DE2720245C2 - Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents
Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ZusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE2720245C2 DE2720245C2 DE2720245A DE2720245A DE2720245C2 DE 2720245 C2 DE2720245 C2 DE 2720245C2 DE 2720245 A DE2720245 A DE 2720245A DE 2720245 A DE2720245 A DE 2720245A DE 2720245 C2 DE2720245 C2 DE 2720245C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mmol
- methanol
- solution
- tyr
- dimethylformamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/06095—Arg-amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
|5 L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH,
3. Peptid nach Anspruch 1 der Formel
2() L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr(Me)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2
4. Peptid nach Anspruch 1 der Formel
1S L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-SertBu'j-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH,
5. Verfahren zur Herstellung der Peptide nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man jeu cils
in an sich bekannter Weise
(a) aus dem entsprechenden, eine oder mehrere übliche Schutzgruppen enthaltenden Peptid die Schutzgruppe(n)
abspaltet oder
(b) das jeweilige Peptid durch Fragmentkupplung oder
(c) durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel
LGlu-His-Trp-Ser-Tyr~A-B-Arg-Pro-E-OH (II)
worin A, B und E die voranstehend aufgeführten Bedeutungen haben,
■40 oder eines aktivierten Derivats davon mit Ammoniak oder Äthylamin herstellt.
6. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, enthaltend ein Peptid nach si|
Anspruch 1 bis 4 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch zulässigen Verdünnungs- fe
oder Trägermittel. ;
Die Erfindung bezieht sich auf Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthüllende
pharmazeutische und veterinärmedizinische Zusammensetzungen gemäß den voranstehenden Patentansprü-5ü
chen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Luliberin-Analoga mit Luliberin-Agonist-Eigenschaften. Luliberin
ist der international übliche Trivialname für LH-RF (luteinising hormone releasing factor) (J. Biol. Chem.,
1975,250,3215).
Es ist bekannt (Dutta, Furr, Giles und Morley, Clinical Endocrinology, 1976,5, Ergänzung, S. 291 s-298s), daß
der Einbau von a--Azaaminosäuren in der 6- oder 10-Stellung von Luliberin Verbindungen ergibt, die hinsichtlich
der Freisetzung von Luteinisierungshormon (LH) aus der Hypophyse weniger wirksam sind als das Ausgangsmolekül.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß der Einbau verschiedener D-c-Aminosäuren in der6-Stellung
in Luliberin oder der Einbau von Azaglycin oder Azalanin in der 6-Stellung in Verbindung mit dem Ersatz
des endständigen Glycinamids durch eine Äthylaminogruppe in Luliberin Verbindungen ergibt, die hinsicht-Mi
lieh der Freisetzung von Luteinisierungshormon aktiver sind als Luliberin.
In der obigen Formel I und in der gesamten Beschreibung werden die Aminosäurereste durch ihre Standardabkürzungen
(Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317-331) bezeichnet. Ein a-Azaaminosäurerest ist ein
solcher, in welchem das cr-CH einer Aminosäure durch Stickstoff ersetzt worden ist. Die Abkürzung für eine a-Λ/.a-aminosäure
leitet sich von der entsprechenden Aminosäure durch Hinzufügen der Vorsilbe »Az« ab. Somit
<ö steht Azgly tür Azaglycin und Azala für Azalanin.
Wenn die Konfiguration der betreffenden Aminosäure nicht angegeben ist, dann besitzt diese Aminosäure
(außer der a- A/a-aminosäuren, die in der Nachbarschaft der Carboxygruppe kein asymmetrisches Zentrum enthallen)
die natürliche L-Konllgurution.
Kine bevorzugte Gruppe von crfindungsgemüßen Verbindungen wird durch diejenigen gebildet, worin A für
1) -Tyr (Mlm, »-Scr (Bu1) oder D-Phc steht, Ii Rir Leu oder MeLcu steht, E für Λ/.gly steht und F Tür eine Aminogruppe
steht.
»ic drei bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgenden Strukturen:
'- CJIu-1 lis-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Azgly-NHj
LGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr(Me)-Leu-Arg-Pro-Azg]y-NH,
Pr:
GIu-1 lis-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu'>-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH:
Spezielle pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch zulässige erfindungsgemäße Säureadditionssalze sind
beispielsweise Hydrochloride, Phosphate, Citrate oder Acetate.
»ic erfindungsgemäßen Peptide können durc'ü Verfahren hergestellt werden, die an sieh für die Herstellung
von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. Beispiele hierfür sind die folgenden Verfahren, wobei A, B,
Ii oder F die oben ungegebenen Bedeutungen besitzen:
(a) Entfernung einer oder mehrerer üblicher Schutzgruppen von einem entsprechenden Peptid, so daß die Verbindung
der Formel I entsteht;
(b) Umsetzung von
I-GIu-OlI L Glu-His-OH L (ilu-His-Trp-OH L Glu-His-Trp-Ser-OH ,.
H Π
1 CiIu Ilis-Trp-Ser-Tyr-Oll L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH
ν-] Π
1 CiIu His-Trp-Ser-Tyr-A-B-OII L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Oll bzw.
ΓΊ .111
CiIu Ilis-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH
oder eines geeigneten aktivierten Derivats davon mit
11-His -Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-Ii-F H-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F :ö
Il-Ser Tyr-A -B-Arg-Prc-E-F II-Tyr-A-B-Arg-Pro-F.-F Il-A-B-Arg-Pro-E-F
H-B Arg-Pro-E-F H-Arg-Pro-E-F H-Pro-E-F
bzw. Il- AZgIy-NH2 oder einem geeigneten Derivat davon, in iincr Standardpeptidkupplungsreaktion;
oder
(C) IJmscl/ung einer Carbonsäure der Formel
(C) IJmscl/ung einer Carbonsäure der Formel
1 · CiIu- Ilis-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-OH (11)
oder ein aktiviertes Derivat davon mit Ammoniak oder Äthylamin.
Beim Verfahren (al können soviele Schutzgruppen im Ausgangsmaterial vorliegen, als Gruppen vorhanden so
sind, die geschützt «erden müssen. Die Schutzgruppen können solche sein, die in Standardhandbüchern über
Pcptidchcniie beschrieben sind. Eine besonders brauchbare NH-Schutzgruppe ist die Benzyloxycarbonylgruppe
und eine besonders brauchbare OH-Schutzgruppe ist die Benzylgruppe. Beide diese Gruppen können
leicht durch I lydrogenolysc entfernt werden, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators.
Eine weitere besonders brauchbare NH-Schutzgruppe ist die t-Butoxycarbonylgruppe, und eine weitere
besonders brauchbare Ol !-Schutzgruppe ist die t-Butylgruppe. Beide diese Gruppen können leicht durch
Behandlung mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure, Trifluoressigsäuie oder H3r in Essigsäure, entfernt werden.
Beim Verfahren (b) kann jede der Standardpeptidkupplungsreaktionen verwendet werden, wie sie in StandardhandbÜL-hem
der Peptidehemie beschrieben sind. Eine besondere Kupplungsreaktion ist eine Azidkupplung,
eine Aktivestcrkupplung oder eine Kupplung, bei der ein N^'-Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxy- Mj
ben/triazol eine Rollo spielen. Eine bevorzugte Kupplungsreaktion ist eine Azidkupplung, und zwar insbesondere
eine derartige Kupplung, bei der sich die His-Trp- oder Ser-Tvr-Peptidbindung bildet.
Beim Verlahrcn (el ist ein geeignetes aktiviertes Derivat des Ausgangsmaterials beispielsweise ein Ester oder
Anhydrid. Im Falle eines aktivierten Derivats kann die Reaktion dadurch ausgeführt werden, daß man das aktivierte
Derivat mit Ammoniak oder Äthylamin in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels (.5
zusammenbringt. In den Fällen, in denen das Alisgangsmaterial die freie Saure oder Formel II ist, wird die Reaktion
mit Ammoniak oder Äthylamin zweckmäßig durch ein Standardpeptidkupplungsreagens, wie /.. B. N,N'-Dkvdohcwlcarbodiimid,
zustande gebracht.
Die Ausgangsmaterialien können aus bekannten Verbindungen durch Standardpeptidreaktionen hergestellt
werden, wie sie in den Beispielen 1 bis 10 angegeben sind.
Wie bereits oben festgestellt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Luliberin-Agonisten, d. h., daß sie
ähnliche Wirkungen wie Luliberin aufweisen, ein vom Hypothalamus sekretiertes natürliches Hormon, das auf
die Hypophyse wirkt und diese zur Freisetzung von Luteinisierungshormon (LH) und Follikelstimulierungshormon
(FSH) veranlaßt. Diese beiden Hypophysenhormone spielen bei reproduktiven Prozessen eine Rolle,
wobei letzteres nämlich FSH, in den Ovarien eine Förderung der Reifung der Follikeln bewirkt und ersteres,
nämlich LH, die Ovulation induziert. Die Verbindungen der Formel I sind in unerwarteter Weise hinsichtlich
des Vermögens der Freisetzung von LH wesentlich wirksamer als Luliberin und eignen sich deshalb für die
ίο Beeinflussung und/oder Verbesserung der Vermehrung bei Tieren. Es eignet sich insbesondere für die Züchtung
von großen Haustieren während eines Anöstrusses und bei jeder künstlich beeinflußten Züchtung zur
genauen Bestimmung der Ovulation. Es eignet sich auch für die Heilung von Unfruchtbarkeitszuständen bei
Mann und Frau.
