AT360540B - Verfahren zur herstellung von neuen nicotinamido- und nicotinamidoalkylbenzoesaeuren und deren derivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Nicotinamido- und   Nicotinamidoalkylbenzoesäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel 
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 in der bedeuten
T Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Bromn,
W eine Carboxylgruppe, deren Ester oder Salz, 
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 oder j) !ten,
Y eine einfache chemische Bindung oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen,
Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkenyloxy. 



   Alkyl oder Alkenyl sowie die Alkylteile in Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy und Alkylamino im Sinne der vorstehenden Definition bedeuten geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer nicht zu grossen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Es hat sich erwiesen, dass diejenigen Verbindungen, in denen die jeweiligen Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Alkenoxygruppen bis zu 6 Kohlenstoffatomen besitzen, die beste Wirksamkeit zeigen. 



   Halogen im vorstehenden Sinne ist in erster Linie Chlor und Brom. Die entsprechenden Jodverbindungen sind in der Regel ebenfalls wirksam, jedoch ist ihre Anwendung weniger zu empfehlen. 



   Eine bevorzugte Stellung als Brückenglied Y nehmen Kohlenwasserstoffbrücken mit 2 Kohlenstoffatomen ein, die ihrerseits-auch durch Alkylgruppen - substituiert sein können. Demgemäss ist die   Gruppe-CH-CH-sowie   die Gruppe   (CH)-CH-besonders   bevorzugt. Weniger bevorzugt sind die andern geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffbrücken mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der
V einen durch Verseifung oder Oxydation in eine Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen durch Verseifung oder Oxydation in eine Carboxylgruppe überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine freie Benzoesäure oder deren Ester oder Salz überführt. 



   Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel 
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 mit dem Rest X'CO acyliert oder beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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   Die erfindungsgemass erhältlichen Benzoesäurederivate können sowohl allein für die Behand- lung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Anti- diabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthylbiguanid oder das Dimethylbiguanid. 



   Das nachfolgende Beispiel zeigt eine der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angewendet werden können. Es soll jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 



   Beispiel : 4- [2- (2-Butoxy-nicotinamido)-äthyl]-benzoesäure
6, 5 g 2-Butoxy-nicotinsäure (Fp. 54 bis 56 C, aus Essigsäureäthylester) werden in 
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 säureäthylester auf. Nach dem Waschen mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, verdünnter   HCI   und Wasser wird die Essigsäureäthylesterlösung getrocknet und im Vakuum eingedampft. 



   Der so erhaltene 4- [2-(2-Butoxy-nicotinamido)-äthyl]- benzoesäureäthylester wird in 25 ml 2 N NaOH und 50 ml Äthanol 3 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels löst man in Wasser, säuert mit verdünnter Essigsäure an, saugt ab und kristallisiert aus Essigester um. Die 4- [2-(2-Butoxy-nicotinamido)-äthyl]-benzoesäure schmilzt bei 147 bis 149 c. 



   In analoger Weise erhält man : aus 2-Cyclohexyloxy-nicotinsäure (Fp. 57 bis   58 C,   aus Äthanol) die   4-[   [2- (2-Cyclohexyloxy- nicotinamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 212 bis 2130C (aus Methanol/Dioxan), 
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 -benzoesäure vomsigsäureäthylester), aus 2-Phenoxy-nicotinsäure (Fp. 181 bis 182 C. aus Essigsäureäthylester) die   4-[   [2- (2Phenoxy-nicotinamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 162 bis   163 C   (aus Methanol), aus 2-Äthoxy-nicotinsäure (Fp. 89 bis 91 C, aus Äthanol) die   4-[   [2-(2-Äthoxy-nicotinamido)- 
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 aus 5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinsäure (Fp. 98 bis 100 C, aus   Äthanol/H 0)   die 4- [2- (5-Chlor- -2-pentyloxy-nicotinamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.

   125 bis   127 C   (aus Äthanol), 
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 aus   5-Chlor-2-octyloxy-nicotinsäure   (Fp. 98 bis   100 C,   aus Äthanol) die 4-   [2- (5-Chlor-   -2-octyloxy-nicotinamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 115 bis   117 C   (aus Äthanol), 
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   [2- (5-Chlor-2-cyclohexyloxy-nicotinamido)-äthyl]-benzoesäure(aus Äthanol),    aus 2-Benzyloxy-nicotinsäure (Fp. 57 bis   58 C,   aus Äthanol) die 4- [2- (2-Benzyloxy-nicotin- amido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 184 bis   185 C   (aus Methanol). 



   PATENTANSPRÜCHE :   1.   Verfahren zur Herstellung von neuen Nicotinamido- und Nicotinamidoalkyl-benzoesäuren und deren Derivaten der allgemeinen Formel 
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 in der bedeuten
T Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, 
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Claims (1)

1. EMI4.5 stituierten Aralkyl, Phenyl oder Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkyl mit 5 bis 8 Ring-C-Atomen und bis zu 3 C-Atomen in den Alkylteilen, R2 Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, R, Alkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, gegebe- nenfalls durch Alkyl oder Halogen substituiertes Aralkyl, Phenyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen und R Wasserstoff oder weniger bevorzugt, Alkyl, insbesondere Methyl, bedeuten, Y eine einfache chemische Bindung oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffato- men, Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy oder Alkenyloxy, dadurchgekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> in der V einen durch Verseifung oder Oxydation in eine Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet,

   diesen durch Verseifung oder Oxydation in eine Carboxylgruppe überführt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in eine freie Benzoesäure oder deren Ester oder Salz überführt.

   2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4{2- ( 5-Chlor-2- cyclohexyloxy-nicotinamido:)-äthyl)-benzoesäure herstellt.