DK149596B - Lh-rh-analoge nona- eller decapeptider, syreadditionssalte deraf og veterinaert middel til anvendelse til regulering og/eller forbedring af dyrs reproduktion - Google Patents
Lh-rh-analoge nona- eller decapeptider, syreadditionssalte deraf og veterinaert middel til anvendelse til regulering og/eller forbedring af dyrs reproduktion Download PDFInfo
- Publication number
- DK149596B DK149596B DK207977AA DK207977A DK149596B DK 149596 B DK149596 B DK 149596B DK 207977A A DK207977A A DK 207977AA DK 207977 A DK207977 A DK 207977A DK 149596 B DK149596 B DK 149596B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mmol
- methanol
- solution
- tyr
- dimethylformamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Description
149536
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte nona- og deca= peptider og veterinært anvendelige syreadditionssalte deraf, som har luliberinagonistegenskaber, og veterinært middel til anvendelse til regulering og/eller forbedring af dyrs reproduktion. Luliberin ar det internationale anerkendte trivialnavn for IH-RF (frigørende faktor for luteiniserenåe hormon) (J.Biol.Chgm., 1975, 250, 3215).
Det er kendt (Dutte, Furr, Giles og Morley, Clinical Endocrinology, 1976,5, Supplement, side 291s-298s), at substition af α-aza-amino-syrer i stillingerne 6 eller lo i luliberin frembringer forbindelser, som ear mindre kraftige end stammolekylet i deres evne til at frigøre luteiniserende hormon (LH) fra hypofysen., og fra Biochem. Biophys.
Res. Commun., 49 (1972) 863-869, og 67 (1975) 576-581, at ombytning af Gly·^ med ethylamino i LH-RH og' i visse af dens analoge, hvori Gly^ også er ble.vet erstattet med andre aminosyrer, kan resultere i enten større eller mindre evne til at frigøre LH sammenlignet med den tilsvarende Gly^ s tamforbindelse. Det har nu vist sig, at substitution af azaglycin i stilling 10 kombineret med substition af forskellige D-α-aminosyrer i stilling 6 i luliberin eller substitution af azaglycin eller azalanin i stilling 6 kombineret med erstatning af det endestillede glycinamid med et ethylaminoradikal i luliberin frem- 2 149596 bringer forbindelser, som er mere aktive end luliberin og til dels
C
også end luliberin, hvori Gly er udskiftet med forskellige D-a-aminosyrer,. i deres evne til at frigøre.luteiniserende hormon.
5 Ifølge opfindelsen angives nona- og decapeptider med den almene formel:
PyrGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F I
hvor A er D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser(But) eller D-Phe., B er-Leu eller MeLeu, E er Azgly, og F er et aminaradikal, eller A er Azgly eller Azala, B er Leu, E er en direkte binding, og F er et ethylaminoradikal, og de veterinært anvendelige syreadditionssalte deraf.
15 I ovenstående formel I og i hele den foreliggende beskrivelse er amino= syreresterne betegnet ved deres standardforkortelser (Pure and Applied Chemistry, 197^? ^0, 317-331)« En α-aza-aminosyrerest er en, hvori a-CH i en aminosyre er blevet erstattet med nitrogen. Forkortelsen for en α-aza-aminosyre er afledt af forkortelsen for den tilsvarende amino= 20 syre ved at indsætte forstavelsen "Az". Azgly er således aza-glycin, og Azala er azalanin. Hvor konfigurationen af en given aminosyre ikke er angivet, har denne aminosyre (bortset fra α-aza-amihosyrerne, som ikke indeholder noget asymmetrisk centrum ved siden af carboxygruppen) den naturlige L-konfiguration, 25
Specielle gruppec forbindelser inden for forbindelserne ifølge opfindelsen er følgende:
De hvori A er D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser(But) eller D-Phe, B er Leu 30 eller MeLeu, E er Azgly, og F er et aminoradikal.
De hvori A er Azgly eller Azala, B er Leu, E er en direkte binding, og F er et ethylaminoradikal.
35 De hvori A er D-Tyr (Me), D-SeriBu*1) eller D-Phe, B er Leu eller MeLeu, E er Azgly, og F er et aminoradikal.
10
De tre foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen bar følgende struk turer : 3 U9596
PyrGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Azgly-NHp 5
PyrGlu-Hi s-Tr p-Ser-Tyr-D-Tyr (Me) -Leu-Arg-Pr o-Azgly-NHg
PyrGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Bu^) -Leu-Ar g-Pr o-Azgly-NHg -*·® Et særligt ''veterinært anvendeligt syreadditionssalt ifølge opfindelsen er f.eks. et hydrochlorid, phosphat, citrat eller acetat.
Polypeptideme ifølge opfindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåder, 15 der er kendt i°-sig selv til fremstilling, af kemisk analoge forbindelser for eksempel ϋ (a) Fjernelse af en eller flere sædvanlige peptidbeskyttende grupper 20 fra et beskyttet polypeptid til dannelse af forbindelsen af formlen 1$ (b) reaktion af PyrGlu-OH, PyrGlu-His-OH, PyrGlu-His-Trp-OH, PyrGlu-His-Trp-Ser-OH, : Pyr Glu-His-Trp-Ser-Tyr-OH, PyrGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH, PyrGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-OH, 2^ PyrGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg'-OH eller
PyrGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH eller et egnet aktiveret derivat af en af disse med henholdsvis 30 H-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F, H-B-Arg-Pro-E-F, H-Arg-Pro-E-F, H-Pro-E-F eller H-Azgly-NH2 35 eller et egnet aktiveret derivat af et af disse ved en standardpep= tidkoblingsreaktion, eller (c) reaktion af en carboxylsyre med formlen 40 PyrGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-OH jj 149596 M- eller et aktiveret derivat deraf med ammoniak eller ethylamin.
Ved fremgangsmåden (a) kan der være lige så mange beskyttende grupper i udgangsmaterialet som der er radikaler, der kan kræve beskyttelse, 5 f.eks. nogle eller alle de radikaler, der eksisterer i produktet som frie OH-radikaler eller basiske NH radikaler.
Ved fremgangsmåden (a) kan den eller de beskyttende grupper være de, der er beskrevet i standardlærebøger om peptidkemi, f.eks. M. Bodansky 10 og M.A. Ondetti, "Peptide Synthesis", Interscience, New York, 1966, kapitel IV, F.M. Finn og K. Hofmann, "The Proteins", bind II, redigeret af H. Neurath og R.L. Hill, Academic Press Inc., New York, 1976, side 106, "Amino-acids, Peptides and Proteins" (Specialist Periodical Reports), The Chemical Society, London, bind 1 til 8. Forskellige frem-15 gangsmåder til fjernelse af de beskyttende grupper er også beskrevet i disse bøger.
Ved fremgangsmåden (a) er en særlig nyttig NH beskyttende gruppe benzyloxycarbonylradikalet og en særlig nyttig OH-beskyttende gruppe 2Q er benzylradikalet. Begge disse grupper kan let fjernes ved hydrogeno= lyse, f.eks. i nærværelse af en katalysator af palladium på trækul.
Ved fremgangsmåden (a) er en anden særligt nyttig NH-beskyttende gruppe t-butoxyearbonylradikalet, og en anden særlig nyttig OH-beskyttende 25 gruppe er t-butylradikalet. Begge disse grupper kan let fjernes ved behandling med en syre, såsom saltsyre eller trifluoreddikesyre.
Ved fremgangsmåden (a) er en anden særligt nyttig NH-beskyttende gruppe benzyloxycarbonyl eller t-butoxycarbonyIradikalet, og en særlig nyttig OH-beskyttende gruppe er t-butylradikalet. Disse beskyttende grupper kan let fjernes ved behandling med HBr i eddikesyre.
Til fremgangsmåden (b) kan anvendes enhver af standardpeptidkoblings-reaktionerne, f.eks. de, der er beskrevet i en standardlærebog om pep= tidkemi, f.eks. ovennævnte lærebog af Bodansky og Ondetti, kapitel V, og ovennævnte bind 1 til 8 af Specialist Periodical Reports of the Chemical Society.
Ved fremgangsmåden (b) er en speciel koblingsreaktion en azidkobling, ^ en aktiv esterkobling eller en kobling, der indebærer N,N1-dicyklo= 149596 5 hexylcarbodiimid og 1-hydroxybenzotriazol. En foretrukken koblingsreaktion er en azidkobling, og især en sådan kobling, som danner His-Trp eller Ser-Tyr peptidbindingen.
5 Ved fremgangsmåde (c) er et egnet aktiveret derivat af udgangsmaterialet, f.eks. en ester eller et anhydrid. Hvor det drejer sig om et aktiveret derivat, kan reaktionen udføres ved at bringe det aktiverede derivat i berøring med ammoniak eller ethylamin i nærværelse af et fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel. I de tilfælde, hvor udgangsmateria-10 1st er den frie syre af formlen II, bevirkes reaktionen med ammoniak eller ethylamin bekvemt med et standardpeptidkoblingsreagens, såsom N ,N1 -dicyklohexylcarbodiimid.
Udgangsmaterialerne til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan 15 fremstilles ud fra kendte forbindelser ved standardpeptidkoblingsreak-tioner, standardpeptidbeskyttelsesreaktioner og standardreaktioner til fjernelse af beskyttelse fra peptid, der er velkendt for fagfolk, f.eks. som vist i eksemplerne 1 til 10.
20 Som oven for nævnt har forbindelserne Ifølge' opfindelsen luliberinagonist-egenskaber, dvs. de efterligner virkningerne af luliberin, et naturligt hormon, der udskilles af hypothalamus, som virker på hypofysen og bringer denne til at frigøre luteiniserende hormon (LH) og follikel-stimulerende hormon (FSH). Disse to hypofysehormoner indgår i regule-25 ring af reproduktive processer, idet sidstnævnte FSH virker på ovarierne til fremme af modning af follikler, og førstnævnte LH til inducering af ovulation. Forbindelserne af formlen I er uventet kraftigere end lu= liberin derés evne til at frigøre LH og er derfor nyttige til. regulering og/eller forbedring af reproduktion hos dyr. De er særlig nyttige ved 3Q avl af store husdyr under anøstrus og i enhver kunstig avlssituation til regulering af ovulationstiden mere nøjagtigt.
Luliberinagonistvirkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen kan på-35 vises, f.eks. ved deres evne. til at inducere ovulation hos androgen- steriliserede rotter i konstant østrus eller ved deres evne til at frigøre LH og FSH målt ved dobbelt antistofradioimmunobestemmelse i blodplasma hos umodne hanrotter eller i blodplasma af anøstrus eller di= østrus hunfår.
Ovennævnte prøve på androgensteriliserede rotter udføres som følger: 40 149596 6
Androgensteriliserede hunrotter fremstillet ved behandling af 3, ^ og 5 dage gamle rotter med 100 ug -.testosteronpropionat udviser et udstrøget vaginalpræparat med vedvarende østrus og talrige præovula-toriske follikler i ovarierne. Administration af luliberin og aktive 5 analoge bevirker frigørelse af en ovulatorisk bølge af LH og FSH, som kan bedømmes ved tilstedeværelsen af æg i æggelederne og frisk corpora lutea i ovarierne.
Alle forbindelserne, der er eksemplificeret i den foreliggende be-10 skrivelse, er mere aktive end luliberin i deres evne til at inducere ovulation i rotter med konstant østrus og udviser desuden ingen giftige virkninger, når de doseres i mindst fire gange deres minimale aktive dosis. Specielt er de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen, de der er beskrevet i eksemplerne 3, 4 og 5 , ca. ethundrede gange 15 så aktive som luliberin, og de udviser ingen giftvirkninger, når de doseres i hundrede gange deres minimalt effektive dosis.
Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen sammenlignet med luliberin ved den ovenfor beskrevne prøve er vist i følgende tabel.
20 ” 7 149596
rn X O O O O O
jj g O O U3 O O
φ Η H OO'tfC'lC'jHHH
Η > φ I I I I I I 1 > Μ Λ
•H fl) Ή "31 CN O O O O O
4J4JH o o oo m m
X G β HH
Η H
(D
d C! d) jl| (D oinoor" o r- oo oo oro oo oo H o t" o m o m o o oroo o
β H HHHHHHH
>
O
cK> \ (!) O) Ό rø β 0)
(1) H β XS
m a ο'βΛ '^•^'ϊ’ΓΟνΟ ΓΟΓΟ ΓΟΓΟ voro Γ0«3 ΓΟΓΟ ro ΓΟ χ] ΟΛ ^ ΓΟ C5 ΓΟ ^ ΓΟ ΓΊ ΓΟΟ (Ο Ο ΓΟ (Ν ΓΟΟ ΓΟΟ Λ! id Η Η Φ ιΰ <d ft Ρ5 4J -μ I β β jxj id cd 0 _____________________ £ id ία) mn fji +) in omomc>jHmm M +) o id o in n om miN in n voro ho ho a· coO mc^Hom miN oo oo oo oo oo 1 HM *»-*.Η0ΙΝΗ 00 00 00 - * - -
f£) 0) \ OOO *· *> »> > s*. kk *· OO OO
I O ft OO OO OO OO OO
rfi Q β I "" β >i J---—— - E-< i m m
β KW
Q) CN) CN
m CMOUdaCNCNOJO) i feKKttiaaiwww ^ sssssszzs β E-i I-------- “ >1 >1 >1 >1 >? S*
£j Η Η Η Η Η H
K m O i i ft ft ft ft ft
I N N N N N
3 c c C < o β-------—--- >1 ft β β β β β β β β CQQ) φ φ Φ Φ (1) <D 0 (β ιβ ιβ Η ιβ ιβ ι—! ιβ φ α> - _ a a_ φ Λ φ >1 <β X +J -β -ο >ι HHft^J^ft^ <; Η CD <0 I *§· S I S· ϋ n n Ω β β Q β <! C >i φ >i ____A S__å_ M '—« β β •Η Η β 0) Φ ft Λ g ·Η HCNro^mmr^ φ Η 0) β X Η Η “ 8 149596
Opfindelsen angår endvidere et veterinært middel-til anvendelse til regulering og/eller forbedring af dyrs reproduktion, hvilket middel er ejendommelig ved, at det indeholder et polypeptid ifølge opfindelsen sammen med et veterinært anvendeligt fortyndingsmiddel eller bærestof.
5
Midlet ifølge opfindelsen kan f.eks. være i en form egnet til oral administration eller administration i kindhalen, f.eks. en tablet, kapsel, opløsning eller suspension til nasal administration, f.eks. snus, næse-sprøjtevæske eller næsedråber til vaginal eller rektal administration, 10 f.eks. et suppositorium, eller parenteral administration, f.eks. en steril injicerbar opløsning eller suspension.
Generelt kan de ovennævnte midler fremstilles på enhver bekvem måde under anvendelse af sædvanlige hjælpestoffer. Hvor det drejer sig om 15 et middel til oral administration, kan det dog være bekvemt, at midlet indeholder et overtræk til beskyttelse af den aktive bestanddel poly= peptidet mod indvirkning af enzymer i maven.
20 Et foretrukket middel ifølge opfindelsen er et, der er egnet til oral administration i enhedsdosisform, f.eks. en tablet, kapsel, stor dosis eller pille, der indeholder fra 2,5 til 500 mg og fortrinsvis 10 til 100 mg, polypeptid i hver enhedsdosis, eller en, der er egnet til parenteral administration, som indeholder fra 5 Ug til 1 mg polypeptid 25 pr. ml og fortrinsvis 10 ug til 100 ug polypeptid pr. ml opløsning.
Et parenteralt middel er fortrinsvis en opløsning i isotonisk saltopløsning eller isotonisk dextrose, eventuelt med en stødpude, der giver en pH-værdi på 5 til 9· Alternativt kan. det parenterale middel 3q være et, der er egnet til langsom frigørelse, i hvilket tilfælde mængden af polypeptid pr. enhedsdosis i almindelighed er større end den, der kræves, når der anvendes et sædvanligt injicerbart præparat. Et foretrukket præparat til langsom parenteral frigivelse indeholder fra 100 ug til 1,0 mg polypeptid pr. enhedsdosis.
35 149596 9
Midlet ifølge opfindelsen administreres normalt således, at en daglig oral dosis er fra 50 ug pr. kg til 20 mg pr, kg, og en daglig parenteral dosis, f.eks. ved intravenøs subkutan eller intramuskulær injektion eller infusion, er fra 0,2 ug pr, kg til 100 ug pr, kg. Ved 5 administration via slimhinderne vil doserne ligene imellem de, der er anført ovenfor for oral og parenteral administration.
Opfindelsen illustreres, af følgende eksemp'léf. ' 10 I eksemplerne refererer R^ til opstigende tyndtlagskromatografi (t.l.c.) på silicagelplader (kiselgel 0). Opløsningsmiddelsysternerne anvendt til denne kromatografi var butan-1-o1/eddikesyre/vand (^:1:5 v/v) (R^A), butan-1-ol/eddikesyre/vand/pyridin (15:3:12:10 v/v) (RfB), butan-2-ol/ 3% w/v vandig ammoniak (3:1 v/v) (RfC), acetonitril/vand (3:1 v/v) 15 (Pi£D), acetone/chloroform (1:1 v/v) (R^E), chloroform/ethanol (l:*f v/v) (RfF), cyklohexan/ethylacetat (1:1 v/v) (R^G), cyklohexan/ethylacetat/ methanol (1:1:1 v/v) (R^H), chloroform/methano1/vand (11:8:2 v/v) (RfK), chloroform/methanolr(19:1 v/v) (R^P) og chloroform/methano1 (9:1 v/v) (R^Q). I alle tilfælde blev plader undersøgt under U.V. lys og behandlet 20 med fluorescamin, ninhydrin og chlor/stivelse/iodidsreagenser. Medmindre andet er anført, indebærer nævnelse af en Rj, at der blev afsløret en enkelt plet ved disse metoder.
Syrehydrolysater af alle produkterne beskrevet i den foreliggende be-skrivelse blev fremstillet ved at opvarme peptidet eller det beskyttede peptid med 6N saltsyre indeholdende 1% w/v phenol i et tillukket evakueret rør i 16 timer til 100°C. Aminosyresammensætningen af hvert hydrolysat blev bestemt med LoCarte aminosyreanalysator, og i hvert tilfælde var den i overensstemmelse med den forventede sammensætning.
30 Udtrykket "oparbejdet på sædvanlig måde" anvendt i eksemplerne indebærer, at efter reaktionen blev en eventuel fast rest fjernet ved filtrering, filtratet inddampet til tørhed under ^0°0, remanensen i ethyl= acetat blev vasket med en 20% citronsyreopløsning, vand, mættet natrium= bicarbonatopløsning og vand, tørret over vandfri natriumsulfat og 35 ethylacetaten afdampet i vakuum, således at forbindelsen blev tilbage.
Eksembel 1 til J .
Syntese af 1-·ρντοκ1ηί8ΐηΕΐ-υ-Μ8ί1άν1-1-^νρϊορ^1-1-8θΓν1-1-ίντθ8ν1-A-L-leucvl-L-arginvl-L-brolvl-E-F. Almen fremgangsmåde (m) (skema 1 og 21.
149596 ίο
Til en afkølet (0°C) og omrørt suspension af L-pyroglutamyl-L-histidin= hydrazid (0,2 mmol) i 0,9 ml dimethylformamid og 0,7 ml dimethylsulf= oxid blev der sat 5,7^ chlorbrinte i dioxan (0,8 mmol). Der fremkom en klar opløsning efter 5 minutters kraftig omrøring. Opløsningen blev af-5 kølet til -20°C, 0,22 mmol t-butylnitrit blev tilsat, og omrøringen blev fortsat i 25 minutter. -Temperaturen blev så nedsat til -30°C, og opløsningen blev neutraliseret ved tilsætning af 0,8 mmol triethyl= amin. En forud afkølet (-20°C) blanding af L-tryptophyl-L-seryl-L-tryrosyl-A-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-E-F dihydrochlorid (0,1 mmol, 10 fremkommet ved hydrogenolyse af ΪΓ-benzyloxycarbonylderivatet i 80$ v/v vandig metbanol indeholdende to ækvivalenter chlorbrinte over 5% w/w palladium på trækul i 16 timer), og 0,1 mmol triethylamin i 1 ml dimethylformamid blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt i 2k timer ved b°C. Dimethylformamid blev afdampet i vakuum, og remanensen 15 blev kromatograferet på Sephadex LH-20 under anvendelse af dimethyl= formamid som eluant. Peptidhydrochloridet blev yderligere renset ved adskillende kromatografi på Sephadex G-25 under anvendelse af opløsning smiddelsy s ternet n-butano1/eddikesyre/vand/pyridin (5:1:5:1 v/v).