Der Luliberin-Agonist-Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise durch das Ver-
Der Luliberin-Agonist-Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise durch das Ver-
mögen demonstriert werden, eine Ovulation bei mit Androgen sterilisierten Ratten mit konstantem Östrus zu
induzieren oder LH und FSH (gemessen durch doppelte Antikörperradioimmunoassay) in das Blutplasma von
unreifen männlichen Ratten oder in das Blutplasma von anöstrischen oder diöstrischen Mutterschafen abzugeben.
Der obige Test an mit Androgen sterilisierten Ratten wird wie folgt ausgeführt:
Der obige Test an mit Androgen sterilisierten Ratten wird wie folgt ausgeführt:
Mit Androgen sterilisierte weibliche Ratten, die durch Behandlung am 3., 4. und 5. Tag ihres Alters mit 100 iig
Testosteronpropionat präpariert worden sind, zeigen einen beständigen östrischen Vaginalschleim und zahlreiche
präovulatorische Follikeln in den Ovarien. Die Verabreichung von Luübcrin und aktiven Analogen verursacht
die reichliche Abgabe von ovulatorischem LH und FSH, was durch die Anwesenheit von Ova in den
Fallopiantuben und frischen Corpora lutea in den Ovarien bestimmt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich ihres Vermögens, eine Ovulation bei Ratten mit konstantem
Östrus zu induzieren, aktiver als Luliberin und zeigen außerdem keine giftigen Wirkungen, wenn sie in
mindestens der 4fachen Dosis ihrer minimal aktiven Dosis verabreicht werden. Insbesondere sind die erfindungsgemaßen
bevorzugten Verbindungen, die in den Beispielen 4, 6 und 7 beschrieben sind, annähernd
lOOmal so aktiv wie Luliberin. Sie zeigen außerdem keinerlei toxische Effekte, wenn sie in der lOOfachen Menge
ihrer minimalen effektiven Dosis verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die als aktiven
Bestandteil eine erfindungsgemäße Verbindung gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch
zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die verschiedensten Formen aufweisen, beispielsweise eine für orale oder buccale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen; eine für nasale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; eine für vaginale oder rektale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Suppositorien; oder für eine parenterale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen in üblicher Weise unter Verwendung herkömmlieher Exzipienzien hergestellt. Zusammensetzungen für orale Verabreichung können jedoch eine Beschichtung aufweisen, um den aktiven Polypeptidbestandteil vor den Wirkungen von Enzymen im Magen zu schützen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die verschiedensten Formen aufweisen, beispielsweise eine für orale oder buccale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen; eine für nasale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; eine für vaginale oder rektale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Suppositorien; oder für eine parenterale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen in üblicher Weise unter Verwendung herkömmlieher Exzipienzien hergestellt. Zusammensetzungen für orale Verabreichung können jedoch eine Beschichtung aufweisen, um den aktiven Polypeptidbestandteil vor den Wirkungen von Enzymen im Magen zu schützen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind solche, die sich für orale Verabreichung in Einheits-
dosierungsform eignen, wie z. B. eine Tablette, eine Kapsel, ein frank oder ein Bolus, wobei dieselben 2,5 bis
500 mg und vorzugsweise 10 bis 100 mg eines Peptids in jeder Einheifsdosierungsform aufweisen, oder solche,
die sich für parenterale Verabreichung eignen, weiche 5 ag bis 1 mg eines Peptids je ml und vorzugsweise 10 ;ig
bis 100 ag eines Peptids je ml Lösung enthalten.
ein parenterale Zusammensetzung ist vorzugsweise eine Lösung in isotonischer Kochsalzlösung oder isotonischer
Dextrose, nötigenfalls auf einen pH von 5 bis 9 gepuffert. Alternativ kann die parenterale Zusammensetzung
so aufgebaut sein, daß sie den Wirkstoff langsam abgibt, in welchem Falle die Menge des Peptids je Hinheitsdosierungsform
im allgemeinen größer ist, als sie erforderlich ist, wenn eine herkömmliche injizierbare
Form verwendet wird. Eine bevorzugte parenterale Formulierung mit langsamer Wirkstoffabgabe enthält
100 ag bis 1 mg Peptid je Einheitsdosierung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden im allgemeinen so verabreicht, daß die tägliche Dosis
50 ag bis 20 mg/kg beträgt. Eine tägliche parenterale Dosis, beispielsweise durch intravenöse, subkutane oder
intramuskuläre Injektion oder Infusion beträgt 0,2 ag/kg bis 100 μg/kg. Bei Menschen entsprechen diese Dosen
einer gesamten täglichen Dosis von 3,5 mg bis 1,4 g bei oraler Verabreichung und einer gesamten täglichen
Dosis von 14 μgbis7 mg bei parenteraler Verabreichung. Wenn die Verabreichung über die Schleimnumbranen
erfolgt, dann liegt die Dosis zwischen d^n oben angegebenen Bereichen für orale und parenterale Verabfolgung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
In den Beispielen bezieht sich Rf auf die aufsteigende Dünnschichtchromatografie (t. I. c.) auf Silicagelplatten
(Kieselgel G). Die in dieser Chromatografie verwendeten Lösungsmittelsysteme waren Butan-1-ol/Essigsäure/Wasser
(4 : 1 : 5 V/V) (R1A), Butan-1-ol/Essigsäure/Wasser/Pyridin (15:3:12: 10 V/V) (R1B), Butan-2-ol/3%
G/V wäßriges Ammoniumhydroxyd (3 : 1 V/V) (R,C), Acetonitril/Wasser (3 : 1 V/V) (R1D), Aceton/
Chloroform(l : 1 V/V)(R1E),Chloroform/Äthanol (1 : 4 V/VHRfFXCyclohexan/Äthylacetata : I V/V)(R,<i),
fts Cyclohexan/Äthylacetat/Melhanol (1:1:1 V/V) (RrH), Chloroform/Methanol/Wasser (11 : 8 : 2 V/V) (R1K),
Chloroform/Methanol (19 : 1 V/V) (R1-P) und Chloroform/Methanol (9 : 1 V/V) (RiQ). In allen diesen Fällen
wurden die Platten unter UV-Licht geprüft und mit Fluorescamin, Ninhydrin und Chlor-Stärke-Jodid-Reagentien
behandelt. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann bedeuten die angegebenen RrWerte, daß ein einziger
Fleck durch diese Verfahren bestimmt wurde.
Saurchydrolysate aller in dieser Beschreibung beschriebenen Produkte wurden dadurch hergestellt, daß das
PeptiV oder geschützte Peptid mit 6 η Salzsäure, die 1% (G/V) Phenol enthielt in einem verschlossenen evakuierten
Rohr 16 st auf I00°C erhitzt wurde. Die Aminosäurezusammensetzung eines jeden Hydrolysats wurde
mit einem LoCarte-Aminosüure-Anulysator bestimmt. Die Zusammensetzung entsprach in jedem Fall der
Erwartung. Der Ausdruck »in üblicher Weise aufgearbeitet«, der in den Beispielen verwendet wird, besagt, daß
nach der Umsetzung jeder feste Rückstand durch Filtration entfernt wurde, das Filtrat unter 400C zur Trockne
eingedampft wurde, der Rückstand in Äthylacetat mit einer 20%igen Zitronensäurelösung, Wasser, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
wurde und das Äthylacetat im Vakuum eingedampft wurde, wobei die Verbindung zurückblieb.
Beispiele 1 bis 10
Synthese von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-A-L-leucyl-L-arginyl-L-propyl-E-F
Allgemeines Verfahren (m) (Schemata 1 und 2)
Zu einer auf 00C gekühlten und gerührten Suspension von 0,2 mMol L-Pyroglutamyl-L-histidinhydrazid in
0,9 ml Dimethylformamid und 0,7 ml Dimethylsulfoxyd wurden 0,8 mMol 5,7n Chlorwasserstoff in Dioxan
zugegeben. Nach einem 5 min dauernden heftigen Rühren wurde eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wurde
auf -200C abgekühlt, 0,22 mMol t-Butyinitrit wurden zugegeben, und das Rühren wurde 25 min fortgesetzt. Die
Temperatur wurde dann auf -300C abgesenkt und die Lösung wurde durch Zusatz von 0,8 mMol Triäthylamin
neutralisiert. Hin auf -200C vorgekühltes Gemisch von 0,1 mMol L-Tryptophyl-L-seryl-L-tryrosyl-A-L-leucyl-L-arginyl-L-polyl-E-l'-dihydrochloriri
(erhalten durch Hydrogenolyse des N-Benzyloxycarbonylderivals in
80%igcm (V/V) wäßrigem Methanol mit einem Gehalt an zwei Äquivalenten Chlorwasserstoff über einem
5%igcn (G/G) Palladium-auf-Holzkohie-Katalysator während 16 h) und aus 0,1 mMol Triäthylamin in 1 ml
Dimethylformamid wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 4°C gerührt. Dimethylformamid
wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde auf Sephadex LH-20 chromatografie^, wobei
Dimethylformamid als Eluiermittel verwendet wurde. Das Peptid-hydrochlorid wurde weiter durch Verteilungschmmatografie
auf Sephatex G-25 gereinigt, wobei das Lösungsmittelsystem n-Butanol/Essigsäure/Wasser/
Pyridin (5:1:5:1 V/V) verwendet wurde.
