DE2720245C2 - Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen - Google Patents

Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen

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Description

|5 L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH,
3. Peptid nach Anspruch 1 der Formel
2() L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr(Me)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2
4. Peptid nach Anspruch 1 der Formel
1S L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-SertBu'j-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH,
5. Verfahren zur Herstellung der Peptide nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man jeu cils in an sich bekannter Weise
(a) aus dem entsprechenden, eine oder mehrere übliche Schutzgruppen enthaltenden Peptid die Schutzgruppe(n) abspaltet oder
(b) das jeweilige Peptid durch Fragmentkupplung oder
(c) durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel
LGlu-His-Trp-Ser-Tyr~A-B-Arg-Pro-E-OH (II)
worin A, B und E die voranstehend aufgeführten Bedeutungen haben,
■40 oder eines aktivierten Derivats davon mit Ammoniak oder Äthylamin herstellt.
6. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, enthaltend ein Peptid nach si| Anspruch 1 bis 4 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch zulässigen Verdünnungs- fe oder Trägermittel. ;
Die Erfindung bezieht sich auf Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthüllende pharmazeutische und veterinärmedizinische Zusammensetzungen gemäß den voranstehenden Patentansprü-5ü chen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Luliberin-Analoga mit Luliberin-Agonist-Eigenschaften. Luliberin ist der international übliche Trivialname für LH-RF (luteinising hormone releasing factor) (J. Biol. Chem., 1975,250,3215).
Es ist bekannt (Dutta, Furr, Giles und Morley, Clinical Endocrinology, 1976,5, Ergänzung, S. 291 s-298s), daß der Einbau von a--Azaaminosäuren in der 6- oder 10-Stellung von Luliberin Verbindungen ergibt, die hinsichtlich der Freisetzung von Luteinisierungshormon (LH) aus der Hypophyse weniger wirksam sind als das Ausgangsmolekül. Es wurde nunmehr festgestellt, daß der Einbau verschiedener D-c-Aminosäuren in der6-Stellung in Luliberin oder der Einbau von Azaglycin oder Azalanin in der 6-Stellung in Verbindung mit dem Ersatz des endständigen Glycinamids durch eine Äthylaminogruppe in Luliberin Verbindungen ergibt, die hinsicht-Mi lieh der Freisetzung von Luteinisierungshormon aktiver sind als Luliberin.
In der obigen Formel I und in der gesamten Beschreibung werden die Aminosäurereste durch ihre Standardabkürzungen (Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317-331) bezeichnet. Ein a-Azaaminosäurerest ist ein solcher, in welchem das cr-CH einer Aminosäure durch Stickstoff ersetzt worden ist. Die Abkürzung für eine a-Λ/.a-aminosäure leitet sich von der entsprechenden Aminosäure durch Hinzufügen der Vorsilbe »Az« ab. Somit <ö steht Azgly tür Azaglycin und Azala für Azalanin.
Wenn die Konfiguration der betreffenden Aminosäure nicht angegeben ist, dann besitzt diese Aminosäure (außer der a- A/a-aminosäuren, die in der Nachbarschaft der Carboxygruppe kein asymmetrisches Zentrum enthallen) die natürliche L-Konllgurution.
Kine bevorzugte Gruppe von crfindungsgemüßen Verbindungen wird durch diejenigen gebildet, worin A für 1) -Tyr (Mlm, »-Scr (Bu1) oder D-Phc steht, Ii Rir Leu oder MeLcu steht, E für Λ/.gly steht und F Tür eine Aminogruppe steht.
»ic drei bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgenden Strukturen:
'- CJIu-1 lis-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Azgly-NHj
LGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr(Me)-Leu-Arg-Pro-Azg]y-NH,
Pr:
GIu-1 lis-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu'>-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH:
Spezielle pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch zulässige erfindungsgemäße Säureadditionssalze sind beispielsweise Hydrochloride, Phosphate, Citrate oder Acetate.
»ic erfindungsgemäßen Peptide können durc'ü Verfahren hergestellt werden, die an sieh für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. Beispiele hierfür sind die folgenden Verfahren, wobei A, B, Ii oder F die oben ungegebenen Bedeutungen besitzen:
(a) Entfernung einer oder mehrerer üblicher Schutzgruppen von einem entsprechenden Peptid, so daß die Verbindung der Formel I entsteht;
(b) Umsetzung von
I-GIu-OlI L Glu-His-OH L (ilu-His-Trp-OH L Glu-His-Trp-Ser-OH ,.
H Π
1 CiIu Ilis-Trp-Ser-Tyr-Oll L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-OH
ν-] Π
1 CiIu His-Trp-Ser-Tyr-A-B-OII L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Oll bzw.
ΓΊ .111
CiIu Ilis-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-OH
oder eines geeigneten aktivierten Derivats davon mit
11-His -Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-Ii-F H-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F :ö
Il-Ser Tyr-A -B-Arg-Prc-E-F II-Tyr-A-B-Arg-Pro-F.-F Il-A-B-Arg-Pro-E-F H-B Arg-Pro-E-F H-Arg-Pro-E-F H-Pro-E-F
bzw. Il- AZgIy-NH2 oder einem geeigneten Derivat davon, in iincr Standardpeptidkupplungsreaktion; oder
(C) IJmscl/ung einer Carbonsäure der Formel
1 · CiIu- Ilis-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-OH (11)
oder ein aktiviertes Derivat davon mit Ammoniak oder Äthylamin.
Beim Verfahren (al können soviele Schutzgruppen im Ausgangsmaterial vorliegen, als Gruppen vorhanden so sind, die geschützt «erden müssen. Die Schutzgruppen können solche sein, die in Standardhandbüchern über Pcptidchcniie beschrieben sind. Eine besonders brauchbare NH-Schutzgruppe ist die Benzyloxycarbonylgruppe und eine besonders brauchbare OH-Schutzgruppe ist die Benzylgruppe. Beide diese Gruppen können leicht durch I lydrogenolysc entfernt werden, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators. Eine weitere besonders brauchbare NH-Schutzgruppe ist die t-Butoxycarbonylgruppe, und eine weitere besonders brauchbare Ol !-Schutzgruppe ist die t-Butylgruppe. Beide diese Gruppen können leicht durch Behandlung mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure, Trifluoressigsäuie oder H3r in Essigsäure, entfernt werden.
Beim Verfahren (b) kann jede der Standardpeptidkupplungsreaktionen verwendet werden, wie sie in StandardhandbÜL-hem der Peptidehemie beschrieben sind. Eine besondere Kupplungsreaktion ist eine Azidkupplung, eine Aktivestcrkupplung oder eine Kupplung, bei der ein N^'-Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxy- Mj ben/triazol eine Rollo spielen. Eine bevorzugte Kupplungsreaktion ist eine Azidkupplung, und zwar insbesondere eine derartige Kupplung, bei der sich die His-Trp- oder Ser-Tvr-Peptidbindung bildet.
Beim Verlahrcn (el ist ein geeignetes aktiviertes Derivat des Ausgangsmaterials beispielsweise ein Ester oder Anhydrid. Im Falle eines aktivierten Derivats kann die Reaktion dadurch ausgeführt werden, daß man das aktivierte Derivat mit Ammoniak oder Äthylamin in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels (.5 zusammenbringt. In den Fällen, in denen das Alisgangsmaterial die freie Saure oder Formel II ist, wird die Reaktion mit Ammoniak oder Äthylamin zweckmäßig durch ein Standardpeptidkupplungsreagens, wie /.. B. N,N'-Dkvdohcwlcarbodiimid, zustande gebracht.
Die Ausgangsmaterialien können aus bekannten Verbindungen durch Standardpeptidreaktionen hergestellt werden, wie sie in den Beispielen 1 bis 10 angegeben sind.
Wie bereits oben festgestellt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Luliberin-Agonisten, d. h., daß sie ähnliche Wirkungen wie Luliberin aufweisen, ein vom Hypothalamus sekretiertes natürliches Hormon, das auf die Hypophyse wirkt und diese zur Freisetzung von Luteinisierungshormon (LH) und Follikelstimulierungshormon (FSH) veranlaßt. Diese beiden Hypophysenhormone spielen bei reproduktiven Prozessen eine Rolle, wobei letzteres nämlich FSH, in den Ovarien eine Förderung der Reifung der Follikeln bewirkt und ersteres, nämlich LH, die Ovulation induziert. Die Verbindungen der Formel I sind in unerwarteter Weise hinsichtlich des Vermögens der Freisetzung von LH wesentlich wirksamer als Luliberin und eignen sich deshalb für die
ίο Beeinflussung und/oder Verbesserung der Vermehrung bei Tieren. Es eignet sich insbesondere für die Züchtung von großen Haustieren während eines Anöstrusses und bei jeder künstlich beeinflußten Züchtung zur genauen Bestimmung der Ovulation. Es eignet sich auch für die Heilung von Unfruchtbarkeitszuständen bei Mann und Frau.
Der Luliberin-Agonist-Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise durch das Ver-
mögen demonstriert werden, eine Ovulation bei mit Androgen sterilisierten Ratten mit konstantem Östrus zu induzieren oder LH und FSH (gemessen durch doppelte Antikörperradioimmunoassay) in das Blutplasma von unreifen männlichen Ratten oder in das Blutplasma von anöstrischen oder diöstrischen Mutterschafen abzugeben.
Der obige Test an mit Androgen sterilisierten Ratten wird wie folgt ausgeführt:
Mit Androgen sterilisierte weibliche Ratten, die durch Behandlung am 3., 4. und 5. Tag ihres Alters mit 100 iig Testosteronpropionat präpariert worden sind, zeigen einen beständigen östrischen Vaginalschleim und zahlreiche präovulatorische Follikeln in den Ovarien. Die Verabreichung von Luübcrin und aktiven Analogen verursacht die reichliche Abgabe von ovulatorischem LH und FSH, was durch die Anwesenheit von Ova in den Fallopiantuben und frischen Corpora lutea in den Ovarien bestimmt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich ihres Vermögens, eine Ovulation bei Ratten mit konstantem Östrus zu induzieren, aktiver als Luliberin und zeigen außerdem keine giftigen Wirkungen, wenn sie in mindestens der 4fachen Dosis ihrer minimal aktiven Dosis verabreicht werden. Insbesondere sind die erfindungsgemaßen bevorzugten Verbindungen, die in den Beispielen 4, 6 und 7 beschrieben sind, annähernd lOOmal so aktiv wie Luliberin. Sie zeigen außerdem keinerlei toxische Effekte, wenn sie in der lOOfachen Menge ihrer minimalen effektiven Dosis verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine erfindungsgemäße Verbindung gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die verschiedensten Formen aufweisen, beispielsweise eine für orale oder buccale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen; eine für nasale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; eine für vaginale oder rektale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Suppositorien; oder für eine parenterale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen in üblicher Weise unter Verwendung herkömmlieher Exzipienzien hergestellt. Zusammensetzungen für orale Verabreichung können jedoch eine Beschichtung aufweisen, um den aktiven Polypeptidbestandteil vor den Wirkungen von Enzymen im Magen zu schützen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind solche, die sich für orale Verabreichung in Einheits-
dosierungsform eignen, wie z. B. eine Tablette, eine Kapsel, ein frank oder ein Bolus, wobei dieselben 2,5 bis 500 mg und vorzugsweise 10 bis 100 mg eines Peptids in jeder Einheifsdosierungsform aufweisen, oder solche, die sich für parenterale Verabreichung eignen, weiche 5 ag bis 1 mg eines Peptids je ml und vorzugsweise 10 ;ig bis 100 ag eines Peptids je ml Lösung enthalten.
ein parenterale Zusammensetzung ist vorzugsweise eine Lösung in isotonischer Kochsalzlösung oder isotonischer Dextrose, nötigenfalls auf einen pH von 5 bis 9 gepuffert. Alternativ kann die parenterale Zusammensetzung so aufgebaut sein, daß sie den Wirkstoff langsam abgibt, in welchem Falle die Menge des Peptids je Hinheitsdosierungsform im allgemeinen größer ist, als sie erforderlich ist, wenn eine herkömmliche injizierbare Form verwendet wird. Eine bevorzugte parenterale Formulierung mit langsamer Wirkstoffabgabe enthält 100 ag bis 1 mg Peptid je Einheitsdosierung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden im allgemeinen so verabreicht, daß die tägliche Dosis 50 ag bis 20 mg/kg beträgt. Eine tägliche parenterale Dosis, beispielsweise durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion beträgt 0,2 ag/kg bis 100 μg/kg. Bei Menschen entsprechen diese Dosen einer gesamten täglichen Dosis von 3,5 mg bis 1,4 g bei oraler Verabreichung und einer gesamten täglichen Dosis von 14 μgbis7 mg bei parenteraler Verabreichung. Wenn die Verabreichung über die Schleimnumbranen erfolgt, dann liegt die Dosis zwischen d^n oben angegebenen Bereichen für orale und parenterale Verabfolgung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
In den Beispielen bezieht sich Rf auf die aufsteigende Dünnschichtchromatografie (t. I. c.) auf Silicagelplatten (Kieselgel G). Die in dieser Chromatografie verwendeten Lösungsmittelsysteme waren Butan-1-ol/Essigsäure/Wasser (4 : 1 : 5 V/V) (R1A), Butan-1-ol/Essigsäure/Wasser/Pyridin (15:3:12: 10 V/V) (R1B), Butan-2-ol/3% G/V wäßriges Ammoniumhydroxyd (3 : 1 V/V) (R,C), Acetonitril/Wasser (3 : 1 V/V) (R1D), Aceton/ Chloroform(l : 1 V/V)(R1E),Chloroform/Äthanol (1 : 4 V/VHRfFXCyclohexan/Äthylacetata : I V/V)(R,<i),
fts Cyclohexan/Äthylacetat/Melhanol (1:1:1 V/V) (RrH), Chloroform/Methanol/Wasser (11 : 8 : 2 V/V) (R1K), Chloroform/Methanol (19 : 1 V/V) (R1-P) und Chloroform/Methanol (9 : 1 V/V) (RiQ). In allen diesen Fällen wurden die Platten unter UV-Licht geprüft und mit Fluorescamin, Ninhydrin und Chlor-Stärke-Jodid-Reagentien behandelt. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann bedeuten die angegebenen RrWerte, daß ein einziger
Fleck durch diese Verfahren bestimmt wurde.
Saurchydrolysate aller in dieser Beschreibung beschriebenen Produkte wurden dadurch hergestellt, daß das PeptiV oder geschützte Peptid mit 6 η Salzsäure, die 1% (G/V) Phenol enthielt in einem verschlossenen evakuierten Rohr 16 st auf I00°C erhitzt wurde. Die Aminosäurezusammensetzung eines jeden Hydrolysats wurde mit einem LoCarte-Aminosüure-Anulysator bestimmt. Die Zusammensetzung entsprach in jedem Fall der Erwartung. Der Ausdruck »in üblicher Weise aufgearbeitet«, der in den Beispielen verwendet wird, besagt, daß nach der Umsetzung jeder feste Rückstand durch Filtration entfernt wurde, das Filtrat unter 400C zur Trockne eingedampft wurde, der Rückstand in Äthylacetat mit einer 20%igen Zitronensäurelösung, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde und das Äthylacetat im Vakuum eingedampft wurde, wobei die Verbindung zurückblieb.
Beispiele 1 bis 10
Synthese von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-A-L-leucyl-L-arginyl-L-propyl-E-F
Allgemeines Verfahren (m) (Schemata 1 und 2)
Zu einer auf 00C gekühlten und gerührten Suspension von 0,2 mMol L-Pyroglutamyl-L-histidinhydrazid in 0,9 ml Dimethylformamid und 0,7 ml Dimethylsulfoxyd wurden 0,8 mMol 5,7n Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Nach einem 5 min dauernden heftigen Rühren wurde eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wurde auf -200C abgekühlt, 0,22 mMol t-Butyinitrit wurden zugegeben, und das Rühren wurde 25 min fortgesetzt. Die Temperatur wurde dann auf -300C abgesenkt und die Lösung wurde durch Zusatz von 0,8 mMol Triäthylamin neutralisiert. Hin auf -200C vorgekühltes Gemisch von 0,1 mMol L-Tryptophyl-L-seryl-L-tryrosyl-A-L-leucyl-L-arginyl-L-polyl-E-l'-dihydrochloriri (erhalten durch Hydrogenolyse des N-Benzyloxycarbonylderivals in 80%igcm (V/V) wäßrigem Methanol mit einem Gehalt an zwei Äquivalenten Chlorwasserstoff über einem 5%igcn (G/G) Palladium-auf-Holzkohie-Katalysator während 16 h) und aus 0,1 mMol Triäthylamin in 1 ml Dimethylformamid wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 4°C gerührt. Dimethylformamid wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde auf Sephadex LH-20 chromatografie^, wobei Dimethylformamid als Eluiermittel verwendet wurde. Das Peptid-hydrochlorid wurde weiter durch Verteilungschmmatografie auf Sephatex G-25 gereinigt, wobei das Lösungsmittelsystem n-Butanol/Essigsäure/Wasser/ Pyridin (5:1:5:1 V/V) verwendet wurde.
Synthese von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-tryptophyl-L-seryl-L-trypotophyl-L-seryl-L-tyrosyl-A-B-L-
arginyl-L-prolyl-azaglycinamid
Allgemeines Verfahren (n) (Schemata 3, 4 und 5)
0,2 mMol L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-serin-hydrazid wurden in 4 ml Dimethylformamid aufgelöst und so in das Azid überführt, wie es beim Verfahren (m) beschrieben ist. Dieses wurde, wie es beim Verfahren (m) beschrieben ist, mit 0,15 mMol L-Tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-prolyl-azaglycinamid-hydrochlorid (hergestellt durch katalytische Reduktion von N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-A-L-leucyl-fN^-nitro.l-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin-amid in 80%igem (V/V) wäßrigem Methanol während 20 h über einem 5%igcn (G/CijPalladium-auf-Holzkohle-Katalysator) gekuppelt und das fertige Produkt wurde wie oben beschrieben als Hydrochlorid gereinigt.
Synthese von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-propyl-
azaglycin-amid
Allgemeines Verfahren (o)
(Schemata 4 und 6)
Eine Lösung von 50 mg des geschützten Decapeptidderivats, das Ser(Bu') in der 6-Stellung oder Tyr(Bu') in der 5-Stellung aufwies, in 5 ml 90%iger(V/V) wäßriger Trifluoroessigsäure wurde hergestellt. Drei Tropfen ß-Mercaptoäthanol wurden zugegeben und die Lösung wurde 45 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde einmal aus Wasser und zweimal aus t-Butanol gefriergetrocknet. Die Ausbeute war 90 bis 100%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch eines dieser drei allgemeinen Verfahren hergestellt wurden, sind als Beispiele I bis 10 in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle
Γ~|
LGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F
5 Beispiel Λ No.
Ver- Aus- Papierelcktrophorese R|.
fahren beute (relativ zu Lulibcrin)
pH 2,1
pH 6,5
1 Azgly Leu -NHC2H5 m 25 0,98 1,03 0,28
2 Azala Leu - -NHC2H5 m 42 0,97 1,0 0,30
3 D-AIa Leu Azgly NH2 m 32 0,97 1,0 0,30
4 D-Phe Leu Azgly NH2 η 40 1,0 0,71 0,27
5 D-Trp Leu Azgly NH2 η 15 0,53 0,37 0,37
6 D-Tyr(Me) Leu Azgly NH2 η 15 0,92 0,87 0,25
7 D-Ser(Bu') Leu Azgly NH2 η 31 0,94 0,96 0,25
8 D-Ser Leu Azgly NH2 0 95 0,94 0,96 0,25
9 D-Phe MeLeu Azgly NH2 0 46 0,84 0,87 0,35
10 D-Tyr(Me) MeLeu Azgly NH2 η ■ 26 0,87 0,90 0,34
OCp = 2,4,5-Trichlorphenylester
BzI = Benzyl
Z Benzyloxycarbonyl
Boc = t-Butoxycarbonyl
DMF = Dimethylformamid
Die eingekreisten Zahlen beziehen sich auf die betreffende Stufe.
Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung in den obigen Verfahren können so erhalten werden, wie es in den folgenden Schemata I und 2 (Verfahren (m)), in den Schemata 3,4 und 5 (Verfahren (n)) und in den Schemata 4 und 6 (Verfahren (o)) beschrieben ist.
Bei diesen Schemata wurden die folgenden Konzentrationen verwendet:
j X
ο
X £ 27 20 245 £ U-I
X
£ £ £ I DHN
NHC2 NHC2 £ NHC NHC NHC NHC NHC
NHC
NO,
N/
χ Θ
d x d ζ ο ζ
ο ζ
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O U
-/. Di-Z CC Z Di Z
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X Z X Z
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X Z
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O Z
Σ O
χ £ ο
ι Π Q N
3 ä
CQ
CO
ca
Stufe (T)
19,94 g (8OmMoI) N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin und 8,8 ml (8OmMoI) N-Methylmorpholin wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst und die Lösung wurde auf -200C abgekühlt. 7,15 ml (76 mMol) Äthylchlorolbrmiat wurden tropfenweise zugegeben, und nach einem 2 Minuten dauernden Rühren wurden 20 ml (300 mMol) einer auf -2O0C vorgekühlten 70%igen wäßrigen Lösung von Äthylamin zugegeben, worauf das Rühren 18 h bei 4°C fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60-800C) kristallisiert. Ausbeute 12,97 g (58,7%), Fp. 107-1080C, [a]j?-s -43,88° (c, 1 in Methanol), RrD 0,69, R1E 0,53, RrF 0,67, RfH 0,62, RfP 0,57, RfQ 0,66.
Stufe ©
Katalytische Reduktion über 5% Pd/C in wäßrigem Äthanol mit einem Gehalt an 1 Äquivalent Chlorwasserstoff während 5 h bei Raumtemperatur.
15 Stufe ®
L:ine Lösung von 13,5 g (42,3 mMol) N^t-Butoxycarbonyl-N^-nitro-L-arginin, 7,15 g (47 mMol) L-Prolinäthyl-amid-hydrochlorid, 11,5 g(85 mMol) 1-Hydroxybenztriazol und 6,58 ml (47 mMol)Triäthylaminin DMF wurde auf 00C abgekühlt, und 9,13 g (44,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 4°C gerührt und zur Entfernung von festem Material filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Athylacetat und Wasser durch eine Gegenstromverteilung (4 Übergänge) verteilt. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zwischen N-Butanol und 5%iger (V/V) wäßriger Essigsäure durch Gegenstromverteilung (12 Übergänge) verteilt. Das durch Eindampfen der vereinigten N-Butanolphasen erhaltene rohe Peptid wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform und 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und eine wäßrige Lösung des Rückstands wurde durch eine Anionenaustauschharzkolonne (AG 1-X2) hindurchgeführt, um dieses N"-t-Butoxycarbonyl-N'-nitro-arginin zu entfernen. Die Kolonne wurde dann mit Wasser gewaschen und die vereinigten 3C wäßrigen Phasen und Waschflüssigkeiten wurden gefriergetrocknet, wobei das Azapeptidderivat erhalten wurde. Ausbeute 16,67 g. (89%), Fp. 109-1110C (Zersetzung), [<*]£' -39,0° (c, 1 in Methanol), RfA 0,62, R1B 0,74, R1C 0,59, R1D 0,70, RrE 0,20, RfF 0,60, RrH 0,61, R1J 0,85, RfQ 0,13.
Stufe 0
Das N-t-Butoxycarbonylderivat wurde in Athylacetat aufgelöst und mit 3n HCl in Äthylacetatlösung (4 Äquivalente) während 1 h bei Raumtemperatur behandelt.
Stufe © (R = H) 4C
Hine Lösung von 2,90 g (22 mMol) t-Butoxycarbonylhydrazid und 11,71 g(20 mMol) des 2,4,5-Trichlorophenylcsters von N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin in 40 ml Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Aufarbeitung in der üblichen Weise und anschließende Umkristallisation des Rückstands aus Äther/Petroläther (Kp. 60 bis 800C) ergab das geschützte Hydrazid als weißes Pulver, 3,46 g, (67%), 4< Fp. 126 bis I27°C, [a]% -13,2° (c, 1 in Methanol), RfD 0,82, RrE 0,65, RfF 0,63, RfH 0,70.
Stufe © (R = H)
5.19 g (10 mMol) 1 -(N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl)-2-t-butoxycarbonyl-hydrazid wurden in 50 ml 5C Athylacetat aufgelöst und mit 8 ml (40 mMol) 5n Salzsäure in Athylacetat 1 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Athylacetat wurde im Vakuum entfernt, und das Hydrochlorid wurde mit Äther filtriert und getrocknet.
Stufe © (R = H)
Das obige Hydrochlorid wurde in 75 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, und 1,15 g (8 mMol) Triäthylamin wurden zugegeben, worauf sich der Zusatz von 1,36 g (8 mMol) n-Carbonyl-L-leucin-methylester anschloß. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise aufgearbeitet, worauf der Rückstand aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60-800C) umkristallisiert wurde. Dabei wurde das Azatripeptidderivat erhalten, 4,57 g. (77,7%), Fp. 156-157°C, [a]2 D 4 -10,3° (c, 1 in Methanol), RrD 0,81, RfE 0,45, RfP 0,26, 6C R1Q 0,47.
Stufe Cs)
5 ml (100 mMol) Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 2,95 g (5 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosylazaglycyl-L-leucin-methylester in 50 ml Methanol zugegeben. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde das I lydrazid mit Wasser ausgefällt und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,74 g (92,8%), Fp. 169- 1700C, [a)n -9,05° (c, 1 in Dimethylformamid) R1A 0,76, RfB 0,75, R1C 0,73, RrD 0,63, R1-F 0,60, R.ll 0.55.
Stufen (?) und ® (R = H)
1,18 g (2,OmMoI) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-azaglycyl-L-leucin-hydrazid wurden in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst und nach Abkühlen der Lösung auf-20°C wurden 1,46 ml (8 mMol) einer 5,49m Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und schließlich 0,25 ml (2,2 mMol) t-Butylnitrit zugegeben. Nach 5 min wurde die Lösung auf -3O0C abgekühlt, worauf ein vorgekühltes Gemisch von 0,836 g (2,2 mMol) N'"-Nitro-L-arginyl-L-prolin-äthylamid-hydrochlorid und 1,43 ml (10,2 mMol) Triäthylamh in 10 ml Dimethylformamid zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -100C und dann 48 h bei 4°C gerührt. Es wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Das Pentapeptidderivat wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Vcrwendung von Chloroform und 3%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel gereinigt, Ausbeute 0,695 g. (38,45%), R1-A 0,71, RfB 0,72, R1C 0,84.
Stufe (Π) (R = H)
Katalytisch^ Reduktion mit 5%igern (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in 80%iger (V/V) wäßriger Essigsäure mit einem Gehalt an 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff.
Stufe ©
Zu einer heftig gerührten und auf-200C abgekühlten Lösung von 33,84 g(100 mMol)N-Benzyloxycarbonyl-L-tryptophan und 11,0 ml (lOOmMoi) N-Methylmorpholin in 200 ml Tetrahydrofuran wurden 9,0 ml ι (95 mMol) Äthylchloroformiat zugegeben. Nach 2 min wurde eine auf-200C vorgekühlte Lösung von 17,10 g
(H mMol) L-Serinmethylester-hydrochlorid und 12,1 ml (110 mMol) N-Methylmorpholin in 150 ml Dimethylformamid zugegeben und das Rühren wurde 30 min bei -20°C und 3 h bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Die übliche Aufarbeitung ergab ein Öl. Zwei Kristallisationen aus Äthylacetat/Petrolälher, Kp. 60-800C, gaben das Dipeptidderivat, Ausbeute 30,53 g (69,5%), Fp. 140,5- 141°C, [a] ^-22,13°C(c, 1,4 in Dimethylformamid).
Stufe ©
30,53 g (69,5 mMol) des vorstehenden Esters wurden in 11 Methanol aufgelöst und 15 ml einer 62%igen (G/V) Lösung von Hydrazinhydrat wurden zugesetzt. Nach 16 h wurde das Hydrazid gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen und aus heißem Äthanol kristallisiert. Ausbeute 23,18 g (75,8%), Fp. 178-179°C, [a)ii -25,27° (c, 1 in Dimethylformamid) RfD 0,65, R1E 0,20, R1F 0,43, RrH 0,50.
Stufen (R) und ©
0,77 ml (4,64 mMol) 6,02n Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer auf-200C abgekühlten und gerührten Lösung von 0,502 g (1,16 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-tryptophyl-L-serinhydrazid in 5 ml Dimethylformamid zugegeben, worauf sich der Zusatz von 0,14 ml(l,22 mMol) t-Butylnitrit anschloß. Nach 30 min wurde die Lösung auf -300C abgekühlt und durch Zusatz von 0,65 ml (4,65 mMol) Triäthylamin neutralisiert. Ein auf -200C vorgekühltes Gemisch von 0,547 g (0,77 mMol) L-Tyrosylazaglycyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin-äthylamid-dihydrochlorid und 0,108 ml (0,77 mMol) Triäthylamin in 5 ml Dimethylformamid wurde zugegeben und das Rühren wurde 1 h bei -200C und 48 h bei 0C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rohe Peptid wurde durch Silicageikolonnenchromiitografie unter Verwendung von Chloroform, 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform und einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Wasser (11 : 8 : 2 V/V) als Eluierlösungsmittel gereinigt, Ausbeute 0,424 g (52,9%), \a] :„ - 16,84° (c, 1,5 in Methanol), RrA 0,61, R1C 0,36, RrD 0,67, R1K 0,90.
Stufe @ (R = Me)
Wie Stufe ©, Ausbeute 66%, Fp. 102-1040C, [a]% - 15,5° (c, 1 in Methanol), RrD 0,76, R1E 0,68, R1-F 0,76, RrH 0,74.
Stufe © (R = Me)
Wie Stufe ©.
Stufe ® (R = Me)
Wie Stufe ©, Ausbeute 93%, Fp. 145-146°C, [a] $ +8,7° (c, 1,2 in Methanol), R1A 0,88, RfB 0,88, R,€ 0,83, -:
RfD 0,80, RrE 0,59, RrF 0,78, RrH 0,73.
Stufe @
12 ml (12 mMol) In Natriumhydroxyd wurden zu einer gerührten Lösung von 2,41 g(4 mMol) N-Benzyloxy-
carbonyl-O-benzyi-L-tyrosyl-azalanyl-L-leucin-methylester in 36 ml Methanol bei Raumtemperatur zugege- |
ben, und das Rühren wurde 3 h forgesetzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und 40 ml einer wäßrigen ff
Lösung, die unter Verwendung des Rückstands hergestellt worden war, wurde mit Zitronensäure aul'pl i 3 unge- '"
säuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Äthylacetatextrakts mit Wasser und Trocknen (Na.SO4) wurde das Lösungsmittel eingedampft, worauf der Rückstand in 200 ml eines Gemisches aus Dimethylformamid und Wasser (3 : 2 V/V) auf 100 ml einer Kolonne einer AG 1 x-2-Harzes aufgegeben wurde. Die Kolonne wurde mit 50 ml des obigen Lösungsmittels gewaschen und das Tripeptid wurde mit 0,2m Essigsäure in Dimethylformamid/Wasser (3 : 2 V/V) eluiert. Die Tripeptid enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther trituiert und gesammelt, Ausbeute 1,22 g (51,7%), Fp. 195°C (Zersetzung), [β]// -25,4° (c\ 1 in Dimethylformamid).
Stufe @ (R = Me)
Wie Stufe @, Ausbeute 43%, [a]l5 -25,9° (c, 1 in Methanol), R1A 0,72, R1B 0,76, R,C 0,85.
Stufe @ (R = Me)
Wie Stufe (Π).
Stufe © (R = Me)
Wie Stufe (Fs), außer daß das Endprodukt auch durch Gelfiltration auf Sephadex LH-20 in Dimethylformamid nach Silicagclkolonnenchrornatografie gereinigt wurde, Ausbeute 63%, [a];? - 24,76°, (c, 0,8 in Methanol), R1A 0,58, R1C 0,42, R1D 0,65, R1K 0,95.
Stufe @
Zu 24,9 g (100 mMol) einer gerührten und auf 0°C abgekühlten Suspension von N-Benzyloxycarbonyl-L-prolin, 11,2 g (100 mMol) Semicarbazidhydrochlorid und 14,5 ml (100 mMol) Triäthylamin in 200 ml Dimethylformamid wurden 20,6 g (100 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und das Rühren wurde 16 h bei 4°C fortgesetzt. Dicyclohexylhamstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingedampft. 200 ml Wasser wurden zugegeben und die Lösung wurde mit 3mal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Das Produkt fiel aus der wäßrigen Lösung in ungefähr 1 h aus. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol ergab das Dipeptidamid, Ausbeute 16,5 g (53,9%), Fp. 189-19O0C, [a)% -43,6° (c, 1,4 in Dimethylformamid), R1D 0,54, R1F 0,52, R,H 0,38, RrK 0,78.
Stufe ©
Katalytische Reduktion über 50%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in 80%igem (V/V) wäßrigem Dimethylformamid während 6 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff.
Stufe @
2,83 ml (29,5 mMol) Äthylchlorformiat wurden zu einer Lösung von 8,24 g (31 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-Icucin und 4,55 ml (32,5 mMol) Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei -10 bis -15°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 min bei dieser Temperatur gerührt und wurde dann in eine heftig gerührte Lösung von 5,79 g (31 mMol) N"-Nitro-L-arginin in 15,5 ml (31 mMol) 2n Natriumhydroxyd und 50 ml Dimethylformamid bei - 100C eingeschüttet. Das Rühren wurde 30 min bei -100C und dann 1 h bei Raumtemperatur fortgesetxt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit zwei weiteren Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 25 ml Wasser gewaschen und verworfen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit gesättigter Zitronensäurelösung angesäuert und mit dreimal 100 ml Älhylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60-80°C) ergab das Dipeptid, Ausbeute 8,98 g, (62%), Fp. 150-165°C (Zersetzung).
Stufe @
liine Lösung von 9,2 g (20 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-(N<J-nitro)-L-arginin, 4,2 g (20 mMol) L-Prolylazaglycinamidhydrochlorid, 5,4 g (40 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 3 ml (20 mMol) Triäthylamin in 200 ml Dimethylformamid wurde auf O0C abgekühlt und 8,2 g (40 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dicyclohexylhamstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Methanol/Äther ergab das Tetrapeptidderivat, Ausbeute 12,2 g (98,3%), Fp. 88 bis 900C, [a] -J -30,2° (c, 1,6 in Dimethylformamid), RfD 0,57, RrF 0.40, RrH 0,26, RrK 0,63.
Stufe @
I lydrierung über 5%igem (ü/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in wäßrigem Äthanol während 16 h in Gegenwart von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff.
Stufe ©
6,484 g (11,OmMoI) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin^^S-trichlorophenylester und 1,3% g (lOmMol) D-Alanin-methylesterhydrochlorid wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst und 1,4 ml (10,0 mMol) Triäthylamin wurden zur Lösung zugegeben, die über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und der Rückstand wurde aus heißem Äthylacetat kristallisiert, Ausbeute 3,782 g (77,2%), des geschützten Dipeptidmethylesters, Fp. 163°C, [a\ //" -12,84° (c, 1,1 in Dimethylformamid).
ίο Stufe ©
3,435 g (7,OmMoI) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-alanin-methylester wurden in 400 ml warmem Methanol aufgelöst und die Lösung wurde mit 10 ml (120 mMol) 62%igem (G/V) Hydrazinhydrat behandelt und das Gemisch wurde über Nacht bei 250C stehen gelassen. Das Hydrazid wurde abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und zweimal aus siedendem Methanol kristallisiert, Ausbeute 3,068 g (89,2%), Fp. 217°C, [a] ji -20,44° (c, 1,1 in Dimethylformamid) RrA 0,73, RfB 0,75, R1C 0,67, R1D 0,70, R1-E 0,50, R1F 0,54, R1H 0,67, RfK 0,85, R1Q 0,25.
Stufen @ und ©
Zu einer auf-20°C abgekühlten und gerührten Lösung von 1,18 g (2,4 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-alaninhydrazid wurden 1,6 ml (9,6 mMol) einer 6,02m Lösung von Chlorwasserstoffin Dioxan zugegeben, worauf sich der Zusatz von 0,29 ml (2,52 mMol) t-Butylnitrit anschloß. Nach 15 min wurde eine auf -2O0C vorgekühlte Lösung von 1,03 g (2,0 mMol) L-Leucyl-L-arginyl-L-prolylazaglycinamid-dihydrochlorid und 1,62 ml (11,6 mMol) Triäthylamin in 15 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Rühren wurde 24 hbei4°C fortgesetzt. Triäthylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum /ur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Silicagelkolonne aufgegeben und die Kolonne wurde mit 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform, 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform und einem Gemisch aus Chloroform/Methanol/Wasser (11:8:2 V/V) eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vcreinigt und eingedampft und das Peptid wurde nochmal auf einer Silicagelkolonne unter Verwendung von Acctonitril/Wasser (3 : 1 V/V) als Eluiermittel chromatografie«. Ausbeute 890 mg (46,4%), H;/ -45,7° (c, 1,1 in Methanol), R1A 0,54, R1B 0,69, RfC 0,41.
Stufe ©
Wie Stufe ©.
Stufe @
Wie Stufe @, Ausbeute 43%, [<r]^ -41,4° (c, 1,3 in Methanol), RfA 0,80, R1C 0,47, R1D 0,65, R1K 0,95.
Stufe @
Wie Stufe ©, Ausbeute 69%, Fp. 135°C, RrA 0,49, R1B 0,65, R1C 0,46, R1D 0,64, RrF0,35, RrH 0,19, R,KO,86.
Stufe @
Wie Stufe ©.
Stufe © (A = D-Phe)
Eine Lösung von 7,41 g (24,8 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-D-phenylalanin und 3,62 g (25 mMol) L-Leucinmethylester in 100 ml Äthylacetat wurde auf 00C abgekühlt und 5,15 g (25 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 4°C gerührt. Die übliche Aufarbeitung und anschließende Umkristallisation des Rückstands aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60-800C) ergab das Dipcptid, Ausbeute 9,1 g (86%), Fp. 123 bis 124°C, [a]2 D 6 -18,7° (c, 2,1 in Methanol), RrD 0,76, RrE 0,65, R1F 0,74, R1H 0,73.
Stufe @ (A = D-Phe)
Katalytische Reduktion über einem 5%igem (G/G) Palladium-auf-Hoizkohle-Katalysator in Äthanol mit einem Gehalt an 1 Äquivalent Chlorwasserstoff während 5 h.
Stufe @ (A = D-Phe)
Zu einer gerührten Lösung von 4,89 g (8,36 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin^^S-trichlorphenylester und 2,5 g (7,6 mMol) D-Phenylalanyl-L-leucin-methylester-hydrochlorid in Dimethylformamid wurden 1,1 ml (7,6 mMol) Triäthylamin zugegeben und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur
fortgesetzt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Umkristailisation des Rückstands aus wäßrigem Methanol ergab das Tripeptidderivat, Ausbeute 3,6 g (69,7%), Fp. 183-1840C, R1D 0,82, RfE 0,69, RfH 0,78, RfP 0,71, RfQ 0,82.
Stufe © (A = D-Phe)
E;ne Lösung von 3,42 g (5,04 mMol) des vorstehenden Methylesters und 60 mMol Hydrazinhydrat in 30 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt und auf ein kleines Volumen konzentriert, worauf das I lydrazid durch Zusatz von 500 ml Wasser ausgefällt wurde. Es wurde gesammelt, mit Wasser, Methanol/Äther (1 :4 V/V) und Äiher gewaschen und getrocknet, Ausbeute 2,94 g, (85,9%), Fp. 179-18O0C, R1A 0,81, R1B 0,79, RfC 0,88, R1D 0,69, RfE 0,49, RfF 0,65, RfH 0,67, RfP 0,25, R1Q 0,57.
Stufen @ und @ (A = D-Phe)
1.83 ml (11 mMol) einer 6,02m Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurden zu einer Lösung von 1,85 g (2,75 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-phenylalanyl-L-leucin-hydrazid in 5 ml Dimethylformamid bei -200C zugegeben, worauf sich der Zusatz von 0,33 ml (2,89 mMol) t-Butylnitrit anschloß. Nach 2 min wurde eine auf-200C vorgekühlte Lösung von 1,89 ml (13,5 mMol) Triäthylamin und 1,02 g (2,5 mMol) Ν''-Nitro-L-arginyl-L-prolylazaglycinamid-hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben, worauf das Rcuktionsgemisch über Nacht bei 40C geührt wurde. Die übliche Aufarbeitung ergab das Hexapeptidderivat, das weiter durch Silicagelkolonnenchromatografie (120 g Silicagel) unter Verwendung von 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform und einem Gemisch von Chloroform/Methanol/Wasser(11:8:2 V/V) als 1:luierlösungsmittel gereinigt wurde, Ausbeute 0,74 g, (29,3%), Fp. 137- 139°C, RfA 0,68, RfB 0,72, RfC 0,58, R1D 0,62, R1Il 0,39, R1K 0,95.
Stufen @, @ und @
KImMoI L-Pyroglutamyl-L-histidin-hydrazid wurden in das Azid überführt, wie es beim Verfahren (a) beschrieben ist und dann mit 11 mMol L-Tryptophyl-L-serin-methylester (hergestellt durch Hydrierung des N-Bcn/yloxycarbonylderivats über einem 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in Dimethylformamid) während 30 min bei - 100C und 24 h bei 4°C gekuppelt. Triäthylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Das rohe Peptid wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform, 20%igem (V/V) Methanol in Chloroform und einem Gemisch aus Chloroform/Methanol/Wasser (11 : 8 : 2 V/V) als Eluiermittel gereinigt, Ausbeute 70%, Fp. 142-145°C, (Zersetzung), R1-A 0,39, R1B 0,72, R1C 0,45, R1D 0,48, R1K 0,61.
Stufe @
5,4 mMol L-Pyrogiutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-serin-methylester wurden in 70 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 100 mMol Hydrazinhydrat 4 h behandelt. Dimethylformamid wurde im Vakuum entfernt und 4C der Rückstund wurde mit Äthanol trituiert, gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet (88.2%), Fp. 184 bis 189CC, R1A 0,18. RfB 0,55, R1C 0,39, R1D 0,27, RrK 0,58.
Stufe © (A = D-Trp)
4,87 g (23,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung von 7,27 g (21,5 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-D-lryptophan, 3,12 g (21,5 mMol) Leucinmethylester und 5,8 g (43 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in 50 ml Dimethylformamid bei O0C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60- 8O0C) erg;ib 9,55 g des Dipeptidderivats, welches bei Dünnschichtchromatografie Spuren von Verunreinigungen 5( zeigte. Es wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie (300 g Silicagel) unter Verwendung von Chloroform und 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel gereinigt. Ausbeute 9,18 g, (91,7%), Fp. 151 - I53°C, R1A 0,84, RfB 0,80, R1C 0,86, R1D 0,78, R1E 0,61, R1F 0,68, R1H 0,73, R1P 0,55, R1Q 0,73.
Stufe @ (A = D-Trp) 5:
Katalytische Reduktion in 80%igem (V/V) wäßrigem Dimethylformamid über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Hol/kohle-Katalysator während 5 h.
Stufe © (A = D-Trp) «
Iiine Lösung von 1 1,69 g(20 mMol)N-Benzyloxycarbonyl-0-benzyl-L-tyrosin-2,4,5-trichlorophenylester und 6,62 g (19 mMol) D-Tryptophyl-L-leucin-methylester in 100 ml Dimethylformamid wurde 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und der Rückstand wurde aus Älhylacetal/Petroliither (Kp. 60-800C) kristallisiert. Dabei wurde das Tripeptidderivat erhalten. Ausbeute 6! 8,52 g, (62,5"',.), Fp. 165-166°C, R1A 0,78, R,B 0,73, R1C 0,84, R,D 0,80, R.E 0,62, R1F 0,70, R,H 0,76. R1P 0,58, R,(.) 0.68.
Stufe © (A = D-Trp)
Eine Lösung von 7,26 g (10,1 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucinmethylester in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 50 ml Dimethylformamid wurde mit 100 mMol Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur behandelt. Nach 24 h wurde die Lösung auf ungefähr 30 ml konzentriert, worauf 500 ml Wasser zugegeb-n wurden. Das Tripeptidhydrazid wurde gesammelt, mit Wasser, Methanol/Äther (1:4 V/V) und Äther gewaschen und getrocknet, Ausbeute 6,86 g, (94,6%), Fp. 200-2020C, RfA 0,90, RfB 0,95, R1C 0,90, RfD 0,74, R[Q 0,59.
ίο Stufen @ und © (A = D-Trp)
Eine gerührte und auf -20°C abgekühlte Lösung von 1,97 g (2,75 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucin-hydrazid in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 1,83 ml (11 mMol) einer 6,C2 m Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan und dann mit 0,33 ml (2,89 mMol) t-Buty lnitrit behandelt. Nach 2 min
wurde eine auf -200C vorgekühlte Lösung von 1,02 g (2,5 mMol) N"-Nitro-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin-amidhydrochlorid und 1,89 ml (13,5 mMol) Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 40C gerührt. Es wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet, und der Rückstand (1,27 g) wurde auf eine Silicagelkolonne (230 g Silicagel) aufgegeben. Die Kolonne wurde mit Chloroform und 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform eluiert. Ausbeute 0,91g (34,4%), Fp. 139-1400C (Zersetzung), RfA 0,67, RfB 0,72, RfC 0,58, RfD 0,62, RfH 0,34, RfK 0,95.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
Eine Lösung von 3,17 g (9,64 mMol) Z-D-Tyr(Me)-OH, 1,92 g (10,6 mMol) Leu-OMe · HCl, 2,6 g (19,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,6 ml (11 mMol) Triähylamin in 30 ml Dimethylformamid wurde auf 00C abgekühlt und 2,29 g (11,1 mMol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 4°C gerührt und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Umkristallisation aus heißem Cyclohexan ergab das geschützte Dipeptidderivat. Ausbeute 1,41 g (95,2%), RrD 0,83, RfE 0,69, RfP 0,72, R1Q 0,76.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
Katalytisch^ Reduktion über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohie-Katalysator in Methanol/Dimethylformamid/Wasser (8 : 1 : 1) mit einem Gehalt an 1,2 Äquivalenten Chlorwasserstoff während 3 h.
Stufe @ (A = D-Tyr(Me))
Eine Lösung von 8,2 mMol Z-Tyr(Bzl)-OCp, 8,2 mMol D-Tyr(Me)-Leu-OMe · HCI und 8,2 mMol Triäthylamin in 60 ml Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Das Produkt wurde mit Äther filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 81,2%, Fp. 191-1920C, RfD 0,85, RfE 0,73, RfF 0,72, RfQ 0,78.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
12,9 mMol Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 4,59 g (6,4 mMol) Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-Leu-OMe in 25 ml Dimethylformamid und 50 ml Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Methanol wurde im Vakuum entfernt und das Produkt wurde mit Wasser ausgefällt, gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. 211-2130C, RrE 0,49, RrF 0,66, R1H 0,69, RfQ 0,70.
Stufen © und @ (A = D-Tyr(Me))
3,54 g (5,0 mMol) des Hydrazids aus Stufe © wurden in 10 ml DMF aufgelöst und die gerührte Lösung wurde auf -2O0C abgekühlt. 3,38 ml (20 mMol) 5,92m HCl in Dioxan wurden zugegeben, worauf sich der Zusatz von
0,6 ml (5,25 mMol) t-Butylnitrit anschloß. Nach 2 min wurde eine vorgekühlte Lösung von 2,04 g (5 mMol) H-Arg(NO2)-Pro-AZgIy-NH2 · HCl und 3,55 ml (25 mMol) Triäthylamin in 10 ml DMF zugegeben und das Rühren wurde über Nacht bei 4°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und das rohe Produkt wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von Chloroform, 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform und 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmiltel
gereinigt. Ausbeute 3,72 g (70,9%), R, A 0,64, RfB 0,72, R1C 0,55, RrD 0,66, RrF 0,40, R1H 0,52.
Stufe @ (A = D-Ser(Bu'))
Wie Stufe ©. Das Produkt wurde aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 90,4%, Fp. 1Ö7-I()8°C, R1D 0.80, RfE 0,68, R1F 0,73, RfH 0,72, R1P 0,72, RfQ 0,74.
Stufe @ (A = D-Ser(Bu'))
Katalytisch^ Reduktion über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in DMF/Wasser (8 : 2) während 5 h.
Stufe @ (A = D-Ser(Bu'))
Eine Lösung von 19,17 g (32,7 mMol) Z-Tyr(Bzl)-OCp und 32,7 mMol H-Ser(B,ul)-Leu-OMe in 100 ml Dimethylformamid wurde 72 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Übliche Aufarbeitung ergab einen Feststoff, der gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute 17,6 g (79,4%), Fp. 135-137°C, !0 R1D 0,80, R1H 0,77, RfQ 0,81.
Stufe @ (A = D-Ser(Bu'))
Wie Stufe @. Umkristallisation aus wäßrigem Methanol. Ausbeute 56,2%, Fp. 134-1360C, RfD 0,66, R1H 0,64, R1Q 0,64.
Stufen @ und © (A = D-Ser(Bu'))
Wie Stufen © und @. Das Produkt wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von Chloroform und 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel gereinigt. Ausbeute 38,5%, Fp. 142~145°C, R1A 0,64, R1-B 0,71, R1C 0,55, RfD 0,65, RrF 0,46, RrH 0,43, RfQ 0,16.
Stufe @ (A = D-Tyr(Me))
5,13g (24,9 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer auf0°C abgekühlten und gerührten Lösung von 22,6 mMol Z-D-Tyr-(Me)-OH, 5,98 g (24,9 mMol) H-MeLeu-OMe · HBr, 3,5 ml (24,9 mMol) Triäthylamin und 6,12 g (45,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in 50 ml DMF zugegeben und das Rühren wurde über Nacht bei 4°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und das Produkt wurde durch Silicagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel gereinigt. Ausbeute 55,2%, Öl, RrD 0,83, RfE 0,78, RfH 0,79, RfP 0,80, RfQ 0,79.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
Katalytisch^ Reduktion über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in Methanol/Wasser (8 : 2 V/V) mit einem Gehalt an 1 Äquivalent Chlorwasserstoff während 6 h.
Stufe © (A = D-Tyr(Me))
Wie Stufe (SS). Das Produkt wurde durch Silicageikolonnenchromatografie unter Verwendung von Äther als -to Lösungsmittel gereinigt.
Stufe (π) (A = D-Tyr(Me))
1-inc Lösung von 4,85 g (6,69 mMol) Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-MeLeu-OMe und 120,7 mMol Hydrazinhydral in 150 ml Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Hydrazid wurde durch Zusatz von Wasser ausgfällt, gesammelt und aus Methanol/Wasser kristallisiert. Ausbeute 91,1%, Fp. I29-131°C, R|D 0,79, R1E 0,60, R1F 0,68, RrH 0,73, R1Q 0,77.
Stufen @ und @ (A = D-Tyr(Me))
Umkristallisiert aus Methanol/Äther, Ausbeute 23,8%, Fp. 152 bis 154°C, RrA 0,67, RfB 0,68, RfC 0,58, R1I) 0,59, R1U 0,50, R1K 0,94, R1Q 0,35.
Stufe @)
1,8 ml (18 mMol) Äthylchloroformiat wurden zu einer auf -15°C abgekühlten und gerührten Lösung von 5,9V g (20 mMol) Z-Phe-OH und 2,2 ml (20 mMol) N-Methylmorpholin in 60 ml DMF zugegeben. Nach 2 min wurde eine auf -15°C vorgekühlte Lösung von 4,8 g (2OmMoI) H-MeLeu-OMe · HBr und 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin in 20 ml DMF zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 00C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Ausbeute 7,54 (90%), Öl.
Stufe @
Katalytisch^ Reduktion über 5%igem (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in Methanol mit einem Gehalt an I Äquivalent Chlorwasserstoff während 3 h.
Stufe @
Hergestellt durch Kuppeln von 16,02 g (43,2 mMol) Z-Tyr(Bu')-OH und 13,15 g (40,OmMoI) H-D-Phe-MeLeu-OMe · HCI wie in Stufe @. Das Produkt wurde durch Silicagelkolonnenchromatogralle unter Verwendung von Chloroform und 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Lösungsmittel gereinigt. Ausbeute 60%, Öl, Rfi 0,48, RfP 0,71, RfQ 0,73.
Stufe (f?)
10 Eine Lösung von 6,52 g (9,76 mMo!) Z-Ty<-(Bu')-D-Phe-MeLeu-OMe und 97,6 mMol Hydrazinhydriit in 50 mJ Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Methanol wurde im Vakuum entfernt und das Hydrazid wurde aus Methanol/Äther kristallisiert mit Methanol/Wasser (1 : 1 V/V) und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5,2 g (80%), Fp. 135°C, RfD 0,75, RfE 0,69, RfF 0,66, R1H 0,79, RfQ 0,73.
15 Stufen (78) und (7?)
Wie Stufen @ und ©. Während des Aufarbeitungsverfahrens fiel das Produkt aus Äthylacetat aus. Es wurde abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 58,5%, Fp. 145-148°C, R1D 0,72, RfF 0,40, RrH 0,53, RfQ 0,18.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    !. Peptide der Forme!
    L Glu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F (I)
    worin A für D-Tyr (Me), D-Ser, D-Ser (Bu1), D-Phe, D-AIa oder D-Trp, B für Leu oder MeLeu, E tür Azgly und F eine Aminogruppe steht oder A für Azgly oder Azala, B für Leu, E für eine direkte Bindung und F für eine Äthylaminogruppe steht; sowie ihre pharmazeutisch und veterinärmedizinisch zulässigen Siiureadditionssalze.
  2. 2. Peptid nach Anspruch 1 der Formel
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SU (1) SU910116A3 (de)
YU (1) YU40672B (de)
ZA (1) ZA772433B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8133507B2 (en) 2002-12-13 2012-03-13 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8153149B2 (en) 2004-09-17 2012-04-10 Durect Corporation Controlled delivery system
US8415401B2 (en) 2007-12-06 2013-04-09 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
US8956644B2 (en) 2006-11-03 2015-02-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems
US9555113B2 (en) 2013-03-15 2017-01-31 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234571A (en) * 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
DE3411224A1 (de) * 1984-03-27 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren
US4666885A (en) * 1985-02-08 1987-05-19 Fernand Labrie Combination therapy for treatment of female breast cancer
US4760053A (en) * 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
US4705778A (en) * 1985-10-22 1987-11-10 Sri International Orally active LHRH analogs
JPH0284272U (de) * 1988-12-20 1990-06-29
JP2672677B2 (ja) * 1989-02-09 1997-11-05 タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド Lhrh同族体
IL93693A (en) * 1989-03-10 2000-01-31 Endorech Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of estrogen sensitive diseases
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
DE69032648T2 (de) * 1989-07-07 1999-04-08 Endorecherche Inc Androgenderivate zur Hemming der Aktivität der Sexualsteroide
KR920703065A (ko) * 1989-07-07 1992-12-17 원본미기재 안드로겐 관련질병의 치료방법
GB9112859D0 (en) * 1991-06-14 1991-07-31 Ici Plc Peptide process
HUT71514A (en) * 1992-05-21 1995-12-28 Endorecherche Inc Inhibitors of testosterone 5 alfa-reductase activity and pharmaceutical compositions containing the same
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
EP1008656A4 (de) * 1996-06-13 2000-09-20 Itoham Foods Inc Verfahren zur herstellung von lh-rh derivaten
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US20060025328A1 (en) * 1997-05-28 2006-02-02 Burns Patrick J Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6242421B1 (en) 1997-11-06 2001-06-05 Richard Lloyd Bowen Methods for preventing and treating Alzheimer's disease
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040259803A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Disease prevention by reactivation of the thymus
AUPR074500A0 (en) * 2000-10-13 2000-11-09 Monash University Treatment of t cell disorders
US20040265285A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-30 Monash University Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration
US20040241842A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-02 Monash University Stimulation of thymus for vaccination development
US20040258672A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration
US20070274946A1 (en) * 1999-04-15 2007-11-29 Norwood Immunoloty, Ltd. Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation
US20050020524A1 (en) * 1999-04-15 2005-01-27 Monash University Hematopoietic stem cell gene therapy
ES2154590B1 (es) 1999-05-20 2001-11-01 Lipotec Sa Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida
AR023940A1 (es) 2000-05-03 2002-09-04 Eriochem Sa Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua
DE10032256C2 (de) * 2000-07-03 2003-06-05 Infineon Technologies Ag Chip-ID-Register-Anordnung
US20060088512A1 (en) * 2001-10-15 2006-04-27 Monash University Treatment of T cell disorders
LT2762140T (lt) 2001-02-19 2017-06-26 Novartis Ag Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu
JP4477303B2 (ja) 2001-05-16 2010-06-09 ノバルティス アーゲー N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンおよび化学療法剤を含んでなる併用剤
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
EP1444988A4 (de) 2001-11-13 2007-04-25 Takeda Pharmaceutical Krebsmittel
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US20030144203A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-31 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
NZ536513A (en) 2002-05-16 2007-10-26 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
GB0320806D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20080279812A1 (en) * 2003-12-05 2008-11-13 Norwood Immunology, Ltd. Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation
RS52545B (en) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag INHIBITORI PROTEIN APOPTOZE (IAP)
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0512397A (pt) * 2004-06-25 2008-03-04 Takeda Pharmaceutical composto,produto farmacêutico, métodos para suprimir a metástase de cáncer ou o crescimento do cáncer, para prevenir ou tratar uma doença ou condição, para controlar a função placentária, para melhorar a função gonadal, para induzir ou estimular a ovulação, para promover a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou promover a secreção do hormÈnio sexual, para suprimir a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou suprimir a secreção do hormÈnio sexual, para infra regular hormÈnio gonadrotópico ou hormÈnio sexual, e a proteìna ot7t175 humana, e para realçar a estabilidade no sangue, uso do composto, e, agente para suprimir a secreção do hormÈnio gonadotrópico ou um agente para suprimir a secreção do hormÈnio sexual
GB0425854D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MX2007008781A (es) 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
DK1773870T3 (da) * 2005-05-03 2010-04-12 Novetide Ltd Fremgangsmåder til fremstilling af peptid, der har et C-terminalt amid
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
JP2009510073A (ja) 2005-09-27 2009-03-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト カルボキシアミン化合物およびその使用方法
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
DE602007013441D1 (de) 2006-09-29 2011-05-05 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP2120900A2 (de) 2007-02-15 2009-11-25 Novartis AG Kombinationen von lb589 mit anderen therapeutischen wirkstoffen zur krebsbehandlung
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
BRPI0909159A2 (pt) 2008-03-26 2015-11-24 Novartis Ag inibidores baseados em hidroxamato de desacetilases b
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
KR101749353B1 (ko) * 2008-11-28 2017-06-20 노파르티스 아게 Hsp90 억제제 및 mtor 억제제를 포함하는 제약 조합물
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
EP2391366B1 (de) 2009-01-29 2012-11-28 Novartis AG Substituierte benzimidazole zur behandlung von astrozytomen
AU2010264698C1 (en) 2009-06-26 2013-05-16 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of CYP 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
EP2467383A1 (de) 2009-08-20 2012-06-27 Novartis AG Heterocyclische oximverbindungen
JP2013503129A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 ノバルティス アーゲー テトラ−置換ヘテロアリール化合物ならびにmdm2および/またはmdm4モジュレーターとしてのそれらの使用
IN2012DN02139A (de) 2009-09-10 2015-08-07 Novartis Ag
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
KR20160088947A (ko) 2010-06-16 2016-07-26 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN103108871B (zh) 2010-09-16 2014-09-10 诺华股份有限公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
EP2673277A1 (de) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4] triazolo [4, 3]pyridazinverbindungen als inhibitoren dec-met-tyrosinkinase
EP2683722A1 (de) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Bicyclische fluorphenyl-heteroarylverbindungen
ES2656218T3 (es) 2011-04-28 2018-02-26 Novartis Ag Inhibidores de 17 alfa-hidroxilasa/C17,20-liasa
US20150030561A1 (en) 2011-05-16 2015-01-29 Genzyme Corp. Use of CXCR4 Antagonists
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
EP2721008B1 (de) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituierte isochinolinone als p53 (mdm2 or mdm4) inhibitoren
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
JP2014518256A (ja) 2011-06-27 2014-07-28 ノバルティス アーゲー テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の固体形態および塩類
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
AU2012356083B2 (en) 2011-12-22 2015-01-22 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
JP2015503516A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Bcl2と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
KR20140107574A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
MX2014007730A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
MX2014007732A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los mismos componentes de enlace.
WO2013096049A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
UY34807A (es) 2012-05-16 2013-12-31 Novartis Ag Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
BR112015003058A2 (pt) 2012-08-13 2017-07-04 Novartis Ag derivados bicíclicos de heteroaril cicloalquildiamina como inibidores de tirosina quinases do baço (syk)
LT2903968T (lt) 2012-10-02 2017-02-27 Gilead Sciences, Inc. Histondemetilazių inhibitoriai
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式
EP2948451B1 (de) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituierte purinonverbindungen
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
AP2015008676A0 (en) 2013-02-27 2015-08-31 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
JP6494633B2 (ja) 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーCalitor Sciences, Llc 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
US20160331755A1 (en) 2014-01-15 2016-11-17 Samit Hirawat Pharmaceutical Combinations
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US20170369444A1 (en) 2014-03-31 2017-12-28 Marc Labelle Inhibitors of histone demethylases
KR20160132496A (ko) 2014-04-03 2016-11-18 인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디. 초분자 조합 치료제
BR112017003442A2 (pt) 2014-08-27 2017-11-28 Gilead Sciences Inc compostos e métodos para inibir histona desmetilases
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
EP3730483B1 (de) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Klasse von pyrimidinderivaten als kinaseinhibitoren
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
JP2022550357A (ja) * 2019-09-26 2022-12-01 エス.アイ.エス. シュロフ イノベイティブ サイエンス リミテッド 抗老化組成物およびその使用方法
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914412A (en) * 1973-10-11 1975-10-21 Abbott Lab {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
US4005063A (en) * 1973-10-11 1977-01-25 Abbott Laboratories [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
US3901872A (en) * 1974-03-13 1975-08-26 American Home Prod P-glu-his-trp-ser-tyr-d-pgl-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates
JPS50142563A (de) * 1974-04-26 1975-11-17
US3896104A (en) * 1974-05-22 1975-07-22 American Home Prod P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates
DE2438350C3 (de) * 1974-08-09 1979-06-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US3971737A (en) * 1975-03-24 1976-07-27 American Home Products Corporation [2-Methyl-Ala6 ]LRH
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4018726A (en) * 1975-06-12 1977-04-19 Andrew Victor Schally [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4024121A (en) * 1976-01-27 1977-05-17 Schally Andrew Victor (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates
US3992530A (en) * 1975-12-08 1976-11-16 American Home Products Corporation [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9233160B2 (en) 2002-12-13 2016-01-12 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8945614B2 (en) 2002-12-13 2015-02-03 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8974821B2 (en) 2002-12-13 2015-03-10 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8153152B2 (en) 2002-12-13 2012-04-10 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8133507B2 (en) 2002-12-13 2012-03-13 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8168217B2 (en) 2002-12-13 2012-05-01 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8354124B2 (en) 2002-12-13 2013-01-15 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8147870B2 (en) 2002-12-13 2012-04-03 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8420120B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8951556B2 (en) 2002-12-13 2015-02-10 Durect Corporation Oral drug delivery system
US9517271B2 (en) 2002-12-13 2016-12-13 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8153661B2 (en) 2004-09-17 2012-04-10 Durect Corporation Controlled delivery system
US8753665B2 (en) 2004-09-17 2014-06-17 Durect Corporation Controlled delivery system
US8846072B2 (en) 2004-09-17 2014-09-30 Durect Corporation Controlled delivery system
US8153149B2 (en) 2004-09-17 2012-04-10 Durect Corporation Controlled delivery system
US8956644B2 (en) 2006-11-03 2015-02-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems
US8415401B2 (en) 2007-12-06 2013-04-09 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
US9592204B2 (en) 2007-12-06 2017-03-14 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
US9555113B2 (en) 2013-03-15 2017-01-31 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
US9572885B2 (en) 2013-03-15 2017-02-21 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability

Also Published As

Publication number Publication date
DK207977A (da) 1977-11-12
IE44426B1 (en) 1981-11-18
ES458691A1 (es) 1978-08-16
ZA772433B (en) 1978-03-29
ATA335877A (de) 1985-05-15
NO147304C (no) 1983-03-16
DK149596B (da) 1986-08-04
BE854467A (fr) 1977-11-10
PL104362B1 (pl) 1979-08-31
NO822984L (no) 1977-11-14
NL970002I1 (nl) 1997-03-03
DK149596C (da) 1987-01-05
AT379400B (de) 1985-12-27
CS199673B2 (en) 1980-07-31
SE437837B (sv) 1985-03-18
NO149586C (no) 1984-05-16
DD136738A5 (de) 1979-07-25
AU508025B2 (en) 1980-03-06
SE7705432L (sv) 1977-11-12
YU117277A (en) 1983-02-28
JPS52136172A (en) 1977-11-14
AT365562B (de) 1982-01-25
NL7705130A (nl) 1977-11-15
PL108860B1 (en) 1980-05-31
IL52014A0 (en) 1977-07-31
FR2351092A1 (fr) 1977-12-09
SE8007763L (sv) 1980-11-05
NO771644L (no) 1977-11-14
NO149586B (no) 1984-02-06
US4100274A (en) 1978-07-11
FI64139C (fi) 1983-10-10
CH627151A5 (de) 1981-12-31
IL52014A (en) 1979-11-30
FI64139B (fi) 1983-06-30
NL191793C (nl) 1996-08-02
CA1101844A (en) 1981-05-26
HU179990B (en) 1983-01-28
FI771480A (de) 1977-11-12
AU2468177A (en) 1978-11-02
IE44426L (en) 1977-11-11
CH629475A5 (de) 1982-04-30
NZ183931A (en) 1979-03-16
BG60740B2 (bg) 1996-01-31
NL191793B (nl) 1996-04-01
JPS6113480B2 (de) 1986-04-14
DE2720245A1 (de) 1977-11-24
YU40672B (en) 1986-04-30
SU910116A3 (ru) 1982-02-28
GB1524747A (en) 1978-09-13
SE437993B (sv) 1985-03-25
NO147304B (no) 1982-12-06
FR2351092B1 (de) 1980-02-22
NL970002I2 (nl) 1997-05-01
ATA217979A (de) 1981-06-15
PL197889A1 (pl) 1978-02-13

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