para prevenir ou tratar uma doença ou condição, para controlar a função placentária, para melhorar a função gonadal, para induzir ou estimular a ovulação, para promover a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou promover a secreção do hormÈnio sexual, para suprimir a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou suprimir a secreção do hormÈnio sexual, para infra regular hormÈnio gonadrotópico ou hormÈnio sexual, e a proteìna ot7t175 humana, e para realçar a estabilidade no sangue, uso do composto, e, agente para suprimir a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou um agente para suprimir a secreção do hormÈnio sexual |
SI2767292T1 (sl) * | 2004-09-17 | 2017-01-31 | Durect Corporation | Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem |
GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
AU2006207325B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-08-16 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
EP2119724A1 (en) | 2005-05-03 | 2009-11-18 | Novetide Ltd. | Solid-phase process foor the preparation of goserelin |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
KR20080054417A (ko) | 2005-09-27 | 2008-06-17 | 노파르티스 아게 | 카르복시아민 화합물 및 hdac 의존성 질환의 치료에있어서의 그의 용도 |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
DK2117521T3 (da) | 2006-11-03 | 2012-09-03 | Durect Corp | Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain |
KR20090110913A (ko) | 2007-02-15 | 2009-10-23 | 노파르티스 아게 | Lbh589와 암을 치료하기 위한 다른 치료제와의 조합물 |
US8415401B2 (en) | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US8222424B2 (en) | 2008-03-24 | 2012-07-17 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
AU2009228778B2 (en) | 2008-03-26 | 2012-04-19 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases B |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
EP2370076B1 (en) * | 2008-11-28 | 2017-01-04 | Novartis AG | Pharmaceutical combination comprising a Hsp 90 inhibitor and a mTOR inhibitor |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
TW201031406A (en) | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
JO2892B1 (en) | 2009-06-26 | 2015-09-15 | نوفارتيس ايه جي | CYP inhibitors 17 |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
MX2012001838A (es) | 2009-08-12 | 2012-02-29 | Novartis Ag | Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion. |
IN2012DN01453A (hu) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
JP2013503129A (ja) | 2009-08-26 | 2013-01-31 | ノバルティス アーゲー | テトラ−置換ヘテロアリール化合物ならびにmdm2および/またはmdm4モジュレーターとしてのそれらの使用 |
CN102596963A (zh) | 2009-09-10 | 2012-07-18 | 诺瓦提斯公司 | 二环杂芳基的醚衍生物 |
MY156209A (en) | 2009-11-04 | 2016-01-29 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors |
WO2011064211A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
ES2484171T3 (es) | 2009-12-08 | 2014-08-11 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamidas heterocíclicas |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
KR20170127044A (ko) | 2010-06-16 | 2017-11-20 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법 |
US20130085161A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-04 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
WO2011157787A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
US8946260B2 (en) | 2010-09-16 | 2015-02-03 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
US20130338152A1 (en) | 2011-03-08 | 2013-12-19 | Irm Llc | Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds |
US9029399B2 (en) | 2011-04-28 | 2015-05-12 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
JP2014513727A (ja) | 2011-05-16 | 2014-06-05 | ジェンザイム・コーポレーション | Cxcr4拮抗薬の使用 |
EP2718276A1 (en) | 2011-06-09 | 2014-04-16 | Novartis AG | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
MX2013015001A (es) | 2011-06-27 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Formas solidas y sales de derivados de tetrahidro-pirido-pirimidin a. |
EP2755976B1 (en) | 2011-09-15 | 2018-07-18 | Novartis AG | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors |
WO2013080141A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
WO2013093850A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
MY170922A (en) | 2011-12-22 | 2019-09-18 | Novartis Ag | Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives |
AU2012355615A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-10 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
MX2014007729A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
EA201491264A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию |
AU2012355624A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
AU2012355619A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
JO3357B1 (ar) | 2012-01-26 | 2019-03-13 | Novartis Ag | مركبات إيميدازوبيروليدينون |
UY34807A (es) | 2012-05-16 | 2013-12-31 | Novartis Ag | Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina |
JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
CN104582732A (zh) | 2012-06-15 | 2015-04-29 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 治疗癌症的组合物及其制造方法 |
ES2576692T3 (es) | 2012-08-13 | 2016-07-08 | Novartis Tiergesundheit Ag | Derivados bicíclicos de cicloalquildiamina de heteroarilo como inhibidores de las tirosina quinasas de bazo (SYK) |
EA030698B1 (ru) | 2012-10-02 | 2018-09-28 | Эпитерапьютикс Апс | Ингибиторы деметилаз гистонов |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
CA2901022C (en) | 2013-02-27 | 2021-05-04 | Epitherapeutics Aps | Substituted pyridine compounds as inhibitors of histone demethylases |
CN105120659A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 度瑞公司 | 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物 |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
EP3046921A4 (en) | 2013-09-22 | 2017-02-22 | Calitor Sciences, LLC | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
BR112016012141A2 (pt) | 2014-01-15 | 2017-08-08 | Novartis Ag | "combinações farmacêuticas, uso das mesmas, e embalagem comercial" |
WO2015148869A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3126345A1 (en) | 2014-03-31 | 2017-02-08 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of histone demethylases |
KR20160132496A (ko) | 2014-04-03 | 2016-11-18 | 인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디. | 초분자 조합 치료제 |
AU2015306662A1 (en) | 2014-08-27 | 2017-03-09 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and methods for inhibiting histone demethylases |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
JP7254076B2 (ja) | 2017-11-19 | 2023-04-07 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 |
US11602534B2 (en) | 2017-12-21 | 2023-03-14 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimidine derivative kinase inhibitors |
US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
WO2021059266A1 (en) * | 2019-09-26 | 2021-04-01 | S.I.S. Shulov Innovative Science Ltd. | Anti-aging compositions and methods of use thereof |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4005063A (en) * | 1973-10-11 | 1977-01-25 | Abbott Laboratories | [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3901872A (en) * | 1974-03-13 | 1975-08-26 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-pgl-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
JPS50142563A (hu) * | 1974-04-26 | 1975-11-17 | ||
US3896104A (en) * | 1974-05-22 | 1975-07-22 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
DE2438350C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US3971737A (en) * | 1975-03-24 | 1976-07-27 | American Home Products Corporation | [2-Methyl-Ala6 ]LRH |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4024121A (en) * | 1976-01-27 | 1977-05-17 | Schally Andrew Victor | (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates |
US4018726A (en) * | 1975-06-12 | 1977-04-19 | Andrew Victor Schally | [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US3992530A (en) * | 1975-12-08 | 1976-11-16 | American Home Products Corporation | [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides |
-
1976
- 1976-05-11 GB GB19327/76A patent/GB1524747A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-20 IE IE808/77A patent/IE44426B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-22 US US05/790,003 patent/US4100274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-22 ZA ZA00772433A patent/ZA772433B/xx unknown
- 1977-04-26 CA CA277,003A patent/CA1101844A/en not_active Expired
- 1977-04-26 NZ NZ183931A patent/NZ183931A/xx unknown
- 1977-04-28 AU AU24681/77A patent/AU508025B2/en not_active Expired
- 1977-05-04 HU HU77IE777A patent/HU179990B/hu unknown
- 1977-05-05 PL PL1977212706A patent/PL108860B1/pl unknown
- 1977-05-05 IL IL52014A patent/IL52014A/xx unknown
- 1977-05-05 PL PL1977197889A patent/PL104362B1/pl unknown
- 1977-05-05 DE DE2720245A patent/DE2720245C2/de not_active Expired
- 1977-05-05 CS CS772980A patent/CS199673B2/cs unknown
- 1977-05-09 CH CH578677A patent/CH627151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-09 YU YU1172/77A patent/YU40672B/xx unknown
- 1977-05-10 NO NO771644A patent/NO147304C/no unknown
- 1977-05-10 BE BE177448A patent/BE854467A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 FR FR7714262A patent/FR2351092A1/fr active Granted
- 1977-05-10 FI FI771480A patent/FI64139C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 NL NL7705130A patent/NL191793C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 SE SE7705432A patent/SE437837B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 AT AT0335877A patent/AT379400B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 ES ES458691A patent/ES458691A1/es not_active Expired
- 1977-05-11 DD DD77198869A patent/DD136738A5/xx unknown
- 1977-05-11 JP JP5418677A patent/JPS52136172A/ja active Granted
- 1977-05-11 DK DK207977A patent/DK149596C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 SU SU772480485A patent/SU910116A3/ru active
-
1979
- 1979-03-23 AT AT0217979A patent/AT365562B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-05 SE SE8007763A patent/SE437993B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-07 CH CH447281A patent/CH629475A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-03 NO NO822984A patent/NO149586C/no unknown
-
1993
- 1993-09-24 BG BG98123A patent/BG60740B2/bg unknown
-
1997
- 1997-01-15 NL NL970002C patent/NL970002I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU179990B (en) | Process for preparing polypeptides | |
US3992365A (en) | Agonist analogues of luteinizing hormone releasing hormone | |
US4024248A (en) | Peptides having LH-RH/FSH-RH activity | |
JP4249806B2 (ja) | 5位および6位で修飾されているGnRH拮抗物質 | |
FI60553C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat | |
IE50571B1 (en) | Novel polypeptides,processes for their production,pharmaceutical compositions comprising said polypeptides and their use | |
Dutta et al. | Synthesis and biological activity of highly active. alpha.-aza analogs of luliberin | |
US4075191A (en) | Biologically active amides | |
HU186877B (en) | Process for preparing new hormone antagonists releasing luteinizing hormone and acid addition salts thereof | |
US4124703A (en) | Luliberin analogs | |
JPS6345398B2 (hu) | ||
US4083967A (en) | Nona- and decapeptides | |
US3862927A (en) | Process for preparation of vasoactive intestinal peptide | |
US4512923A (en) | Luteinizing and follicle stimulating hormones and process for the preparation thereof | |
HU194913B (en) | Process for producing novel gonadoliberin derivatives containing in the sixth position aromatic amino carboxylic acid and medical preparations containing these compounds | |
SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
Dutta et al. | Polypeptides. Part 15. Synthesis and biological activity of α-aza-analogues of luliberin modified in positions 6 and 10 | |
US3850904A (en) | Psychopharmacologically active d-glu or d-his containing peptides | |
US3749704A (en) | N-(omega-amino lower alkyl)-amides of 1,17-modified acth peptides | |
CH641152A5 (en) | Process for preparing thymosin alpha-1 and an analogue | |
HU187503B (en) | Process for preparing gonadoliberine derivatives containing beta-aspartyl group | |
Ferderigos et al. | The effect of modifications of the A 5 and A 19 amino acid residues on the biological activity of insulin.[Leu 5-A] and [Phe 19-A] sheep insulins | |
KR0142195B1 (ko) | 고나도리베린의 경쟁적 길항제 | |
DK149272B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lhrh-analoge nona- eller decapeptider eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf | |
DE2347456A1 (de) | Polypeptide und verfahren zu deren herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ZENECA LTD. OF IMPERIAL CHEMICAL HOUSE, GB |