20 Syntese af L--pvroglutamvl-Ii-histidvl-Ii-trvptophvl-L-servl-Ii-tvrosvl-A-B-Ii-arginvl-D-prolvl-azaglvcinamid. Almen fremgangsmåde (n) (skema 1,. k og 5) .
0,2 mmol L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-serinhydrazid blev 25 opløst i dime thylf ormamid (*f ml) og blev omdannet til azidet som beskrevet i fremgangsmåde (m). Det blev koblet, som beskrevet i fremgangsmåde (m), med L-tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-prolyl-azaglyeinamidhydro= chlorid (0,l5 mmol), fremstillet ved katalytisk reduktion af N-benzyl= oxycarbony1-0-benzyl-L-tyr osy1-A-L-leucyl-N^-ni tr o -L-arginyl-L-prolyl-3q azaglycinamid i 80% v/v vandig methanol i 20 timer over 5% w/w palladium på trækul, og slutproduktet, som hydrochloridet,' blev renset som ovenfor.
Syntese af L-Ovroglutamvl-D-histidvl-D-tryptoOhyl-D-servl-L-tvrosvl- A-B-Ii-arginvl-Ii-prolvl-azaglvcinamid. Almen fremgangsmåde (o) (skema Jo og 6).
j·
En opløsning af det beskyttede decapeptidderivat (med D-Ser(Bu ) i stilling 6 eller Tyr(Bu^) i stilling 5) (50 mg) blev opløst i 90% v/v van- 149596 11 dig trifluoreddikesyre (5 ml). Ire dråber β-mercaptoethanol blev tilsat, og opløsningen blev henstillet ved stuetemperatur i 4-5 minutter. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og remanensen blev frysetørret én gang af vand og to gange af t-butanol. ·'- 5
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstillet ved en af disse tre almene fremgangsmåder er anført i eksemplerne 1 til 7 i følgende tabel.
12 149596 CO o ΙΛ 1Λ 1Λ J1 <5 CM cO CM CM CM no οΟ »V ØS. ψκ . *Ν· ·ν C* Ρ5 οοοοοοο '-Ν d Ή
Fh Φ ,Ω •Η ΙΓΝ Η ** οΟ Η ft. νΟ [ft Ο d νο ο ο ift οο ο οο σ\ *S fN *N. rv »«» c»
Φ lx! ft ft O O O O O
tQ i—% ft Φ ·Η Fh -P o
ft TJ
0 rH---——" -,---.— .
Fh O
-P S id Fh Φ o ft ft φ H
Fh ft ~ 00 ft- CM „d* ΡΓ !ft •h'-'CM σ\ ο o o\ o co co O, «%. *v «s- r'
d ft S Ο Ο Η Ο Ο Ο O
ft Pi ft Φ +3
-P
>1 lr\ CM O lr\ ft Ώ vO
,0¾¾. (M i J· ft CO -d" CM
i=> 1 ~
CO
M
d
Cti • ω ft Sø ε £ d d d o d Φ Φ ts
rft P-IOCC
d ft B
Eh______ "ltv ir\
j-|—I HH
ft cm cm cm cm cm cm cm ο ο K Ed id id id h ft m m s s s s s k a a 0 __i i_ M ^ S "
Ph >5 ft ft ft H
1 ft ft ft fctf) Ctfl
p pq I I M ω M N N
Μ CQ CO CQ ο) «ή pjJ__<d <ai <ai I---g g ffl φ Φ I d d d d d ft ft «djpq φφφφφφφ
l ft ft ft ft ft S S
ft --—-
Eh ^ -p ^ I Φ d Φ a sms <U <j V-X 'w' « ft d Φ Fh Fh Φ Fh J* ftt—l^iftOjdft ft Μ ιί ft eh to ft eh
M CQ CQ I I I I I
EH <tJ<;QOQPQ
•Η φ ffl ft .
L S Ph 3 <d d ft cm co ir> vo r-~ O to fi id
ft H
13 149596
Udgangsmaterialerne til brug i ovenstående fremgangsmåder kan fås som anført i følgende skemaer 1 og 2 (fremgangsmåde (m)), skema 3, *+ og !? (fremgangsmåde (n)) og skema b og 6 (fremgangsmåde (o)).
5 I disse skemaer anvendes følgende forkortelser: OCp = 2, 5‘trichlorpheny lester,
Bzl = benzyl, Z = benzyloxycarbonyl, 10 Boc = t-butoxycarbonyl, og DMF = dimetbylformamid.
Tallene i cirkler refererer til det særlige trin, der er tale om.
15 149596 14
g 8 I8 88I88S
1X1 CO @ C0 (0) 3 0 © c?g <? og3 * * * + ω_gsy, ak_ ««v π\ k ~J 3 3 “ * “ <\j ΛΙ^ v£v g i 1 -r s ® © a-3-(—Η---^-- o
II
O
o o Q O O _ m « o pi £ rt < «-φ «-f “-f §*· Jf I----- % s© s® 5® ©1© t, nB®^ ©3 Θ N S « « 3 ^ CQCj ffN fflyj CQy. CiX^jiXS^pKj___ro CO CO to CO ISJ CO CO Cd K -~- © „r. Θ I ω f, Éj i 1 aT© 5 <D c
CO--—-------- -H
C
» CO
'<§)©© I
£ S ~ s-(-H—I I f— =5 to N CO CO CO . S 0£ '—-*
J» C
å å i © n S o S Sj >.
g-J----£ I ©
ffi N
^ < ® © : 3 , _ C3_ I---- ‘ &-! ft 149596 15
CM CM CM CM CM _CM CM CM ^M CM
s.—4_j—3—3—h—3—3—3—μ—! t<J * < a a (§) d) £ —1—1—^—------ N " © ® c^S sb s * +„ +„ *. ♦„ M SS| ZN "x "V "s ”\ \ a ,· 3 I ________ a-—I———-- CM CM CM ffi « * f ® < j ® © ©
^ 3 3 N
fe «V| «yj fly g\[___
CM CM CM CM CM W
f ® i «. $ § I =f - <5-1------- a * © © Φ £-:-1-^^-1-^-1- CM CM CM CM CM Μ
^CM
£----1—i—I—1— a a. ® © 3 § o ___1 __ ' M-------- >1
Pc 16 149596
. <\J <M CM OJ CM CM JlM
S'g§gg§S§S
&0 I
«-1------
< K
a VMj \£y 0 o ^ δ-1—------ 1— » n = (§) © OJ OJ CM _CM +
O a O O Q +„ M
1 _^ s\| 2\| 2\ g\a\ § 8 æ a a 3 I I__J--j—^-- a g I ! ® ® ®.___ n ^ @ ® d)
iH pt H rH r-\ *H
N ry n n N N
p s$ °\ m\| “\[ i N CO IS3 tO 60 a
* $ i i '( f I
OoSo“2 -4C
&-1-----— a x ® © |__Jj_^_____ n to a g· n © © 3_-1-1-1-4----f
a oT
' g ® © (D ° no ^ H j u_1------ >1 ft .
18 1Λ9596
OJ CM CM C\J
WWW® » S * ω-—---- <c © O--------------—----- u ft
C\J ' OJ
o o + + »_ B\ g\_^_N, c*
W
OJ
Φ 0) Φ $ S
S S s s s I f iJ _____________ IΛ --------
*“©©©©©© I
5 k u o t>> 1__________ EH ---- p ώ n a
rH a Η Η Η H
8 8 S a S 8 i \| \ \_\_^___ E-t ώ p
N N IS] IS! W
OJ
.a s a .* 85 85 <u ---------- to a k----- © m •H — - -~ a i3
rH
"Ο----—--- >1 ft 149596 17 ..-
CU CM CU OJ
μ g g g? . a a a a
Pi hO _______-___ N - " < © 0 _ -____ U-—-- CL,
CM CM
O O + + M_ gv g\ *\ a\.
a 3
CM
w ω g S S j§ ^ s q ο o a a 1 .1__ —---—
g®_©_©_©_©_©___ I
“ i i ir® © © © s , \f a\ % m\ *)\__
Eh N
N CM CM CM W
CM
5 N\ a s u ___i_L_ Q> ---------“---— CO ^
P
3 ca >-/ 0) w
CL ______I
U---- Q
EH
© .·'? 03 >3
•H _.----------EH
W-----— I
Q
il 3 .
Γ^\ o ______ u -- :x.
PM
149596 20
Trin 0 . R-benzyloxycarbonyl-L-prolin (19,9!+ g, 80 mmol) og N-methyl= morpholin (8,8 ml, 80 mmol) blev opløst i tør tetrahydrofuran (200 ml) og opløsningen blev afkølet til -20°C. Ethylchlorformiat (7,15 ml, 76 mmol) blev tilsat dråbevis, og efter 2 minutters omrøring blev en 5 forud afkølet (-20°C) 70$ vandig opløsning af ethylamin (20 ml, 300 mmol) tilsat, og omrøringen blev fortsat i 18 timer ved *Λί. Reaktionsblandingen blev oparbejdet på sædvanlig måde, og remanensen blev krystalliseret af ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C). Udbytte 12,97 g (58,7$), smeltepunkt 107-108°C, Ζ_α_7{^ -*6,88° 10 . (c = 1 i methanol), R^D 0,69, RfE 0,53, R^F 0,^7, RfH 0,62, R^P 0,57, R^Q 0,66.
Trin © . Katalytisk reduktion over 5$ Pd/C i vandig ethanol indeholdende et ækvivalent chlorbrinte i 5 timer ved stuetemperatur.