Synthese von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-tryptophyl-L-seryl-L-trypotophyl-L-seryl-L-tyrosyl-A-B-L-
arginyl-L-prolyl-azaglycinamid
Allgemeines Verfahren (n) (Schemata 3, 4 und 5)
0,2 mMol L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-serin-hydrazid wurden in 4 ml Dimethylformamid aufgelöst
und so in das Azid überführt, wie es beim Verfahren (m) beschrieben ist. Dieses wurde, wie es beim Verfahren
(m) beschrieben ist, mit 0,15 mMol L-Tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-prolyl-azaglycinamid-hydrochlorid (hergestellt
durch katalytische Reduktion von N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-A-L-leucyl-fN^-nitro.l-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin-amid
in 80%igem (V/V) wäßrigem Methanol während 20 h über einem 5%igcn (G/CijPalladium-auf-Holzkohle-Katalysator) gekuppelt und das fertige Produkt wurde wie oben
beschrieben als Hydrochlorid gereinigt.
Synthese von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-propyl-
azaglycin-amid
Allgemeines Verfahren (o)
(Schemata 4 und 6)
Eine Lösung von 50 mg des geschützten Decapeptidderivats, das Ser(Bu') in der 6-Stellung oder Tyr(Bu') in
der 5-Stellung aufwies, in 5 ml 90%iger(V/V) wäßriger Trifluoroessigsäure wurde hergestellt. Drei Tropfen ß-Mercaptoäthanol
wurden zugegeben und die Lösung wurde 45 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das
Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde einmal aus Wasser und zweimal aus t-Butanol
gefriergetrocknet. Die Ausbeute war 90 bis 100%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch eines dieser drei allgemeinen Verfahren hergestellt wurden,
sind als Beispiele I bis 10 in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Γ~|
LGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F
LGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F
5 Beispiel Λ No.
Ver- Aus- Papierelcktrophorese R|.
fahren beute (relativ zu Lulibcrin)
pH 2,1
pH 6,5
1 | Azgly | Leu | — | -NHC2H5 | m | 25 | 0,98 | 1,03 | 0,28 |
2 | Azala | Leu | - | -NHC2H5 | m | 42 | 0,97 | 1,0 | 0,30 |
3 | D-AIa | Leu | Azgly | NH2 | m | 32 | 0,97 | 1,0 | 0,30 |
4 | D-Phe | Leu | Azgly | NH2 | η | 40 | 1,0 | 0,71 | 0,27 |
5 | D-Trp | Leu | Azgly | NH2 | η | 15 | 0,53 | 0,37 | 0,37 |
6 | D-Tyr(Me) | Leu | Azgly | NH2 | η | 15 | 0,92 | 0,87 | 0,25 |
7 | D-Ser(Bu') | Leu | Azgly | NH2 | η | 31 | 0,94 | 0,96 | 0,25 |
8 | D-Ser | Leu | Azgly | NH2 | 0 | 95 | 0,94 | 0,96 | 0,25 |
9 | D-Phe | MeLeu | Azgly | NH2 | 0 | 46 | 0,84 | 0,87 | 0,35 |
10 | D-Tyr(Me) | MeLeu | Azgly | NH2 | η | ■ 26 | 0,87 | 0,90 | 0,34 |
OCp = | 2,4,5-Trichlorphenylester |
BzI = | Benzyl |
Z | Benzyloxycarbonyl |
Boc = | t-Butoxycarbonyl |
DMF = | Dimethylformamid |
Die eingekreisten Zahlen beziehen sich auf die betreffende Stufe.
Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung in den obigen Verfahren können so erhalten werden, wie es in
den folgenden Schemata I und 2 (Verfahren (m)), in den Schemata 3,4 und 5 (Verfahren (n)) und in den Schemata
4 und 6 (Verfahren (o)) beschrieben ist.
Bei diesen Schemata wurden die folgenden Konzentrationen verwendet:
j |
X
ο |
X | £ | 27 20 | 245 | £ | U-I X |
£ | £ | £ | I | DHN |
NHC2 | NHC2 | £ | NHC | NHC | NHC | NHC | NHC | |||||
NHC | ||||||||||||
NO,
N/
χ Θ
d x d
ζ ο ζ
ο
ζ
O
Z
EQ
CQ
O
CQ
O
U
-/. Di-Z CC Z Di Z
Cu
X
Z
X
Z
CQ
CQ
CQ
CQ
CQ
CQ
+ X
Sl
X Z X Z
X
O
(U
Nl
X Z X Z
X Z
>. Z
X Z
X Z
X
Z
a: ζ
I
O
N N
δ χ δ χ ζ ο ζ ο ζ
N O
Z X Z
ι
Q
α * η *
CQ O CO.
f3 CQ
T3
09
NI
D.
X O
X Z
.2
Ιι
ao_
X Z
X Z
X
O
2?
O 3=
ζ ο
-4-
O Z
ca
S3
O O
X Z
X
O
Τ3 03
(Λ
ι
α U O
(D
α) O
χ ζ
X Z
X Z
X Z
O Z
ιυ u
O O
υ
O
X Z X Z
X
O
U ®
ο S
BQ
OQ
X Z
(Λ
I Q
10
X Z
ac
O
Z
O
Z
X
Z
05
03
CQ
CO
X Z X Z
' X
Z
X Z
< ■
O
Z
Σ O
χ
£ ο
ι Π
Q N
3 ä
CQ
CO
ca
Stufe (T)
19,94 g (8OmMoI) N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin und 8,8 ml (8OmMoI) N-Methylmorpholin wurden in
200 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und die Lösung wurde auf -200C abgekühlt. 7,15 ml (76 mMol)
Äthylchlorolbrmiat wurden tropfenweise zugegeben, und nach einem 2 Minuten dauernden Rühren wurden
20 ml (300 mMol) einer auf -2O0C vorgekühlten 70%igen wäßrigen Lösung von Äthylamin zugegeben, worauf
das Rühren 18 h bei 4°C fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet
und der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60-800C) kristallisiert. Ausbeute 12,97 g (58,7%),
Fp. 107-1080C, [a]j?-s -43,88° (c, 1 in Methanol), RrD 0,69, R1E 0,53, RrF 0,67, RfH 0,62, RfP 0,57, RfQ 0,66.
Stufe ©
Katalytische Reduktion über 5% Pd/C in wäßrigem Äthanol mit einem Gehalt an 1 Äquivalent Chlorwasserstoff
während 5 h bei Raumtemperatur.
15 Stufe ®
L:ine Lösung von 13,5 g (42,3 mMol) N^t-Butoxycarbonyl-N^-nitro-L-arginin, 7,15 g (47 mMol) L-Prolinäthyl-amid-hydrochlorid,
11,5 g(85 mMol) 1-Hydroxybenztriazol und 6,58 ml (47 mMol)Triäthylaminin DMF
wurde auf 00C abgekühlt, und 9,13 g (44,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde über Nacht bei 4°C gerührt und zur Entfernung von festem Material filtriert, worauf das Filtrat
im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Athylacetat und Wasser durch eine
Gegenstromverteilung (4 Übergänge) verteilt. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft
und der Rückstand wurde zwischen N-Butanol und 5%iger (V/V) wäßriger Essigsäure durch Gegenstromverteilung
(12 Übergänge) verteilt. Das durch Eindampfen der vereinigten N-Butanolphasen erhaltene
rohe Peptid wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von 5%igem (V/V) Methanol in
Chloroform und 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel gereinigt. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und eine wäßrige Lösung des Rückstands
wurde durch eine Anionenaustauschharzkolonne (AG 1-X2) hindurchgeführt, um dieses N"-t-Butoxycarbonyl-N'-nitro-arginin
zu entfernen. Die Kolonne wurde dann mit Wasser gewaschen und die vereinigten 3C
wäßrigen Phasen und Waschflüssigkeiten wurden gefriergetrocknet, wobei das Azapeptidderivat erhalten
wurde. Ausbeute 16,67 g. (89%), Fp. 109-1110C (Zersetzung), [<*]£' -39,0° (c, 1 in Methanol), RfA 0,62,
R1B 0,74, R1C 0,59, R1D 0,70, RrE 0,20, RfF 0,60, RrH 0,61, R1J 0,85, RfQ 0,13.
Stufe 0
Das N-t-Butoxycarbonylderivat wurde in Athylacetat aufgelöst und mit 3n HCl in Äthylacetatlösung (4 Äquivalente)
während 1 h bei Raumtemperatur behandelt.
Stufe © (R = H) 4C
Hine Lösung von 2,90 g (22 mMol) t-Butoxycarbonylhydrazid und 11,71 g(20 mMol) des 2,4,5-Trichlorophenylcsters
von N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin in 40 ml Dimethylformamid wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gehalten. Aufarbeitung in der üblichen Weise und anschließende Umkristallisation des Rückstands
aus Äther/Petroläther (Kp. 60 bis 800C) ergab das geschützte Hydrazid als weißes Pulver, 3,46 g, (67%), 4<
Fp. 126 bis I27°C, [a]% -13,2° (c, 1 in Methanol), RfD 0,82, RrE 0,65, RfF 0,63, RfH 0,70.
Stufe © (R = H)
5.19 g (10 mMol) 1 -(N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl)-2-t-butoxycarbonyl-hydrazid wurden in 50 ml 5C
Athylacetat aufgelöst und mit 8 ml (40 mMol) 5n Salzsäure in Athylacetat 1 h bei Raumtemperatur behandelt.
Das Athylacetat wurde im Vakuum entfernt, und das Hydrochlorid wurde mit Äther filtriert und getrocknet.
Stufe © (R = H)
Das obige Hydrochlorid wurde in 75 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, und 1,15 g (8 mMol) Triäthylamin
wurden zugegeben, worauf sich der Zusatz von 1,36 g (8 mMol) n-Carbonyl-L-leucin-methylester anschloß.
Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise aufgearbeitet, worauf der
Rückstand aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60-800C) umkristallisiert wurde. Dabei wurde das Azatripeptidderivat
erhalten, 4,57 g. (77,7%), Fp. 156-157°C, [a]2 D 4 -10,3° (c, 1 in Methanol), RrD 0,81, RfE 0,45, RfP 0,26, 6C
R1Q 0,47.
Stufe Cs)
5 ml (100 mMol) Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 2,95 g (5 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosylazaglycyl-L-leucin-methylester
in 50 ml Methanol zugegeben. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde das I lydrazid mit Wasser ausgefällt und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,74 g (92,8%),
Fp. 169- 1700C, [a)n -9,05° (c, 1 in Dimethylformamid) R1A 0,76, RfB 0,75, R1C 0,73, RrD 0,63, R1-F 0,60,
R.ll 0.55.
Stufen (?) und ® (R = H)
1,18 g (2,OmMoI) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-azaglycyl-L-leucin-hydrazid wurden in 10 ml
Dimethylformamid aufgelöst und nach Abkühlen der Lösung auf-20°C wurden 1,46 ml (8 mMol) einer 5,49m
Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und schließlich 0,25 ml (2,2 mMol) t-Butylnitrit zugegeben. Nach 5 min
wurde die Lösung auf -3O0C abgekühlt, worauf ein vorgekühltes Gemisch von 0,836 g (2,2 mMol) N'"-Nitro-L-arginyl-L-prolin-äthylamid-hydrochlorid
und 1,43 ml (10,2 mMol) Triäthylamh in 10 ml Dimethylformamid zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -100C und dann 48 h bei 4°C gerührt. Es wurde in der
üblichen Weise aufgearbeitet. Das Pentapeptidderivat wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Vcrwendung
von Chloroform und 3%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel gereinigt, Ausbeute
0,695 g. (38,45%), R1-A 0,71, RfB 0,72, R1C 0,84.
Stufe (Π) (R = H)
Katalytisch^ Reduktion mit 5%igern (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in 80%iger (V/V) wäßriger
Essigsäure mit einem Gehalt an 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff.
Stufe ©
Zu einer heftig gerührten und auf-200C abgekühlten Lösung von 33,84 g(100 mMol)N-Benzyloxycarbonyl-L-tryptophan
und 11,0 ml (lOOmMoi) N-Methylmorpholin in 200 ml Tetrahydrofuran wurden 9,0 ml
ι (95 mMol) Äthylchloroformiat zugegeben. Nach 2 min wurde eine auf-200C vorgekühlte Lösung von 17,10 g
(H mMol) L-Serinmethylester-hydrochlorid und 12,1 ml (110 mMol) N-Methylmorpholin in 150 ml Dimethylformamid
zugegeben und das Rühren wurde 30 min bei -20°C und 3 h bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Die übliche Aufarbeitung ergab ein Öl. Zwei Kristallisationen aus Äthylacetat/Petrolälher, Kp. 60-800C, gaben das Dipeptidderivat, Ausbeute 30,53 g (69,5%), Fp. 140,5- 141°C, [a] ^-22,13°C(c, 1,4 in Dimethylformamid).
Die übliche Aufarbeitung ergab ein Öl. Zwei Kristallisationen aus Äthylacetat/Petrolälher, Kp. 60-800C, gaben das Dipeptidderivat, Ausbeute 30,53 g (69,5%), Fp. 140,5- 141°C, [a] ^-22,13°C(c, 1,4 in Dimethylformamid).
Stufe ©
30,53 g (69,5 mMol) des vorstehenden Esters wurden in 11 Methanol aufgelöst und 15 ml einer
62%igen (G/V) Lösung von Hydrazinhydrat wurden zugesetzt. Nach 16 h wurde das Hydrazid gesammelt, mit
Methanol und Äther gewaschen und aus heißem Äthanol kristallisiert. Ausbeute 23,18 g (75,8%), Fp. 178-179°C,
[a)ii -25,27° (c, 1 in Dimethylformamid) RfD 0,65, R1E 0,20, R1F 0,43, RrH 0,50.
Stufen (R) und ©
0,77 ml (4,64 mMol) 6,02n Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer auf-200C abgekühlten und gerührten
Lösung von 0,502 g (1,16 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-tryptophyl-L-serinhydrazid in 5 ml Dimethylformamid
zugegeben, worauf sich der Zusatz von 0,14 ml(l,22 mMol) t-Butylnitrit anschloß. Nach 30 min wurde die
Lösung auf -300C abgekühlt und durch Zusatz von 0,65 ml (4,65 mMol) Triäthylamin neutralisiert. Ein auf
-200C vorgekühltes Gemisch von 0,547 g (0,77 mMol) L-Tyrosylazaglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-äthylamid-dihydrochlorid
und 0,108 ml (0,77 mMol) Triäthylamin in 5 ml Dimethylformamid wurde zugegeben und
das Rühren wurde 1 h bei -200C und 48 h bei 0C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das
Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rohe Peptid wurde durch Silicageikolonnenchromiitografie
unter Verwendung von Chloroform, 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform und einem Gemisch von
Chloroform/Methanol/Wasser (11 : 8 : 2 V/V) als Eluierlösungsmittel gereinigt, Ausbeute 0,424 g (52,9%), \a] :„
- 16,84° (c, 1,5 in Methanol), RrA 0,61, R1C 0,36, RrD 0,67, R1K 0,90.
Stufe @ (R = Me)
Wie Stufe ©, Ausbeute 66%, Fp. 102-1040C, [a]% - 15,5° (c, 1 in Methanol), RrD 0,76, R1E 0,68, R1-F 0,76,
RrH 0,74.
Stufe © (R = Me)
Wie Stufe ©.
Stufe ® (R = Me)
Wie Stufe ©, Ausbeute 93%, Fp. 145-146°C, [a] $ +8,7° (c, 1,2 in Methanol), R1A 0,88, RfB 0,88, R,€ 0,83, -:
RfD 0,80, RrE 0,59, RrF 0,78, RrH 0,73.
Stufe @
12 ml (12 mMol) In Natriumhydroxyd wurden zu einer gerührten Lösung von 2,41 g(4 mMol) N-Benzyloxy-
carbonyl-O-benzyi-L-tyrosyl-azalanyl-L-leucin-methylester in 36 ml Methanol bei Raumtemperatur zugege- |
ben, und das Rühren wurde 3 h forgesetzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und 40 ml einer wäßrigen ff
Lösung, die unter Verwendung des Rückstands hergestellt worden war, wurde mit Zitronensäure aul'pl i 3 unge- '"
säuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Äthylacetatextrakts mit Wasser und Trocknen
(Na.SO4) wurde das Lösungsmittel eingedampft, worauf der Rückstand in 200 ml eines Gemisches aus Dimethylformamid
und Wasser (3 : 2 V/V) auf 100 ml einer Kolonne einer AG 1 x-2-Harzes aufgegeben wurde. Die
Kolonne wurde mit 50 ml des obigen Lösungsmittels gewaschen und das Tripeptid wurde mit 0,2m Essigsäure in
Dimethylformamid/Wasser (3 : 2 V/V) eluiert. Die Tripeptid enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im
Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther trituiert und gesammelt, Ausbeute 1,22 g (51,7%),
Fp. 195°C (Zersetzung), [β]// -25,4° (c\ 1 in Dimethylformamid).
Stufe @ (R = Me)
Wie Stufe @, Ausbeute 43%, [a]l5 -25,9° (c, 1 in Methanol), R1A 0,72, R1B 0,76, R,C 0,85.
Stufe @ (R = Me)
Wie Stufe (Π).
Wie Stufe (Π).
Stufe © (R = Me)
Wie Stufe (Fs), außer daß das Endprodukt auch durch Gelfiltration auf Sephadex LH-20 in Dimethylformamid
nach Silicagclkolonnenchrornatografie gereinigt wurde, Ausbeute 63%, [a];? - 24,76°, (c, 0,8 in Methanol),
R1A 0,58, R1C 0,42, R1D 0,65, R1K 0,95.
Stufe @
Zu 24,9 g (100 mMol) einer gerührten und auf 0°C abgekühlten Suspension von N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin,
11,2 g (100 mMol) Semicarbazidhydrochlorid und 14,5 ml (100 mMol) Triäthylamin in 200 ml Dimethylformamid
wurden 20,6 g (100 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und das Rühren wurde 16 h bei 4°C
fortgesetzt. Dicyclohexylhamstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen
eingedampft. 200 ml Wasser wurden zugegeben und die Lösung wurde mit 3mal 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Das Produkt fiel aus der wäßrigen Lösung in ungefähr 1 h aus. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol
ergab das Dipeptidamid, Ausbeute 16,5 g (53,9%), Fp. 189-19O0C, [a)% -43,6° (c, 1,4 in Dimethylformamid),
R1D 0,54, R1F 0,52, R,H 0,38, RrK 0,78.
Stufe ©
Katalytische Reduktion über 50%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in 80%igem (V/V) wäßrigem
Dimethylformamid während 6 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff.
Stufe @
2,83 ml (29,5 mMol) Äthylchlorformiat wurden zu einer Lösung von 8,24 g (31 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-Icucin
und 4,55 ml (32,5 mMol) Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei -10 bis -15°C zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde 3 min bei dieser Temperatur gerührt und wurde dann in eine heftig gerührte Lösung
von 5,79 g (31 mMol) N"-Nitro-L-arginin in 15,5 ml (31 mMol) 2n Natriumhydroxyd und 50 ml Dimethylformamid
bei - 100C eingeschüttet. Das Rühren wurde 30 min bei -100C und dann 1 h bei Raumtemperatur fortgesetxt.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 50 ml Äthylacetat und
50 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit zwei weiteren Portionen Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 25 ml Wasser gewaschen und verworfen. Die vereinigten
wäßrigen Phasen wurden mit gesättigter Zitronensäurelösung angesäuert und mit dreimal 100 ml
Älhylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60-80°C)
ergab das Dipeptid, Ausbeute 8,98 g, (62%), Fp. 150-165°C (Zersetzung).
Stufe @
liine Lösung von 9,2 g (20 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-(N<J-nitro)-L-arginin, 4,2 g (20 mMol)
L-Prolylazaglycinamidhydrochlorid, 5,4 g (40 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 3 ml (20 mMol) Triäthylamin
in 200 ml Dimethylformamid wurde auf O0C abgekühlt und 8,2 g (40 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dicyclohexylhamstoff
wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Rückstands
aus Methanol/Äther ergab das Tetrapeptidderivat, Ausbeute 12,2 g (98,3%), Fp. 88 bis 900C, [a] -J -30,2°
(c, 1,6 in Dimethylformamid), RfD 0,57, RrF 0.40, RrH 0,26, RrK 0,63.
Stufe @
I lydrierung über 5%igem (ü/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in wäßrigem Äthanol während 16 h in
Gegenwart von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff.
Stufe ©
6,484 g (11,OmMoI) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin^^S-trichlorophenylester und 1,3% g
(lOmMol) D-Alanin-methylesterhydrochlorid wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst und 1,4 ml
(10,0 mMol) Triäthylamin wurden zur Lösung zugegeben, die über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und der Rückstand wurde aus heißem Äthylacetat
kristallisiert, Ausbeute 3,782 g (77,2%), des geschützten Dipeptidmethylesters, Fp. 163°C, [a\ //" -12,84°
(c, 1,1 in Dimethylformamid).
ίο Stufe ©
3,435 g (7,OmMoI) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-alanin-methylester wurden in 400 ml warmem
Methanol aufgelöst und die Lösung wurde mit 10 ml (120 mMol) 62%igem (G/V) Hydrazinhydrat behandelt
und das Gemisch wurde über Nacht bei 250C stehen gelassen. Das Hydrazid wurde abfiltriert, mit Methanol
und Äther gewaschen und zweimal aus siedendem Methanol kristallisiert, Ausbeute 3,068 g (89,2%), Fp. 217°C,
[a] ji -20,44° (c, 1,1 in Dimethylformamid) RrA 0,73, RfB 0,75, R1C 0,67, R1D 0,70, R1-E 0,50, R1F 0,54, R1H 0,67,
RfK 0,85, R1Q 0,25.
Stufen @ und ©
Zu einer auf-20°C abgekühlten und gerührten Lösung von 1,18 g (2,4 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-alaninhydrazid
wurden 1,6 ml (9,6 mMol) einer 6,02m Lösung von Chlorwasserstoffin Dioxan
zugegeben, worauf sich der Zusatz von 0,29 ml (2,52 mMol) t-Butylnitrit anschloß. Nach 15 min wurde eine auf
-2O0C vorgekühlte Lösung von 1,03 g (2,0 mMol) L-Leucyl-L-arginyl-L-prolylazaglycinamid-dihydrochlorid
und 1,62 ml (11,6 mMol) Triäthylamin in 15 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Rühren wurde 24 hbei4°C
fortgesetzt. Triäthylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum /ur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Silicagelkolonne aufgegeben und die Kolonne wurde mit
5%igem (V/V) Methanol in Chloroform, 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform und einem Gemisch aus
Chloroform/Methanol/Wasser (11:8:2 V/V) eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vcreinigt
und eingedampft und das Peptid wurde nochmal auf einer Silicagelkolonne unter Verwendung von Acctonitril/Wasser
(3 : 1 V/V) als Eluiermittel chromatografie«. Ausbeute 890 mg (46,4%), H;/ -45,7° (c, 1,1 in
Methanol), R1A 0,54, R1B 0,69, RfC 0,41.
Stufe ©
Wie Stufe ©.
Stufe @
Wie Stufe @, Ausbeute 43%, [<r]^ -41,4° (c, 1,3 in Methanol), RfA 0,80, R1C 0,47, R1D 0,65, R1K 0,95.
Wie Stufe @, Ausbeute 43%, [<r]^ -41,4° (c, 1,3 in Methanol), RfA 0,80, R1C 0,47, R1D 0,65, R1K 0,95.
Stufe @
Wie Stufe ©, Ausbeute 69%, Fp. 135°C, RrA 0,49, R1B 0,65, R1C 0,46, R1D 0,64, RrF0,35, RrH 0,19, R,KO,86.
Wie Stufe ©, Ausbeute 69%, Fp. 135°C, RrA 0,49, R1B 0,65, R1C 0,46, R1D 0,64, RrF0,35, RrH 0,19, R,KO,86.
Stufe @
Wie Stufe ©.
Stufe © (A = D-Phe)
Wie Stufe ©.
Stufe © (A = D-Phe)
Eine Lösung von 7,41 g (24,8 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-D-phenylalanin und 3,62 g (25 mMol) L-Leucinmethylester
in 100 ml Äthylacetat wurde auf 00C abgekühlt und 5,15 g (25 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid
wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 4°C gerührt. Die übliche Aufarbeitung und
anschließende Umkristallisation des Rückstands aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60-800C) ergab das Dipcptid,
Ausbeute 9,1 g (86%), Fp. 123 bis 124°C, [a]2 D 6 -18,7° (c, 2,1 in Methanol), RrD 0,76, RrE 0,65, R1F 0,74,
R1H 0,73.
Stufe @ (A = D-Phe)
Katalytische Reduktion über einem 5%igem (G/G) Palladium-auf-Hoizkohle-Katalysator in Äthanol mit
einem Gehalt an 1 Äquivalent Chlorwasserstoff während 5 h.
Stufe @ (A = D-Phe)
Zu einer gerührten Lösung von 4,89 g (8,36 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin^^S-trichlorphenylester
und 2,5 g (7,6 mMol) D-Phenylalanyl-L-leucin-methylester-hydrochlorid in Dimethylformamid
wurden 1,1 ml (7,6 mMol) Triäthylamin zugegeben und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur
fortgesetzt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Umkristailisation
des Rückstands aus wäßrigem Methanol ergab das Tripeptidderivat, Ausbeute 3,6 g (69,7%), Fp.
183-1840C, R1D 0,82, RfE 0,69, RfH 0,78, RfP 0,71, RfQ 0,82.
Stufe © (A = D-Phe)
E;ne Lösung von 3,42 g (5,04 mMol) des vorstehenden Methylesters und 60 mMol Hydrazinhydrat in 30 ml
Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt und auf ein kleines Volumen konzentriert,
worauf das I lydrazid durch Zusatz von 500 ml Wasser ausgefällt wurde. Es wurde gesammelt, mit Wasser,
Methanol/Äther (1 :4 V/V) und Äiher gewaschen und getrocknet, Ausbeute 2,94 g, (85,9%), Fp. 179-18O0C,
R1A 0,81, R1B 0,79, RfC 0,88, R1D 0,69, RfE 0,49, RfF 0,65, RfH 0,67, RfP 0,25, R1Q 0,57.
Stufen @ und @ (A = D-Phe)
1.83 ml (11 mMol) einer 6,02m Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer Lösung von 1,85 g
(2,75 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-phenylalanyl-L-leucin-hydrazid in 5 ml Dimethylformamid
bei -200C zugegeben, worauf sich der Zusatz von 0,33 ml (2,89 mMol) t-Butylnitrit anschloß. Nach
2 min wurde eine auf-200C vorgekühlte Lösung von 1,89 ml (13,5 mMol) Triäthylamin und 1,02 g (2,5 mMol)
Ν''-Nitro-L-arginyl-L-prolylazaglycinamid-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben, worauf das
Rcuktionsgemisch über Nacht bei 40C geührt wurde. Die übliche Aufarbeitung ergab das Hexapeptidderivat,
das weiter durch Silicagelkolonnenchromatografie (120 g Silicagel) unter Verwendung von
5%igem (V/V) Methanol in Chloroform und einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Wasser(11:8:2 V/V)
als 1:luierlösungsmittel gereinigt wurde, Ausbeute 0,74 g, (29,3%), Fp. 137- 139°C, RfA 0,68, RfB 0,72, RfC 0,58,
R1D 0,62, R1Il 0,39, R1K 0,95.
Stufen @, @ und @
KImMoI L-Pyroglutamyl-L-histidin-hydrazid wurden in das Azid überführt, wie es beim Verfahren (a)
beschrieben ist und dann mit 11 mMol L-Tryptophyl-L-serin-methylester (hergestellt durch Hydrierung des N-Bcn/yloxycarbonylderivats
über einem 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in Dimethylformamid)
während 30 min bei - 100C und 24 h bei 4°C gekuppelt. Triäthylaminhydrochlorid wurde durch Filtration
entfernt und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Das rohe Peptid wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie
unter Verwendung von 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform, 20%igem (V/V) Methanol in Chloroform
und einem Gemisch aus Chloroform/Methanol/Wasser (11 : 8 : 2 V/V) als Eluiermittel gereinigt, Ausbeute
70%, Fp. 142-145°C, (Zersetzung), R1-A 0,39, R1B 0,72, R1C 0,45, R1D 0,48, R1K 0,61.
Stufe @
5,4 mMol L-Pyrogiutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-serin-methylester wurden in 70 ml Dimethylformamid
aufgelöst und mit 100 mMol Hydrazinhydrat 4 h behandelt. Dimethylformamid wurde im Vakuum entfernt und 4C
der Rückstund wurde mit Äthanol trituiert, gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet
(88.2%), Fp. 184 bis 189CC, R1A 0,18. RfB 0,55, R1C 0,39, R1D 0,27, RrK 0,58.
Stufe © (A = D-Trp)
4,87 g (23,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung von 7,27 g (21,5 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-D-lryptophan,
3,12 g (21,5 mMol) Leucinmethylester und 5,8 g (43 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in
50 ml Dimethylformamid bei O0C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60- 8O0C)
erg;ib 9,55 g des Dipeptidderivats, welches bei Dünnschichtchromatografie Spuren von Verunreinigungen 5(
zeigte. Es wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie (300 g Silicagel) unter Verwendung von Chloroform
und 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel gereinigt. Ausbeute 9,18 g, (91,7%), Fp.
151 - I53°C, R1A 0,84, RfB 0,80, R1C 0,86, R1D 0,78, R1E 0,61, R1F 0,68, R1H 0,73, R1P 0,55, R1Q 0,73.
Stufe @ (A = D-Trp) 5:
Katalytische Reduktion in 80%igem (V/V) wäßrigem Dimethylformamid über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Hol/kohle-Katalysator
während 5 h.
Stufe © (A = D-Trp) «
Iiine Lösung von 1 1,69 g(20 mMol)N-Benzyloxycarbonyl-0-benzyl-L-tyrosin-2,4,5-trichlorophenylester und
6,62 g (19 mMol) D-Tryptophyl-L-leucin-methylester in 100 ml Dimethylformamid wurde 60 h bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und der Rückstand wurde aus
Älhylacetal/Petroliither (Kp. 60-800C) kristallisiert. Dabei wurde das Tripeptidderivat erhalten. Ausbeute 6!
8,52 g, (62,5"',.), Fp. 165-166°C, R1A 0,78, R,B 0,73, R1C 0,84, R,D 0,80, R.E 0,62, R1F 0,70, R,H 0,76. R1P 0,58,
R,(.) 0.68.
Stufe © (A = D-Trp)
Eine Lösung von 7,26 g (10,1 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucinmethylester
in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 50 ml Dimethylformamid wurde mit 100 mMol Hydrazinhydrat
bei Raumtemperatur behandelt. Nach 24 h wurde die Lösung auf ungefähr 30 ml konzentriert, worauf
500 ml Wasser zugegeb-n wurden. Das Tripeptidhydrazid wurde gesammelt, mit Wasser, Methanol/Äther
(1:4 V/V) und Äther gewaschen und getrocknet, Ausbeute 6,86 g, (94,6%), Fp. 200-2020C, RfA 0,90, RfB 0,95,
R1C 0,90, RfD 0,74, R[Q 0,59.
ίο Stufen @ und © (A = D-Trp)
Eine gerührte und auf -20°C abgekühlte Lösung von 1,97 g (2,75 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucin-hydrazid
in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 1,83 ml (11 mMol) einer 6,C2 m
Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und dann mit 0,33 ml (2,89 mMol) t-Buty lnitrit behandelt. Nach 2 min
wurde eine auf -200C vorgekühlte Lösung von 1,02 g (2,5 mMol) N"-Nitro-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin-amidhydrochlorid
und 1,89 ml (13,5 mMol) Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 40C gerührt. Es wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet, und der Rückstand
(1,27 g) wurde auf eine Silicagelkolonne (230 g Silicagel) aufgegeben. Die Kolonne wurde mit Chloroform und
5%igem (V/V) Methanol in Chloroform eluiert. Ausbeute 0,91g (34,4%), Fp. 139-1400C (Zersetzung),
RfA 0,67, RfB 0,72, RfC 0,58, RfD 0,62, RfH 0,34, RfK 0,95.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
Eine Lösung von 3,17 g (9,64 mMol) Z-D-Tyr(Me)-OH, 1,92 g (10,6 mMol) Leu-OMe · HCl, 2,6 g
(19,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,6 ml (11 mMol) Triähylamin in 30 ml Dimethylformamid wurde auf
00C abgekühlt und 2,29 g (11,1 mMol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde über Nacht bei 4°C gerührt und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Umkristallisation aus heißem
Cyclohexan ergab das geschützte Dipeptidderivat. Ausbeute 1,41 g (95,2%), RrD 0,83, RfE 0,69, RfP 0,72,
R1Q 0,76.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
Katalytisch^ Reduktion über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohie-Katalysator in Methanol/Dimethylformamid/Wasser
(8 : 1 : 1) mit einem Gehalt an 1,2 Äquivalenten Chlorwasserstoff während 3 h.
Stufe @ (A = D-Tyr(Me))
Eine Lösung von 8,2 mMol Z-Tyr(Bzl)-OCp, 8,2 mMol D-Tyr(Me)-Leu-OMe · HCI und 8,2 mMol Triäthylamin
in 60 ml Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch wurde
in der üblichen Weise aufgearbeitet. Das Produkt wurde mit Äther filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 81,2%, Fp. 191-1920C, RfD 0,85, RfE 0,73, RfF 0,72, RfQ 0,78.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
12,9 mMol Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 4,59 g (6,4 mMol) Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-Leu-OMe
in 25 ml Dimethylformamid und 50 ml Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Methanol wurde im Vakuum entfernt und das Produkt wurde mit Wasser
ausgefällt, gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. 211-2130C, RrE 0,49, RrF 0,66, R1H 0,69,
RfQ 0,70.
Stufen © und @ (A = D-Tyr(Me))
3,54 g (5,0 mMol) des Hydrazids aus Stufe © wurden in 10 ml DMF aufgelöst und die gerührte Lösung wurde
auf -2O0C abgekühlt. 3,38 ml (20 mMol) 5,92m HCl in Dioxan wurden zugegeben, worauf sich der Zusatz von
0,6 ml (5,25 mMol) t-Butylnitrit anschloß. Nach 2 min wurde eine vorgekühlte Lösung von 2,04 g (5 mMol)
H-Arg(NO2)-Pro-AZgIy-NH2 · HCl und 3,55 ml (25 mMol) Triäthylamin in 10 ml DMF zugegeben und das
Rühren wurde über Nacht bei 4°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet
und das rohe Produkt wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von Chloroform,
5%igem (V/V) Methanol in Chloroform und 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmiltel
gereinigt. Ausbeute 3,72 g (70,9%), R, A 0,64, RfB 0,72, R1C 0,55, RrD 0,66, RrF 0,40, R1H 0,52.
Stufe @ (A = D-Ser(Bu'))
Wie Stufe ©. Das Produkt wurde aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 90,4%, Fp. 1Ö7-I()8°C,
R1D 0.80, RfE 0,68, R1F 0,73, RfH 0,72, R1P 0,72, RfQ 0,74.
Stufe @ (A = D-Ser(Bu'))
Katalytisch^ Reduktion über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in DMF/Wasser (8 : 2)
während 5 h.
Stufe @ (A = D-Ser(Bu'))
Eine Lösung von 19,17 g (32,7 mMol) Z-Tyr(Bzl)-OCp und 32,7 mMol H-Ser(B,ul)-Leu-OMe in 100 ml
Dimethylformamid wurde 72 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Übliche Aufarbeitung ergab einen Feststoff,
der gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute 17,6 g (79,4%), Fp. 135-137°C, !0
R1D 0,80, R1H 0,77, RfQ 0,81.
Stufe @ (A = D-Ser(Bu'))
Wie Stufe @. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol. Ausbeute 56,2%, Fp. 134-1360C, RfD 0,66, R1H
0,64, R1Q 0,64.
Stufen @ und © (A = D-Ser(Bu'))
Wie Stufen © und @. Das Produkt wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von
Chloroform und 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel gereinigt. Ausbeute 38,5%, Fp.
142~145°C, R1A 0,64, R1-B 0,71, R1C 0,55, RfD 0,65, RrF 0,46, RrH 0,43, RfQ 0,16.
Stufe @ (A = D-Tyr(Me))
5,13g (24,9 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer auf0°C abgekühlten und gerührten Lösung von
22,6 mMol Z-D-Tyr-(Me)-OH, 5,98 g (24,9 mMol) H-MeLeu-OMe · HBr, 3,5 ml (24,9 mMol) Triäthylamin
und 6,12 g (45,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in 50 ml DMF zugegeben und das Rühren wurde über
Nacht bei 4°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und das Produkt
wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel gereinigt.
Ausbeute 55,2%, Öl, RrD 0,83, RfE 0,78, RfH 0,79, RfP 0,80, RfQ 0,79.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
Katalytisch^ Reduktion über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in Methanol/Wasser
(8 : 2 V/V) mit einem Gehalt an 1 Äquivalent Chlorwasserstoff während 6 h.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
Wie Stufe (SS). Das Produkt wurde durch Silicageikolonnenchromatografie unter Verwendung von Äther als -to
Lösungsmittel gereinigt.
Stufe (π) (A = D-Tyr(Me))
1-inc Lösung von 4,85 g (6,69 mMol) Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-MeLeu-OMe und 120,7 mMol Hydrazinhydral
in 150 ml Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Hydrazid wurde durch
Zusatz von Wasser ausgfällt, gesammelt und aus Methanol/Wasser kristallisiert. Ausbeute 91,1%,
Fp. I29-131°C, R|D 0,79, R1E 0,60, R1F 0,68, RrH 0,73, R1Q 0,77.
Stufen @ und @ (A = D-Tyr(Me))
Umkristallisiert aus Methanol/Äther, Ausbeute 23,8%, Fp. 152 bis 154°C, RrA 0,67, RfB 0,68, RfC 0,58,
R1I) 0,59, R1U 0,50, R1K 0,94, R1Q 0,35.
Stufe @)
1,8 ml (18 mMol) Äthylchloroformiat wurden zu einer auf -15°C abgekühlten und gerührten Lösung von
5,9V g (20 mMol) Z-Phe-OH und 2,2 ml (20 mMol) N-Methylmorpholin in 60 ml DMF zugegeben. Nach
2 min wurde eine auf -15°C vorgekühlte Lösung von 4,8 g (2OmMoI) H-MeLeu-OMe · HBr und 2,8 ml
(20 mMol) Triäthylamin in 20 ml DMF zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 00C und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Ausbeute 7,54 (90%), Öl.
Stufe @
Katalytisch^ Reduktion über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in Methanol mit einem
Gehalt an I Äquivalent Chlorwasserstoff während 3 h.
Stufe @
Hergestellt durch Kuppeln von 16,02 g (43,2 mMol) Z-Tyr(Bu')-OH und 13,15 g (40,OmMoI)
H-D-Phe-MeLeu-OMe · HCI wie in Stufe @. Das Produkt wurde durch Silicagelkolonnenchromatogralle
unter Verwendung von Chloroform und 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Lösungsmittel gereinigt.
Ausbeute 60%, Öl, Rfi 0,48, RfP 0,71, RfQ 0,73.
Stufe (f?)
10 Eine Lösung von 6,52 g (9,76 mMo!) Z-Ty<-(Bu')-D-Phe-MeLeu-OMe und 97,6 mMol Hydrazinhydriit in
50 mJ Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Methanol wurde im Vakuum entfernt
und das Hydrazid wurde aus Methanol/Äther kristallisiert mit Methanol/Wasser (1 : 1 V/V) und Äther gewaschen
und getrocknet. Ausbeute 5,2 g (80%), Fp. 135°C, RfD 0,75, RfE 0,69, RfF 0,66, R1H 0,79, RfQ 0,73.
15 Stufen (78) und (7?)
Wie Stufen @ und ©. Während des Aufarbeitungsverfahrens fiel das Produkt aus Äthylacetat aus. Es wurde
abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 58,5%, Fp. 145-148°C, R1D 0,72,
RfF 0,40, RrH 0,53, RfQ 0,18.
Claims (2)
- Patentansprüche:!. Peptide der Forme!L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F (I)worin A für D-Tyr (Me), D-Ser, D-Ser (Bu1), D-Phe, D-AIa oder D-Trp, B für Leu oder MeLeu, E tür Azgly und F eine Aminogruppe steht oder A für Azgly oder Azala, B für Leu, E für eine direkte Bindung und F für eine Äthylaminogruppe steht; sowie ihre pharmazeutisch und veterinärmedizinisch zulässigen Siiureadditionssalze.
- 2. Peptid nach Anspruch 1 der Formel
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB19327/76A GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1976-05-11 | Polypeptide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2720245A1 DE2720245A1 (de) | 1977-11-24 |
DE2720245C2 true DE2720245C2 (de) | 1986-09-25 |
Family
ID=10127509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2720245A Expired DE2720245C2 (de) | 1976-05-11 | 1977-05-05 | Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4100274A (de) |
JP (1) | JPS52136172A (de) |
AT (2) | AT379400B (de) |
AU (1) | AU508025B2 (de) |
BE (1) | BE854467A (de) |
BG (1) | BG60740B2 (de) |
CA (1) | CA1101844A (de) |
CH (2) | CH627151A5 (de) |
CS (1) | CS199673B2 (de) |
DD (1) | DD136738A5 (de) |
DE (1) | DE2720245C2 (de) |
DK (1) | DK149596C (de) |
ES (1) | ES458691A1 (de) |
FI (1) | FI64139C (de) |
FR (1) | FR2351092A1 (de) |
GB (1) | GB1524747A (de) |
HU (1) | HU179990B (de) |
IE (1) | IE44426B1 (de) |
IL (1) | IL52014A (de) |
NL (2) | NL191793C (de) |
NO (2) | NO147304C (de) |
NZ (1) | NZ183931A (de) |
PL (2) | PL108860B1 (de) |
SE (2) | SE437837B (de) |
SU (1) | SU910116A3 (de) |
YU (1) | YU40672B (de) |
ZA (1) | ZA772433B (de) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8133507B2 (en) | 2002-12-13 | 2012-03-13 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8153661B2 (en) | 2004-09-17 | 2012-04-10 | Durect Corporation | Controlled delivery system |
US8415401B2 (en) | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US8956644B2 (en) | 2006-11-03 | 2015-02-17 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
US9555113B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-31 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
Families Citing this family (131)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
DE3411224A1 (de) * | 1984-03-27 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren |
US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
US4705778A (en) * | 1985-10-22 | 1987-11-10 | Sri International | Orally active LHRH analogs |
JPH0284272U (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-29 | ||
JP2672677B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-11-05 | タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Lhrh同族体 |
EP0462189B1 (de) * | 1989-03-10 | 1995-09-27 | Endorecherche Inc. | Kombinationstherapie zur behandlung von estrogenempfindlichen erkrankungen |
US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
DK0595796T3 (da) * | 1989-07-07 | 2003-05-05 | Endorech Inc | Fremgangsmåde til behandling af androgen-relaterede sygdomme |
KR0181264B1 (ko) * | 1989-07-07 | 1999-03-20 | 라브리 페르낭 | 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체 |
GB9112859D0 (en) * | 1991-06-14 | 1991-07-31 | Ici Plc | Peptide process |
EP0641211A1 (de) * | 1992-05-21 | 1995-03-08 | Endorecherche Inc. | Testosteron-5-alpha-reduktase-inhibitonen |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US7833543B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
EP1008656A4 (de) | 1996-06-13 | 2000-09-20 | Itoham Foods Inc | Verfahren zur herstellung von lh-rh derivaten |
US6051558A (en) * | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US20060025328A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Burns Patrick J | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6242421B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-06-05 | Richard Lloyd Bowen | Methods for preventing and treating Alzheimer's disease |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
ES2154590B1 (es) | 1999-05-20 | 2001-11-01 | Lipotec Sa | Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida |
AR023940A1 (es) | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
DE10032256C2 (de) * | 2000-07-03 | 2003-06-05 | Infineon Technologies Ag | Chip-ID-Register-Anordnung |
US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
CZ307637B6 (cs) | 2001-02-19 | 2019-01-23 | Novartis Ag | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
EP2253319A1 (de) | 2001-05-16 | 2010-11-24 | Novartis AG | Kombination von N-{5-[4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl)-Benzoylamido]-2-Methylphenyl}-4-(3-Pyridyl)-2Pyrimidine-Amin mit einem Chemotherapeutikum |
US20060287282A1 (en) * | 2001-06-25 | 2006-12-21 | Steiner Mitchell S | Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof |
US7812044B2 (en) | 2001-11-13 | 2010-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticancer agents |
GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030144203A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-31 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2483594C (en) | 2002-05-16 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
CA2532965C (en) | 2003-07-22 | 2013-05-14 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators |
GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
ME02125B (me) | 2004-04-07 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Inhibitori protein apoptoze (iap) |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ552029A (en) * | 2004-06-25 | 2009-01-31 | Takeda Pharmaceutical | Metastin derivatives and use thereof |
GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
US20090036435A1 (en) | 2005-01-21 | 2009-02-05 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical Compounds |
JP2008534628A (ja) | 2005-05-03 | 2008-08-28 | ノベタイド,リミティド | ペプチド誘導体の製造のための方法 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
CA2623034A1 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Novartis Ag | Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
MX2008014292A (es) | 2006-05-09 | 2008-11-18 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma. |
US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
RU2009134223A (ru) | 2007-02-15 | 2011-03-20 | Новартис АГ (CH) | Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака |
WO2009118292A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
EA019033B1 (ru) | 2008-03-26 | 2013-12-30 | Новартис Аг | Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате |
US20100260844A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
PT2370076T (pt) * | 2008-11-28 | 2017-03-31 | Novartis Ag | Combinações de inibidor hsp90 |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US20110281917A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-17 | Darrin Stuart | Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas |
CA2765983C (en) | 2009-06-26 | 2017-11-14 | Novartis Ag | 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
IN2012DN01453A (de) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
WO2011023677A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators |
MX2012002997A (es) | 2009-09-10 | 2012-08-01 | Novartis Ag | Derivados de eter de los heteroarilos biciclicos. |
EA201200651A1 (ru) | 2009-11-04 | 2012-12-28 | Новартис Аг | Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек |
US20120289501A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-11-15 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
AU2012265844A1 (en) | 2009-12-08 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
WO2011070030A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
KR20150039882A (ko) | 2010-06-16 | 2015-04-13 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법 |
CN102947274A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
CN102947275A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
EP2673277A1 (de) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4] triazolo [4, 3]pyridazinverbindungen als inhibitoren dec-met-tyrosinkinase |
CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
CN103649073B (zh) | 2011-04-28 | 2016-04-13 | 诺瓦提斯公司 | 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 |
JP2014513727A (ja) | 2011-05-16 | 2014-06-05 | ジェンザイム・コーポレーション | Cxcr4拮抗薬の使用 |
US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
EP2721008B1 (de) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituierte isochinolinone als p53 (mdm2 or mdm4) inhibitoren |
EA201490164A1 (ru) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина |
WO2013038362A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
JP5992054B2 (ja) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピロリジン化合物 |
CR20200286A (es) | 2011-12-22 | 2020-09-23 | Novartis Ag | DERIVADOS DE DIHIDRO-BENZO-OXAZINA Y DIHIDRO-PIRIDO-OXAZINA (Divisional 2014-0294) |
US20150148377A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Quinoline Derivatives |
KR20140107575A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
EA201491259A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания |
EA201491264A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию |
AU2012355624A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
CA2859862A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
US20130310387A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives |
CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
BR112014031421A2 (pt) | 2012-06-15 | 2017-06-27 | Brigham & Womens Hospital Inc | composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas |
ES2576692T3 (es) | 2012-08-13 | 2016-07-08 | Novartis Tiergesundheit Ag | Derivados bicíclicos de cicloalquildiamina de heteroarilo como inhibidores de las tirosina quinasas de bazo (SYK) |
ES2654143T3 (es) | 2012-10-02 | 2018-02-12 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibidores de desmetilasas de histonas |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
CN105263906B (zh) | 2013-02-27 | 2018-11-23 | 吉利德科学公司 | 组蛋白脱甲基酶的抑制剂 |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
SG11201600028YA (en) | 2013-09-22 | 2016-02-26 | Calitor Sciences Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
RU2020121929A (ru) | 2014-01-15 | 2020-07-13 | Новартис Аг | Фармацевтические комбинации |
US9394281B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-07-19 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3126345A1 (de) | 2014-03-31 | 2017-02-08 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitoren von histondemethylasen |
KR20160132496A (ko) | 2014-04-03 | 2016-11-18 | 인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디. | 초분자 조합 치료제 |
BR112017003442A2 (pt) | 2014-08-27 | 2017-11-28 | Gilead Sciences Inc | compostos e métodos para inibir histona desmetilases |
EP3347097B1 (de) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituierte aminopyrimidin-derivate als modulatoren der kinasen jak, flt3 und aurora |
WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3730483B1 (de) | 2017-12-21 | 2023-08-30 | Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences | Klasse von pyrimidinderivaten als kinaseinhibitoren |
JP7450541B2 (ja) | 2018-01-20 | 2024-03-15 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法 |
EP4034078A4 (de) * | 2019-09-26 | 2023-09-20 | S.I.S. Shulov Innovative Science Ltd. | Anti-aging-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung |
EP4058465A1 (de) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4-antagonistenpeptide |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4005063A (en) * | 1973-10-11 | 1977-01-25 | Abbott Laboratories | [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3901872A (en) * | 1974-03-13 | 1975-08-26 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-pgl-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
JPS50142563A (de) * | 1974-04-26 | 1975-11-17 | ||
US3896104A (en) * | 1974-05-22 | 1975-07-22 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
DE2438350C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US3971737A (en) * | 1975-03-24 | 1976-07-27 | American Home Products Corporation | [2-Methyl-Ala6 ]LRH |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4018726A (en) * | 1975-06-12 | 1977-04-19 | Andrew Victor Schally | [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4024121A (en) * | 1976-01-27 | 1977-05-17 | Schally Andrew Victor | (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates |
US3992530A (en) * | 1975-12-08 | 1976-11-16 | American Home Products Corporation | [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides |
-
1976
- 1976-05-11 GB GB19327/76A patent/GB1524747A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-04-20 IE IE808/77A patent/IE44426B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-22 ZA ZA00772433A patent/ZA772433B/xx unknown
- 1977-04-22 US US05/790,003 patent/US4100274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-26 CA CA277,003A patent/CA1101844A/en not_active Expired
- 1977-04-26 NZ NZ183931A patent/NZ183931A/xx unknown
- 1977-04-28 AU AU24681/77A patent/AU508025B2/en not_active Expired
- 1977-05-04 HU HU77IE777A patent/HU179990B/hu unknown
- 1977-05-05 CS CS772980A patent/CS199673B2/cs unknown
- 1977-05-05 IL IL52014A patent/IL52014A/xx unknown
- 1977-05-05 PL PL1977212706A patent/PL108860B1/pl unknown
- 1977-05-05 DE DE2720245A patent/DE2720245C2/de not_active Expired
- 1977-05-05 PL PL1977197889A patent/PL104362B1/pl unknown
- 1977-05-09 CH CH578677A patent/CH627151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-09 YU YU1172/77A patent/YU40672B/xx unknown
- 1977-05-10 SE SE7705432A patent/SE437837B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 NO NO771644A patent/NO147304C/no unknown
- 1977-05-10 FR FR7714262A patent/FR2351092A1/fr active Granted
- 1977-05-10 BE BE177448A patent/BE854467A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 NL NL7705130A patent/NL191793C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 FI FI771480A patent/FI64139C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 ES ES458691A patent/ES458691A1/es not_active Expired
- 1977-05-11 DD DD77198869A patent/DD136738A5/de unknown
- 1977-05-11 AT AT0335877A patent/AT379400B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 JP JP5418677A patent/JPS52136172A/ja active Granted
- 1977-05-11 SU SU772480485A patent/SU910116A3/ru active
- 1977-05-11 DK DK207977A patent/DK149596C/da not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-23 AT AT0217979A patent/AT365562B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-11-05 SE SE8007763A patent/SE437993B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-07 CH CH447281A patent/CH629475A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-03 NO NO822984A patent/NO149586C/no unknown
-
1993
- 1993-09-24 BG BG98123A patent/BG60740B2/bg unknown
-
1997
- 1997-01-15 NL NL970002C patent/NL970002I2/nl unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9233160B2 (en) | 2002-12-13 | 2016-01-12 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8945614B2 (en) | 2002-12-13 | 2015-02-03 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8974821B2 (en) | 2002-12-13 | 2015-03-10 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8153152B2 (en) | 2002-12-13 | 2012-04-10 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8133507B2 (en) | 2002-12-13 | 2012-03-13 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8168217B2 (en) | 2002-12-13 | 2012-05-01 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8354124B2 (en) | 2002-12-13 | 2013-01-15 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8147870B2 (en) | 2002-12-13 | 2012-04-03 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8420120B2 (en) | 2002-12-13 | 2013-04-16 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8951556B2 (en) | 2002-12-13 | 2015-02-10 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US9517271B2 (en) | 2002-12-13 | 2016-12-13 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US8153149B2 (en) | 2004-09-17 | 2012-04-10 | Durect Corporation | Controlled delivery system |
US8753665B2 (en) | 2004-09-17 | 2014-06-17 | Durect Corporation | Controlled delivery system |
US8846072B2 (en) | 2004-09-17 | 2014-09-30 | Durect Corporation | Controlled delivery system |
US8153661B2 (en) | 2004-09-17 | 2012-04-10 | Durect Corporation | Controlled delivery system |
US8956644B2 (en) | 2006-11-03 | 2015-02-17 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
US8415401B2 (en) | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US9592204B2 (en) | 2007-12-06 | 2017-03-14 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US9555113B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-31 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
US9572885B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-21 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2720245C2 (de) | Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen | |
DE2321174C2 (de) | Nonapeptidamid und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US3992365A (en) | Agonist analogues of luteinizing hormone releasing hormone | |
DE2435027C2 (de) | Nonapeptidamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2617646A1 (de) | Peptide mit gonadoliberin-wirkung und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3587016T2 (de) | Nona- und dekapeptidanaloga von lhrh, welche als lhrh-antagonisten dienen. | |
EP0031303A2 (de) | Cyclooctapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung | |
DD152542A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer peptide | |
DE4034829A1 (de) | Cyclopeptide | |
DE3884139T2 (de) | L-Prolin-Derivate, deren Herstellung und deren biologische Anwendungen. | |
DE2726276C2 (de) | Luliberin-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen | |
DE2547721A1 (de) | Biologisch aktive amide | |
DD202694A5 (de) | Verfahren zur herstellung von peptiden | |
AT394727B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen gonadoliberin-derivaten | |
EP0156280B1 (de) | Verfahren zur racematarmen Herstellung von Peptidzwischenprodukten der Gonadorelin- und Gonadorelinanaloga-Synthese und neue Zwischenprodukte bei diesem Verfahren | |
US4083967A (en) | Nona- and decapeptides | |
DE3700166A1 (de) | In der 6-stellung einen aromatischen aminocarbonsaeurerest aufweisende nonapeptidaethylamide beziehungsweise decapeptidamide, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel beziehungsweise vermehrungsbiologisch wirksame mittel sowie ihre verwendung | |
CH658661A5 (de) | Peptidverbindungen. | |
AT389704B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen gonadoliberin-derivaten | |
EP0041243B1 (de) | Nonapeptid, Verfahren zu seiner Herstellung, dieses enthaltendes Mittel und seine Verwendung | |
DE2327396A1 (de) | Synthetisches polypeptid und verfahren zur herstellung desselben | |
DE1205546B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Dekapeptide | |
DE3537405A1 (de) | Biologisch aktive penta- und heptapeptide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
AT379818B (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen polypeptids | |
DE1935876A1 (de) | Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Polypeptidderivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ZENECA LTD., LONDON, GB |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: ANDRAE, S., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., 81541 MUENCHEN FLACH, D., DIPL.-PHYS., 83022 ROSENHEIM HAUG, D., DIPL.-ING. KNEISSL, R., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 81541 MUENCHEN |