DE2064061C3 - Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-Aminoxycarbonsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-Aminoxycarbonsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
- Publication number
- DE2064061C3 DE2064061C3 DE2064061A DE2064061A DE2064061C3 DE 2064061 C3 DE2064061 C3 DE 2064061C3 DE 2064061 A DE2064061 A DE 2064061A DE 2064061 A DE2064061 A DE 2064061A DE 2064061 C3 DE2064061 C3 DE 2064061C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- group
- aminoxyacetic
- tert
- acid derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UWGFBSKJHHYPHT-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-n-phenylacetamide Chemical compound NOCC(=O)NC1=CC=CC=C1 UWGFBSKJHHYPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- AOXQMHMCLPJTAQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound Cc1cccc(C)c1NC(=O)CON AOXQMHMCLPJTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMYBQHOTQNFWOW-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-n-(2-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)CON DMYBQHOTQNFWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical class CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 38
- -1 aminoxy- Chemical class 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QBXODCKYUZNZCY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]oxyacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOCC(O)=O QBXODCKYUZNZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- DHJZFMMLUKUMDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylaminooxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)CONC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DHJZFMMLUKUMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 6
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 6
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=C(N)C=C1 HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CBIRZHFNWRROLS-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-N-benzylacetamide hydrobromide Chemical compound Br.C(C1=CC=CC=C1)NC(CON)=O CBIRZHFNWRROLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUCVKGRJUUBSKR-UHFFFAOYSA-N Br.NOCC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O Chemical compound Br.NOCC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O PUCVKGRJUUBSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- RMYRRIUMFGYBQA-UHFFFAOYSA-N NOC(C(NC1=CC=CC=C1)=O)=C=O Chemical compound NOC(C(NC1=CC=CC=C1)=O)=C=O RMYRRIUMFGYBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Inorganic materials Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- IWCNUQZFGIDXFW-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) 2-(phenylmethoxycarbonylaminooxy)acetate Chemical compound ClC1=C(C(=C(C(=C1OC(CONC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O)Cl)Cl)Cl)Cl IWCNUQZFGIDXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOZQRQCHFHGAKQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-N-(2-methoxyphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C)ON KOZQRQCHFHGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISZGMBAEJIELJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-N-(3-bromophenyl)acetamide Chemical compound NOCC(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 KISZGMBAEJIELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVZGSUWTKMDHSO-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-N-(4-chlorophenyl)acetamide hydrobromide Chemical compound Br.NOCC(=O)NC1=CC=C(C=C1)Cl OVZGSUWTKMDHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBWQAJEKZSODA-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-N-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)CON)C=C1 SMBWQAJEKZSODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROYWLWPQXWNNI-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-N-(4-nitrophenyl)acetamide hydrobromide Chemical compound Br.NOCC(=O)NC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] KROYWLWPQXWNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFBQNVIGEXKRAC-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-N-phenylacetamide hydrobromide Chemical compound Br.NOCC(=O)NC1=CC=CC=C1 DFBQNVIGEXKRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXZDTAKMBRZZQE-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-n-(4-ethoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=O)CON)C=C1 LXZDTAKMBRZZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUXUTPIJSPNTBF-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-n-[(4-chlorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound NOCC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 RUXUTPIJSPNTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKXQWBUHCFMJE-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-n-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 YRKXQWBUHCFMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRGCUISDBTZIB-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyacetamide Chemical class NOCC(N)=O VTRGCUISDBTZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIBSEICBQMMDB-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxypropanoic acid Chemical compound NOC(C)C(O)=O AHIBSEICBQMMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CFMRXRIGINNTMG-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C12NC(NC1(NC(NC2=O)=O)C1CCCCC1)=O Chemical compound C1(CCCCC1)C12NC(NC1(NC(NC2=O)=O)C1CCCCC1)=O CFMRXRIGINNTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDMNHKWYGGGFF-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COC(=O)N(C2=CC=CC=C2)C(=O)CON Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC(=O)N(C2=CC=CC=C2)C(=O)CON MEDMNHKWYGGGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJMHNWMLLSBSH-UHFFFAOYSA-N CC(C(N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=CC=CC=C1)=O)ON Chemical compound CC(C(N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=CC=CC=C1)=O)ON AOJMHNWMLLSBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UASKMSLUXWDJKD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NOCC(NC1=C(C)C=CC=C1C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NOCC(NC1=C(C)C=CC=C1C)=O)=O UASKMSLUXWDJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONQEENKJKQLEG-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C1(Cl)Cl)(Cl)Cl)C=CC1(OC(CON)=O)Cl Chemical compound CCC(C(C1(Cl)Cl)(Cl)Cl)C=CC1(OC(CON)=O)Cl BONQEENKJKQLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLLOVUWGMUGFAF-UHFFFAOYSA-N CCOC(C=C1)=CC=C1NC(CONC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCOC(C=C1)=CC=C1NC(CONC(OC(C)(C)C)=O)=O ZLLOVUWGMUGFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZQIHEBFGNASFQ-UHFFFAOYSA-N Cl.NOCC(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.NOCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WZQIHEBFGNASFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000320892 Clerodendrum phlomidis Species 0.000 description 1
- 102100039875 Histone H3-7 Human genes 0.000 description 1
- 101001035307 Homo sapiens Histone H3-7 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BOGQLOHODFLZMC-UHFFFAOYSA-N OC(C=C1)=CC=C1NC(CONC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound OC(C=C1)=CC=C1NC(CONC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O BOGQLOHODFLZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000657513 Senna surattensis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPNPJFPDULYACM-UHFFFAOYSA-N [Br-].ClC1=CC=C(C[NH3+])C=C1 Chemical compound [Br-].ClC1=CC=C(C[NH3+])C=C1 OPNPJFPDULYACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical class NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCMRBSCAZQSFCR-UHFFFAOYSA-N benzyl N-(2-chloro-2-oxoethoxy)carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NOCC(=O)Cl KCMRBSCAZQSFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQVVVMBWCRUKR-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-[(4-chlorophenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]carbamate Chemical compound ClC1=CC=C(CNC(CONC(=O)OCC2=CC=CC=C2)=O)C=C1 DLQVVVMBWCRUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N chlorine-35 Chemical compound [35ClH] VEXZGXHMUGYJMC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- VMYCWAUXLLQVBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-aminooxyacetyl)amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CON)C=C1 VMYCWAUXLLQVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XVAIDCNLVLTVFM-UHFFFAOYSA-N methacetin Chemical compound COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 XVAIDCNLVLTVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- OXTRVTLULICJAS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CN=C1 OXTRVTLULICJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
R 40 vate.
Der älteste Vertreter der \-Aminoxycarbonsäuren, die Aminoxyessigsäure, war schon am Ende des
worin A einen Acetylrest oder, wenn X im herzu- vorigen Jahrhunderts bekannt (A. Werner, Ber. 26,
stellenden Reaktionsprodukt ein Wasserstoffatom [1893], S. 1567; Ber. 27 [1894], S. 3350) Die bakterio-
oder eine «-Aminoxypropionylgruppe vertritt, 45 statische Wirkung dieser Verbindung wurde aber erst
eine zum vorübergehenden Schutz der Amino- viel später erkannt (C. B. F a ν ο u r, J. Bakleriol. 55
gruppe geeignete Schutzgruppe, B eine Hydroxyl- [1948], S. 1). Später wurden auch andere Aminoxy-
f gruppe oder eine zur Aktivierung der Carboxyl- Derivate hergestellt (M c H a 1 eund Milarb., J. Chem.
gruppe geeignete Gruppe bedeuten und R die Soc, 1960, S. 225; P M a mal is und Mitarb., J.
obige Bedeutung hat, mit Aminen der allgemeinen 50 Chem. Soc. 1960, S. 229; E. Testa und Mitarb.,
Formel III HeIv. Chim. Acta 46 [1963], S. 766; P. Mamalis
und Mitarb., J. Med. Chem. 6 [1965], S. 684; V. M a r-
H2N-Z (III) kova und Mitarb., Chim. Farm. Zh. 3 [1969], S. 13),
^ von welchen einige auch auf ihre bakteriostatisthe
worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt und 55 Wirkung geprüft wurden (vgl. SA. Price und Müll
gegebenenfalls von dem erhaltenen Reaklions- arb., Brit. J. Pharm. 15 [1960], S. 243), es konnten
produkt der allgemeinen Formel IV aber bisher keine gegen Mycobacterium tuberculosis
genügend wirksamen.Verbindungen gefunden werden.