15
Trin (5) . En opløsning af R-t-butoxycarbonyl-N^-nitro-L-arginin (13,5 g, *+2,3 mmol), L-prolinethylamidhydrochlorid (7,15 g, b-7 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (11,5 g, 85 mmol) og triethylamin (6,58 ml, k-7 mmol) i DMF blev afkølet til 0°C, og der blev tilsat dicyklohexyl= 2q carbodiimid (9,13 g, mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt nat ten over ved ^0C, filtreret for at fjerne det faste materiale, og filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev skilt -mellem ethylacetat og vand ved en modstrømsfordeling (k- overføringer). De vandige faser blev forenet, inddampet til tørhed, og remanensen blev skilt mellem n-butanol og 5$ v/v vandig eddikesyre ved modstrømsfordeling (12 overførseler). Det rå peptid fremkommet ved inddampning af de forenede n-butanolfaser blev renset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af 5$ v/v methanol i chloroform og 10% v/v methanol i chloroform som elueringsmidler. De produktholdige fraktioner 20 blev forenet, inddampet til tørhed, og en vandig opløsning af remanensen blev ledet gennem en anionbytter (AG 1-X2) søjle til fjernelse af ^-t-butoxycarbonyl-N^-nitroarginin. Søjlen blev så vasket med vand, og de forenede vandige faser og vaskevæskerne blev frysetørret til dannelse af azapeptidderivatet, udbytte 16,67 g (89$), smeltepunkt 35 10 9-111 °C under de komponering, ]_ a-39,0° (a'= li methanol),
RfA 0,62, RfB 0,7^, RfC 0,59, RfD 0,70, RfE 0,20, RfF 0,60, RfH 0,61, RfK 0,85, RfQ 0,13.
Trin @ . N-t-butoxycarbonylderivat blev opløst i ethylacetat og be- . handlet med 3N HC1 i ethylacetatopløsning (4· ækvivalenter) i 1 time 40 19 149536
CM CM CM CM CM
w w w £ g ^ 53 æ s z ss
rH
M -------
N
<
(D
O ______-—-------1------ u ft — OJ .
§ +w +W W
bO ____\ \ \ \ k - < ffi
CM
*r< 3 å å å s § 2 ο ο ο ο s s J I i I ______ 0) ——I---- S J.
(g)©®©©® _ « 0) w ε
Λ O <D
pH_____ I.— .--- I 00
° W
ta ta .p -p -P -P -P -P +1 2 3 >> —-- ^ ti w ta ta ta ta
OJ
W ro g 53 k ___—---- <u '
0Q
ft ___ |5 - “ ” ‘ " © 03 ______ •H — '* * _____ w γτΙ _ ______ C5 __- ------ 2 k - 3 >1 ft 149596 22 L-arginyl-L-prolinethylamidhydrochlorid (0,836 g, 2,2 mmol) og tri= ethylamin (1,½) ml, 10,2 mmol) 1 dimethyIformamid (10 ml) blev tilsat, Reaktionsblandingen blev omrørt ved -10°C i 1 time og ved *f°C i *f8 timer. Den blev oparbejdet på sædvanlig måde, og pentapeptid= 5 derivatet blev renset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform, og 3$ v/v methanol i chloroform som eluerings-midler, udbytte 0,695 g (38,5$), RfA 0,71, RfB 0,72, RfC 0,8½
Trin (il) (R=H). Katalytisk reduktion med 5$ w/vr palladium på træ-10 kul i 80% v/v vandig eddikesyre indeholdende to ækvivalenter chlor= brinte.
Trin Ο . Til en kraftigt omrørt og afkølet (-20°C) opløsning af N-benzyloxycarbonyl-L-tryptophan (33,8½ g, 100 mmol) og N-methyl= 15 morpholin (11,0 ml,100 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml), blev der sat ethylchlorformiat (9,0 ml, 9? mmol). Efter 2 minutter blev der tilsat en forud afkølet (-20°C) opløsning af L-serinmethylesterhydro= chlorid (17,10 g, 110 mmol) og N-methylmorpholin (12,1 ml, 110 mmol) i dimethylformamid (l50 ml), og omrøringen blev fortsat ved -20°C i 20 30 minutter og ved stuetemperatur i 3 timer. Sædvanlig oparbejdning gav en olie. To krystallisationer af ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) gav dipeptidderivatet (30,53 g, 69,5$), smeltepunkt 1^0,5-1^0, ]_ -22,13° (c = 1,½ i dimethylformamid).
25 Trin (n) Foregående ester (30,53 g, 69,5 mmol) blev opløst i metha= nol (l liter), og der blev tilsat en 62$ -w/v opløsning af hydrazin= hydrat (15 ml). Efter 16 timer blev hydrazidet opsamlet, vasket med methanol og ether og omkrystalliseret af varm ethanol (23,18 g, 75,8$), smeltepunkt 178-179°c, L α_/ρ^ -25,27° (c = 1 i dimethylformamid) 3Q RfD 0,65, RfE 0,20, RfF 0^3, RfH 0,50.
Trin @ og (ffi .. 6,02N chlorbrinte i dioxan (0,77 ml, ^6½ mmol) blev sat til en afkølet (-20°C) og omrørt opløsning af N-benzyloxy= carbonyl-L-tryptophyl-L-serinhydrazid (0,502 g, 1,16 mmol) i dimethyl= 35 formamid (5 ml) efterfulgt af t-butylnitrit (0,1½ ml, 1,22 mmol). Efter 30 minutter blev opløsningen afkølet til -30°C og blev neutraliseret ved tilsætning af triethylamin (0,65 ml, ^65 mmol). En forud afkølet (_20°C) blanding af L-tyrosylazaglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin= ethylamiddihydrochlorid (0,5½7 g, 0,77 mmol), og triethylamin (0,108 40 ml, 0,77 mmol) i dimethylformamid (5 ml) blev tilsat, og omrøringen 21 149596 ved stuetemperatur.
Trin © (R=H). En opløsning af t-butoxycarbonylhydrazid (2,90 g, 22 mmol) og N-benzyloxycarbonyl-0-benzyl-L-tyrosin-2,lf,5-trichlor= phenylester (11,71 g, 20 mmol) i dimethylformamid (tø ml) blev holdt natten over ved stuetemperatur. Oparbejdning på sædvanlig måde efterfulgt af omkrystallisation af remanensen af ether/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) gav det beskyttede hydrazid som et hvidt pulver 3,tø g (67$), smeltepunkt 126-127°C, ]_ α_/ψ -13,2° (c = 1 i methanol), RfD 0,82, RfE 0,65, Rf3? 0,63, RfH 0,70.
Trin © (R=H). l-(N-benzyloxyearbonyl-0-benzyl-L-tyrosyl)-2-t-but= oxycarbonylhydrazid (5,19 g, 10 mmol) blev opløst i ethylacetat (50 ml), og blev behandlet med 5N chlorbrinte i ethylacetat (8 ml, tø mmol) i en time ved stuetemperatur. Ethylacetat blev fjernet i vakuum, og hydrochloridet blev filtreret med ether og tørret.
Trin (?) (R=H). Ovennævnte hydrochlorid blev optaget i tetrahydrofuran (75 ml), og der blev tilsat triethylamin (1,15 g, 8 mmol) efterfulgt 1 af H-earbonyl-L-leucinmethylester (1,36 g, 8 mmol). Efter 16 timer ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen oparbejdet på sædvanlig måde, og remanensen blev omkrystalliseret af ethylacetat/petroleums= ether (kogepunkt 60-80°C) til dannelse af azatripeptidderivatet, 57 g (77,7%), smeltepunkt 156-157°C, J_ a_7^ -10,3° (c = 1 i metha= 5 nol), RfD 0,81, RfE 0,tø, RfP 0,26, RfQ 0,tø.
Trin (8) . Hydrazinhydrat (5 ml, 100 mmol) blev sat til en opløsning af Ν-benzyloxycarbonyl-O-benzy 1-L-tyrosylazaglycyl-L-leucinmethy 1= ester (2,95 g, 5 mmol) i methanol (50 ml). Efter 2 timer ved stue-3 temperatur blev hydrazidet fældet med vand og omkrystalliseret af methanol/ether, udbytte 2,7^ g (92,8%), smeltepunkt 169-170°C, 2_ α_7^ -9,05° (c = 1 i dimethylformamid), RfA 0,76, R^B 0,75, RfC 0,73, RfD 0,63, RfF 0,60, RfH 0,55.
5 Trin @ og @ (R=H), N-benzyloxycarbonyl-0-benzyl-L-tyrosyl-aza= glycyl-L-leucihhydrazid (1,18 g, 2,0 mmol) blev opløst i dimethylform= amid (10 ml), og efter afkøling af opløsningen til -20°C blev der tilsat en 5,tøM opløsning af chlorbrinte i dioxan (l,tø ml, 8 mmol) efterfulgt af t-butylnitrit (0,25 ml, 2,2 mmol). Efter 5 minutter blev op-0 løsningen afkølet til -30°C, og en forud afkølet blanding af N^-nitro- 24 149506 duktet også blev renset ved gelfiltrering på Sephadex LH-20 i di= me thy lf ormamid efter sø j le kromatografi på silicagel, udbytte 63 $, /a_7j^ -24,76° (c - 0,8 i methanol), RfA 0,58, RfC 0,42, RfD 0,65,
RfK 0,95.
5
Trin (2¾ . Til en omrørt og afkølet (0°C) suspension af N-benzyloxy= carbonyl-L-prolin (24,9 g, 100 mmol), semicarbazidhydrochlorid (11,2 g, 100 mmol) og triethylamin (14,5 ml, 100 mmol) i dimethylformamid (200 ml), blev der sat dicyklohexylcarbodiimid (20,6 g, 100 mmol), 10 og omrøringen blev fortsat i 16 timer ved 4°C. Dicyklohexylurinstof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til et lille rumfang. 200 ml vand blev tilsat, og opløsningen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). Produktet udfældede af den vandige opløsning på ca, 1 time. Omkrystallisation af vandig methanol gav dipeptid= 15 amidet (16,5 g, 53,9$), smeltepunkt 189-190°C, /7)77^-43,6° (c = 1,4 i dimethylformamid), R^D 0,54, R^F 0,52, R^H 0,38, R^K 0,78.
Trin @ . Katalytisk reduktion over 5$ w/w palladium på trækul i 80% v/v vandig dimethylformamid i seks timer ved stuetemperatur i 20 nærværelse af to ækvivalenter chlorbrinte.
Trin (£7) . Ethylchlorformiat (2,83 ml, 29,5 mmol) blev sat til en opløsning af N-benzyloxycarbonyl-L-leucin (8,24 g, 31 mmol) og tri= ethylamin (4,55 ml, 32,5 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved -10 til 25 -15°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 minutter ved denne tempera tur og blev så hældt i en kraftigt omrørt opløsning af N^i-nitro-L-arginin (5,79 g, 31 mmol) i 2N natriumhydroxid (15,5 ml, 31 mmol) og dimethylformamid (50 ml) ved -10°C. Omrøring blev fortsat ved -10°C i 30 minutter og derpå ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidler-30 ne blev fjernet i vakuum, og remanensen blev fordelt mellem ethyls acetat (50 ml) og vand (50 ml). Den vandige fase blev fraskilt og ekstraheret med yderligere to portioner ethylacetat. De forenede organiske faser blev vasket én gang til med vand (25 ml) og kasseret.
De forenede vandige faser blev syrnet med mættet citronsyreopløsning 35 og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Ethylacetatekstrakterne blev forenet, vasket med vand, tørret (l^SO^) og inddampet til tørhed, Omkrystallisation af remanensen af ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) gav dipeptidet (8,98 g, 62$), smeltepunkt 150-165°C under dekomponering, 40
Trin fe8) . En opløsning af N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-R^-nitro)- 23 149596 blev fortsat i 1 time ved -20°C og i M3 timer ved ^C. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet inddampet til tørhed i vakuum.
Det rå peptid blev renset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform, 10$ v/v methanol i chloroform, og en blanding af chloroform, methanol og vand (11:8:2 v/v) som elueringsmidier, udbytte 0^2¼ g (52,9$), L -16,8¼0 (c = 1,5 i methanol), R^A
0,61, RfC 0,36, RfD 0,67, RfK 0,90.
Trin @ (R=Me). Som trin (¾ udbytte 66$, smeltepunkt 102-10¼¾, i Γν-J^ -15,5° (c = 1 i methanol), RfD 0,76, RfE 0,68, RfF 0,76,
RfH 0,7¼.
Trin (R=Me). Som trin © .
> Trin (20) (R=Me). Som trin © , udbytte 93$, smeltepunkt l¼5-l¼60C, Ζ~α_7{Ρ+8,7° (c = 1,2 i methanol), RfA 0,88, RfB 0,88, RfC 0,83,
RfD 0,80, RfE 0,59, RfF 0,78, RfH 0,73.
Trin (2l) . Bi natriumhydroxid (12 ml, 12 mmol) blev sat til en omrørt ) opløsning af N-benzyloxycarbonyl-0-benzyl-L-tyrosyl-azalanyl-L-leucin= methylester (2^1 g, ¼ mmol) i methanol (36 ml) ved stuetemperatur, og omrøringen blev fortsat i 3 timer. Methanol blev fjernet i vakuum, og- en vandig opløsning (M) ml) af remanensen blev syrnet med citron= syre (pH 3) og ekstraheret med ethylacetat. Efter vask af ethylacetat= 5 ekstrakten med vand og tørring (liTagSO^), blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen i en blanding af dimethylformamid og vand (3;2 v/v, 200 ml) blev ført på en søjle af AG 1 X-2 harpiks (100 ml). Søjlen blev vasket med ovennævnte opløsningsmiddel (50 ml), og tripeptidet blev elueret med 0,2M eddikesyre i dimethylformamid-vand (3:2 v/v), 0 De tripeptidholdige fraktioner blev forenet, inddampet i vakuum, og remanensen tritureret med ether og opsamlet, 1,22 g (5l,7$\ smeltepunkt 195°C under de komponering, J_ -25,¼° (c = 1 i dimethyl= formamid), 5 Trin @ (R^te). Som trin @ , udbytte ¼3$, Z"aJ7^ -25,9° (c = 1 i methanol), R^A 0,72, R^B 0,76, R^C 0,85.
Trin (23) (R=Me). Som trin ^Ll) .
q Trin @ (R=Me), Samme som trin med undtagelse af, at slutpro- 149596 til tørhed i vakuum. Remanensen blev fyldt på en silicagelsøjle, og søjlen blev elueret med 5$ v/v methanol i chloroform, 10$ v/v metha= nol i chloroform og en blanding af chloroform, methanol og vand (11*8:2 v/v). De produktholdige fraktioner blev forenet og inddampet,
5 og peptidet blev kromatograferet igen på en silicagelsø jle under an-vendelse af acetonitril/vand (3:1 v/v) som elueringsmiddel, udbytte 890 mg (*+6,*+$), -^5,7° (c = 1,1 i methanol), RfA 0,5**, RfB
0,69, RfC O,in.
]_q Trin © , Som trin (li) .
Trin © . Som trin (^5), udbytte ^3$, L oc_/^ -^1,^° (c - 1,3 i methanol), R^A 0,80, R^C 0,V7, R^D 0,65, R^K 0,95.
15 Trin @ . Som trin ©, udbytte 69$, smeltepunkt 135°C, RfA 0,^9,
RfB 0,65, RfC 0,^6, RfD 0,6*+, RfF 0,35, HfH 0,19, RfK 0,86.
Trin 0) . Som trin © - 20 Trin © (A=D-Phe). En opløsning af N-benzyloxycarbonyl-D-phenyl= alanin (7,i+l g, 2^,8 mmol) og L-leucinmethylester (3,62 g, 25 mmol) i 100 ml ethylacetat blev afkølet til 0°C, og der blev tilsat dicyk= lohexylcarbodiimid (5,15 g, 25 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved ^°0. Den sædvanlige oparbejdning efterfulgt af om-25 krystallisation af remanensen af ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) gav dipeptidet (9,1 g, 86$), smeltepunkt 123-12^°0, L a_/^ -18,7° (c = 2,1 i methanol), R^D 0,76, R^E 0,65, R^F 0,7^,
HfH 0,73, 30 Trin © (A=D-Phe). Katalytisk reduktion over 5$ w/w palladium på trækul i ethanol indeholdende et ækvivalent hydrogenchlorid i 5 timer.
Trin Q) (A=D-Ph'e) .· Til en omrørt opløsning af N-benzyloxycarbonyl- 0-benzyl-L-tyrosin-2,*f,5-trichlorphenylester (1+,89 g, 8,36 mmol) og 22 D-phenylalanyl-L-leucinmethylesterhydrochlorid (2,5 g, 7,6 mmol) i dimethylformamid, blev der sat triethylamin (1,1 ml, 7,6 mmol),og omrøringen blev fortsat natten over ved stuetemperatur, Triethylamin= hydrochlorid blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Omkrystallisation af remanensen af vandig methanol gav tripep= tidderivatet, 3,6 g (69,7$), smeltepunkt 183-18^0, RfD 0,82, R^E 0,69, RfH 0,78, RfP 0,71, RfQ 0,82.
25 149S96 L-arginin (9,2 g, 20 mmol), L-prolylazaglycinamidhydrochlorid (^,2 g, 20 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (5,*+ g, UO mmol) og triethylamin (3 ml, 20 mmol) i dimethylformamid (200 ml) blev afkølet til 0°C, og der blev tilsat dicyklohexylearbodiimid (8,2 g, tø mmol), Reaktionsblan-dingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Dicyklohexylurin= stof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til tørhed. Omkrystallisation af remanensen af methanol-ether gav tetrapep= tidderivatet (12,2 g, 98,3$), smeltepunkt 88-90°C, J_ a_-30,2° (c = 1,6 i dimethylformamid), R^D 0,57, 0,tø, B^H 0,26, R^K 0,63.
Trin (ø) . Hydrogenering over 5$ w/w palladium på trækul i vandig ethanol i 16 timer i nærværelse af to ækvivalenter hydrogenchlorid.
Trin . N-benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin-2 ,if, 5-trichlorphe= nylester (6,tøft- g, 11,0 mmol) og D-alaninmethylesterhydrochlorid (1,396 g, 10 mmol) blev opløst i dimethylformamid (50 ml), og der blev sat triethylamin (1,¼ ml, 10,0 mmol) til opløsningen, som blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev oparbejdet på sædvanlig måde, og remanensen blev omkrystalliseret af varm ethyl= acetat og gav 3,782 g, 77,2$ af den beskyttede dipeptidmethylester, smeltepunkt 163 °C, Z α_/ρ -12,8¼0 (c = 1,1 i dime thylf ormamid).
Trin M- . N-benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-alaninmethylester • (3^35 g, 7,0 mmol) blev opløst i varm methanol (tøO ml), og opløsningen blev behandlet med 62$ w/v hydrazinhydrat (10 ml, 120 mmol), og blandingen blev henstillet ved 25°C natten over, Hydrazidet blev frafiltreret, vasket med methanol og ether og krystalliseret to gange af kogende methanol, udbytte 3,068 g, 89,2$, smeltepunkt 217°C, Z a_-20,¼¼0 (c = 1,1 i dime thylf ormamid) R^A 0,73, RfB 0,75,
RfC 0,67, RfD 0,70, RfE 0,50, RfF 0,5^ RfH 0,67, RfK 0,85, RfQ 0,25.
Trin (0 og (0 , Til et afkølet (-20°C) og omrørt opløsning af N-benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-alaninhydrazid (1,18 g, 2,¼ mmol) blev der sat en 6,02 M opløsning af hydrogenchlorid i dioxan (1,6 ml, 9,6 mmol) efterfulgt af t-butylnitrit (0,29 ml, 2,52 mmol). Efter 15 minutter blev der tilsat en forud afkølet (-20°C) opløsning af.L-leucyl-L-arginyl-L-prolylazaglycinamiddihydrochlorid (1,03 g, 2,0 mmol) og triethylamin (1,62 ml, 11,6 mmol) i dimethylformamid (l5 ml). Omrøringen blev fortsat ved i 2¼ timer. Triethylamin= hydrochlorid blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet 28 149596 med hydrazinhydrat (100 mmol) i ^ timer. Dimethylformamid blev fjernet i vakuum, og remanensen blev tritureret med ethanol, opsamlet, vasket med ethanol og ether og tørret (88,2$), smeltepunkt 18^ -I89°c, RfA 0,18, RfB 0,??, RfC 0,39, RfD 0,27, RfK 0,58.
5
Trin @ (A=D-Trp), Dicyklohexylcarbodiimid (^,87 g, 23,6 mmol) blev sat til en opløsning af R-benzyloxycarbonyl-D-tryptophan (7,27 g, 21,5 mmol), leueinmethylester (3,12 g, 21,5 mmol) og l-hydroxy= benzotriazol (5,8 g, *+3 mmol) i dimethylformamid (50 ml) ved 0°C.
10 Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og blev oparbejdet på sædvanlig måde. Omkrystallisation af ethylacetat/ petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) gav dipeptidderivatet (9,55 g), som udviste spor af urenheder ved tyndtlagskromatografi. Det blev renset ved søjlekromatografi på silicagel (300 g) ved anvendelse af 15 chloroform og 5$ v/v methanol i chloroform som elueringsmidier. Udbytte 9,18 g (91,7$), smeltepunkt l5l-l53°C, R^A 0,8^, R^B 0,80,
RfC 0,86, RfD 0,78, RfE 0,61, RfF 0,68, RfH 0,73, RfP 0,55, RfQ 0,73.
Trin (53) (A=D-Trn). Katalytisk reduktion i 80$ v/v vandig dimethyl= 20 formamid over 5$ w/w palladium på trækul i 5 timer.
.Trin €2) (A=D-Trn). En opløsning af N-benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin-2,i+,5-trichlorphenylester (11,69 g. 20 mmol), D-tryptophyl-L-leucinmethylester (6,28 g, 19 mmol) i dimethylformamid (100 ml) blev 25 omrørt ved stuetemperatur i 60 timer. Reaktionsblandingen blev oparbejdet på sædvanlig måde, og remanensen blev krystalliseret af ethyl= acetat/petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) til dannelse af tripep= tidderivatet, 8,52 g (62,5$), smeltepunkt 165-166°C, R^A 0,78, R^B 0,73, RfC 0,8·+, RfD 0,80, RfE 0,62, RfF 0,70, RfH 0,76, RfP 0,58, 30 RfQ 0,68.
Trin (53) (A=D-Trp). En opløsning af N-benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosy1-D-tryptophyl-L-leueinmethylester (7,26 g, 10,1 mmol) i en blanding af methanol (200 ml) og dimethylformamid (50 ml) blev be-35 handlet med hydrazinhydrat (lOO mmol) ved stuetemperatur. Efter 2b timer blev opløsningen koncentreret (ca. 30 ml), og der blev tilsat 500 ml vand. Tripeptidhydrazidet blev opsamlet, vasket med vand, methanol/ether (lj^f v/v) og ether og tørret, 6,86 g (9*+56$), smelte1-punkt 200-202°C, RfA 0,90, RfB 0,95, RfC 0,90, RfD 0,7b, RfQ 0,59.
40 149596 27
Trin (A=D-Phe)» En opløsning af foregående methylester (3,*4-2 g, 5,0*4- mmol) og hydrazinhydrat (60 mmol) i dimethylformamid (30 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer, koncentreret til et lille rumfang, og hydrazidet blev udfældet ved tilsætning af vand (5°0 ml). Det blev opsamlet, vasket med vand, methanol/ether (l:*f v/v) og ether og tørret. Udbytte 2,9*4- g (85,9$), smeltepunkt 179“180°C, R^A 0,81, RfB 0,79, RfC 0,88, RfD 0,69, RfE 0,49, RfF 0,65, HfH 0,67,
RfP 0,25, RfQ 0,57.
Trin *f*f og *f5 (A=D-Phe). En opløsning af 6,02 M hydrogenchlorid i dioxan (1,83 ml, 11 mmol) blev sat til en opløsning af N-benzyloxy= carbony1-0-benzyl-L-tyrosyl-D-phenylalanyl-L-leucinhydrazid (1,86 g, 2,75 mmol) i dimethylformamid (5 ml) ved -20°C efterfulgt af t-butyl= nitrit (0,33 ml, 2,89 mmol). Efter 2 minutter blev tilsat en forud afkølet (~20°C) opløsning af triethylamin (1,89 ml, 13,5 mmol) og U“i-nitro-E-arginyl-L-prolylazaglycinamidhydrochlorid (1,02 g, 2,5 mmol) i dimethylformamid (10 ml), og reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved 4°C, og sædvanlig oparbejdning gav hexapeptidderivatet, som blev yderligere renset ved søjlekromatografi på silicagel (120 g) under anvendelse af 5$ v/v methanol i chloroform, 10$ v/v methanol i chloroform og en blanding af chloroform/methanol/vand (11:8:2 v/v) som elueringsmidler, udbytte 0,7*4- g (29,3$), smeltepunkt 137-139°C, RfA 0,68, RfB 0,72, RfC 0,58, RfD 0,62, RfH 0,39, RfK 0,95.
i
Trin ® ,.©..... _2g_ fis) .. L-pyroglutamyl-L-histidinhydrazid (10 mmol) blev omdannet til azidet som beskrevet i den almene fremgangsmåde (m) og blev koblet med L-tryptophyl-L-serinmethylester (li mmol fremstillet ved hydrogenering af U-benzyloxycarbonylderivatet over 5$ w/w * palladium på trækul i dimethylformamid) ved -10°C i 30 minutter og ved 4°C i 24 timer, Triethylaminhydrochloridet blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til tørhed. Det rå peptid blev renset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af 10$ v/v methanol i chloroform, 20$ v/v methanol i chloroform og en blanding af chloro= 5 form/methanol/vand (11:8:2 v/v) som elueringsmidier, udbytte 7°$, smeltepunkt l42-l45°C under de komponering, RfA 0,39, RfB 0,72, R^C 0,4-5, RfD 0,48, RfK 0,61.
Trin @ . L-pyr oglutamy1-L-his tidy1-L-tryp tophyl-L-serinme thyle s ter 0 (5,4 mmol) blev opløst i dimethylformamid (70 ml) og blev behandlet -30 149596
Trin @ og (63) (A=D-Tyr(Me)) . Hydrazidet fra trin (59) (3,5*+, 5,0 mmol) blev opløst i DMF (10 ml), og den omrørte opløsning blev afkølet til -20°C. 5,92M HC1 i dioxan (3,38 ml, 20 mmol) blev tilsat efterfulgt af t-butylnitrit (0,6 ml, 5,25 mmol). Efter 2 minutter 5 blev der tilsat en forud afkølet opløsning af H-Arg(N02)-Pro-Azgly-NHgjHCl (2,0^ g, 5 mmol) og triethylamin (3,55 ml, 25 mmol) i DMF (10 ml), og omrøringen blev fortsat natten over ved V°C. Reaktionsblandingen blev oparbejdet på sædvanlig måde, og det rå produkt blev renset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af chloro= 10 form, 5% v/v methanol i chloroform og 10# v/v methanol i chloroform som elueringsmidler, Udbytte 3,72 g (7°,9#), R^A- 0,6^, R^B 0,72,
RfC 0,55, RfD 0,6.6, RfF 0,1*0, RfH 0,52.
Trin (62) (A=D-Ser(Bu^)). Som trin (56), Produktet blev krystalliseret 15 af vandig methanol. Udbytte 90,^#, smeltepunkt 107-108°C, RfD 0,80,
RfE 0,68, RfF 0,73, RfH 0,72, RfP 0,72, RfQ 0,7**.
Trin (A=D-Ser(Bu^)). Katalytisk reduktion over 5# w/w palladium på trækul i IMF-vand (8:2) i fem timer, 20
Trin @ (A=D-Ser(Bu’t)). En opløsning af Z-Tyr (Bzl)-OCp (19,17 g, 32,7 mmol) o% H-D-SertBuU-Leu-OMe (32,7 mmol) i DMF (100 ml) blev henstillet ved stuetemperatur i 72 timer. Sædvanlig oparbejdning gav et fast stof, der blev opsamlet, vasket med ether og tørret. Udbytte 25 17,6 g (79,**#), smeltepunkt 135-137°C, RfD 0,80, RfH 0,77, RfQ 0,81.
Trin (65) (A=D-Ser(Bu^)). Som trin (^). Omkrystalliseret af vandig methanol. Udbytte 56,2#, smeltepunkt 13*t-136°C, RfD 0,66, R^H 0,6^·, R^ Q 0,6*+, 30
Trin (66) og (&% (A=D-Ser(But)), Som trin (βθ) og (6l) . Produktet blev renset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform og 5# v/v methanol i chloroform som elueringsmidler, Udbytte 38,5#, smeltepunkt lte-lif50C, RfA 0,6**, RfB 0,71, RfC 0,55, 35 RfD 0,65, RfF 0,1*6, RfH 0,1*3, RfQ 0,16.
Trin @ (A=D-Tyr(Me)). Dicyklohexylcarbodiimid (5,13 g, 2^,9 mmol) blev sat til en afkølet (0°C) og omrørt opløsning af Z-D-Tyr(Me)-OH (22,6 mmol), H-MeLeu-OMe,HBr (5,98 g, 2^,9 mmol), triethylamin (3,5 4q ml, 2*f,9 mmol) og 1-hydroxybenzotriazol (6,12 g, ^5,2 mmol) i DMF
(50 ml), og omrøringen blev fortsat natten over ved l*0C. Reaktions- 29 149536
Trin og (A=D-Trp). En omrørt og afkølet (-20°C) opløsning af IF-benzyloxycarbonyl-0-benzyl-Ii-tyrosyl-D-tryptophyl-Ii-leucin= hydrazid (1,97 g, 2-,75 mmol) i dime thy If ormamid (10 ml) blev behandlet med en 6,0214 opløsning af hydrogenchlorid i dioxan (1,83 ml, 11 mmol) efterfulgt af t-butylnitrit (0,33 ml, 2,89 mmol). Efter 2 minutter blev der tilsat en forud afkølet (-20°C) opløsning af N6*7-nitro-L-arginyl-L-prolylazaglye inami dhydr o chlor i d (1,02 g, 2,5 mmol) og triethylamin (1,89 ml, .13,5 mmol) i dimethylformamid (10 ml), og reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved Vu. Den blev oparbejdet på sædvanlig måde, og remanensen (1,27 g) blev påført på en søjle af silicagel (230 g), og søjlen blev elueret med chloroform, og 5$ v/v methanol i chloroform. Udbytte 0,91 g (3*+,^$), smeltepunkt 139-1^0°C under dekomponering, R^A 0,67, RfB 0,72, RfC 0,58, R^D 0,62, RfH 0,3^, RfK 0,95.
Trin @ (A=D-Tyr(Me)), En opløsning af Z-D-Tyr(Me)-OH (3,17 g, 9,6^-11^3101), &“lfiu-CMe,HCl (1,92 g, 10,6 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (2,6 g, 19,2 mmol) og triethylamin (1,6 ml, 11 mmol) i dimethylform= amid (30 ml) blev afkølet til 0°C, og der blev tilsat N,N'-dicyklo= 1 hexylcarbodiimid (2,29 g, 11,1 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved ^°0 og derefter oparbejdet på sædvanlig måde. Omkrystallisation af varm cyklohexan gav det beskyttede dipeptidderivat. Udbytte l,kl g (95,2$), RfD 0,83, RfE 0,69, RfP 0,72, RfQ 0,76.
i Trin CA=D-Tyr(Me)). Katalytisk reduktion over 5$ w/w palladium på trækul i methanol/dimethylformamid/vand (8:1:1) indeholdende 1,2 ækvivalenter hydrogenchlorid i tre timer.
Trin JsL (A=D-Tyr(Me)). En opløsning af Z-Tyr (Bzl)-OCp (8,2 mmol), i fi-D-Tyr(Me)-Leu-Offe, HC1 (8,2 mmol) og triethylamin (8,2 mmol) i dimethyl= formamid (60 ml) blev omrørt natten over ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen blev så oparbejdet på sædvanlig måde. Produktet blev filtreret med ether, vasket med ether og tørret. Udbytte 81,2$, smeltepunkt 191-192°C, RfD 0,85, RfE 0,73, RfF 0,72, RfQ 0,78.
)
Trin (A=D-Tyr(Me)). Hydrazinhydrat (12,9 mmol) blev sat til en opløsning af Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-Leu-OMe (*f,59 g, 6,^ mmol) i di= methylformamid (25 ml) og methanol (50 ml), og reaktionsblandingen blev henstillet natten over ved stuetemperatur. Methanol blev fjernet I i vakuum, og produktet blev fældet med vand, opsamlet, vasket med vand og tørret, smeltepunkt 212-213°C, R^E 0,^9, RfF 0,66, R^H 0,69, RfQ 0,70.
31 149596 blandingen blev oparbejdet på sædvanlig måde, og produktet blev renset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform som opløsningsmiddel. Udbytte 55,2$, olie, R^D 0,83, R^E 0,78, RfH 0,79, RfP o,8o, RfQ 0,79.
Trin (A=D-Tyr(Me)), Katalytisk reduktion over 5$ w/w palladium på trækul i methanol/vand (8:2 v/v) indeholdende et ækvivalent hydro= genchlorid i seks timer, ^ Trin (to) (A=D-Tyr (Me)). Som trin (ø) . Produktet blev renset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af ether som opløsningsmiddel.
Trin (0) (A=D-Tyr(Me)). En opløsning af Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-MeLeu-15 OMe (*+,85 g, 6,69 mmol) og hydrazinhydrat (120,7 mmol) i methanol (150 ml) blev henstillet natten over ved stuetemperatur. Hydrazidet blev fældet ved tilsætning af vand, opsamlet og krystalliseret af methanol/vand. Udbytte 91,1$, smeltepunkt 129-131°C, RfD 0,79, RfE 0,60, RfF 0,68, RfH 0,73, RfQ 0,77-
Trin (få og (0) (A=D-Tyr(Me)). Som trin (δθ) og (6l), Omkrystalliseret af methanol/ether, udbytte 23,8$, smeltepunkt ΐ52-ΐ5^°0, R^A 0,67, RfB 0,68, Rfc 0,58, RfD 0,59, RfH 0,50, RfK 0,9^, RfQ 0,35.
Trin (få , Ethylchlorformiat (1,8 ml, 18 mmol) blev sat til en afkølet (-15°C) og omrørt opløsning af Z-D-Phe-OH (5,99 g, 20 mmol) og N-methyl= morpholin (2,2 ml, 20 mmol) i DMF (60 ml). Efter 2 minutter blev tilsat en forud afkølet (-15°C) opløsning af H-MeLeu-0Me,HBr (^+,8 g, 20 mmol) og triethylamin (2,8 ml, 20 mmol) i DMF (20 ml), og reaktionsblandingen blev omrørt i 3° minutter ved 0°C og natten over ved stuetemperatur. Den blev oparbejdet på sædvanlig måde. Udbytte 7,5^ (90$), olie.
Trin , Katalytisk reduktion over 5$ w/w palladium på trækul i methanol indeholdende et ækvivalent hydrogenchlorid i tre timer.
35
Trin (7¾ , Fremstillet ved kobling af Z-Tyr(But)-0H (16,02 g, ^3,2 mmol) og H-D-Phe-MeLeu-OMe,HC1 (13,15 g, ^0,0 mmol) som i trin 7^ . Produktet blev renset ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af chloroform og 5$ v/v methanol i chloroform som opløsnings-^ middel. Udbytte 60$, olie, R^G 0,Μ3, R^P 0,71, RfQ 0,73.
32 149596
Trin . En opløsning af Z-TyrCBu^-D-Phe-MeLeu-OMe (6,52 g, 9,76 mmol) og hydrazinhydrat (97,6 mmol) i methanol (50 ml) blev henstillet natten over ved stuetemperatur. Methanol blev fjernet i vakuum, og hydrazidet blev krystalliseret af methanol/ether, vasket med metha= 5 nol/vand (lrl v/v) og ether og tørret. Udbytte 5,2 g (80%), smeltepunkt 135°c, RfD 0,75, RfE 0,69, RfF o,66, RfH 0,79, RfQ 0,73.
Trin @ og ^o) . Som trin (6θ) og , Under oparbejdningen udfældede produktet af ethylacetat. Det blev frafiltreret, vasket med 10 ethylacetat og ether og tørret. Udbytte 58,5$, smeltepunkt 1^5-1^^, RfD 0,72, RfF 0,k0, RfH 0,53, RfQ 0,l8,
Eksempel 8.
15 Forbindelsen af formlen I, hvori A er D-Ser(Bu^), B er Leu, E
er Azgly, og F er blev fremstillet som vist i skema 7 under anvendelse af reaktionsbetingelser og oparbejdningsmetoder analoge med de, der er beskrevet for de tilsvarende koblingsreaktioner i de foregående eksempler. Produktet havde samme analytiske egen-20 skaber som det i eks. 5. Udbytte 42,6%.
v 14:9596 33 tf g" >s Γ~ί to N ----'---—-- <
EC
CM
JJH
0) (D <D CD <U Q) S
§§§ίί§§!ΐεΡ 2-1-----I___
Ph I .
EC
CM CM CM CM
§KOQQ+ + + + +
(3¾ !3 S EC EC EC EC EC
»__\ \ \ _\ \ x \ \ Λ < · ’
o o EC
¢8 (8 2p 3 il-------
N
m Τ' & § °?------x
Q CQ
i-1 H
N N
CQ CQ. - £_N \[_____
N N
&_______ 00 a £----- 00 3¾ 3 H_________
O
k ft
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK469983A DK149272C (da) | 1976-05-11 | 1983-10-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lhrh-analoge nona- eller decapeptider eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1932776 | 1976-05-11 | ||
GB19327/76A GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1976-05-11 | Polypeptide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK207977A DK207977A (da) | 1977-11-12 |
DK149596B true DK149596B (da) | 1986-08-04 |
DK149596C DK149596C (da) | 1987-01-05 |
Family
ID=10127509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK207977A DK149596C (da) | 1976-05-11 | 1977-05-11 | Lh-rh-analoge nona- eller decapeptider, syreadditionssalte deraf og veterinaert middel til anvendelse til regulering og/eller forbedring af dyrs reproduktion |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4100274A (da) |
JP (1) | JPS52136172A (da) |
AT (2) | AT379400B (da) |
AU (1) | AU508025B2 (da) |
BE (1) | BE854467A (da) |
BG (1) | BG60740B2 (da) |
CA (1) | CA1101844A (da) |
CH (2) | CH627151A5 (da) |
CS (1) | CS199673B2 (da) |
DD (1) | DD136738A5 (da) |
DE (1) | DE2720245C2 (da) |
DK (1) | DK149596C (da) |
ES (1) | ES458691A1 (da) |
FI (1) | FI64139C (da) |
FR (1) | FR2351092A1 (da) |
GB (1) | GB1524747A (da) |
HU (1) | HU179990B (da) |
IE (1) | IE44426B1 (da) |
IL (1) | IL52014A (da) |
NL (2) | NL191793C (da) |
NO (2) | NO147304C (da) |
NZ (1) | NZ183931A (da) |
PL (2) | PL104362B1 (da) |
SE (2) | SE437837B (da) |
SU (1) | SU910116A3 (da) |
YU (1) | YU40672B (da) |
ZA (1) | ZA772433B (da) |
Families Citing this family (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
DE3411224A1 (de) * | 1984-03-27 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren |
US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
US4705778A (en) * | 1985-10-22 | 1987-11-10 | Sri International | Orally active LHRH analogs |
JPH0284272U (da) * | 1988-12-20 | 1990-06-29 | ||
JP2672677B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-11-05 | タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Lhrh同族体 |
US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
JP2959838B2 (ja) * | 1989-03-10 | 1999-10-06 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | エストロゲン感受性疾患の治療のための組合せ療法 |
DK0595796T3 (da) * | 1989-07-07 | 2003-05-05 | Endorech Inc | Fremgangsmåde til behandling af androgen-relaterede sygdomme |
KR0181264B1 (ko) * | 1989-07-07 | 1999-03-20 | 라브리 페르낭 | 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체 |
GB9112859D0 (en) * | 1991-06-14 | 1991-07-31 | Ici Plc | Peptide process |
UA35589C2 (uk) * | 1992-05-21 | 2001-04-16 | Андорешерш Інк. | ІНГІБІТОРИ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ АКТИВНОСТІ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ |
US7833543B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
EP1008656A4 (en) | 1996-06-13 | 2000-09-20 | Itoham Foods Inc | METHOD FOR PRODUCING LH-RH DERIVATIVES |
US20060025328A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Burns Patrick J | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6051558A (en) * | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6242421B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-06-05 | Richard Lloyd Bowen | Methods for preventing and treating Alzheimer's disease |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
ES2154590B1 (es) | 1999-05-20 | 2001-11-01 | Lipotec Sa | Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida |
AR023940A1 (es) | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
DE10032256C2 (de) * | 2000-07-03 | 2003-06-05 | Infineon Technologies Ag | Chip-ID-Register-Anordnung |
US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
RU2322981C2 (ru) | 2001-02-19 | 2008-04-27 | Новартис Аг | Комбинация и способ предупреждения рака молочной железы |
PT1392313E (pt) | 2001-05-16 | 2007-07-17 | Novartis Ag | Combinação que compreende n - ( 5- [ 4- ( metil-piperazinomrtil ) - benxoilamido ] - 2 -metilfenil ) - 4 -( 3 - piridil ) - 2 - pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico |
US20060287282A1 (en) * | 2001-06-25 | 2006-12-21 | Steiner Mitchell S | Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof |
WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030144203A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-31 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5227492B2 (ja) | 2002-05-16 | 2013-07-03 | ノバルティス アーゲー | 癌におけるedgレセプター結合剤の使用 |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
JP4865330B2 (ja) * | 2002-12-13 | 2012-02-01 | デュレクト コーポレーション | 経口ドラッグデリバリーシステム |
WO2005012256A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-02-10 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators |
GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
PL2253614T3 (pl) | 2004-04-07 | 2013-03-29 | Novartis Ag | Inhibitory IAP |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
SG153865A1 (en) * | 2004-06-25 | 2009-07-29 | Takeda Pharmaceutical | Metastin derivatives and use thereof |
DK1809329T3 (da) | 2004-09-17 | 2012-04-02 | Durect Corp | Vedvarende lokalanæstesisammensætning indeholdende saib |
GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
BRPI0606455A (pt) | 2005-01-21 | 2008-03-11 | Astex Therapeutics Ltd | compostos farmacêuticos |
EP2119725A1 (en) * | 2005-05-03 | 2009-11-18 | Novetide Ltd. | Methods for the production of leuprolide |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
AR058065A1 (es) | 2005-09-27 | 2008-01-23 | Novartis Ag | Compuestos de carboxiamina y uso de los mismos.composiciones farmaceuticas. |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
WO2007128820A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
BRPI0717564A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
US8883790B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-11-11 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
PT2117521E (pt) | 2006-11-03 | 2012-09-10 | Durect Corp | Sistemas de administração transdérmica que compreendem bupivacaína |
AU2008216327A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Novartis Ag | Combination of LBH589 with other therapeutic agents for treating cancer |
JP2011506319A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法 |
EA020114B1 (ru) | 2008-03-24 | 2014-08-29 | Новартис Аг | Производные арилсульфонамида в качестве ингибиторов матриксной металлопротеазы |
PT2260020E (pt) | 2008-03-26 | 2014-10-28 | Novartis Ag | Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
ES2621141T3 (es) * | 2008-11-28 | 2017-07-03 | Novartis Ag | Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de Hsp 90 y un inhibidor de mTOR |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
ES2396023T3 (es) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas |
AU2010264698C1 (en) | 2009-06-26 | 2013-05-16 | Novartis Ag | 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of CYP 17 |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
JP5781510B2 (ja) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 |
EP2467383A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-27 | Novartis AG | Heterocyclic oxime compounds |
BR112012008075A2 (pt) | 2009-08-26 | 2016-03-01 | Novartis Ag | compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4 |
KR20120093867A (ko) | 2009-09-10 | 2012-08-23 | 아이알엠 엘엘씨 | 비시클릭 헤테로아릴의 에테르 유도체 |
WO2011054828A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors |
US20120289501A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-11-15 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
JP5456908B2 (ja) | 2009-12-08 | 2014-04-02 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式スルホンアミド誘導体 |
AU2012265844A1 (en) | 2009-12-08 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
US11576891B2 (en) | 2010-06-16 | 2023-02-14 | Endorecherche, Inc. | Methods of treating or preventing estrogen-related diseases |
WO2011157787A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
EP2582681A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Novartis AG | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
JP2014507465A (ja) | 2011-03-08 | 2014-03-27 | ノバルティス アーゲー | フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物 |
EA023064B1 (ru) | 2011-04-28 | 2016-04-29 | Новартис Аг | ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ |
US20150030561A1 (en) | 2011-05-16 | 2015-01-29 | Genzyme Corp. | Use of CXCR4 Antagonists |
US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
EA201490164A1 (ru) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина |
ES2691650T3 (es) | 2011-09-15 | 2018-11-28 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met |
US8969341B2 (en) | 2011-11-29 | 2015-03-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
WO2013093850A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
CA2859764C (en) | 2011-12-22 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives |
KR20140107574A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
CA2859869A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
CN104136429A (zh) | 2011-12-23 | 2014-11-05 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
EP2794589A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
CA2859862A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US8815926B2 (en) | 2012-01-26 | 2014-08-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases |
US20130310387A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives |
JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
US9789193B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-10-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
MX2015002006A (es) | 2012-08-13 | 2015-06-02 | Novartis Ag | Derivados de heteroaril-cicloalquildiamina biciclicos como inhibidores de tirosina cinasas del bazo (syk). |
PL3023415T3 (pl) | 2012-10-02 | 2018-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory demetylaz histonowych |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
EP2948451B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-12 | Novartis AG | Substituted purinone compounds |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
JP6514117B2 (ja) | 2013-02-27 | 2019-05-15 | エピセラピューティクス アーペーエス | ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤 |
CA2905131A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
MX2016003456A (es) | 2013-09-22 | 2017-05-25 | Calitor Sciences Llc | Compuestos aminopirimidina sustituidos y metodos de uso. |
RU2020121929A (ru) | 2014-01-15 | 2020-07-13 | Новартис Аг | Фармацевтические комбинации |
WO2015148869A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
JP2017512804A (ja) | 2014-03-31 | 2017-05-25 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤 |
CA2944401A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
MX2017002451A (es) | 2014-08-27 | 2017-05-23 | Gilead Sciences Inc | Compuestos y metodos para inhibir histona desmetilasas. |
WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3710006A4 (en) | 2017-11-19 | 2021-09-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE |
AU2017444054B2 (en) | 2017-12-21 | 2021-10-07 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
JP7450541B2 (ja) | 2018-01-20 | 2024-03-15 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法 |
JP2022550357A (ja) * | 2019-09-26 | 2022-12-01 | エス.アイ.エス. シュロフ イノベイティブ サイエンス リミテッド | 抗老化組成物およびその使用方法 |
EP4058465A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4005063A (en) * | 1973-10-11 | 1977-01-25 | Abbott Laboratories | [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3901872A (en) * | 1974-03-13 | 1975-08-26 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-pgl-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
JPS50142563A (da) * | 1974-04-26 | 1975-11-17 | ||
US3896104A (en) * | 1974-05-22 | 1975-07-22 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
DE2438350C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US3971737A (en) * | 1975-03-24 | 1976-07-27 | American Home Products Corporation | [2-Methyl-Ala6 ]LRH |
US4018726A (en) * | 1975-06-12 | 1977-04-19 | Andrew Victor Schally | [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4024121A (en) * | 1976-01-27 | 1977-05-17 | Schally Andrew Victor | (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US3992530A (en) * | 1975-12-08 | 1976-11-16 | American Home Products Corporation | [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides |
-
1976
- 1976-05-11 GB GB19327/76A patent/GB1524747A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-20 IE IE808/77A patent/IE44426B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-22 ZA ZA00772433A patent/ZA772433B/xx unknown
- 1977-04-22 US US05/790,003 patent/US4100274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-26 CA CA277,003A patent/CA1101844A/en not_active Expired
- 1977-04-26 NZ NZ183931A patent/NZ183931A/xx unknown
- 1977-04-28 AU AU24681/77A patent/AU508025B2/en not_active Expired
- 1977-05-04 HU HU77IE777A patent/HU179990B/hu unknown
- 1977-05-05 IL IL52014A patent/IL52014A/xx unknown
- 1977-05-05 DE DE2720245A patent/DE2720245C2/de not_active Expired
- 1977-05-05 PL PL1977197889A patent/PL104362B1/pl unknown
- 1977-05-05 PL PL1977212706A patent/PL108860B1/pl unknown
- 1977-05-05 CS CS772980A patent/CS199673B2/cs unknown
- 1977-05-09 YU YU1172/77A patent/YU40672B/xx unknown
- 1977-05-09 CH CH578677A patent/CH627151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 BE BE177448A patent/BE854467A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 FR FR7714262A patent/FR2351092A1/fr active Granted
- 1977-05-10 NO NO771644A patent/NO147304C/no unknown
- 1977-05-10 SE SE7705432A patent/SE437837B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 FI FI771480A patent/FI64139C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 NL NL7705130A patent/NL191793C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 SU SU772480485A patent/SU910116A3/ru active
- 1977-05-11 AT AT0335877A patent/AT379400B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 JP JP5418677A patent/JPS52136172A/ja active Granted
- 1977-05-11 DK DK207977A patent/DK149596C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 DD DD77198869A patent/DD136738A5/xx unknown
- 1977-05-11 ES ES458691A patent/ES458691A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-03-23 AT AT0217979A patent/AT365562B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-05 SE SE8007763A patent/SE437993B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-07 CH CH447281A patent/CH629475A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-03 NO NO822984A patent/NO149586C/no unknown
-
1993
- 1993-09-24 BG BG98123A patent/BG60740B2/bg unknown
-
1997
- 1997-01-15 NL NL970002C patent/NL970002I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK149596B (da) | Lh-rh-analoge nona- eller decapeptider, syreadditionssalte deraf og veterinaert middel til anvendelse til regulering og/eller forbedring af dyrs reproduktion | |
US3853837A (en) | Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor | |
FI60553B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat | |
US4737487A (en) | VIP type peptides | |
US4866039A (en) | Peptides containing the 18 to 23 residues of vasoactive intestinal peptide, and analogues | |
JPS6317839B2 (da) | ||
US4636490A (en) | Novel peptidic derivatives inhibiting gastric secretion, process for preparing them and drugs containing them | |
US3749703A (en) | Asn15-bovine thyrocalcitonin | |
US3488726A (en) | R-l-methionyl-glycyl octapeptides related to caerulein and intermediates therefor | |
JPS6229440B2 (da) | ||
DK164875B (da) | Gonadoliberinderivater og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller metalcomplexer, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse | |
US4491541A (en) | Peptides | |
US3862927A (en) | Process for preparation of vasoactive intestinal peptide | |
CA1273150A (en) | Reduced peptides which inhibit gastric secretion, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
US4101721A (en) | Solid phase synthesis of protected peptides | |
Meldal et al. | Synthesis of a proposed antigenic hexapeptide from Escherichia coli K88 protein fimbriae | |
US3400118A (en) | Intermediates in the preparation of secretin | |
HU187503B (en) | Process for preparing gonadoliberine derivatives containing beta-aspartyl group | |
US3417072A (en) | Intermediates in the synthesis of secretin | |
KiSFALUDY et al. | Pentagastrin Analogs Containing α-Aminooxy Acids, I Synthesis of Analogs Substituted at the N-Terminus | |
US3767639A (en) | Process for the preparation of secretin | |
US3812092A (en) | Intermediates in the preparation of secretin | |
FI75579C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar polypeptid. | |
DK149272B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lhrh-analoge nona- eller decapeptider eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |