CH374697A - Verfahren zur Herstellung von Peptiden - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Peptiden
Durch die Veröffentlichung von J. C. Sheehan und G. P. Hess [J. Amer. chem. Soc. 77, 1067-68 (1955)] hat Dicyclohexylcarbodiimid als mildes Kon
RCOOH + NHzR'+ C6HiiN=C=N-C. Hu
Schon heute gehört diese bequeme Methode der Peptid-Verknüpfung zu den gebräuchlichsten [Th.
Wieland und B. Heinke, Peptid-Synthesen III, Angew.
Chem. 69, 368 (1957)]. Vor kurzem ist sogar die Synthese des Lactam-Ringes mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid zu einem vollsynthetischen Penicillin in 10"/aiger Ausbeute gelungen [J. C.
Sheehan und K. R. Hencry-Logan, J. Amer. chem.
Soc. 79, 1262 (1957)].
Der bei der Peptidsynthese durch Hydratisierung entstehende Dicyclohexylharnstoff ist in den gebräuchlichen Lösungsmitteln sehr schwer löslich und kann, wenn die gebildeten Peptide in Lösung bleiben, leicht von diesen abgetrennt werden. Jedoch in vielen Fällen (z. B. bei der Synthese von Peptiden mit grossem Molekulargewicht) besitzen das Peptid und densationsmittel für Peptidsynthesen grosses Interesse erlangt : ? RCONHR'+ C6HllNHCONHCsHll der Dicyclohexylharnstoff ähnliche Löslichkeitseigen- schaften, so dass sich das Peptid nur sehr schwer iso lieren lässt. J C. Sheehan und J. J. Hlavka [J. org.
Chemistry 21, 439-441 (1956)] schlugen deshalb vor, in solchen Fällen Carbodiimide mit einer ter tiären oder quaternären Aminogruppe im Substituen ten zu verwenden. Die daraus durch Hydratisierung entstehenden Harnstoffe sind in verdünnter Säure oder Wasser löslich und lassen sich daher von den in Wasser schwerlöslichen Peptiden leicht abtrennen.
Man kann mit diesen basischen Carbodiimiden
Peptide in einer Ausbeute von 80 bis 950/o der
Theorie herstellen.
Die von J C. Sheehan und J. J. Hiavka vorge schlagenen basischen Carbodiimide, wie z. B.
EMI1.1
[2- (N-Morpholyl)-äthyl]-cyclohexyl-carbociiimid, enthalten sämtlich neben dem Rest mit einer tertiären bzw. quatemären Aminogruppe am Atom (1) einen sekundären Kohlenstoffrest am Atom (3), sind daher nur wenig lagerbeständig und polymerisierten bereits teilweise, wenn man grössere Mengen, das heisst 0, 5 Mol und mehr, unter Olpumpenvakuum destil- liert.
Durch die Arbeiten von E. Schmidt und Mitarbeiter [Chem. Ber. 74, 1285 bis 1296 (1941) und A. 560, 222 bis 231 (1948)] war bekannt, dass man die Lagerbeständigkeit von unstabilen Carbodiimiden stark erhöhen kann, wenn man an einem der Stickstoffatome einen primären oder sekundären Kohlenstoffrest durch einen tertiären Kohlenstoffrest ersetzt ; so ist z. B. N-n-Propyl-N'-tert.-butyl-carbodi- imid bedeutend beständiger als N-n-Propyl-N'-iso- propyl-carbodiimid. Anderseits ist aber auch bekannt, dass die Reaktionsfähigkeit von Carbodiimiden mit steigender Stabilität abnimmt. (F. Moosmüller, Universität München, Dissertation 1953, S. 35).
Daher war anzunehmen, dass N, N'-disubstituierte Carbodiimide mit einer tertiären oder quater nären Aminogruppe in einem Substituenten und einer tert. Alkylgruppe als zweite Substituenten zwar lagerbeständig sind, aber wegen zu geringer Reaktionsfähigkeit für die Knüpfung von Peptidbindungen nicht oder wenig geeignet sind.
¯berraschenderweise wurde nun gefunden, dass Carbodiimide der Formel
EMI2.1
sich sehr gut als Reagenz bei der Herstellung von Peptidbindungen verwenden lassen.
In dieser Formel bedeuten R1, R2, R3 und R4 Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppen, wobei mindestens einer dieser vier Reste durch eine oder mehrere tertiäre und/oder quartäre Aminogruppen substituiert ist, so dass R1, R2, R3 und 4 beispielsweise bedeuten können : 2-Dimethylamino-äthyl-,
3-Dimethylamino-propyl-, 3-Diäthylamino-propyl-,
3-DiÏthylamino-pentyl-(4)-,
4-Dimethylamino-cyclohexyl-,
4-Dimethylamino-phenyl-, fl- [(N'-Methyl)-N-piperazinyl]-Ïthyl-, ¯-(N-Morpholyl)-Ïthylbzw. die sich hiervon ableitenden Reste mit quartären Aminogruppen.
Die folgenden Carbodiimide haben sich bei der Knüpfung von Peptidbindungen bewährt :
EMI2.2
Mit Hflfe dieser Carbodiimide lassen sich Peptide in der bekannten Weise darstellen und von den gebildeten Harnstoffen abtrennen.
Beispiel 1
3, 1 g Sarkosinäthylester-hydrochlorid werden in 50 cm3 Methylenchlorid suspendiert, dann bei 0¯C 2 g Triäthylamin zugegeben, 3 Minuten bei 0¯ C geschüttelt, dann abgesaugt, mit Methylenchlorid nachgewaschen, das Filtrat mit der Suspension von 4,2gCBO-Glycinin400cm3Methylenchlorid vereinigt und dann 3, 7 g des basischen Carbodiimids : (3-Dimethylamino-propyl)-tert.-butyl-carbodiimid zugegeben und anschlie13end die Mischung unter gele gentlichem Umschüttetn 24 Stunden tei Raumtempe- ratur stehengelassen. Dann wurde die klare Losung mit In HC1, Bicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, ber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum völlig eingedampft und getrocknet.
Ausbeute : , 5, 0 g (81% der Theorie), CBO-Glycyl-sarkosinÏthylester, eines schwach gelben Öles, dessen Zusammensetzung durch Papierchromatographie gesichert wurde.
Beispiel 2
26, 0 g L-Leucinmethylester-hydrochlorid wurden -in 550 cm3 Methylenchlorid suspendiert, 14, 1 g Tri athylamin zugegeben, 3 Minuten bei 0 C geschüttelt, abgesaugt, das Filtrat mit der Lösung von 43, 4 g CBO-Glycyl-sarkosin vereinigt, dann 35, 9 g N- [3-Di äthylamino-pentyl-(4)]-N'-tert.-butylcarbodiimid zugegeb, en, 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
Ausbeute : 56, 9 g (98e/v der Theorie) CBO- Glycyl-sarkosyl-L-leucinmethylester ; ein schwach gelbes, halbfestes Öl. Die Zusammensetzung wurde papierchromatographisch gesichert.
Beispiel 3
2, 4 g L-Leucinmethylester-hydrochlorid wurden in 50 cm3 Methylenchlorid suspendiert, mit 1, 3 g TriÏthylamin versetzt, 3 Minuten geschüttelt, abgesaugt, das Filtrat mit der Lösung von 4, 0 g CBO Glycyl-sarkosin in 100 cm3 Methylenchlorid vereinigt, dann 2, 4 g (3-Dimethylamino-propyl)-tert.butyl-carbodiimid zugegeben, 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
Ausbeute : 3, 8 g CBO-Glycyl-sarkosyl-L-leucin- methylester (718/o der Theorie), ein festes tjl.
Beispiel 4
52 g Sarkosinäthylester-hydrochlorid wurden in 800 cm3 CH2C12 suspendiert, 33, 6 g Triäthylamin zugegeben, 3 Minuten bei 09 C geschüttelt, dann abgesaugt, mit CH2C12 gewaschen, das Filtrat mit der Suspension von 70, 6 g CBO-Glycin in 1680 cm3 CH2C12 vereinigt, dann 71, 5 g 2- [ (N-Morpholyl)- äthyl]-(tert.-butyl)-carbodiimid zugegeben, die Mi- schung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
Ausbeute : 103 g (99 /a der Theorie) CBO-Glycylsarkosinäthylester als festes O1.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Peptiden, dadurch gekennzeichnet, dass man am Stickstoff geschützte Aminosäuren bzw. Peptide und an der Carboxylgruppe geschützte Aminosäuren bzw. Peptide in Gegenwart von Carbodiimiden der Formel EMI3.1 in der R., R2, R3 und R4 für Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppen stehen, wobei mindestens einer dieser vier Reste durch eine oder mehrere ter tiäre undloder quartäre Aminogruppen substituiert ist, miteinander umsetzt.
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