A NH O CH CO NH Z ^s ΝνιΙΓ<^ε nun überraschenderweise gefunden, daß
Go die in der Literatur bisher nicht beschriebenen ein-
„ fachen <\-Ammoxycarbonsäurederivale der allgemeinen
* ' Formel I sowie die mit therapeutisch anwendbaren
Säuren gebildeten Additionssalze, und die optisch
:, worin A, R und Z die obigen Bedeutungen haben, aktiven Isomeren der ein asymmetrisches Kohlenstoff-
die zum vorübergehenden Schutz der Aniinogruppe 65 atom enthaltenden Verbindungen dieser Art sehr voreingeführte
Schutzgruppe A abspaltet und ge- teilhafte tuberkulostatische Wirkungen zeigen,
wünschtenfalls die erhaltene Verbindung der all- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
wünschtenfalls die erhaltene Verbindung der all- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
gemeinen Formel I in ein therapeutisch anvvend- enthalten an der Stelle von X meist ein Wasserstoff-
atom, sie können an dieser Stelle aber auch eine Nebenprodukte als auch die unreagierten Ausgangs-Acetyl-
oder \-Aminoxypropionylgruppe aufweisen, stoffe durch Ausschütteln bzw. durch Behandeln mit
welch letztere eine weitere zur Salzbildung geeignete geeigneten organischen Lösungsmitteln leicht entfernt
Gruppe enthält. Falls diese Verbindungen an der werden können. Falls das erhaltene Zwischenproduk-Stelle
von R ein Wasserstoffatom enthalten, handelt 5 der allgemeinen Formel IV eine abspaltbare Schutzes
sich um Aminoxyessigsäureamidderivate, während gruppe enthält (wenn also Verbindungen hergestellt
die Verbindungen, bei dienen R von Wasserstoff ver- werden sollen, die Wasserstoff an der Stelle von X entschieden
ist, ^-Aminoxycarbonsäurederivate sind, ein hallen), kann diese Schutzgruppe — je nach ihrer
asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und so in Natur — durch Behandeln mit in Eisessig gelöster
optisch aktiven Formen existieren können. Z wird no Bromwasserstoffsäure oder mit durch Chlorwasserstoff
meist durch einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten Essigester abgespaltet werc'en.
aromatischen Rest verkörpert. Die Säuresdditionssalze der Verbindungen der all-
aromatischen Rest verkörpert. Die Säuresdditionssalze der Verbindungen der all-
In der Literatur sind keine Hinweise auf die Her- gemeinen Formel I sind in Äther unlöslich und können
stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb aus ihien z. B. alkoholischen Lösungen
zu finden; auch die zusammenfassende Mitteilung von 15 durch die Zugabe von Äther in kristalliner Form
A.O. Ilvespää und A. M a r χ e r, Chimia ] 8 gefällt werden.
(1964), S. 1 enthält diesbezüglich keine Angaben. Die an der Steile von X ein WasserstoiTatom ent-
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I
werden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man können gewünschtenfalls nach an sich bekannten
in an sich bekannter Weise \-Aminoxycarbonsäure- 20 Methoden N-acyliert und so in an der Stelle von X
derivate der allgemeinen Formel Il die gewünschte Acylgruppe enthaltende Verbindung
der allgemeinen Formel I überführt werden.
A NH — O CH CO - B Wenn man als Ausgangsstoffe optisch aktive Ver-
/]]■>
bindrngen der allgemeinen Formel II verwendet,
25 dann werden Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel IV bzw. Endprodukte der allgemeinen Formel I von entsprechender Konfiguration, also eben-
worin A einen Acetylrest oder, wenn X im herzustellen- falls in optisch aktiver Form enthalten. Werden
den Reaktionsprodukt ein Wasserstoffatom oder eine racemische Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il
\-AminoxypropionyIgruppe vertritt, eine zum vor- 30 verwendet, so können die ebenfalls in racemischer
übergehenden Schutz der Aminogruppe geeignete Form erhaltenen Produkte in an sich bekannter Weise
Schutzgruppe, z. B. eine Benzyloxycarbonyl- oder in die optisch aktiven Formen zerlegt werden.
tert.-Butyloxycarbonylgruppe, B eine Hydroxylgruppe Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsoder eine zur Aktivierung der Carboxylgruppe ge- weise des Verfahrens wird zum vorübergehenden eignete Gruppe, vorteilhaft eine Pentachlorphenoxy- 35 Schutz der Aminogruppe der Ausgangsstoffe der allgruppe, ein Halogenatoim oder eine N3-Gruppe be- gemeinen Formel I die tert.-Butyloxycarbonylgruppe deuten und R die obige Bedeutung hat, mit Aminen oder die Benzyloxycarbonylgruppe verwendet und die der allgemeinen Formel JII Carboxylgruppe durch Überführen in den Pentachlor-
tert.-Butyloxycarbonylgruppe, B eine Hydroxylgruppe Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsoder eine zur Aktivierung der Carboxylgruppe ge- weise des Verfahrens wird zum vorübergehenden eignete Gruppe, vorteilhaft eine Pentachlorphenoxy- 35 Schutz der Aminogruppe der Ausgangsstoffe der allgruppe, ein Halogenatoim oder eine N3-Gruppe be- gemeinen Formel I die tert.-Butyloxycarbonylgruppe deuten und R die obige Bedeutung hat, mit Aminen oder die Benzyloxycarbonylgruppe verwendet und die der allgemeinen Formel JII Carboxylgruppe durch Überführen in den Pentachlor-
phenylester oder durch die Anwendung von Dicyclo-
jj[ JxJ j /j|j>
40 hexylcarbodiimid aktiviert, 'n d'cser Weise werden
2 die geschützten Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel IV in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten
worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt und ge- und können dann durch Säurebehandlung in die
gebenenfalls von dem erhaltenen Reaktionsprodukt gewünschten Endprodukte der allgemeinen Formel I
der allgemeinen Formel IV 45 übergeführt werden. Die letzteren können in Ab
hängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedin-
A __ NH -O CH - CO NH — Z gungen in der Form von freien Basen oder von
Säureadditionssalzen erhalten werden. Aus den erhaltenen Säureanlagerungsprodukten können die ent-'
' 50 sprechenden Basen in an sich bekannter Weise freigesetzt
werden, und die Basen können ebenfalls nach
worin A, R und Z die obigen Bedeutungen haben, die an sich bekannten Methoden in zweckmäßig mit
zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe ein- therapeutisch anwendbaren Säuren gebildete Säuregeführte
Schutzgruppe A abspaltet und gewünschten- additionssalze überführt werden,
falls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formell 55 Die erfindungsgemäü herstellbaren neuen Verbinin ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz düngen der allgemeinen Formel I hemmen in vitro überführt und/oder gewünschlenfalls die erhaltene in erheblichem Maße die Entwicklung von Myco-Verbindung N-acyliert und/oder die in racemischer bacterium tuberculosis, Stamm H37R,., sowie von gegen Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 Isonicotinsäurehydrazid, p-Aminosalicylsäure und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt. 60 Streptomycin resistenten Stämmen. Die Höhe der
falls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formell 55 Die erfindungsgemäü herstellbaren neuen Verbinin ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz düngen der allgemeinen Formel I hemmen in vitro überführt und/oder gewünschlenfalls die erhaltene in erheblichem Maße die Entwicklung von Myco-Verbindung N-acyliert und/oder die in racemischer bacterium tuberculosis, Stamm H37R,., sowie von gegen Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 Isonicotinsäurehydrazid, p-Aminosalicylsäure und in die optisch aktiven Isomeren zerlegt. 60 Streptomycin resistenten Stämmen. Die Höhe der
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Hemmung ist besonders auffallend bei einigen Anilid-Formel
II mit den Aminen der allgemeinen Formel III Derivaten, weiche Hemmungswerte unter 1 mcg/ml
wird in organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft in zeigten.
Dioxan, bei Zimmertemperatur durchgeführt; das Die nachfolgende Tabelle zeigt die tuberkulosta-
Fortschreiten der Reak.i^r. k«-n. durch Dünnschicht- 65 tische Wirkung der erfindungsgcmüßen Produkte im
Chromatographie kontrolliert werden. Das Auf- Vergleich zur unsubstituierten \-Aminoessigsäure;
bereiten des Reaktionsgemisches kann in einfacher geprüft bei Mycobacterium tuberculosis, Stamm
Weise durchgeführt werden, da sowohl die etwaigen H ,,R1, und dessen verschiedenen resistenten Varianten.
| ρ | 5 | •j | H | H37R1' | 1 | 6 | Strepto mycin res. |
in vitro | M. kansasii | |
| ν | C0H5 | 10-25 | Hemmung durch γ/π\\ | 10-25 | PAS res. | |||||
| Λ. | H | C0H4(O-; P-Cl) | 0,1-1 | INH res. | 0,1-1 | 10-25 | — | |||
| H | H | C0H5 | 1-5 | 10-25 | 1-5 | 0,1-1 | — | |||
| H | H | C0H4(O-OMe) | 0,1-1 | 0,1-1 | 0,1-1 | 1-5 | — | |||
| H | H | C0H4(P-OH) | 0,1-1 | 1-5 | 0,1-1 | 0,1-1 | — | |||
| A | H | C0H4(P-NO2) | 5-10 | 0,1-1 | 10-25 | 0,1-1 | 5-10 | |||
| H | H | CnH5 | 1-5 | 0,1-1 | 1-5 | — | 1-5 | |||
| H | H | CnH5 | 1-5 | 5-10 | 1-5 | — | — | |||
| H | CH3(L) | Q1H4(O-OMe) | 5-10 | 1-5 | 10-25 | — | — | |||
| H | CH3(D) | Pyridyl | 1-5 | 1-5 | 1-5 | — | 1-5 | |||
| H | Benzyl | C0H5 | 1-5 | 5-10 | 1-5 | — | — | |||
| H | H | C0H4(P-OMe) | 1-5 | 1-5 | 1-5 | 1-5 | 1-5 | |||
| H | H | Benzyl | 1-5 | 1-5 | 1-5 | — | 1-5 | |||
| AOPr | CH3 | C0H4(ITi-Br) | 5-10 | 1-5 | 5-10 | — | 1-5 | |||
| H | H | C0H4(P-OKt) | 1-5 | 1-5 | 1-5 | — | ||||
| H | H | C0H4(P-Et) | 5-10 | 5-10 | 5-10 | 1-5 | — | |||
| H | H | Benzyl (p-CI) | 1-5 | 1-5 | 1-5 | 5-10 | — | |||
| H | H | C0H4(P-Cl) | 1-5 | 5-10 | 1-5 | 1-5 | — | |||
| H | H | Cf>H.,(p-Erkarb) | 1-5 | 1-5 | 1-5 | 1-5 | — | |||
| H | CH3 | C0H4(P-El) | 1-5 | 1-5 | 1-5 | 1-5 | — | |||
| H | H | C0H.,(2,6-diMe) | 1-5 | 1-5 | 1-5 | 1-5 | — | |||
| H | CH1 | 1-5 | 1-5 | 0,1-1 | 1-5 | — | ||||
| H | H | 1-5 | 0,1-1 | |||||||
| H | 1-5 | |||||||||
AOPr - Λ-Aminoxypropionyl.
Ac -= Acetyl.
Etkarb - Äthoxycarbonyl.
Et Äthyl.
Et Äthyl.
Wie man sieht, ist die tiiberkulostalische Wirkung
der crlindungsgemäßen Verbindungen deutlich höher als die der bekannten nicht substituierten a-Aminoxyessigsäure.
Für dea Nachweis, daß auch bei Versuchen in vivo mit den erfindungsgemä"en Verbindungen positive
Ergebnisse erzieh werden, wird weiter unten eine Tabelle angegeben, in der !ür eire Anzahl von erfindungsgjmäßen
Verbindungen Toxizitätswerte und Wirksamkeiten gegen Mycobacterium tuberculosis
H37R1, angegeben sind.
Die Toxizität — LD50 in mg/kg — wurde an Mäusen
bei parenteraler Verabreichung der Wirkstoffe ermittelt.
Die in vivo Wirkung wurde an Mäusen gemessen. Die Tiere wurden mit 0,06 mg Mycobacterium tuberculosis
H37R1, infiziert. Gruppen von je 20 Tieren
wurden untersucht. Die Wirkstoffe wurden an dem auf die Infizierung folgenden Tag in Dosen von
20 mg/kg i. v. verabreicht und die Behandlung täglich s ,wiederholt. Nach 30 Tagen wurden die Tiere getötet
und die Lungeninfektion untersucht; die Schwere der Infektion wurde als »Lungen-Index« mit Bewertungen
'-zfr, Von ι I3J5 g registriert.
Die mit ÄitiUb ;rculosemitteln nicht behandelten
infizierten Tiere zpigtjn einen Lungen-Index von 4,2,
, .. die mit dem a s Vergleichssubstanz verwendeten
j>Viomyciir< behandelten Tiere einen Lungen-Index
^ von durchschnittlich 2,8. Demgegenüber halte der
Vj7'" Lungen-Index bei den mil Verbindungen der Formel I
Fr?'^behändeilen Tieren die folgenden Werte:
| R | 7. | Salz | Toxi | Lungcn- Indcx |
|
| 40 x | zität LDä„ |
||||
| H | C0H5 | HCl | (mg/kg) | 1,50 | |
| H | CH3 | C0H5 | HCl | 250 | 1,72 |
| H | Benzyl | C0H., | — | 250 | 2,00 |
| 45 H | (o-OMe) | >500 | |||
| H | C11H,, | — | 1,90 | ||
| H | (P-NO2) | 320 | |||
| H | CnH4(P-Cl) | — | 1,85 | ||
| H | H | C0H4(P-Et) | HCl | 240 | 1,70 |
| 50 H | II | C0H11(O-Cl) | — | 220 | 1,61 |
| Acetyl | H | C0H4(m-Br) | — | 245 | 1,98 |
| H | >400 | ||||
Wie man sieht, ist die Wirksamkeit der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen auch in vivo günstiger
als die der Vergleichssubstanz.
Die neuen Verbindungen können in der Therapie
oral und/oder parenteral in Form von Tabletten, Dragees, Injektionen, Infusionen oder Suppositorien
verabreicht werden. Die tägliche Dosis beträgt bei erwachsenen Patienten etwa 7 bis 50 mg/kg.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Die in den Beispielen angegebenen chromatographischen Werte wurden auf Kieselgel nach Stahl,
mit dem System η-Hexan — Eisessig — Chloroform 1:1:8 ermittelt; die Entwicklung erfolgte nach der
üblichen CL f Toluidin-Methode.
Die Struktur der hergestellten Verbindungen wurde 0,70 ml (SmMoI) Triäthylamin versetzt, und das
durch IR- und NMR-Spektroskopie kontrolliert. Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur
R · ι ι stehengelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter
p J e vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in
a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäurc- 5 25 ml Essigester gelöst und die Lösung dreimal mit je
anilid 10 ml N-Salzsäure und dreimal mit je 10 ml Wasser
\on /™ »,τ i\-KT χ » π 4 ι · ι ι · ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde nach
a,) 8,8 g (20 mMol) N-tert.-Buty oxycarbony -amm- . ^ , , -J4 τλ ι j -- ■ η·
u .' .?v . . /. . . / . , -Πλ τ dem Trocknen unter vermindertem Druck verdampft.
oxyessigsaure-pentach orpheny ester wurden in 120 ml τ~. ο.. ,. . , , , „ . , „ K
„ :, b „λ ,.Λ /. τ .. . -,τ τ, , Der Ruckstand wurde aus dem Gemisch von Essig-
ίΐ"! JI0*an &}™\ d!° ^osu"g,™1 V ι» ester tmd η-Hexan umkristallisiert; es wurden auf
(40 mMol) Arnim und 2,8 ml (20 mMol trockenem djcse w . χ 4 („ 5% der . N.Benzyloxy-
Tnathyamin versetzt und das Reaktionsgemisch carbonyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten; Rt = 0,69.
über Nacnt bei Zimmertemperatur stehengelassen. j ο ,
Dann wu-Hp das Lösungsmittel unicr vermindertem Analyse:
Druck abdcstilliert, der trockene Rückstand zwischen Berechnet ... C 64,0, H 5,4, N 9,3%;
100 ml Essigesterund 20 ml 0,1 N-Salzsäure verteilt, gefunden ... C 64,1, H 5,5, N 9,2%.
die abgetrennle organische Schicht dreimal mit je
die abgetrennle organische Schicht dreimal mit je
20 ml 0,1 N-Salzsäure und zweimal mit je 20 ml c) Aminoxyessigsäureanilid-hydrobromid
Wasser ausgeschüttelt getrocknet und dann wurde u (3J mMoI) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxydas
Lösungsmittel unter vermindertem Druck ao- 20 essigsäureanilid wurden in 5 ml 4 Mol/l Bromwasser-
destilliert. Der Ruckstand wurde aus Ess.gester knstal- stofflö jn Eisessi unte,. Rühren ^ unter Aus.
hs.crt; es wurden 4,1 g (,7% der Theorie) N-tert.- schluß de fa r Luftfcuc1nigkeit gelöst. Das Gemisch
Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsaureanilid erhalten: wurde na(jh 30 Minuten e mit 5g ml trockenem Äther
i-p. 126 bis Uy C, Kr U,(i5. versetzt, das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren
Analyse: 25 getrennt und aus Äthanol/Äther kristallisiert. Es
Berechnet ... C 58,6, H 6,8%; wurden auf diese Weise 0,75 g (83% der Theorie)
gefunden ... C 58,6, H 6,7%. Aminoxyessigsäureanih'd-nydrobromid erhalten; Fp.
14"? hk 144JP
a2) 2,10 g (0,011 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-
aminoxyessigsäurc wurden in 20 ml abs. Dioxan Analyse:
gelöst und mit 0,93 ml (0,01 mMol) Anilin versetzt. Berechnet ... C 38,8, H 4,5, N 11,3, Br 32,4%;
D« Gemisch wurde anf M0°C gekühlt und unter gefunden ... C 38,7, H 4,6, N 11,3, Br 32,5%.
Rührei· .nit !■'(' g (0,0Vi mMol) DicycioliCAylcarbodi-
Rührei· .nit !■'(' g (0,0Vi mMol) DicycioliCAylcarbodi-
lmid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei d) Aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid
Ι W C !,Stull^e' dann be. Zimmertemperatur 2 Stun- 35 2 ]3 (R mMo]) N.tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyden
gerührt. Der ausgeschiedene nicyclohexylharn- essigsäureanilid wurc,en in 4 Mol/l Chlorwasserstoffstoff
wurde abfiltnert, das Hltrat am Wasserbad bei Iösu b n m trockenem Essigester gelöst und die Lösung
50 Γ unter vermindertem Druck verdampft und der bci Zimmertemperatur 30 Minuten serührt. Dann
Ruckstand aus E.sigester kristalh«ert. Es wurden auf wurde das ReakSonsgemisch mit abs. Älher versetzt;
d.ese Wdse 1,91 g (,2% d~r Theorie) N-tcrt.-Butyl- 4o das au eschiedene p^odukt dlirch Filtrieren trenn;
oxycarbonyl-aminoxyessirsuureanilid erhallen; die und ^ Älhanol/Äther kristallisiert. Es wurden 1,36 g
physikalischen Konstanten waren identisch nut denen (84„, dcr Thef)rie) Aminoxyessigsi
des nach Beispiel ao erhaltenen Produkts. chlorid erhalten; Fp. 166 bis 167CC.
des nach Beispiel ao erhaltenen Produkts. chlorid erhalten; Fp. 166 bis 167CC.
a,) 1,91 g (0,01 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl- '
aminoxyessigsäure wurden in 15 ml abs. Dimethyl- Analyse:
formamid gelöst und die Lösung auf 100C abge- Berechnet ... C47,4, H 5,5, Cl 17,5%;
kühlt. Dann wurden unter Rühren und weiterem gefunden ... C 47,5, H 5,5, Cl 17,6%.
Kühlen 1,40 ml (0,01 mMol) abs. Triäthylamin und .
1,30ml (0,01 mMol) Chlorameisensäureisobutylester Beispiel 2
?ugesct/t und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 5o a) N-lert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-
--10 C eerührt. Das Gemisch wurde dann mit 0,93 ml 2-methoxyanilid
(0.01 mMol) Anilin versetzt auf Zimmertemperatur 2 , (]1 mMol) N.tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-
aufwarmen gelassen und 30 Minuten gerührt Das essi ä-ure wurden JT1 20 m] Dioxan ]ost und d^e
Reaktionsgemisch wurde dann m.t 40 ml Wasser L^n2 ?amt mjt lu m] {JQ mMo]) o.Anisidin und
versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigestcr extrahiert. 55 dann ^ter KüWen mjt ^26 (11 mMo]) Dicyclo.
D.e abgetrennte organische Schicht wurde über hexyi.Carbodümid verse'zt. Das Reaktionseemisch
Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermin- wu/de über Nacht stenengeiassen, dann ^6 der
dertem Druck bei 50 C verdampft. Der Rückstand ausgeschicdene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und
wurde aus EssigEstcr knstalhsiert; es wurden auf d.ese das s FiUrat unter vermindertem Druck zur Trockne
Weise 1 17 g (44% der Theorie) N-lert.-Buty oxy- 6o verdam ft. Der Rückstand wurde aus dem Gemisch
carbonyl-aminoxyessigsaureanilid erhalten; die physi- von chloroform und n.Hexan kristallisiert. Es wurden
kaiischen Konstanten des Produktes waren identisch 22 {?40/ der Theorie) N.tert.-Butyloxycarbonyl-
mit denen der nach Beispiel 1 ax) erhaltenen Ver- arninoxvessigsäure-2-rnethoxyanilid erhalten; Fp. 80
bindune· bis82"C;Rf-0,8.
b) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäureanilid gg
2,37 g (5 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- Analyse:
essigsäure-pentachlo.phenylestei wurden in 30 ml Berechnet ... C 56,7, H 6,8%;
Dioxan gelöst, mit 0,93 mi (10 mMol) Anilin und gefunden ... C 56,7, H 6,7%.
\FJ
10
b) Aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid- Beispiel 5
hydrochlorid
hydrochlorid
a) N-tert.-Butyioxycarbonyl-aminoxyessigsäure-
2,2 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 4-äthoxyanilid
2-methoxyanilid wurden in der im Beispiel 1 d) be- 5
2-methoxyanilid wurden in der im Beispiel 1 d) be- 5
schriebenen Weise mit 4 Mol/l Chlorwasserstoff- 4,39 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-
lösung in Essigester umgesetzt. Es wurden auf diese pentachlorphenylester wurden auf die im Beispiel 1 Z1)
Weise 1,40 g (82% der Theorie) Aminoxyessigsäure- beschriebene Weise mit 2,6 ml p-Phenetidin umgesetzt.
2-methoxyanilid-hydrochlorid erhalten; das aus Ätha- Es wurden 2,1 g (68% der Theorie) N-tert.-Butyloxy-
noI/Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 164 bis io carbonyl-aminoxyessigsaure-4-äthoxyanilid erhalten;
166°C. Fp. 119 bis 122°C (aus Essigester); R, == 0,6.
Analyse: Berechnet gefunden
B e i s ρ i e 1 3 b) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-
4-äthoxyanilid
a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- _ . XT _ . , , ...
4-methoxyanilid ' 2'° g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsaure-
J ao pentachlorphenylester wurden auf die im Beispiel 1 H1)
2,1 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure beschriebene Weise mit 1,18 ml p-Phen.etidin umge-
wurden auf die im Beispiel 2 a) beschriebene Weise setzt. Es wurde 1,1g (77% der Theorie) N-Benzyl-
mit 1,23 g p-Anisidin umgesetzt. Es wurden 1,74 g oxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid erhal-
(60% der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy- ten; Fp. 105 bis 1060C (aus Essigester); Rf = 0,7.
essigsäure-4-methoxyaniliderhalten; Fp. 107 bis 108°C 25 Analyse·
(aus Essigester); R1 =--0,7. Berechnet ... C 62,7, H 5,9, N8,l%;
Analyse: gefunden ... C 62,6, H 5,9, N 8,2%.
Berechnet ... C 56,7, H 6,8%;
Berechnet ... C 56,7, H 6,8%;
getunden ... C 56,8, H 6,8%. c) Aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilid-
hydrochlorid
b) Aminoxyessigsäure-4-methoxyanilid-
b) Aminoxyessigsäure-4-methoxyanilid-
| H | 5,6, | Cl | 15,3%; | Analyse: | . C | 58,0, | H | 7,2%; | |
| C 46,4, | H | 5,7, | Cl | 15,2%. | Berechnet .. | . C | 58,1, | H | 7,2%. |
| C 46,5, | ,. gefunden .. | ||||||||
hydrochlorid yg
4-äthoxyanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essig-
0,52 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminnxyessigsäure- ecter gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden
4-methoxyanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit Chlor- 35 0,7 g (81 % der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-äthoxy-
wasserstofflösung in Essigester umgesetzt. Es wurden anilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 170 bis 173°C.
0,33 g (84% der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-meth- Analyse·
oxyanilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 181 bis 182°C. ß^net ... C 48,7, H 6,1, Cl 14,4%;
40 gefunden ... C 48,7, H 6,1, Cl 14,4%.
| Analyse: | . C 46,4, | H | 5,6, | Cl | 15,3%; |
| Berechnet .. | . C 46,5, | H | 5,6, | Cl | 15,4%. |
| gefunden .. | |||||
d) Aminoxyessigsäure-4-äthoxyanilidhydrobromid
Beispiel4 1,0 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-
a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 45 4-äthoxyanilid wurde auf die im Beispiel 1 c) beschrie-3-bromanilid
bene Weise mit in Eisessig gelöstem Bromwasserstofj
2,1g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessinsäure behandelt. Es würfen 0,75 g (89 °/0 der Theorie:
wurden nach Beispiel 2 a) mit 1,08 ml 3-Bromanilid tT^T^^l^f^ß^ X I * ί?χΤ^ CT"
halten; FP 162 bls 166 C (aus Athanol/Ather)
umgesetzt. Es wurden 1,9 g (57% der Theorie) N-tert.- halten; FP' 162 bls 166 C (aus Athanol/Ather).
Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-S-bromanilid er- 5° Analyse:
j halten; Fp. 122 bis 124°C (aus Essigester); R1 = 0,65. Berechnet ... C 41,2, H 5,2, Br 27,5%;
j halten; Fp. 122 bis 124°C (aus Essigester); R1 = 0,65. Berechnet ... C 41,2, H 5,2, Br 27,5%;
! Analyse: gefunden ... C 41,1, H 5,3, Br 27,5%.
Berechnet ... C 45,4, H 5,0, Br 23,1 %;
gefunden ... C 45,4, H 5,1, Br 23,2%. 55 Beispiele
b) Aminoxyessigsäure-3-bromanilid- a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-
; ; hydrochlorid 4-äthylanilid
0,85 g N-tert-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 4,39 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure
3-bromaniIid wurden nach Beispiel 1 d) mit 4 Mol/l 60 pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a^ mi
Chlorwasserstofflösung in trockenem Essigester be- 2,5 ml p-Äthylanilin umgesetzt Es wurden 2,15
handelt. Es wurden 3,57 g (83% der Theorie) Amin- (73 % der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy
: oxyessigsäure^-bromanilid-hydrochlorid erhalten; Fp. essigsäure-4-äth'ylanilid erhalten; Fp. 100 bis 101°(
: 151 bis 156°C. - (aus Essigester); Rf = 0,8.
' 6S Analyse:
Berechnet ... C 34,1, H 3,6, Br 28,4, Cl 12,6%; : gefunden ... C 34,1, H 3,8, Br 28,4, C! 12,5%.
| Analyse: | . C 61,2, | II | 7,5% |
| Berechnet .. | . C 61,2, | H | 7,7% |
| gefunden .. | |||
| (aus Essigest | er); R1 | = | O, | ,58. | 7 | ,5%; |
| Analyse: | 7 | ,5%. | ||||
| Berechnet | ... C | 61, | 2, | H | ||
| gefunden | ... C | 61, | 1, | H | ||
Π ' 12
b) Aminoxyessigsäure-4-äthylanilid- Beispiel 8
hydrochlorid
a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-
1,45 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 2,6-dimethylanilid
4-äthylanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essig- 5
ester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden 4,39 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aininoxyessigsäure-
0,93 g (82% der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-äthyl- pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a,) mit
, anilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 167 bis 171°C (aus 2,44g o-Xylidin umgesetzt. Es wurden 1,15 g (69%
* Äthanol/Äther). der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessig-
Analvse· 10 säure-2,6-dimethylaniIid erhalten; Fp. 133 bis 1350C
jt Berechnet ... C 52,1, H 6,6, Cl 15,4%;
gefunden ... C 52,3, H 6,6, Cl 15,4%.
. XT , ... b) Aminoxyessigsäuie-2,6-dimethyIaniIid-
a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsaure- hydrochlorid
4-chloranilid
1,65 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-
8,8 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- ao 2,6-dimethylanilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in
pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a,) mit Essigester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es
5.12 g p-Chloranilin umgesetzt. Es wurden 4,7 g (79 % wurden 1,4 g (81 % der Theorie) Aminoxyessigsäureder
Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessig- 2,6-dimethylanilid-hydrochlorid erhalten; Fp. 163 bis
säure-4-chloraniIid erhalten; Fp. 157 bis 159°C (aus 164°C.
■Essigester); Rr = 0,65. »5 AnaIyse:
Analyse: Berechnet ... C 52,1, H 6,6, Cl 15,4%;
Berechnet ... C 52,0, H 5,7, Cl 11,8%; gefunden ... C 52,3, H 6,7, CI 15,3%.
gefunden ... C 52,1, H 5,6, Cl 11,9 %.
b) N-Benzyloxycarbonyl-ann'noxyessigsäure- Beispiel
4-chloranilid v _ ,
a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsaure-
2,37 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 4-chIorbenzylamid
pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a,) mit
pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 a,) mit
1,28 g p-Chloranilin umgesetzt. Es wurden 1,15 g 35 2,06 g (4,3 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy-
(69% der Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- essigsäure-pentachlorphenylester wurden in 25 ml
essigsäure-4-chloraniIid erhalten; Fp. 1050C (aus trockenem Dioxan gelöst und mit 0,75 ml (5,5 mMoi)
Essigester/Hexan); Rf = 0,68. p-Chlorbenzylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch
Analyse· wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen,
„ Ζ * .-, ri -, TT α r ν, η αγ ^i ,r>
^n/ *° dann unter vermindertem Druck zur Trockne ver-Berechnet
... C 57,3, H 4,5, N 8,45 C 10 6%; d f{ Der Rückstand wurde in 25 mI Essigester
gefunden ... C 57,3, H 4,6, N 8,4, Cl 10,5 %. gdöst und die Lösung dreimaI mit je 6 m, N_SaIzsäure
c) Aminoxyessigsäure-4-chloranilid-hydrochlorid u"d zweimaI mit F J5 mj Wasser a"sgeschüttelL Die
abgetrennte organische Schicht wurde unter vermin-
3,55 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 45 dertem Druck verdampft und der Rückstand aus dem
4-chloranilid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essig- Gemisch von abs. Äthanol und η-Hexan kristallisiert,
ester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden Es wurden auf diese Weise 1,42 g (81,7% der Theorie)
2.13 g (79% der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-chlor- N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-4-chlorbenanilid-hydrochlorid
erhalten; Fp. 168 bis 172°C (aus zylamid erhalten; Fp. 112°C; Rf = 0,59.
Äthanol/Äther). 5° Analyse:
Äthanol/Äther). 5° Analyse:
Analyse: Berechnet ... C 58,5, H 4,9, N 8,1, Cl 10,15%;
Berechnet ... C 40,5, H 4,2, Cl 29,9%; gefunden ... C 58,5, H 5,1, N 8,1, CI 10,2%.
gefunden ... C 40,5, H 4,2, Cl 29,9 %.
b) Aminoxyessigsäure-4-chlorbenzylamid-
d) Aminoxyessigsäure-4-chloranilid-hydrobromid 55 hydrobromid
0,5 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 1,0 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-
4-chloranilid wurden nach Beispiel 1 c) mit in Eisessig 4-chlorbenzylamid wurde nach Beispiel 1 c) mit in
gelöstem Bromwasserstoff behandelt. Es wurden Eisessig gelöstem Bromwasserstoff behandelt. Es
0,35 g (83% der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-chlor- 6o wurden 0,8 g (94% der Theorie) Aminoxyessigsäure-
anilid-hydrobromid erhalten; Fp. 160 bis 1630C (aus 4-chlorbenzylamid-hydrobromid erhalten; Fp. 147 bis
Äthanol/Äther). 148° C.
Analyse: Analyse:
Berechnet 65 Berechnet
C 32,4, H 3,6, ΝΙΟ,Ο, Br 28,4, Cl 12,6%; C 36,3, H 4,1, N 9,5, Cl 12,0, Br 27,1%;
gefunden gefunden
C34,0, H3,7, ΝΙΟ,Ο, Br28,4, Cl 12,7%. C36,3, H4,2, N9,4, Cl 12,1, Br27,1%.
13 ~ 14
Beispiel 10 Beispiel 12
a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- N-Acetyl-aminoxyessigsäureanilid
benzylamid
5 1,40 g (7 mMol) Aminoxyessigsäureanihd-hydro-
1,75 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- chlorid wurden in 20 ml Pyridin gelöst und unter
pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 1 aj) mit Kühlen mit 0,97 ml Triäthylamin versetzt. Das aus-
0,47 ml Benzylamin umgesetzt. Es wurde 1,0 g (88% geschiedene Triäthylaminsalz wurde durch Filtrieren
der Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- entfernt, das Filtrat unter Kühlen und Rühren mit
benzylamid erhalten; Fp. 87 bis 880C (aus Essigester); io 0,57 ml (8 mMol) Acetylchlorid versetzt, das Reak-
Rt = 0,63. tionsgemisch bei O0C 1 Stunde gerührt und dann auf
... 60 g Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Salzsäure
navse- angesäuert und viermal mit je 20 ml Essigesler
Berechnet ... C 65,0, H 5,8, NS,9 0; extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde
gefunden ... C 65,0, H 5,8, N 8,9 J0. ^ nach dem Trocknen unter vermindertem Druck ver-
b) Aminoxyessigsäure-benzylamid-hydrobromid dampf t und der Rückstand aus Essigester kristallisiert
Es wurden auf diese Weise 1,05 g (72% der Theorie)
0,6 g N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- N-Acetyl-aminoxyessigsäureanilid erhalten, Fp. 142
benzylamid wurden in 3 ml 3,5 M Bromwasserstoff- bis 144° C; Rf = 0,2. lösung in Eisessig unter Rühren gelöst, dann wurde ao Analysenach
30 Minuten das Hydrobromid durch die Zugabe '
von 30 ml trockenem Äther gefällt. Nach Um- Berechnet... L 57,7, H 5,8 /0,
kristallisieren aus trockenem Äthanol/Äther wurden geiunaen ... ^d/,/, η D,y /0.
0,46 g (83 % der Theorie) Aminoxyessigsäure-benzylamidhydrobromid erhalten; Fp. 135 bis 136°C. 25 B e i s ρ i e 1 13
nayse. a) N-tert.-Butyloxycarbonyl-a-aminoxy-^-phenyi-
Berechnet ... C 41,5, H 5,0, N 10,8, Cl 30,6%; Dronionsäureanilid
gefunden ... C 41,6, H 5,1, N 10,7, Cl 30,7%. propionsaureanilid
B e i s ρ i e 1 11 3o a,) 3,28 g (6,2 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-
„ , ... a-aminoxy-jJ-phenyl-propionsäure-pentachlorphenyla)
N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsaure- ester %vurden in 2fJ ml abs Dimethylformamid gelöst,
3-pyridylamid;(=pyndyl-(3)-amid) die Lösung mk 115m, (i2,4mMol) Anilin und
2,1 g (11 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy- 0,86 ml (6,2 mMol) abs. Triäthylamin versetzt und
essigsäure wurden in 20 ml Dioxan gelöst, die Lösung 35 das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen,
mit 0,94 g (10 mMol) 3-Aminopyridin und mit 2,26 g Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem
(11 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid unter Kühlen Druck abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Essigversetzt
und das Reaktionsgemisch über Nacht ester gelöst, die Lösung dreimal mit je 10 ml N-SaIzstehengelassen.
Der ausgeschiedene Dicyclohexylharn- säure, dann mit Wasser ausgeschüttelt und nach dem
stoff (2,29 g; 94% der Theorie) wurde dann durch 40 Trocknen unter vermindertem Druck verdampft.
Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Der Rückstand wurde aus Essigester umkristallisiert;
Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde es wurden 1,65 g (74% der Theorie) N-tert.-Butyloxyin
30 ml Essigester gelöst, die Lösung mit je 10 ml carbonyl-A-aminoxy-ß-phenyl-propionsäureanilid ermolarer
Natriumbicarbonatlösung zweimal, dann mit halten; Fp. 140 bis 141°C; [rx]£ = +162° (c =-- 1,
10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht 45 Äthanol); Rr = 0,8.
wurde getrocknet und unter vermindertem Druck Analyse·
zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren des " c Rückstandes aus Essigester wurden 1,5 g (63% der Berechnet ... L ,j, H ö,»., N7.9/,; Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- geiunaen ... ^ t>/,j, H t>,b, ν 8,υ/0. 3-pyridylamid erhalten; Fp. 117 bis 123°C; Rr = 0,63. 50 a2) 2,81 g (10 mMol) N-fert.-Butyloxycarbonyl-Λ 1Ίιν.-. α-aminoxy-jS-phenyl-propionsäure und 0,93 ml y ' __. . „..„, (10 mMol) Anilin wurden in 20 ml Dioxan gelöst Berechnet ... C 54,0, H 6,4 /„; und die Lösung unter Kühlen und Rühren mit 2,06 g gefunden ... C 54,0, H 6,6 I0. (10 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Das b) Aminoxyessigsäure-3-pyridylaraid- 55 Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen dihyclrochlorid dann wurde der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff
zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren des " c Rückstandes aus Essigester wurden 1,5 g (63% der Berechnet ... L ,j, H ö,»., N7.9/,; Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- geiunaen ... ^ t>/,j, H t>,b, ν 8,υ/0. 3-pyridylamid erhalten; Fp. 117 bis 123°C; Rr = 0,63. 50 a2) 2,81 g (10 mMol) N-fert.-Butyloxycarbonyl-Λ 1Ίιν.-. α-aminoxy-jS-phenyl-propionsäure und 0,93 ml y ' __. . „..„, (10 mMol) Anilin wurden in 20 ml Dioxan gelöst Berechnet ... C 54,0, H 6,4 /„; und die Lösung unter Kühlen und Rühren mit 2,06 g gefunden ... C 54,0, H 6,6 I0. (10 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt. Das b) Aminoxyessigsäure-3-pyridylaraid- 55 Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen dihyclrochlorid dann wurde der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff
durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter ver-
0,36 g N-tert-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- mindertem Druck, verdampft. Der Rückstand wurde
3-pyridylamid wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essig- in 25 ml Essigester gelöst, die Lösung dreimal mit je
ester gelöster Chlorwasserstoffsäure umgesetzt. Es 60 5 ml N-Salzsäure, dann dreimal mit je 5 ml molarer
wurden 0,3 g (93% der Theorie) Aminoxyessigsäure- Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser
3-pyridylamid-dihydrochlorid erhalten; das aus Ätha- ausgeschüttelt, getrocknet und unter vermindertem
nol/Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 148 bis Druck verdampft. Nach Umkristallisieren des Rück-
186°C. Standes aus Essigester wurden 1,76 g N-tert-Butyloxy-
65 carbonyl-x-aminoxy-ß-phenyl-propionsäureanilid erAnalyse:
halten; die physikalischen Konstanten des Produktes Berechnet . C 35,0, H 4,7, Cl 29,5%; sind identisch mit denen der nach Beispiel 13 H1) ergefunden
... C 35,1, H 4,8, Cl 29,4%. haltenen Verbindung.
b) \-Aniinoxy-/J-phenyI-propionsäureanilidhydrochlorid
0,65 g N-lert.-Butyloxycarbonyl-a-aminoxy-^-phenylpropionsäureaniüd
wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff umgesetzt. Es
wurden 0,43 g (83 % der Theorie) a-Aminoxy-/?-phenyl-propionsäureanilid-hydrochlorid
erhalten; Fp. 166 bis 18O0C; [«]£ = +28,7° (c = 1, Äthanol).
Analyse:
Berechnet
gefunden
Berechnet
gefunden
C 61,6, H 5,8, Cl 12,1%;
C 61,5, H 5,9, Cl 12,1%.
C 61,5, H 5,9, Cl 12,1%.
a) N-.tert.-Butyloxycarbonyl-a-aminoxy-propionsäureanilid
2,05 g (10 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-a-aminoxypropionsäure
und 0,93 ml (10 mMol) Anilin wurden in 20 ml abs. Dioxan gelöst, die Lösung unter
Kühlen und Rühren mit 2,06 g Dicyclohexyl-carbodiimid versetzt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden
stehengelassen. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 25 ml Essigester gelöst und die
Lösung dreimal mit je 5 ml N-Salzsäure, dann dreimal mit je 5 ml molarer Natriumbicarbonatlösung und
schließlich mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen wurde die Lösung unter vermindertem
Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Chlcroform/Hexan kristallisiert. Es wurden 1,7 g
(61% der Theorie) N-tert.-Butyloxycarbonyl-a-aminoxy-propionsäureanilid
erhallen; Fp. 92°C; [<x]"
= 102,5c (c = 1, Äthanol); Rf = 0,71.
Analyse:
Berechnet
gefunden
Berechnet
gefunden
C 60,0, H 7,2, N 10,0%;
C 59,9, H 7,3, N 10,2%.
C 59,9, H 7,3, N 10,2%.
b) ."K-Aminoxy-propionsäureanilid-hydrochlorid
0,56 g N-tert.-Butyloxycarbonyl-Ä-aminoxy-propionsäureanilid
wurden nach Beispiel 1 d) mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff versetzt. Es
wurden 0,37 g (86% der Theorie) a-Aminoxy-propionsäureanilid-hydrochlorid
erhalten; das aus Äthanol/ Äther kristallisierte Produkt schmilzt bei 165 bis 168°C; [\]ls ■= +133,5° (c = 1, Äthanol).
Analyse:
Berechnet
gefunden
Berechnet
gefunden
C 49,9, H 6,0, Cl 16,4%;
C 49,8, H 6,2, Cl 16,5%.
C 49,8, H 6,2, Cl 16,5%.
ft-Aminoxy-propionsäure-p-chloranilidhydrochlorid
2,05 g (0,010 Mol) «-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-propionsäure
wurden bei Zimmertemperatur in 30 ml abs. tssigester gelöst, die Lösung mit 1,28 g
(0,010 Mol) p-Cl hranilin versetzt, dann auf 0cC abgekühlt
und mit 2,6 g (0,010 Mol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch ohne weiteres Kühlen bei Zimmertemperatur
16 Stunden stehengelassen. Der ausgeschiedene Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff (2,14 g, 96% der Theorie)
wurde durch Filtrieren entfernt, das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50° C verdampft. Es wurden
2,90 g (92% der Theorie) eines öligen Rückstandes erhalten, dieser wurde unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit
mit 15 ml einer mit abs. Essigester herge-S stellten Chlorwasserstofflösung von 4,0 Mol/l Konzentration
bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 45 ml trockenem Äther
versetzt, die gefällten Kristalle wurden durch Filtrieren getrennt, mit Äther gewaschen, getrocknet und dann
ίο in kochendem Äthanol gelöst, die Lösung auf 300C
abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Äther versetzt. Nach Trocknen des auf diese Weise gefällten
kristallinen Produkts wurden 2,03 g (81 % der Theorie) a-Aminoxy-propionsäure-p-chloranilid-hydrochlorid
erhalten; Fp. 177 bis 180°C; [*]£ = +115,0° (c = 1,
Äthanol).
Analayse:
Berechnet
gefunden
Berechnet
gefunden
C 43,0, H 4,8, Cl 28,2%;
C 43,1, H 4,8, Cl 28,2%.
C 43,1, H 4,8, Cl 28,2%.
Aminoxyessigsäure-p-hydroxyanilid-hydrobromid
4,50 g (0,020 Mol) N-Benzyloxycp^onyl-aminoxyessigsäure
wurden in 34 m! abs. Äther gelost, die Lösung auf O0C abgekühlt und unter Rühren und
unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit mit 5,0 g (0,022 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch
wurde bei 0 bis 5°C 30 Minuten "sitcr gerührt, wobei eine beinahe homogene Lösung erhalten wurde,
Der vorhandene minimale unlösliche Teil wurde durch Filtrieren entfernt und die Lösung unter vermindertem
Druck in einem Wasserbad von höchstens 10°C verdampft. Der Rückstand wurde mit 15 ml n-Hexan
verrieben, das Hexan wurde auf die gleiche Weise verdampft, und die ; Prozedur wurde noch einmal
wiederholt. Schließlich wurden 4,85 g (100% der Thorie) öliger Rückstand erhalten, dieser wurde bei
Zimmertemperatur in 40 ml abs. Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit 2,13 g (0,0195 Mol) p-Amino·
phenol, dann mit 30 ml Natriumbicarbonatlösung von 1 Mol/l Konzentration versetzt und das heterogene
Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden lebhaft gerührt. Die organische Schicht wurde dann
abgetrennt, dreimal mit je 7 ml N-Salzsäurelösung, einmal mit 10 ml Wasser, dann dreimal mit je 7 ml
molarer Natriumbicarbonatlösung und schließlich einmal mit 10 ml Wasser ausgeschütteil, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40'C verdampft. Der Rückstand
wurde in heißem Essigester gelöst, mit einem gleichen Volumen η-Hexan versetzt, abgekühlt, die ausgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert und in freier Luft getrocknet. Es wurden auf üiese Weise 2,90 g
(47% der Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-p-hydroxyanilid
erhalten; Fp. 115 bis 117 C.
Das obige Produkt wurde mit 15 ml 4 Mol/l Bromwasserstofflösung in Eisessig versetzt und unter Ausschluß
der Luftfeuchtigkeit 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit
150 ml abs. Äther versetzt, die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen, im Exsikkator
im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und aus Äthanol/Äther in der beschriebenen Weise
umkristallisiert. Es wurden 1,95 g (38,2% der Theorie)
409 621/363
17 /v" 18
Aminoxyessigsäure-p-hydroxyanilid-hydrobromid er- b) Aminoxyessigsäure-4-äthoxycarbonyl-
halten; Fp. 175 bis 177°^. anilid-hydrobromid
Analyse: 1,40 g (0.0038 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy-
Berechnet ... C 36,5, H 4,2, Br 30,4 %; 5 essiSäur*4-äthoxyanilid wurden nach Beispiel 1 c)
gefunden ... C 36,5, H 4,3, Br30,3%. mit~70 m, BromwasserstorTIÖsungin Eisessig(4 Mol/l)
umgesetzt. Es wurden 1,07 g (88,50Z0 der Theorie)
Beispiel 17 Aminoxyessigsäure - 4 - äthoxycarbonyl - anilid - hydro-
bromid erhalten; Fp. 188°C.
a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- 10 Analyse·
4-nitroaniIid Berechnet... C 41,4, H 4,7, N 8,8, Br 25,1%;
4,50 g (0,020MoI) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- gefunden ... 0*1,3, H 4,7, N 8,7, Br 25,0 V0-essigsäure wurden in der im Beispiel 16 beschriebenen Beispiel 19
Weise in das Säurechlorid überführt, und das erhaltene 15 , _ T n , , , „m;„nvv
Chlorid wurde in 20 ml Essigester gelöst. Die Lösung a> DL-a-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxywurde auf 0°C gekühlt und dann mit 2,07 g (0,015Mo!) propionsaure-p-athylanihd
p-Nitroanilin und 5,0 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch 2,20 g (0,0107 MoI) Di.-\-N-tert.-ButyloxycarbonyI-wurde bei O'C 30 Minuten und dann bei 20°C 60 Mi- aminoxypropionsäure wurden mit 2,21 g (0,0107 MoI) nuten gerührt, dann mit 20ml Wasser versetzt und 20 NN' - Dicyclohexyl - carbodiimid und 1,30 g bei Zimmertemperatur noch 10 Minuten gerührt. Die (0,0107 MoI) p-Äthylanilin nach Beispiel 1 a2) umorganische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit je gesetzt und das Reaktionsgemisch auf die beschriebene IG ml molarer Natriumbicarbonatlösung und dann Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,61 g (79 0Zo der einmal mit IU ml Wasser ausgeschüttelt, über wasser- Theorie) DL-'v-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyprofreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermin- 25 pionsäure-p-äthylanilid erhalten; Fp. 128 bis 130°C: dertem Druck bei 40'C verdampft. Der Rückstand Rf =■ 0,68.
wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Petrol- «, 1
4,50 g (0,020MoI) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- gefunden ... 0*1,3, H 4,7, N 8,7, Br 25,0 V0-essigsäure wurden in der im Beispiel 16 beschriebenen Beispiel 19
Weise in das Säurechlorid überführt, und das erhaltene 15 , _ T n , , , „m;„nvv
Chlorid wurde in 20 ml Essigester gelöst. Die Lösung a> DL-a-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxywurde auf 0°C gekühlt und dann mit 2,07 g (0,015Mo!) propionsaure-p-athylanihd
p-Nitroanilin und 5,0 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch 2,20 g (0,0107 MoI) Di.-\-N-tert.-ButyloxycarbonyI-wurde bei O'C 30 Minuten und dann bei 20°C 60 Mi- aminoxypropionsäure wurden mit 2,21 g (0,0107 MoI) nuten gerührt, dann mit 20ml Wasser versetzt und 20 NN' - Dicyclohexyl - carbodiimid und 1,30 g bei Zimmertemperatur noch 10 Minuten gerührt. Die (0,0107 MoI) p-Äthylanilin nach Beispiel 1 a2) umorganische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit je gesetzt und das Reaktionsgemisch auf die beschriebene IG ml molarer Natriumbicarbonatlösung und dann Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,61 g (79 0Zo der einmal mit IU ml Wasser ausgeschüttelt, über wasser- Theorie) DL-'v-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyprofreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermin- 25 pionsäure-p-äthylanilid erhalten; Fp. 128 bis 130°C: dertem Druck bei 40'C verdampft. Der Rückstand Rf =■ 0,68.
wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Petrol- «, 1
äther umkristallisiert. Es wurden 2,70 g (52,5% der JLi „„ r „ * H 7 0 N ο 10, .
Theorie) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- Berechnet ... C 62,5, H 7,8, N 9,I0,
4-nitroanilid erhalten; Fp. 104 bis 105°C; Rf = 0,47. 30 gefunden ... C 62,4, H 7,9, N V,ü /0.
Analyse: b) DL-x-Aminoxy-propionsäure-p-äthylanilid-
Berechnet ... C 55,7, H4,4, N 11,2%; hydrochlorid
gefunden ... C 55,6, H 4,6, N 11,3%. ^60 g {00Q52 Mo]) DL-s-N-tert.-Butyloxy-car-
35 bonyl-aminoxy-propionsäure-p-äthylanilid wurden
b) Aminoxyessigsäure-4-nitroanilid-hydrobromid nach Beispiel 1 d) mit 8,0 ml Chlorwasserstofflösung
in Essigester (4 Mol/l) umgesetzt, und das Reaktions-
2,40 g (0,007 Mol) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- gemisch wurde in der beschriebenen Weise aufgeessigsäure-4-nitroaniIid
wurden nach Beispiel 1 c) mit arbeitet. Es wurde 1,00 g (78,5% der Theorie) 12 ml Bromwasserstofflösung in Eisessig (4MoIZO be- 40 DL-^-Aminoxy-propionsäure-p-äthylanilid-hydrochlohandelt,
und das Reaktionsgemisch wurde auf die rid erhalten; Fp. 164 bis 165°C.
dort beschriebene Weise aufgearbeitet. Es wurden Analyse-
dort beschriebene Weise aufgearbeitet. Es wurden Analyse-
1,90 g (93% der Theorie) Aminoxyessigsäure-4-nitro- n / ,- <·, n u™ nt n λ η ι/ ?o/
ani,id.hydrobromid „ha,t=„. Fp. U0-C; R, - 0.37. ™ · · ■ g HO, H 7,0, N IJA C, HS·,.;
Analyse: 45
Berechnet ... C 32,9, H 3,4, N 14,4, Br 27,4 0Z0; B e i s ρ i e 1 20
gefunden ... C 32,7, H 3„5 N 14,3, Br 27,4 0Z0.
a) «-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-propion-
säure-2-methoxyaniIid
Beispiel 18 2,27 g (0,011 Mol) «-N-tert.-Butyloxycarbonyl-
aminoxy-propionsäure wurden mit 2,26 g (0,011MoI)
a) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure- N,N' - Dicyclohexyl - carbodiimid und 1,12 ml
i-äthoxycarbonyl-anilid (0,010 Mol) o-Anisidin nach Beispiel 1 a2) umgesetzt,
55 und das Reaktionsgemisch wurde in der beschriebenen
4,50 g (0,020 MoI) N-Benzyloxycarbonyl-aminoxy» Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,53 g (81,5 % der
essigsäure wurden nach Beispiel 16 in das Säure- Theorie) a-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-pro-
chlorid überführt und das erhaltene Chlorid in 20 ml pionsäure-2-methoxyani]id erhalten; Fp. 84 bis 85°C;
Essigester gelöst. Diese Lösung wurde mit 2,48 g [<x]2J = +890C (c = 1, Äthanol); Rt = 0,71.
(0,015MoI) 4-Äthoxycarbonyl-anih'n umgesetzt und 6ö Anarvse.
das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise aufge-
das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise aufge-
arbeitet. Es wurden 2,86 g (51,7% der Theorie) Berechnet... C 58,0, H 7,1, N 9,0%;
N-BenzyloxycarbonyI-aminooxyessigsäure-4-äthoxy- gefunden ... C 57,9, H 7,2, N 8,9%.
anilid erhalten: Fp. 102 bis 1030C; Rr = 065.
anilid erhalten: Fp. 102 bis 1030C; Rr = 065.
6 b) a-Aminoxy-propionsäure-2-methoxyanilid-
A"alyse: 5 hydrochlorid
Berechnet ... C 61,3, H 5,4, N 7,5 0Z0; 0,62 g (0,002 MoI) «-N-tert.-Butyloxycarbonyl-
gef unden ... C 61,3, H 5,4, N 7,6%. aminoxy-propionsäure-2-methoxyanilid wurden nach
Beispiel 1 d) mit 4,0 ml Chlörwasseistofflösung in
Essigester (4 Mol/l) umgesetzt. Es wurden 0,42 g (86% der Theorie) a-Aminoxy-propionsäure-2-methoxyanilid-hydrochlorid
erhalten; Fp. 102 bis 1030C; [Ä]g>
= +75,7° (c = 1, Äthanol).
Analyse:
Berechnet... C 48,7, H 6,1, Cl 14,4,%;
gefunden ... C48,6, H 6,2, Cl 14.5%.
gefunden ... C48,6, H 6,2, Cl 14.5%.
a) .%-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-/?-phenylpropionsäure-2-methoxyanilid
3,08 g (0,011 MoI) Ä-N-ter.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-phenyl-propionsäure
wurden nach Beispiel 1 a2) mit 1,12 ml (0,010 Mol) o-Anisidin und 2,26 g
(0,011 Mol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt,
und das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Es wurden 2,89 g (75 % der
Theorie) a-N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-^-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid
erhalten; Fp. 122 bis 124°C; [»]% = +113° (c = I5 Äthanol); R, = 0,78
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 65,4, H 6,8, N 7,1%;
C 65,3, H 6,9, N 7,0%.
C 65,3, H 6,9, N 7,0%.
b) «-Aminoxy-ß-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid-hydrochlorid
2,71 g (0,007 Mol) a-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoxy-/?-phenyl-propionsäure-2-methoxyanilid
wurden nach Beispiel 1 d) mit 15 ml Chlorwasserstofflösung in Essigester (4 Mol/l) umgesetzt, und das
Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeuU.
Es wurden 1,85 g (82,5% der Theorie, α- Aminoxy -ß- phenyl -propionsäure-2-methoxyaniIid-
hydrochlorid erhalten; Fp. 143 bis 145°C;
= +63,5° (c = l, Äthanol).
= +63,5° (c = l, Äthanol).
Analyse:
Berechnet ... C59,6, H 5,9, Cl 11,0%;
gefunden ... C 58,7, H 6,0, Cl 11,1 %.
gefunden ... C 58,7, H 6,0, Cl 11,1 %.
N-(x-Aminoxy-propiony])-aminoxyessigsäureanilid-hydrochlorid
2,27 g (0,005 Mol) Ä-N-tert.-Butyloxycarbonylaminoxy-propionsäure-pentachlorphenylester
wurden in 20 ml abs. Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 1,01g (0,005MoI) Aminoxyessigsäure-anilid-dihyurochlorid
und dann mit 0,70 ml (0,005 Mol) abs. Triäthylanilin versetzt, wobei die Temperatur des
Reaktionsgemisches bei +200C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Zimmertemperatur
18 Stunden stehengelassen, das gefällte Triäthylammonium-hydrochlorid durch Filtrieren entfernt
und das Filtrat unter vermindertem Druck bei +500C verdampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Essigester
gelöst und zuerst dreimal mit je 7 ml N-Salzsäurelösung,
dann mit 10 ml Wasser, dreimal mit je 7 ml rp.olr.rer Natriumbicarbonatlösung und zuletzt mit
10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die getrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 10,0 ml (c = 4 Mol/I) Chlorwasserstofflösung
in Essigester versetzt und das Gemisch unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit 20 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 50,0 ml abs. Äther versetzt, die ausgeschiedenen
Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Es wurden auf diese Weise 1,15 g
(79,5% der Theorie) N-(a-Aminoxy-propionyl)-aminoxyessigsäure-anilid-hydrochlorid
erhalten; Fp. 148 bis 1510C; [*]% = 58,5° (c ·= 1,5 Äthanol).
Analyse:
Berechnet ..
gefunden ..
gefunden ..
C 47,3, H 5,4, N 14,0, Cl 11,9%;
C 47,2, H 5,6, N 14,1 Cl 12,1%.
C 47,2, H 5,6, N 14,1 Cl 12,1%.
Claims (6)
1. a-Aminoxycarbonsäurederivate der allgemei- 5 aktiven Isomeren zerlegt.
nen Formel 7. Pharmazeutische Präparate, insbesondere
Tnberkulostatica-, gekennzeichnet durch einen Ge-X — NH — O — CH — CONH — Z halt an «-Aminoxycarbonsäurederivaten gemäß
Anspruch 1.
R (I) ίο
R (I) ίο
in der X ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder
«-Aminoxypropionylgruppe, R ein Wasserstoff-
atom, eine Methyl- oder Benzylgruppe und Z eine
gegebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, 15
einer Hydroxyl-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder der Äthcxy-
carbonylgruppe oder mit 2 Methylgruppen in
2,6-Stellung substituierte Phenyigruppe, eine ge- Gegenstand der Erfindung sind neue Λ-Aminoxy-
gebenenfalls mit einem Chloratom substituierte 20 carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
Benzylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten,
und ihre mit therapeutisch anwendbaren Säuren χ ^H O — CH CONH — Z
gebildeten Additionssalze. (D
2. Aminoxyessigsäureanilid und dessen Salze R
gemäß Anspruch 1. 25
gemäß Anspruch 1. 25
3. Aminoxyessigsäure-2-methoxyanilid und dessen Salze gemäß Anspruch 1. in der X ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder
4. Aminoxyessigsäure-2,6-dimethylanilid und «-Aminoxypropionylgruppe, R ein Wasserstoffaloni,
dessen Salze gemäß Anspruch 1. eine Methyl- oder Benzylgruppe und Z eine ge
5. Acetylaminoxyessigsäureanilid und dessen 30 gebenenfalls mit einem Chlor- oder Bromatom, einer
Salze gemäß Anspruch 1. Hydroxyl-, Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit
6. Verfahren zur Herstellung der \-Aminoxy- bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder der Äthoxycarbonylcarbonsäurederivale
nach Anspruch 1, dadurch gruppe oder mit 2 Methylgruppen in 2 6-Stellung subgekennzeichnel,
daß man in an sich bekannter stituierte Phenyigruppe, eine gegebenenfalls mit einem
Weise Λ-Aminoxycarbonsäurederivate der auge- 35 Chloratom substituierte Benzylgruppe oder eine
meinen Formel II Pyridylgruppe bedeuten, und ihre mit therapeutisch
anwendbaren Säuren gebildeten Additionssalze.
A-NH — O — CH — CO B ^'e Erfindung umfaßt weiter ein Verfahren zur
/ii-. Herstellung der neuen Λ-Aminoxycarbonsäurederi-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI385A HU162469B (de) | 1969-12-29 | 1969-12-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2064061A1 DE2064061A1 (de) | 1971-07-15 |
| DE2064061B2 DE2064061B2 (de) | 1973-10-18 |
| DE2064061C3 true DE2064061C3 (de) | 1974-05-22 |
Family
ID=11000834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2064061A Expired DE2064061C3 (de) | 1969-12-29 | 1970-12-28 | Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-Aminoxycarbonsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4928740B1 (de) |
| AT (1) | AT305242B (de) |
| BE (1) | BE760793A (de) |
| CA (1) | CA952113A (de) |
| CH (1) | CH561177A5 (de) |
| DE (1) | DE2064061C3 (de) |
| ES (1) | ES386847A1 (de) |
| FI (1) | FI53815C (de) |
| FR (1) | FR2081405B1 (de) |
| GB (1) | GB1329590A (de) |
| HU (1) | HU162469B (de) |
| IL (1) | IL35932A (de) |
| NL (1) | NL7018971A (de) |
| NO (1) | NO132393C (de) |
| SE (1) | SE370230B (de) |
| YU (1) | YU34514B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52134132A (en) * | 1976-05-06 | 1977-11-10 | Hitachi Ltd | Controlling system for automatic burner |
| JPS59134740U (ja) * | 1983-02-23 | 1984-09-08 | 三国工業株式会社 | 燃焼制御の安全回路 |
| CA2932121A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Newlink Genetics Corporation | Ido inhibitors |
| WO2009082020A1 (ja) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | アミノオキシ基を含有する反応性化合物 |
-
1969
- 1969-12-29 HU HURI385A patent/HU162469B/hu unknown
-
1970
- 1970-12-22 SE SE7017451A patent/SE370230B/xx unknown
- 1970-12-23 GB GB6117770A patent/GB1329590A/en not_active Expired
- 1970-12-23 BE BE760793A patent/BE760793A/xx unknown
- 1970-12-26 ES ES386847A patent/ES386847A1/es not_active Expired
- 1970-12-28 FI FI3476/70A patent/FI53815C/fi active
- 1970-12-28 NO NO4829/70A patent/NO132393C/no unknown
- 1970-12-28 DE DE2064061A patent/DE2064061C3/de not_active Expired
- 1970-12-29 JP JP45124602A patent/JPS4928740B1/ja active Pending
- 1970-12-29 IL IL35932A patent/IL35932A/xx unknown
- 1970-12-29 NL NL7018971A patent/NL7018971A/xx unknown
- 1970-12-29 AT AT1167970A patent/AT305242B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-29 FR FR7047039A patent/FR2081405B1/fr not_active Expired
- 1970-12-29 CH CH1929270A patent/CH561177A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-12-29 CA CA101,590A patent/CA952113A/en not_active Expired
- 1970-12-29 YU YU3187/70A patent/YU34514B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL35932A0 (en) | 1971-02-25 |
| HU162469B (de) | 1973-02-28 |
| NL7018971A (de) | 1971-07-01 |
| NO132393B (de) | 1975-07-28 |
| YU318770A (en) | 1979-02-28 |
| CH561177A5 (de) | 1975-04-30 |
| CA952113A (en) | 1974-07-30 |
| ES386847A1 (es) | 1973-04-01 |
| GB1329590A (en) | 1973-09-12 |
| NO132393C (de) | 1975-11-05 |
| JPS4928740B1 (de) | 1974-07-29 |
| SE370230B (de) | 1974-10-07 |
| FR2081405A1 (de) | 1971-12-03 |
| AT305242B (de) | 1973-02-12 |
| YU34514B (en) | 1979-09-10 |
| FI53815B (fi) | 1978-05-02 |
| BE760793A (fr) | 1971-05-27 |
| DE2064061A1 (de) | 1971-07-15 |
| IL35932A (en) | 1974-11-29 |
| FI53815C (fi) | 1978-08-10 |
| FR2081405B1 (de) | 1974-07-12 |
| DE2064061B2 (de) | 1973-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19613976C1 (de) | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung | |
| EP0111873B1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| EP0150263A1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| DE2851435C2 (de) | Substituierte Amide und Dipeptide des L und DL-p-Hydroxyphenylglycins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69027221T2 (de) | Substituierte 4-phenyl-4-piperidincarboxamide mit sowohl lokalanästhetischer als auch schmerzlindernder wirkung sowie verfahren zur herstellung | |
| DE3872127T2 (de) | 4-aminopyridin-derivate und ihre saueradditionssalze. | |
| DE2455353C3 (de) | Substituierte a -Aminooxvcarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung vnd Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE69512208T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre verwendung als phospholipase-a2-inhibitoren | |
| DE2064061C3 (de) | Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-Aminoxycarbonsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE1239692B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(alpha-Arylalkyl)-sydnoniminen, ihren Salzen und N-Acylderivaten | |
| DE68921719T2 (de) | Amphotericin B Derivate. | |
| EP0110869A1 (de) | Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2063996C3 (de) | Alpha-Aminoxyhydroxamsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1916481C3 (de) | Hydroxylaminderivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2623075A1 (de) | Substituierte benzamide | |
| DE3642497A1 (de) | Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte | |
| DE2615455C2 (de) | N-Acyl-L-histidyl-L-prolin (N-substituierte)-amide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2438851C2 (de) | N&uarr;2&uarr;-Dansyl-L-argininderivate, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2064113C3 (de) | N,N'-Dlacylhydrazinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE69118784T2 (de) | Neue Peptidderivate und deren pharmazeutischer Gebrauch | |
| DE2747122A1 (de) | Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP0716658B1 (de) | Glycosylamide von 2-aminoacylamino-2-desoxy-zuckern | |
| DE3879058T2 (de) | 4-piperidincarboxamid-derivate. | |
| DE69104291T2 (de) | Spergulinähnliche Verbindungen und ihre Verwendung. | |
| DE1795539A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |