NO149586B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polypeptider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polypeptider Download PDF

Info

Publication number
NO149586B
NO149586B NO822984A NO822984A NO149586B NO 149586 B NO149586 B NO 149586B NO 822984 A NO822984 A NO 822984A NO 822984 A NO822984 A NO 822984A NO 149586 B NO149586 B NO 149586B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
tyr
ser
trp
arg
Prior art date
Application number
NO822984A
Other languages
English (en)
Other versions
NO149586C (no
NO822984L (no
Inventor
Anand Swaroop Dutta
Barrington John Albert Furr
Michael Brian Giles
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO822984L publication Critical patent/NO822984L/no
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO149586B publication Critical patent/NO149586B/no
Publication of NO149586C publication Critical patent/NO149586C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av et polypeptid som er i besittelse av luliberin-agonistegenskaper, idet luliberin er det internasjonalt godtatte trivialnavn for LH-RF (luteiniserende hormon-frigjørende faktor) (J. Biol. Chem. ,, 1975, 250, 3215).
Det er kjent (Dutta, Furr, Giles og Morley,
Clinical Endocrinology, 1976, 5, supplement, s. 291s-298s)
at utskiftning med a-aza-aminosyrer i stillingene 6 eller 10
i luliberin fører til forbindelser som er mindre aktive enn utgangsmolekylet med hensyn til sin evne til å frigjøre luteiniserende hormon (LH) fra hypofysen. Det er nu funnet at utskiftning med azaglycin i stilling 10 kombinert med utskiftning med forskjellige D-a-aminosyrer i stilling 6 i luliberin eller utskiftning med azaglycin eller azalanin i stilling 6 kombinert med erstatning av det endestilte glycinamid med et etylaminoradikal i luliberin, fører til forbindelser som er mer aktive enn luliberin med hensyn til sin evne til å fri-gjøre luteiniserende hormon.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et polypeptid med formelen:
hvor A er D-Tyr, D-Tyr(Me), D-ser, D-Ser(Bu<t>), D-Phe, D-Ala eller D-Trp, B er Leu eller MeLeu, E er Azgly og F er et aminoradikal, eller A er Azgly eller Azala, B er Leu, E er en direkte binding og F er et etylaminoradikal;
og de farmasøytisk og veterinærmedisinsk godtagbare syre-addisjonssalter derav.
I den ovenstående formel I og i det følgende er amino-syrerestene betegnet med sine standard forkortelser (Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317-331). En a-aza-aminosyrerest er en hvor a-CH i en aminosyre er erstattet med nitrogen. Forkortelsen for en a-aza-aminosyre er avledet fra forkortelsen for den tilsvarende aminosyre ved innføring av forstavelsen "Az". Således betyr Azgly aza-glycin, og Azala betyr azalanin. Når konfigurasjonen for en særlig aminosyre ikke er angitt, har denne aminosyre (bortsett fra a-aza-aminosyrene som ikke inneholder noe asymmetrisk senter i nabostilling til karboksygruppen) den naturlige L-konfigurasjon.
Spesielle grupper av forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er følgende: De hvor A er D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser, D-Ser (But), D-Phe, D-Ala eller D-Trp, B er Leu eller MeLeu, E er Azgly og F er
et aminoradikal.
De hvor A er Azgly eller Azala, B er Leu, E er en direkte binding, og F er et etylaminoradikal.
De hvor A er D-Tyr(Me), D-Ser, D-SerfBu<11>), D-Phe, D-Ala eller D-Trp, B er Leu eller MeLeu, E er Azgly og F er et aminoradikal.
En foretrukket gruppe forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er den hvor A er D-Tyr(Me), D-Ser(Bu<t>) eller D-Phe, B er Leu eller MeLeu, E er Azgly og F er et aminoradikal.
De tre foretrukne forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, har de følgende strukturer:
Et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbart syreaddisjonssalt av forbindelsene er f.eks. et hydroklorid, fosfat, citrat eller acetat.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved (a) fjernelse av et benzyloksykarbonylradikal fra en NH-gruppe og/eller fjernelse a<y> en nitrogruppe fra Arg-resten og/eller fjernelse av et benzylradikal fra en OH-gruppe i et beskyttet polypeptid, ved hydrogenolyse;
(b) fjernelse av et t-butoksykarbonylradikal fra en NH-gruppe og/eller et t-butyl-radikal fra en OH-gruppe i et beskyttet polypeptid, ved behandling med en syre; (c) fjernelse av et benzyloksykarbonyl- eller t-butoksykarbonylradikal fra en NH-gruppe og/eller et t-butyl-radikal fra en OH-gruppe i et beskyttet polypeptid, ved behandling med HBr i eddiksyre; (d) omsetning av Qlu-OH, Csiu-His-OH, □lu -His-Trp-OH, CGlu-His-Trp-Ser-OH, (~Glu-His-Trp-Ser-Tyr-OH, (ZGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH, Qlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-OH, (ZGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-OH eller
(—Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH eller et passende aktivert derivat av en av disse forbindelser, med henholdsvis H-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-A-B-Arg-Pro-E-F, H-B-Arg-Pro-E-F, H-Arg-Pro-E-F, H-Pro-E-F eller H-Azgly-NH^, eller et passende aktivert derivat av en av disse, ved en standard peptid-koblingsreaksjon; eller (e) omsetning av en karboksylsyre med formelen
0;iu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-OH eller et aktivert derivat derav, med ammoniakk eller etylamin.
I fremgangsmåte (a) kan det være like mange beskyttende grupper i utgangsmaterialet som det er radikaler som kan kreve beskyttelse, f.eks. noen av eller alle de radikaler som eksisterer i produktet som frie OH-radikaler eller basiske NH-radikaler.
I fremgangsmåte (a) kan den beskyttende gruppe eller
de beskyttende grupper være de som er beskrevet i en standard lærebok vedrørende peptidkjemi, f.eks. M. Bodansky og M.A. Ondetti, "Peptide Synthesis", Interscience, New York, 1966, kapittel IV; F.M. Finn og K. Hofmann, "The Proteins", vol. II, utgitt av H. Neurath og R.L. Hill, Academic Press Inc., New York, 19 76, s. 106; "Amino acids, Peptides and Proteins"
(Specialist Periodical Reports), The Chemical Society, London, bind 1 til 8. Forskjellige metoder for fjernelse av de beskyttende grupper er også beskrevet i disse bøker.
I fremgangsmåte (a) er en særlig egnet NH-beskyttende gruppe et benzyloksykarbonylradikal, og en særlig egnet 0H-beskyttende gruppe er et benzylradikal. Begge disse grupper kan lett fjernes ved hydrogenolyse, f.eks. i nærvær av en palladium-på-trekull katalysator.
I fremgangsmåte (a) er en annen særlig nyttig NH-beskyttende gruppe et t-butoksykarbonylradikal, og en annen særlig egnet OH-beskyttende gruppe er et t-butylradikal. Begge disse grupper kan lett fjernes ved behandling med syre så som hydrogenklorid eller trifluoreddiksyre.
I fremgangsmåte (a) er en ytterligere særlig egnet NH-beskyttende gruppe et benzyloksykarbonyl- eller t-butoksykarbonylradikal, og en særlig egnet OH-beskyttende gruppe er et t-butylradikal. Disse beskyttende grupper kan lett fjernes ved behandling med HBr i eddiksyre.
Ved fremgangsmåte (b) kan en hvilken som helst standard peptid-koblingsreaksjon anvendes, f.eks. de som er beskrevet i en standard lærebok vedrørende peptidkjemi, f.eks. den ovenfor omtalte lærebok av Bodansky og Ondetti, kapittel V, og de ovenfor omtalte bind 1 til 8 av Specialist Periodical Reports fra Chemical Society.
Ved fremgangsmåte (b) er en særlig egnet koblingsreaksjon en azid-kobling, en aktiv ester-kobling eller en kobling som omfatter N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol. En foretrukket koblingsreaksjon er en azid-kobling, og spesielt en slik kobling som danner en His-Trp eller Ser-Tyr-peptidbinding.
I fremgangsmåte (c) er et egnet aktivert derivat av utgangsmaterialet f.eks. en ester eller et anhydrid. Når det gjelder et aktivert derivat, kan omsetningen utføres ved å bringe det aktiverte derivat i kontakt med ammoniakk eller etylamin i nærvær av et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel. I de tilfeller hvor utgangsmaterialet er den frie syre med
formel II, utføres omsetningen med ammoniakk eller etylamin. hensiktsmessig ved hjelp av et standard peptid-koblingsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.
Utgangsmaterialene for anvendelse ved fremgangsmåtene
i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles fra kjente forbindelser ved standard peptid-koblingsreaksjoner, standard peptid-beskyttelsesreaksjoner og standard reaksjoner for fjernelse av beskyttende grupper, som er velkjent for fagfolk, f.eks. som angitt i eksemplene 1 til 10.
Som angitt ovenfor har de nye forbindelser luliberin-agonist-egenskaper, dvs. at de virker på samme måte som luliberin, et naturlig hormon som utskilles av hypothalamus som virker på hypofysen og bevirker at den frigjør luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH). Disse to hypofyse-hormoner deltar i reguleringen av formeringsprosesser, idet sistnevnte, FSH, virker på ovariene for å fremme utvikling av follikler og førstnevnte, LH, for å frembringe ovulasjon. De nye forbindelser er uventet sterkere enn luliberin med hensyn til sin evne til å frigjøre LH.
Luliberin-agonist-virkningen hos forbindelsene kan f.eks. påvises ved deres evne til å frembringe ovulasjon i androgen-steriliserte rotter med konstant brunst, eller ved sin evne til å frigjøre LH og FSH, som målt ved dobbelt antistoff-radioimmunomåling, i blodplasma hos umodne hannrotter eller i blodplasma hos hunnsauer i anøstrum eller diøstrum.
De ovenfor beskrevne undersøkelser på androgen-steriliserte rotter utføres som følger: Androgen-steriliserte hunnrotter klargjort ved behandling av rotter på 3, 4 og 5 dager med 100 yg testosteron-propionat har et vedvarende vaginalbelegg under brunst og tallrike preovulatoriske follikler i ovariene. Administrering av luliberin og aktive analoger forårsaker frigjøring av en ovulatorisk strøm av LH og FSH som kan måles ved tilstede-værelse av egg i egglederne og friske corpora lutea i ovariene.
Alle de her- eksemplifiserte forbindelser er mer aktive enn luliberin med hensyn til sin evne til å fremkalle ovulasjon i rotter med konstant brunst og viser dessuten ingen giftvirkninger ved dosering på minst fire ganger sin minimum aktive dose. De foretrukne forbindelser, nemlig de som er beskrevet i eksemplene 4, 6 og 7, er omtrentlig hundre ganger så aktive som luliberin og de oppviser ingen toksiske virkninger når de doseres i mengder på hundre ganger sin minimum effektive dose.
Det er kjent at luliberin-agonister er aktive mot DMBA-(dimetylbenzantracen)-fremkalte tumorer hos rotter og derfor er nyttige ved behandling av visse hormon-avhengige tumorer hos mennesker (Cancer Research, 1976 , 3j>, 3830-3833). Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er aktive ved samme dyreforsøk og har derfor samme nytte hos mennesker.
De nye forbindelser kan innføres som aktiv bestanddel
i et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat sammen med et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Preparatet kan f.eks. være i en form som er egnet for oral eller buccal administrering, f.eks. en tablett, kapsel, oppløsning eller suspensjon, nasal administrering, f.eks. et snuspreparat, nesespray eller nesedråper; vaginal eller rektal administrering, f.eks. en stikkpille; eller parenteral administrering, f.eks. en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon.
Generelt kan preparatene fremstilles på vanlig måte
under anvendelse av vanlige hjelpestoffer. Når det gjelder et preparat for oral administrering, kan det imidlertid være hensiktsmessig å forsyne preparatet med et belegg for å beskytte det aktive polypeptid mot virkningene av enzymene i maven.
Preparatene kan i tillegg til de nye peptider også inneholde ett eller flere kjente midler valgt fra et prostaglandin-derivat så som prostaglandin E^a, cl°Prosten°l eller fluprostenol, eller et annet middel så som clomifen eller tamoxifen.
Et foretrukket preparat er et som er egnet for oral administrering i enhetsdoseform, f.eks. en tablett, kapsel,
stor dose eller stor pille som inneholder fra 2,5 til 500 mg,
og fortrinnsvis 10 til 100 mg polypeptid i hver enhetsdose, eller et preparat som er egnet for parenteral administrering som inneholder fra 5 ug til 1 mg polypeptid pr. ml, og fortrinnsvis 10 ug til 100 ug polypeptid pr. ml oppløsning.
Et parenteralt preparat er fortrinnsvis en oppløsning
i isotonisk saltvann eller isotonisk dekstrose, eventuelt bufret til en pH på 5 til 9. Alternativt kan det parenterale preparat være et som er laget for langsom frigjøring, i hvilket tilfelle mengden av polypeptid pr. enhetsdose generelt er høyere enn hva som er nødvendig når et vanlig injiserbart preparat anvendes. Et foretrukket parenteralt preparat for langsom fri-gjøring inneholder fra 100 ug til 1,0 mg polypeptid pr. enhetsdose.
Preparatene vil normalt administreres slik at en
daglig dose vil være frå 50 ug/kg til 20 mg/kg, og en daglig parenteral dose, f.eks. ved intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon eller infusjon, vil være fra 0,2 til 100' ug/kg. For mennesker svarer disse doser til en total daglig . dose på 3,5 mg til 1,4 g administrert oralt og en total daglig dose på 14 yg til 7 mg administrert parenteralt. Ved administrering via slimhinnene vil doseområdene være mellom de ovenfor angitte områder for oral og parenteral administrering.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
I eksemplene betegner R_ stigende tynnskiktkromatografi (t.l.c.) på silikagelplater ("Kieselgel G"). Oppløsningsmiddel-systernene som ble anvendt ved denne kromatografi, var butan-1-ol/eddiksyre/vann (4:1:5 volum/volum) (R^A), butan-1-ol/eddiksyre/vann/pyridin (15:3:12:10 volum/volum (R^B), butan-2-ol/3% vekt/volum vandig ammoniumhydroksyd (3:1 volum/volum (R^C), acetonitril/vann (3:1 volum/volum) (R^D),
aceton/kloroform (1:1 volum/volum) (R^E), kloroform/etanol (1:4 volum/volum) (R^F), cykloheksan/etylacetat (1:1 volum/volum)
(R^G), cykloheksan/etylacetat/metanol (1:1:1 volum/volum) (R^H), kloroform/metanol/vann (11:8:2 volum/volum) (R^K), kloroform/metanol (19:1 volum/volum) (R^P) og kloroform/metanol (9:1 volum/volum) (R^Q). I alle tilfeller ble platene undersøkt under ultrafiolett lys og behandlet med fluorescamin, ninhydrin og klor-stivelse-jod-reagenser. Hvis ikke annet er angitt,
betyr angivelsen av en R^ at en enkelt flekk ble oppnådd ved disse metoder.
Syrehydrolysater og alle produkter som her er beskrevet, ble fremstilt ved oppvarmning av peptidet eller det beskyttede peptid med 6N saltsyre inneholdende 1% vekt/volum fenol i et lukket evakuert rør i 16 timer ved 100°C. Aminosyre-sammensetningen av hvert hydrolysat ble bestemt med en LoCarte aminosyre-analysator og var i hvert tilfelle i overensstemmelse med den ventede sammensetningen. Angivelsen "opparbeidet ^på vanlig måte" som er benyttet i eksemplene, betyr at efter omsetningen ble eventuelt tilstedeværende fast rest fjernet ved filtrering, filtratet ble inndampet til tørrhet under 40°C, residuet i etylacetat ble vasket med en 20% sitronsyreoppløsning, vann, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørret over vannfritt natriumsulfat, og etylacetatet ble avdampet i vakuum for å efterlate forbindelsen.
Eksempler 1 til 10
Syntese av L- pyroglutamyl- L- histidyl- L- tryptofyl- L- seryl-L- tyrosyl- A- L- leucyl- L- arginyl- L- prolyl- E- F.
Generelle fremgangsmåte ( m) ( Skjemaer 1 og 2)
Til en avkjølt (0°C) og omrørt suspensjon av L-pyroglutamyl-L-histidin-hydrazid (0,2 mmol) i dimetylformamid (0,9 ml) og dimetylsulfoksyd (0,7 ml) ble satt 5,7N hydrogenklorid i dioksan (0,8 mmol). Man fikk en klar oppløsning efter 5 minutter med kraftig omrøring. Oppløsningen ble avkjølt til
-20°C, t-butylnitritt (0,22 mmol) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 25 minutter. Temperaturen ble derefter senket til -30°C, og oppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av trietylamin (0,8 mmol). En forhåndsavkjølt (-20°C) blanding av L-tryptofyl-L-seryl-L-tyrosyl-A-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-E-F-dihydroklorid (0,1 mmol, erholdt ved hydrogenolyse av N-benzyloksykarbonylderivatet i 80% volum/volum vandig metanol inneholdende 2 ekvivalenter hydrogenklorid over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull i 16 timer) og trietylamin (0,1 mmol) i dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved 4°C. Dimetylformamid ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på "Sephadex" LH-20
under anvendelse av dimetylformamid som elueringsmiddel. Peptid-hydrokloridet ble renset videre ved fordelingskromatografi på "Sephadex" G-25 under anvendelse av oppløsningsmiddelsysternet n-butanol/eddiksyre/vann/pyridin (5:1:5:1 volum/volum).
Syntese av L- pyroglutamyl- L- histidyl- L- tryptofyl- L- seryl-L- tyrosyl- A- B- L- arginyl- L- propyl- azaglycin- amid
Generell fremgangsmåte ( n) ( skjemaer 3, 4 og 5)
L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-serin-hydrazid (0,2 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (4 ml) og ble omdannet til azidet som beskrevet i fremgangsmåte (m). Det ble koblet, som beskrevet i fremgangsmåte (m), med L-tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin-amid-hydroklorid (0,15 mmol), fremstilt ved katalytisk reduksjon av N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-A-L-leucyl- (NW-nitro)-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin-amid i
80% volum/volum vandig metanol i 20 timer over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull, og sluttproduktet som hydrokloridet ble renset som ovenfor.
Syntese av L- pyroglutamyl- L- histidyl- L- tryptofyl- L- seryl-L- tyrosyl- A- B- L- arginyl- L- prolyl- azaglycinamid Generell fremgangsmåte ( o) ( skjemaer 4 og 6)
En oppløsning av det beskyttede dekapeptid-derivat (med Ser(Bu<t>) i stilling 6 eller Tyr(Bufc) i stilling 5) (50 mg) ble oppløst i 90% volum/volum vandig trifluoreddiksyre (5 ml). Tre dråper 3-merkaptoetanol ble tilsatt, og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 45 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble frysetørret en gang fra vann og to ganger fra t-butanol. Utbytte 90-100%.
De nye forbindelser fremstilt ved en av disse tre generelle fremgangsmåter er angitt i eksemplene 1 til 10 i den følgende tabell:
Utgangsmaterialene for anvendelse ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan erholdes som angitt i et av de følgende skjemaer 1 og 2 (fremgangsmåte (m)), skjemaer 3, 4 og 5 (fremgangsmåte (n)) og skjemaer 4 og 6 (fremgangsmåte (o)).
I disse skjemaer anvendes de følgende forkortelser: OCp = 2,4,5-triklorfenyl-ester
Bzl = benzyl
Z = benzyloksykarbonyl
Boe = t-butoksykarbonyl
DMF = dimetylformamid
Tallene i sirkel henviser til det spesielle trinn det er tale om.
Trinn
N-benzyloksykarbonyl-L-prblin (19,94 g, 80 mmol) og N-metylmorfolin (8,8 ml, 80 mmol) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (200 ml), og oppløsningen ble avkjølt til -20°C. Etyl-klorformiat (7,15 ml, 76 mmol)- ble tilsatt dråpevis, og efter 2 minutters omrøring ble en forhåndsavkjølt (-20°C) 70% vandig oppløsning av etylamin (20 ml, 300 mmol) tilsatt, og omrøring ble Fortsatt i 18 timer ved 4°C. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på vanlig måte, og residuet ble krystallisert fra etylacetat/petroleter (k.p. 60-80°C). Utbytte 12,97 g (58,7%), sm.p. 107-108°C, [a]p<5>/<5> - 43,88° (c, 1 i metanol), RfD 0,69,
RfE 0,53, RfF 0,67, RfH 0,62, RfP 0,57, RfQ 0,66.
Trinn (2)
Katalytisk reduksjon over 5% Pd/C i vandig etanol inneholdende en ekvivalent hydrogenklorid i 5 timer ved romtemperatur.
Trinn Q)
En oppløsning av Na<->t-butoksykarbonyl-N^-nitro-L-arginin (13,5 g, 42,3 mmol), L-prolin-etylamid-hydroklorid (7,15 g, 47 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (11,5 g, 85 mmol) og trietylamin (6,58 ml, 47 mmol) i DMF ble avkjølt til 0°C, og dicykloheksylkarbodiimid (9,13 g, 44,4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 4°C, filtrert for
å fjerne det faste materiale, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann ved motstrømsfordeling (4 overføringer). De vandige faser ble samlet, inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom n-butanol og 5% volum/volum vandig eddiksyre ved motstrøms-fordeling (12 overføringer). Det rå peptid som ble erholdt ved inndampning av de samlede n-butanol-faser, ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 5% volum/volum metanol i kloroform og 10% volum/volum metanol i kloroform som elueringsmidler. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet, inndampet til tørrhet, og en vandig oppløsning av residuet ble ført gjennom en anionebytterharpikskolonne ("AG 1-X2") for å fjerne N<Ct->t-butoksykarbonyl-N<t0->nitro-arginin. Kolonnen ble derefter vasket med vann, og de samlede vandige faser og vaske-væsker ble frysetørret for å gi azapeptid-derivatet,
utbytte 16,67 g (89%), sm.p. 109-111°C (spaltn.), Ea]J<5> -39,0°
(c, 1 i metanol), RfA 0,62, RfB 0,74, RfC 0,59, RfD 0,70,
RfE 0,20, RfF 0,60, RfH 0,61, RfK 0,85, RfQ 0,13.
Trinn @
N-t-butoksykarbonyl-derivatet ble oppløst i etylacetat og behandlet med 3N HC1 i etylacetatoppløsning (4 ekvivalenter) i 1 time ved romtemperatur.
Trinn d> (R=H)
En oppløsning av t-butoksykarbonylhydrazid (2,90 g,
22 mmol) og N-benzyloksykarbonyl-0-benzyl-L-tyrosin-2,4,5-triklorf enylester (11,71 g, 20 mmol) i dimetylf ormamid (40. ml) ble holdt natten over ved romtemperatur. Opparbeidelse på vanlig måte fulgt av omkrystallisering av residuet fra eter/petroleter (k.p. 60-80°C) ga det beskyttede hydrazid som et hvitt pulver, 3,46 g, (67%), sm.p. 126-127°, [ a]* 5 -13,2° ;(c, 1 i metanol), R£D 0,82, RfE 0,65, RfF 0,63, RfH 0,70. ;Trinn © (R=H) ;1-(N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl)-2-t-butoksykarbonyl-hydrazid (5,19 g, 10 mmol) ble oppløst i etylacetat (50 ml) og ble behandlet med 5N hydrogenklorid i etylacetat (8 ml, 40 mmol) i 1 time ved romtemperatur. Etylacetat ble fjernet i vakuum, og hydrokloridet ble filtrert med eter og tørret. ;Trinn (R=H) ;Det ovennevnte hydroklorid ble tatt opp i tetrahydrofuran (75 ml), og trietylamin (1,15 g, 8mmol) ble tilsatt, fulgt av N-karbonyl-L-leucin-metylester (1,36 g, 8 mmol). Efter 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen opparbeidet på vanlig måte, og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat/ petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi azatripeptid-derivatet, ;4,57 g (77,7%), sm.p. 156-157°C, [a]^<4> -10,3° (c, 1 i metanol), RfD 0,81, RfE 0,45, RfP 0,26, RfQ 0,47. ;Trinn •(§) ; . ;Hydrazin-hydrat (5 ml', 100 mmol) ble satt til en opp-løsning av N-benzyloksykarbohyl-O-benzyl-L-tyrosylazaglycyl-L-leucin-metylester (2,95 g, 5 mmol) i metanol (50 ml). Efter 2 timer ved romtemperatur ble hydrazidet utfelt med vann og omkrystallisert fra metanol/eter, utbytte 2,74. g, ('92,8%), sm.p. 169-170°C, [a]^<4> -9,05° (c, 1 i dimetylformamid), ;RfA 0,76, RfB 0,75, RfC 0,73, RfD 0,63, RfF 0,60, RfH 0,55. ;Trinn og @ (R=H) ;N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-azaglycyl-L-leucin-hydrazid (1,18 g, 2,0 mmol) ble oppløst i- dimetylformamid (10 ml), og efter avkjøling av oppløsningen til -20°C ble en 5,49M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,46 ml, 8 mmol) tilsatt, fulgt av t-butylnitritt (0,25 ml, 2,2 mmol). Efter 5 minutter ble oppløsningen avkjølt til -30°C, og en forhåndsavkjølt blanding av N^-nitro-L-arginyl-L-prolin-etylamid-hydroklorid (0,836 g, 2,2 mmol) og trietylamin (1,43 ml, ;10,2 mmol)^i dimetylformamid (10 ml) tilsatt. Reaks jons-blandingen ble omrørt ved -10°C i 1 time og ved 4°C i 4 8 timer. Den ble opparbeidet på vanlig måte, og pentapeptid-derivåtet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform og 3% volum/volum metanol i kloroform som .elueringsmidler, utbytte 0,695 g (38,5%), RfA 0,71, RfB 0,72, RfC 0,84. ;Trinn (Q) (R=H) ;Katalytisk reduksjon med 5% vekt/vekt palladium-på-trekull i 80% volum/volum vandig eddiksyre inneholdende to ekvivalenter hydrogenklorid. ;Trinn Q ;Til en kraftig omrørt og avkjølt (-20°C) oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-L-tryptofan (33,84 g, 100 mmol) og N-metylmorfolin (11,0 ml, 100 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml), ble det satt etyl-klorformiat (9,0 ml, 95 mmol). Efter 2 min. ble en forhåndsavkjølt (-20°C) oppløsning av L-serin-metylester-hydroklorid (17,10 g, 110 mmol) og N-metylmorfolin (12,1 ml, 110 mmol) i dimetylformamid (150 ml) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved -20°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 3 timer. Vanlig opparbeidelse ga en olje. To krystalliseringér fra etylacetat/petroleter (k.p. 60-80°C) ga dipeptid-derivatet (30,53 g, 69,5%), sm.p. 140,5-141°C, [a]^4 -22,13° (c, 1,4 i dimetylformamid). ;Trinn" ;Den foregående ester (30,53 g, 69,5 mmol) ble oppløst ;i metanol (1 liter), og en 62% vekt/volum oppløsning av hydrazin-hydrat (15 ml) ble tilsatt. Efter 16 timer ble hydrazidet oppsamlet, vasket med metanol og eter og krystallisert fra varm etanol (23,18 g, 75,8%)-, sm.p. 178-179°C, [a]^<4> -25,27° ;(c, 1 i dimetylformamid) , RfD 0,65, RfE 0,20, RfF 0,4.3, RfH 0,50. ;Trinn (lj) og ;6,02N hydrogenklorid i dioksan (0,77 ml, 4,64 mmol) ble satt til en avkjølt (-20°C) og omrørt oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-L-tryptofyl-L-serin-hydrazid (0,502 g, 1,16 mmol) i dimetylformamid (5 ml) fulgt av t-butylnitritt (0,14 ml, ;1,22 mmol). Efter 30 minutter ble oppløsningen avkjølt til -30°C og ble nøytralisert ved tilsetning av trietylamin (0,65 ml, ;4,65 mmol). En forhåndsavkjølt (-20°C) blanding av L-tyrosyl-azaglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-etylamid-dihydroklorid (0,547 g, 0,77 mmol) og trietylamin (0,108 ml, 0,77 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 1 time ved -20°C og i 48 timer ved 4°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det rå peptid ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ;under anvendelse av kloroform, 10% volum/volum metanol i kloroform og en blanding av kloroform-metanol-vann (11:8:2 volum/volum) som elueringsmidler, utbytte 0,424 g (52,9%), ;[a]^<5> -16,84° (c, 1,5 i metanol), RfA 0,61, RfC 0,36, RfD 0,67, RfK 0,90. ;Trinn (l8) (R=Me) ;Som trinn , utbytte 66%, sm.p. 102-104°C [a]^<4> -15,5° ;(c, 1 i metanol), RfD 0,76, RfE 0,68, RfF 0,76, RfH 0,74. ;Trinn (R=Me) ;Som trinn (é) . ;Trinn (20) (R=Me) ........ ;Som trinn ©, utbytte 93%, sm.p.. 145-146°C, ;[a]j^ +8,7° (c-, "1,2 i metanol), RfA.O,88, RfB 0,88, RfG 0,83, RfD 0,80, RfE 0,59, RfF 0,78, RfH 0,73. ;Trinn ;IN natriumhydroksyd (12 ml, 12 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-azalanyl-L-leucin-metylester (2,41 g, 4 mmol) i metanol (36 ml) ved romtemperatur, og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. ;Metanol ble fjernet i vakuum, og en vandig oppløsning (40 ml) av residuet ble surgjort med sitronsyre (pH 3) og ekstrahert med etylacetat. Efter vasking av etylacetatekstrakten med vann og tørring (Na2S0^), ble oppløsningsmidlet avdampet, og residuet, ;i en blanding av dimetylformamid- og vann (3:2 volum/volum, 200 ml) ble tilført en kolonne av "AG 1. x-2" harpiks (100 ral)i Kolonnen ble vasket med det ovennevnte oppløsningsmiddel (50 ml), og tripeptidet ble eluert med 0,2M eddiksyre i dimetylformamid-rvann (3:2 volum/volum). De tripeptid-holdige fraksjoner ble samlet, inndampet i vakuum, og residuet ble utgnidd med eter og oppsamlet, 1,22 g (51,7%), sm.p. 195°C (spaltn.), [a]^<4> -25,4° ;(c, li dimetylformamid). ;Trinn (R=Me) ;Som trinn (28) , utbytte 43%, [ot]^<5> -25,9° (c, 1 i metanol), RfA 0,72, RfB 0,76, RfC 0,85. ;Trinn (R = Me) ;Som trinn . ;Trinn (25) (R=Me). ;Samme som trinn bortsett fra at sluttproduktet også ble renset ved gel-filtrering på "Sephadex" LH-20 i dimetylformamid efter silikagel-kolonnekromatografi, utbytte 63%, [a]^<5> -24,76° (c, 0,8 i metanol), RfA 0,58, RfC 0,42, RfD 0,65, RfK 0,95. ;Trinn (25) ;Til en omrørt og avkjølt (0°C) suspensjon av ;N-benzyloksykarbonyl-L-prolin (24,9 g, 100 mmol), semikarbazid-hydroklorid (11,2 g, 100 mmol) og trietylamin (14,5 ml, 100 mmol) i dimetylformamid (200 ml), ble det satt dicykloheksylkarbodiimid (20,6 g, 100 mmol), og omrøring ble fortsatt i 16 timer ved 4°C. Dicykloheksylurinstoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til lite volum. Vann (200 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). ;Produktet falt ut av den vandige oppløsning i løpet av ca. 1 time. Omkrystallisering fra vandig metanol ga dipeptid-amidet ;(16,5 g, 53,9%), sm.p. 189-190°C, [a]^<4> -43,6° (c, 1,4 i dimetylformamid), RfD 0,54, RfF 0,52, RfH 0,38, RfK 0,78. ;Trinn (26) ;Katalytisk reduksjon over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull i 80% volum/volum vandig dimetylformamid i 6" timer ved romtemperatur i nærvær av to ekvivalenter hydrogenklorid. ;Trinn ;Etyl-klorformiat (2,83 ml, 29,5 mmol) ble satt til en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-L-leucin (8,24 g, 31 mmol) ;og trietylamin (4,55 ml, 32,5 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved -10 til -15°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 minutter ved denne temperatur og ble derefter hellet i en kraftig omrørt oppløsning av N<w->nitro-L-arginin (5,79 g, 31 mmol) i 2N natriumhydroksyd (15,5 ml, 31 mmol) og dimetylformamid (50 ml) ved -10°C. Omrøring ble fortsatt ved -10°C i 30 minutter og derefter ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med to ytterligere porsjoner etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket en gang til med vann (25 ml) og kastet. De samlede vandige faser ble surgjort med mettet sitronsyreoppløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Etylacetat-ekstraktene ble samlet, vasket med vann, tørret (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Omkrystallisering av residuet fra etylacetat/petroleter (k.p. 60-80°C) ga dipeptidet (8,98 g, 62%), sm.p. 150-165°C (spaltn.). ;Trinn ;En oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-L-leucyl-(Nw-nitro)-L-arginin (9,2 g, 20 mmol), L-prolyl-azaglycin-amid-hydroklorid (4,2 g, 20 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (5,4 g, 40 mmol) og trietylamin (3 ml,. 20 mmol) i dimetylformamid (200 ml) ble avkjølt til 0°C, og dicykloheksylkarbodiimid (8,2 g, 40 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Dicykloheksylurinstoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørr-het. Omkrystallisering av residuet.fra metanol-eter ga tetra-peptid-derivatet (12,2 g, 98,3%),. sm.p. 88-90°C, [a]^<4> -30,2° ;(c, 1,6 i dimetylformamid), RfD 0,57, RfF 0,40, RfH 0,26, ;RfK 0,63. ;Trinn ;Hydrogenering over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull ;i vandig etanol i 16 timer i nærvær av to ekvivalenter hydrogenklorid. ;Trinn ;N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosiii-2 ,4,5-triklorfenylester (6,484 g, 11,0 mmol) og D-alanin-metylester-hydroklorid (1,396 g, 10 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (50 ml) og trietylamin (1,4 ml, 10,0 mmol) ble satt til opp-løsningen som ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på vanlig måte, og residuet ble krystallisert fra varmt etylacetat for å gi 3,782 g, 77,2% ;av den beskyttede dipeptid-metylester, sm.p. 163°C, ;[a]^<4>'<8> -12,84° (c, 1,1 i dimetylformamid). ;Trinn (il) ;N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-alanin-metylester (3,435 g, 7,0 mmol) ble oppløst i varm metanol ;(400 ml), og oppløsningen ble behandlet med 62% vekt/volum hydrazin-hydrat (10 ml, 120 mmol), og blandingen fikk stå ved 25°C natten over. Hydrazidet ble frafiltrert, vasket med metanol og eter og krystallisert to ganger fra kokende metanol, utbytte 3,068 g, 89,2%, sm.p. 217°C, [a]^<4> -20,44° (c, 1,1 i dimetylformamid) RfA 0,73, RfB 0,75, RfC 0,67, RfD 0,70, RfE 0,50, R F 0,54, R H 0,67, R K 0,85, R Q 0,25. ;f f f f ;Trinn (32) og (3^) . ;Til en avkjølt (-20°C) og omrørt oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-alanin-hydrazid (1,18. g, 2,4 mmol) ble satt en 6,02M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,6 ml, 9,6 mmol), fulgt av t-butylnitritt (0,29 ml, 2,52 mmol). Efter 15 minutter ble en forhåndsavkjølt (-20°C) oppløsning av L-leucyl-L-arginyl-L-prolylazaglycin-amid-dihydroklorid (1,03 g, 2,0 mmol) og trietylamin (1,62 ml, 11,6 mmol) i dimetylformamid (15 ml) tilsatt. Omrøringen ble fortsatt ved 4°C i 24 timer. Trietylamin-hydroklorid ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble tatt på en silikagelkolonne, og kolonnen ble eluert med 5% volum/volum metanol i kloroform, ;10% volum/volum metanol i kloroform og en blanding av kloroform/ metanol/vann (11:8:2 volum/volum). De produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og peptidet ble kromatografert igjen på en silikagelkolonne under anvendelse av acetonitril/vann ;(3:1 volum/volum) som elueringsmiddel, utbytte 890 mg (46,4%), [a]^<5> -45,7° (c, 1,1 i metanol), RfA 0,54, RfB 0,69, RfC 0,41. ;Trinn (34) ;Som trinn . ;Trinn ;Som trinn , utbytte 43%, [a]^<5> -41,4° (c, 1,3 i metanol), RfA 0,80, RfC 0,47, RfD 0,65, RfK 0,95. ;Trinn (3j) ;Som trinn (T) , utbytte 69%, sm.p. 135°C, RfA 0,49, ;RfB 0,65, RfC 0,46, RfD 0,64, RfF 0,35, RfH 0,19, RfK 0,86. ;Trinn (39) ;Som trinn (T)- ;Trinn (40) (A=D-Phe) . ;En oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-D-fenylalanin (7,41 g, 24,8 mmol) og L-leucin-metylester (3,62 g, 25 mmol) i etylacetat (100 ml) ble avkjølt.til 0°C og dicykloheksylkarbodiimid (5,15 g, 25 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 4°C. Den vanlige opparbeidelse fulgt av omkrystallisering av residuet fra etylacetat/petroleter ;(k.p. 60-8d°C) ga dipeptidet (9,1 g, 86%), sm.p. 123-124°C, ;[a]p<6> -1'8,7° (c, 2,1 i metanol) , RfD 0,76, RfE 0,65, RfF 0,74, R,H 0,73. ;Trinn @ (A=D-Phe) ;Katalytisk reduksjon over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull i etanol inneholdende en ekvivalent hydrogenklorid i 5 timer. ;Trinn (A=D-Phe) ;Til en omrørt oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin-2,4,5-triklorfenylester (4,89 g, 8,36 mmol) ;og D-fenylalanyl-L-leucin-metylester-hydroklorid (2,5 g, ;7,6 mmol) i dimetylformamid, ble satt trietylamin (1,1 ml, ;7,6 mmol), og omrøringen ble fortsatt natten over ved romtemperatur. Trietylamin-hydroklorid ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Omkrystallisering av residuet fra vandig metanol ga tripeptid-derivatet, 3,6 g (69,7%), sm.p. 183-184°C, RfD 0,82, RfE 0,69, RfH 0,78, RfP 0,71, RfQ 0,82. ;Trinn (43) (A=D-Phe) ;- En oppløsning av den foregående metylester (3,42 g, 5,04 mmol) og hydrazin-hydrat (60 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, konsentrert til et lite volum, og hydrazidet ble utfelt ved tilsetning av vann (500 ml). Det ble oppsamlet, vasket med vann, metanol/eter (1:4 volum/ volum) og eter og tørret. Utbytte 2,94 g (85,9%), sm.p. 179-180°C, RfA 0,81, RfB 0,79, RfC 0,88, RfD 0,69, RfE 0,49, RfF 0,65 RfH 0,67, RfP 0,25, RfQ 0,57. ;Trinn (44) og (45) (A=D-Phe) . ;En oppløsning av 6,02M hydrogenklorid i dioksan (1,83 ml, 11 mmol) ble satt til en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-fenylalanyl-L-leucin-hydrazid (1,86 g, ;2,75 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved -20°C fulgt av t-butylnitritt (0,33 ml, 2,89 mmol). Efter 2 minutter ble en forhånds-avkjølt (-20°C) oppløsning av trietylamin (1,89 ml, 13,5 mmol) ;og N<W->nitro-L-arginyl-L-prolylazaglycin-amid-hydroklorid (1,02 g, 2,5 mmol) i dimetylformamid (10 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 4°C, og vanlig opparbeidelse ga heksapeptid-derivatet som ble renset ytterligere ved kolonnekromatografi på silikagel (120 g) under anvendelse av 5% volum/volum metanol i kloroform, 10% volum/volum metanol i kloroform og en blanding av kloroform/metanol/vann (11:8:2 volum/volum) som elueringsmidler, utbytte 0,74 g (29,3%), ;sm.p. 137-139°C, RfA 0,68, RfB 0,72, RfC 0,58, RfD 0,62, RfH 0,39, RfK 0,95. ;Trinn @, (47) og (48) . ;L-pyroglutamyl-L-histidin-hydrazid (10 mmol) ble omdannet til azidet som beskrevet i den generelle fremgangsmåte (m) og ble koblet til L-tryptofyl-L-serin-metylester (11 mmol fremstilt ved hydrogenering av N-benzyloksykarbonyl-derivatet over 5% vekt/vekt palladium-på-karbon i dimetylformamid) ved -10°C i 30 minutter og ved 4°C i 2 4 timer. Trietylamin-hydroklorid ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det rå peptid ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av 10% volum/volum metanol i kloroform, 20% volum/volum metanol i kloroform og en blanding av kloroform/metanol/vann (11:8:2 volum/volum) som elueringsmidler, utbytte 70%, sm.p. 142-145°C (spaltn.), RfAO,39, RfB 0,72, ;RfC 0,45, RfD 0,48, RfK 0,61. ;Trinn (49) . ;L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptofyl-L-serin-metylester (5,4 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (70 ml) og ble behandlet med hydrazin-hydrat (100 mmol) i 4 timer. Dimetylformamid ble fjernet i vakuum, og residuet ble utgnidd med etanol, oppsamlet, vasket med etanol og eter og tørret (88,2%), sm.p. 184-189°C, RfA 0,18, RfB 0,55, RfC 0,39, RfD 0,27, RfK 0,58. ;Trinn (59) (A=D-Trp) . ;Dicykloheksylkarbodiimid (4,87 g, 23,6 mmol) ble satt til en oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-D-tryptofan (7,27 g, 21,5 mmol), leucin-metylester (3,12 g, 21,5 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (5,8 g, 43 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og ble opparbeidet på vanlig måte. Omkrystallisering fra etylacetat/petroleter (k.p. 60-80°C) ga dipeptid-derivatet (9,55 g) som viste spor av forurensninger på tynnskiktkromatogram. Det ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (300 g) ved anvendelse av kloroform og 5% volum/volum metanol i kloroform som elueringsmidler. Utbytte 9,18 g (91,7%), sm.p. 151-153°C, RfA 0,84, RfB 0,80, RfC 0,86, RfD 0,78, RfE 0,61, RfF 0,68, RfH 0,73, RfP 0,55, RfQ 0,73. ;Trinn (il) (A=D-Trp) . ;Katalytisk reduksjon i 80% volum/volum vandig dimetylformamid over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull i 5 timer. ;Trinn ( 52) (A=D-Trp) ;En oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin 2,4,5-triklorfenylester (11,69 g, 20 mmol), D-tryptofyl-L-leucin-metylester (6,28 g, 19 mmol) i dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på vanlig måte, og residuet ble krystallisert fra etylacetat/petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi tripeptid-derivatet, 8,52 g (62,5%), sm.p. 165-166°C, RfAO,78, RfB 0,73, RfC 0,84, RfD 0,80, RfE 0,62, RfF 0,70, RfH 0,76, RfP 0,58, RfQ 0,68. ;Trinn (53) (A=D-Trp) ;En oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-tryptofyl-L-leucin-metylester (7,26 g, 10,1 mmol) i en blanding av metanol (200 ml) og dimetylformamid (50 ml) ble behandlet med hydrazin-hydrat (100 mmol) ved romtemperatur. Efter 24 timer ble oppløsningen konsentrert (-30 ml), og vann (500 ml) ble tilsatt. Tripeptid-hydrazidet ble oppsamlet, vasket med vann, metanol/eter (1:4 volum/volum) og eter og tørret, 6,86 g (94,6%), sm.p. 200-202°C, RfA0,90, RfBO,95, RfC 0,90, RfD 0,74, RfQ 0,59. ;Trinn (54) og (55) (A=D-Trp) ;En omrørt og avkjølt (-20°C) oppløsning av N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-tryptofyl-L-leucin-hydrazid (1,97 g, 2,75 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med ;en 6,02M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,83 ml, ;11 mmol), fulgt av t-butylnitritt (0,33 ml, 2,89 mmol). Efter ;2 minutter ble en forhåndsavkjølt (-20°C) oppløsning av N^-nitro-L-arginyl-L-prolylazaglycin-amid-hydroklorid (1,02 g, 2,5 mmol) og trietylamin (1,89 ml, 13,5 mmol) i dimetylformamid (10 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 4°C. Den ble opparbeidet på vanlig måte, og residuet ;(1,27 g) ble tatt på en silikagelkolonne (230 g), og kolonnen ble eluert med kloroform og 5% volum/volum metanol i kloroform. Utbytte 0,91 g (34,4%), sm.p. 139-140°C (spaltn.), RfAO,67, ;RfB 0,72, RfC 0,58, RfD 0,62, RfH 0,34, RfK 0,95. ;Trinn (56) (A=D-Tyr(Me) ) ;En oppløsning av Z-D-Tyr(Me)-0H (3,17 g, 9,64 mmol), H-Leu-OMe.HCl (1,92 g, 10,6 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (2,6 g, 19,2 mmol) og trietylamin (1,6 ml, 11 mmol) i dimetylformamid (30 ml) ble avkjølt til 0°C, og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (2,29 g, 11,1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 4°C og ble derefter opparbeidet på vanlig måte. Omkrystallisering fra varm cykloheksan ga det beskyttede dipeptid-derivat. Utbytte 1,41 g (95,2%), RfD 0,83, RfE 0,69, RfP 0,72, RfQ 0,76. ;Trinn (57) (A=D-Tyr (Me) ) ;Katalytisk reduksjon over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull i metanol/dimetylformamid/vann (8:1:1) inneholdende 1,2 ekvivalenter hydrogenklorid i 3 timer. ;Trinn (5j) (A=D-Tyr (Me) ) ;En oppløsning av Z-Tyr(Bzl)-OCp (8,2 mmol), H-D-Tyr(Me)-Leu-OMe.HC1 (8,2 mmol) og trietylamin (8,2 mmol) i dimetylformamid (60 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble derefter opparbeidet på vanlig måte. Produktet ble filtrert med eter, vasket med eter og tørret. Utbytte 81,2%, sm.p. 191-192°C, RfD 0,85, RfE 0,.73, RfF 0,72, RfQ 0,78. ;Trinn (A=D-Tyr (Me) ) ;Hydrazin-hydrat (12,9 mmol) ble satt til en oppløsning av Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-Leu-OMe (4,59 g, 6,4 mmol) i dimetylformamid (25 ml) og metanol (50 ml), og reaksjonsblandingen fikk stå natten over ved romtemperatur. Metanol ble fjernet i vakuum, og produktet ble utfelt med vann, oppsamlet, vasket med vann og tørret, sm.p. 212-213°C, RfE 0,49, RF 0,66, RH 0,69, RfQ 0,70. ;Trinn og (A= D-Tyr (Me) ) ;Hydrazidet fra trinn (59) (3,54 g, 5,0 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml) , og den omrør.te oppløsning ble avkjølt til -20°C. 5,92M HC1 i dioksan (3,38 ml, 20 mmol) ble tilsatt, fulgt av t-butylnitritt (0,6 ml, 5,25 mmol). Efter 2 minutter ble en forhåndsavk jølt oppløsning av H-Arg (N02) -Pro-Azgly-NH.,. HC1 ;(2,04 g, 5 mmol) og trietylamin (3,55 ml, 25 mmol) i DMF (10 ml) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt natten over ved 4°C. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på vanlig måte, og råproduktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform, 5% volum/volum metanol i kloroform og 10% volum/volum metanol i kloroform som elueringsmidler. Utbytte 3,72 g ;(70,9%), RfA 0,64, RfB 0,72, RfC 0,55, RfD 0,66, RfF 0,40, ;RfH 0,52. ;Trinn (62) (A=D-Ser (But) ) ;Som trinn (56) . Produktet ble krystallisert fra ;vandig metanol. Utbytte 90,4%, sm.p. 107-108°C, RfD 0,80, ;RfE 0,68, RfF 0,73, RfH 0,72, RfP 0,72, RfQ 0,74. ;Trinn (63) (A=D-Ser (Bufc) ) ;Katalytisk reduksjon over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull i DMF-vann (8:2) i 5 timer. ;Trinn (64) (A=D-Ser (Bufc) ) ;En oppløsning av Z-Tyr(Bz1)-OCp (19,17 g, 32,7 mmol) ;og H-D-Ser(Bu<1>)-Leu-OMe (32,7 mmol) i DMF (100 ml) fikk stå ved romtemperatur i 72 timer. Vanlig opparbeidelse ga et fast stoff som ble oppsamlet, vasket med eter og tørret. Utbytte 17,6 g (79,4%), sm.p. 135-137°C. RfD 0,80, RfH 0,77, RfQ 0,81. ;Trinn (65) (A=D-Ser (Bufc) ) ;Som trinn (59) . Omkrystallisert fra vandig metanol. Utbytte 56,2%, sm.p. 134-136°C, RfD 0,66, RfH 0,64, RfQ 0,64. ;Trinn (66) og (A=D-Ser (Bu1) ) ;Som trinn (60) og (6^ . Produktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform og 5% volum/volum metanol i kloroform som elueringsmidler. ;Utbytte 38,5%, sm.p. 142-145°C, RfA 0,64, RfB 0,71, RfC 0,55, ;RfD 0,65, RfF 0,46, RfH 0,43, RfQ 0,16. ;Trinn (68) (A=D-Tyr (Me) ) ;Dicykloheksylkarbodiimid (5,13 g, 24,9 mmol) ble satt ;til en avkjølt (0°C) og omrørt oppløsning av Z-D-Tyr(Me)-0H ;(22,6 mmol), H-MeLeu-OMe.HBr (5,98 g, 24,9 mmol), trietylamin (3,5 ml, 24,9 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (6,12 g, 45,2 mmol) ;i DMF (50 ml), og omrøring ble fortsatt natten over ved 4°C. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på vanlig måte, og produktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform som oppløsningsmiddel. Utbytte 55,2%, olje, ;RfD 0,83, RfE 0,78, RfH 0,79, RfP 0,80, RfQ 0,79. ;Trinn (£9) (A=D-Tyr (Me) ) ;Katalytisk reduksjon over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull i metanol/vann (8:2 volum/volum) inneholdende en ekvivalent hydrogenklorid i 6 timer. ;Trinn (9^) (A=D-Tyr (Me) ) ;Som trinn (58) . Produktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i under anvendelse av eter som oppløsningsmiddel. ;Trinn (Tl) (A=D-Tyr (Me) ) ;En oppløsning av Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-MeLeu-OMe (4,85 g, 6,69 mmol) og hydrazin-hydrat (120,7 mmol) i metanol (150 ml) ;fikk stå natten over ved romtemperatur. Hydrazidet ble utfelt ved tilsetning av vann, oppsamlet og krystallisert fra metanol/ vann. Utbytte 91,1%, sm.p. 129-131°C, RfD 0,79, RfE 0,60, ;RfF 0,68, RfH 0,73, RfQ 0,77. ;Trinn (72) og (73) (A=D-Tyr (Me) ) . ;Som trinn (6^) og (il). Omkrystallisert fra metanol/eter, utbytte 23,8%, sm.p. 152-154°C, RfA 0,67, RfB 0,68, RfC 0,58, ;RfD 0,59, RfH 0,50, RfK 0,94, RfQ 0,35. ;Trinn ;Etyl-klorformiat (1,8 ml, 18 mmol) ble satt til en avkjølt (-15°C) og omrørt. oppløsning av Z-D-Phe-OH (5,99 g, 20 mmol) og N-metylmorfolin (2,2 ml, 20 mmol) i DMF (60 ml). Efter 2. minutter ble en forhåndsavk jølt (-15°C) oppløsning av H-MeLeu-OMe.HBr (4,8 g, 20 mmol) og trietylamin (2,8 ml, 20 mmol) i DMF (20 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og natten over ved romtemperatur. Den ble opparbeidet på vanlig måte. Utbytte 7,54 g (90%), ;olje. ;Trinn ;Katalytisk reduksjon over 5% vekt/vekt palladium-på-trekull i metanol inneholdende en ekvivalent hydrogenklorid i 3 timer. ;Trinn (76) ;Fremstilt ved sammenkobling av Z-Tyr(Bu<t>)-0H (16,02 g, 43,2 mmol) og H-D-Phe-MeLeu-OMe.HC1 (13,15 g, 40,0 mmol) som i trinn ^4) . Produktet ble renset ved silika<g>el-kolonnekromatografi under anvendelse av kloroform og 5% volum/volum metanol i kloroform som oppløsningsmiddel. Utbytte 60%, olje, RfG 0,48, RfP 0,71, RfQ 0,73. ;Trinn (77) ;En oppløsning av Z-Tyr(Bufc)-D-Phe-MeLeu-OMe (6,52 g, 9,76 mmol) og hydrazin-hydrat (97,6 mmol) i metanol (50 ml) ;fikk stå natten over ved romtemperatur. Metanol ble fjernet i vakuum, og hydrazidet ble krystallisert fra metanol/eter, vasket med metanol/vann (1:1 volum/volum) og eter og tørret. ;Utbytte 5,2 g (80%), sm.p. 135°C, RfD 0,75, RfE 0,69, RfF 0,66, RfH 0,79, RfQ 0,73. ;Trinn (78) og ;Som trinn (60) og (6^ . Under opparbeidelsesprosessen falt produktet ut av etylacetat. Det ble frafiltrert, ;vasket med etylacetat og eter og tørret. Utbytte 58,5%, ;sm.p. 145-148°C, RfD 0,72, RfF 0,40, RfH 0,53, RfQ 0,18. ;Eksempel 11 ;Forbindelsen med formel I hvor A er D-Ser (Bu*") ,
B er Leu, E er Azgly og F er NH^ ble fremstilt som angitt i Skjema 7, under anvendelse av reaksjonsbetingelser og opp-arbeidelsesmetoder analoge med de som er beskrevet for tilsvarende koblingsreaksjoner i tidligere eksempler. Produktet hadde samme analytiske karakteristika som det i eksempel 7.
Eksempel 12
Forbindelsen Qlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Bu1) -Leu-Arg-Pro-Azgly-NH^ kan fremstilles ved hydrogenering av forbindelsen Qlu-His-Trp-Ser-Tyr(Bzl)-D-Ser(Bu<fc>)-Leu-Arg(N02)-Pro-Azgly-NH2
i nærvær av palladium-på-trekull katalysator. Ved papir-elektroforese har produktet en R f ved pH 2,1 på 0,94 og R£ ved pH 6,5 på 0,96 (begge i forhold til luliberin), og R^ i opp-løsningsmiddelsystem A på 0,25.
Utgangsmaterialet for dette eksempel kan fremstilles som vist i det følgende skjema 8 hvor R er en bifenylisopropoksy-karbonylgruppe (Bpoc, Heiv. Chem. Acta, 1968, 5_1, 622) eller 9-fluorenyl-metoksykarbonylgruppe (FMOC, J. Amer. Chem. Soc. 1970, 92, 5748).
Trinn kan utføres på samme generelle måte som trinn (^). Trinn kan utføres på samme generelle måte som trinn (^j) . Trinn kan utføres på samme generelle måte som trinn (^6) . Trinn kan utføres på samme generelle måte som trinn (^) . Når R er Bpoc, kan trinn (85) utføres under anvendelse av en fortynnet syre. Når R er FMOC, kan trinn (8^) utføres under anvendelse av en fortynnet base.
Trinn (86) kan utføres på samme generelle måte som trinn (48) .

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt polypeptid med formelen: hvor A er D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser, D-SerfBu<1>), D-Phe, D-Ala eller D-Trp, B er Leu eller MeLeu, E er Azgly og F er et aminoradikal, eller A er Azgly eller Azala, B er Leu, E er en direkte binding og F er et etylaminoradikal; og de farmasøytisk og veterinærmedisinsk godtagbare syre-addisjonssalter derav, karakterisert ved(a) fjernelse av et benzyloksykarbonylradikal fra en NH-gruppe og/eller fjernelse av en nitrogruppe fra Arg-resten og/eller fjernelse av et benzylradikal fra en OH-gruppe i et beskyttet polypeptid, ved hydrogenolyse; (b) fjernelse av et t-butoksykarbonylradikal fra en NH-gruppe og/eller et t-butyl-radikal fra en OH-gruppe i et beskyttet polypeptid, ved behandling med en syre; (c) fjernelse av et benzyloksykarbonyl- eller t-butoksykarbonylradikal fra en NH-gruppe og/eller et t-butyl-radikal fra en OH-gruppe i et beskyttet polypeptid, ved behandling med HBr i eddiksyre; (d) omsetning av Qlu-OH, (ZLlu-His-OH, (Zciu-His-Trp-OH, Qlu-His-Trp-Ser-OH, C~Glu-His-Trp-Ser-Tyr-OH, CjGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH, Cc-lu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-OH, Cciu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-OH eller (Zciu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH eller et passende aktivert derivat av en av disse forbindelser, med henholdsvis H-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-A-B-Arg-Pro-E-F, H-B-Arg-Pro-E-F, H-Arg-Pro-E-F, H-Pro-E-F eller H-Azgly-NH^, eller et passende aktivert derivat av en av disse, ved en standard peptid-koblingsreaksjon; eller (e) omsetning av en karboksylsyre med formelen (ZGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-OH eller et aktivert derivat derav, med ammoniakk eller etylamin.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles
NO822984A 1976-05-11 1982-09-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polypeptider NO149586C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB19327/76A GB1524747A (en) 1976-05-11 1976-05-11 Polypeptide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822984L NO822984L (no) 1977-11-14
NO149586B true NO149586B (no) 1984-02-06
NO149586C NO149586C (no) 1984-05-16

Family

ID=10127509

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771644A NO147304C (no) 1976-05-11 1977-05-10 Polypeptid som har evnen til aa regulere og/eller oeke fruktbarheten hos dyr og/eller aa bedre ufruktbarhet hos menn og kvinner
NO822984A NO149586C (no) 1976-05-11 1982-09-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polypeptider

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO771644A NO147304C (no) 1976-05-11 1977-05-10 Polypeptid som har evnen til aa regulere og/eller oeke fruktbarheten hos dyr og/eller aa bedre ufruktbarhet hos menn og kvinner

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4100274A (no)
JP (1) JPS52136172A (no)
AT (2) AT379400B (no)
AU (1) AU508025B2 (no)
BE (1) BE854467A (no)
BG (1) BG60740B2 (no)
CA (1) CA1101844A (no)
CH (2) CH627151A5 (no)
CS (1) CS199673B2 (no)
DD (1) DD136738A5 (no)
DE (1) DE2720245C2 (no)
DK (1) DK149596C (no)
ES (1) ES458691A1 (no)
FI (1) FI64139C (no)
FR (1) FR2351092A1 (no)
GB (1) GB1524747A (no)
HU (1) HU179990B (no)
IE (1) IE44426B1 (no)
IL (1) IL52014A (no)
NL (2) NL191793C (no)
NO (2) NO147304C (no)
NZ (1) NZ183931A (no)
PL (2) PL104362B1 (no)
SE (2) SE437837B (no)
SU (1) SU910116A3 (no)
YU (1) YU40672B (no)
ZA (1) ZA772433B (no)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234571A (en) * 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
DE3411224A1 (de) * 1984-03-27 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren
US4760053A (en) * 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
US4666885A (en) * 1985-02-08 1987-05-19 Fernand Labrie Combination therapy for treatment of female breast cancer
US4705778A (en) * 1985-10-22 1987-11-10 Sri International Orally active LHRH analogs
JPH0284272U (no) * 1988-12-20 1990-06-29
JP2672677B2 (ja) * 1989-02-09 1997-11-05 タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド Ｌｈｒｈ同族体
ES2077675T3 (es) * 1989-03-10 1995-12-01 Endorecherche Inc Terapia combinada para el tratamiento de enfermedades sensibles a los estrogenos.
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
ATE170753T1 (de) * 1989-07-07 1998-09-15 Endorecherche Inc Androgenderivate zur hemming der aktivität der sexualsteroide
HUT60139A (en) * 1989-07-07 1992-08-28 Endorecherche Inc Process for producing pharmaceutical composition suitable for treating prostate cancer connected with androgen
GB9112859D0 (en) * 1991-06-14 1991-07-31 Ici Plc Peptide process
KR950701527A (ko) * 1992-05-21 1995-04-28 라브리 페르낭 테스토스테론 5α 환원효소 활성 저해제(INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY)
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
US6448031B1 (en) 1996-06-13 2002-09-10 Itoham Foods Inc. Process for producing LH-RH derivatives
US20060025328A1 (en) * 1997-05-28 2006-02-02 Burns Patrick J Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6242421B1 (en) 1997-11-06 2001-06-05 Richard Lloyd Bowen Methods for preventing and treating Alzheimer's disease
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040265285A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-30 Monash University Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration
US20040241842A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-02 Monash University Stimulation of thymus for vaccination development
US20040259803A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Disease prevention by reactivation of the thymus
US20070274946A1 (en) * 1999-04-15 2007-11-29 Norwood Immunoloty, Ltd. Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation
AUPR074500A0 (en) * 2000-10-13 2000-11-09 Monash University Treatment of t cell disorders
US20040258672A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration
US20050020524A1 (en) * 1999-04-15 2005-01-27 Monash University Hematopoietic stem cell gene therapy
ES2154590B1 (es) 1999-05-20 2001-11-01 Lipotec Sa Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida
AR023940A1 (es) 2000-05-03 2002-09-04 Eriochem Sa Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua
DE10032256C2 (de) * 2000-07-03 2003-06-05 Infineon Technologies Ag Chip-ID-Register-Anordnung
US20060088512A1 (en) * 2001-10-15 2006-04-27 Monash University Treatment of T cell disorders
ES2705016T3 (es) 2001-02-19 2019-03-21 Novartis Int Pharmaceutical Ag Derivado de rapamicina para el tratamiento de cáncer de pulmón
BR0209647A (pt) 2001-05-16 2004-07-27 Novartis Ag Combinação que compreende n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
WO2003041739A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticaner agents
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US20030144203A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-31 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
NZ560662A (en) 2002-05-16 2009-09-25 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
EP2959893A1 (en) 2002-12-13 2015-12-30 DURECT Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
GB0320806D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20080279812A1 (en) * 2003-12-05 2008-11-13 Norwood Immunology, Ltd. Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation
KR20080083220A (ko) 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
CN101863971A (zh) * 2004-06-25 2010-10-20 武田药品工业株式会社 转移素衍生物及其用途
PL1809329T3 (pl) 2004-09-17 2012-08-31 Durect Corp Kompozycja znieczulająca zawierająca saib o przedłużonym uwalnianiu do stosowania miejscowego
GB0425854D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MX2007008781A (es) 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
DE602006011099D1 (de) 2005-05-03 2010-01-28 Novetide Ltd Verfahren zur herstellung von peptidderivaten
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
AU2006294850A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novartis Ag Carboxyamine compounds and their use in the treatment of HDAC dependent diseases
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
JP2009536180A (ja) 2006-05-09 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US8337883B2 (en) 2006-11-03 2012-12-25 Durect Corporation Transdermal delivery systems
RU2009134223A (ru) 2007-02-15 2011-03-20 Новартис АГ (CH) Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака
WO2009088414A2 (en) 2007-12-06 2009-07-16 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
EA020114B1 (ru) 2008-03-24 2014-08-29 Новартис Аг Производные арилсульфонамида в качестве ингибиторов матриксной металлопротеазы
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
ES2621141T3 (es) * 2008-11-28 2017-07-03 Novartis Ag Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de Hsp 90 y un inhibidor de mTOR
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
KR101360725B1 (ko) 2009-06-26 2014-02-07 노파르티스 아게 Ｃｙｐ17의 억제제로서의 1,3-이치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
EP2467383A1 (en) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclic oxime compounds
US20120149661A1 (en) 2009-08-26 2012-06-14 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
EP2475668A1 (en) 2009-09-10 2012-07-18 Novartis AG Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
MY156209A (en) 2009-11-04 2016-01-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
EP2509964B1 (en) 2009-12-08 2014-04-30 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
BR112012032189B1 (pt) 2010-06-16 2020-11-03 Endorecherche, Inc usos de um agonista ou antagonista de lhrh em associação com um modulador de receptor de estrogênio seletivo e com um precursor de esteróide sexual para a preparação de uma medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças relacionadas com estrogênio e kits
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
KR20210094672A (ko) 2011-05-16 2021-07-29 젠자임 코포레이션 Ｃｘｃｒ４ 길항제의 용도
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2013001445A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
PL2794600T3 (pl) 2011-12-22 2018-06-29 Novartis Ag Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
CA2859869A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
BR112014015308A2 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
US20130310387A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
CN104520297B (zh) 2012-08-13 2016-08-24 瑞士诺华动物保健有限公司 作为肾酪氨酸激酶抑制剂的双环杂芳基环烷基二胺衍生物
NZ706635A (en) 2012-10-02 2018-08-31 Gilead Sciences Inc Inhibitors of histone demethylases
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
SG11201506717UA (en) 2013-02-27 2015-09-29 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
BR112016003229A8 (pt) 2013-09-22 2020-02-04 Calitor Sciences Llc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
KR20160101027A (ko) 2014-01-15 2016-08-24 노파르티스 아게 제약 조합물
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3126345A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
WO2016033169A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Epitherapeutics Aps Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA3155594A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 S.I.S. Shulov Innovative Science Ltd. Topical anti-aging compositions comprising a tetrapeptide
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914412A (en) * 1973-10-11 1975-10-21 Abbott Lab {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
US4005063A (en) * 1973-10-11 1977-01-25 Abbott Laboratories [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
US3901872A (en) * 1974-03-13 1975-08-26 American Home Prod P-glu-his-trp-ser-tyr-d-pgl-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates
JPS50142563A (no) * 1974-04-26 1975-11-17
US3896104A (en) * 1974-05-22 1975-07-22 American Home Prod P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates
DE2438350C3 (de) * 1974-08-09 1979-06-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US3971737A (en) * 1975-03-24 1976-07-27 American Home Products Corporation [2-Methyl-Ala6 ]LRH
US4024121A (en) * 1976-01-27 1977-05-17 Schally Andrew Victor (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates
US4018726A (en) * 1975-06-12 1977-04-19 Andrew Victor Schally [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US3992530A (en) * 1975-12-08 1976-11-16 American Home Products Corporation [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides

Also Published As

Publication number Publication date
SE437993B (sv) 1985-03-25
US4100274A (en) 1978-07-11
YU117277A (en) 1983-02-28
HU179990B (en) 1983-01-28
NL191793B (nl) 1996-04-01
NO771644L (no) 1977-11-14
FI64139C (fi) 1983-10-10
PL197889A1 (pl) 1978-02-13
IE44426L (en) 1977-11-11
DK149596B (da) 1986-08-04
FR2351092B1 (no) 1980-02-22
IL52014A0 (en) 1977-07-31
AT365562B (de) 1982-01-25
NL7705130A (nl) 1977-11-15
PL104362B1 (pl) 1979-08-31
DK207977A (da) 1977-11-12
DK149596C (da) 1987-01-05
IL52014A (en) 1979-11-30
FR2351092A1 (fr) 1977-12-09
JPS6113480B2 (no) 1986-04-14
NO149586C (no) 1984-05-16
CH627151A5 (no) 1981-12-31
CS199673B2 (en) 1980-07-31
ATA335877A (de) 1985-05-15
GB1524747A (en) 1978-09-13
CA1101844A (en) 1981-05-26
AU508025B2 (en) 1980-03-06
JPS52136172A (en) 1977-11-14
NO147304B (no) 1982-12-06
FI771480A (no) 1977-11-12
SE437837B (sv) 1985-03-18
BG60740B2 (bg) 1996-01-31
DD136738A5 (de) 1979-07-25
YU40672B (en) 1986-04-30
CH629475A5 (de) 1982-04-30
AU2468177A (en) 1978-11-02
DE2720245A1 (de) 1977-11-24
ES458691A1 (es) 1978-08-16
SE7705432L (sv) 1977-11-12
ATA217979A (de) 1981-06-15
SE8007763L (sv) 1980-11-05
NO822984L (no) 1977-11-14
NL970002I1 (nl) 1997-03-03
BE854467A (fr) 1977-11-10
NL970002I2 (nl) 1997-05-01
IE44426B1 (en) 1981-11-18
SU910116A3 (ru) 1982-02-28
FI64139B (fi) 1983-06-30
NO147304C (no) 1983-03-16
PL108860B1 (en) 1980-05-31
AT379400B (de) 1985-12-27
ZA772433B (en) 1978-03-29
NL191793C (nl) 1996-08-02
DE2720245C2 (de) 1986-09-25
NZ183931A (en) 1979-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO149586B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polypeptider
FI60553C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat
FI71567B (fi) Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat
US4218439A (en) Peptide which inhibits gonadal function
NO301014B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptid- og decapeptidanaloger av LHRH
NO834404L (no) Nonapeptid- og dekapeptid-analoger av lhrh med befruktningshindrende virkning
DK149046B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af lhrh-analoge nonapeptid- ogdecapeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US4431635A (en) LH-RH Antagonists
US4215038A (en) Peptides which inhibit gonadal function
EP0081877B1 (en) Lh-rh antagonists
US4124703A (en) Luliberin analogs
CA1268897A (en) Gonadoliberin derivatives and process for the preparation thereof
HU185427B (en) Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone
HU194913B (en) Process for producing novel gonadoliberin derivatives containing in the sixth position aromatic amino carboxylic acid and medical preparations containing these compounds
SE461042B (sv) Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider
Dutta et al. Polypeptides. Part 15. Synthesis and biological activity of α-aza-analogues of luliberin modified in positions 6 and 10
GB2125408A (en) Luteinizing and follicle-stimulating hormones releasing factor analogs
CA1298683C (en) Therapeutic decapeptides
HU187503B (en) Process for preparing gonadoliberine derivatives containing beta-aspartyl group
US3767639A (en) Process for the preparation of secretin
DK149272B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af lhrh-analoge nona- eller decapeptider eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf
Inouye et al. Synthesis of Corticotropin Peptides. X. The Synthesis of ACTH (1–18)–OH, ACTH (1–18)–NH2 and ACTH (1–19)–NH2
FI75579B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar polypeptid.
CS199674B2 (cs) Způsob výroby polypeptidů
FEHRENTZ et al. Solution synthesis of antigenic and inhibiting peptides of the human renin prosegment‐1: [Tyr 47, Nle 53] preprorenin‐(47–60) peptide methyl ester