DE1286028B

DE1286028B - Verfahren zur Herstellung von 5-(3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a, d]-cyclohepten

Info

Publication number: DE1286028B
Application number: DE1963M0057335
Authority: DE
Inventors: Kollonitsch Janos; Chemerda John Martin; Tishler Max
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1962-07-03
Filing date: 1963-06-27
Publication date: 1969-01-02
Also published as: NL294873A; FI41022B; CH454834A; SE316167B; NO121037B

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-(3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,dj-cycloheptan, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel Aralkoxy- oder Cycloalkoxygruppe sein kann, wenn Y eine Gruppe >C=O ist, zu einer Verbindung der Formel

in der M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

xY —R

X(CH₂J₃-N

^CH₃

in der X ein Halogenatom oder eine Gruppe — O — SO₂—R' bedeutet, R' eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, Y eine Gruppe > C = O oder — SO₂ — darstellt und R eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und auch ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy-, Aryloxy-,

,C-OR

+ X(CH₂J₃ — N II

Y-R

in der Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Rückßußtemperatur des Systems nach bekannten Verfahren umsetzt und die letztere Verbindung durch Hydrolyse oder durch reduktive Spaltung in 5-(3-MethyIaminopropyI)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Rückfiußtemperatur des Systems nach bekannten Verfahren überführt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann, wenn Y die Gruppe > C = O bedeutet, wie folgt dargestellt werden:

O 'C-OR

CH,

(CH₂)₃-N

HI

CH,

W ^N(CH₂)₃-N IV \-

In diesem Schema bedeutet X ein Halogen, R eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe und M Kalium, Natrium oder Lithium.

Da die Gruppe R während des Verfahrens entfernt wird, spielt es keine besondere Rolle, welche besondere Gruppe zur Bildung der Verbindung II verwendet wird. Die Wahl der Gruppe R ist nur durch die Leichtigkeit der Hydrolyse und andere praktische und wirtschaftliche Überlegungen begrenzt. Die bevorzugte Gruppe R ist eine Alkyl- oder eine Arylgruppe.

Die N-Halogenpropyl-N-methyl-cärbamidsäureester-Ausgangsverbindungen können durch Umsetzung des Diniethylaminopropylhalogenids mit einem Halogenformiat hergestellt werden.

Die Reaktion zwischen dem Alkalimetallderivat des Dibenzo-[a,d]-cycloheptens und dem Carbamidsäureester wird in einem inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch; jedes Lösungsmittel, das bei der Herstellung der Carbamidsäureester verwendet wird, kann verwendet werden. Typische Beispiele für Lösungsmittel sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hepten oder Hexan, Äther, wie Diäthyläther oder Diamyläther.

Der Carbamidsäureester braucht vor der Durchführung der Reaktion mit dem Äfkalimetallderivat nicht isoliert zu werden. Vorzugsweise werden äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten angewendet, und die Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und das Urethanderivat gewonnen. Eine weitere Reinigung kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.

Die überführung in das 5-(3'-MethyIaminopropyl)-dibenzo-[a,b]-cyclohepten wird durch Hydrolyse des Urethanderivats bewirkt. Die Hydrolyse kann zwar sowohl unter sauren als auch unter basischen Bedingungen unter Verwendung alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Salzsäure oder Essigsäure als hydrolysierendes Medium durchgeführt werden, doch wird die Hydrolyse vorzugsweise unter basischen Bedingungen vorgenommen.

Man kann das Alkalimetallderivat des Dibenzo-[a,d]-cycloheptene auch mit einem 3-(N-Acyl-N-methyl-amino)-propylhalogenid umsetzen. Das erhaltene 5-[3'-(N-Acyl-N-methyI-amino)-propyO-

5 H-dibenzo-[a,dj-cyclohepten wird dann hydrolysiert.

Die 3-(N-Acyl-N-methyI-amino)-propylhalogenid-

Ausgangsverbindungen können hergestellt werden, indem 3-MethyIaminopropanoI-(l) mit einem Säure-

amid zu dem entsprechenden 3-(N-Acyl-N-methylamino)-propanol-(I) umgesetzt wird und letzteres dann durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, das die Hydroxygruppe durch ein Halogenatom ersetzt, in das Halogenid übergeführt wird. Dies kann wie folgt dargestellt werden:

und anschließend letzteres durch Behandlung mit einem R'-sulfonylhalogenid in das Sulfonyloxyderivat übergeführt wird. Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:

,H

HOCH₂CH₂CH₂N

+ R-C- NH₁

HOCH₂CH₂CH₂N

+ R — C — NH,

CH₃

10

Stufe 1

HOCH₇CH₇CH₇N

,C-R

CH₃
O

,CH₇CH₇N

•C —R

CH₃
O

,C — R Stufe 2

Stufe 2

Halogenierung

XCH₇CH₇CH₇N

"CH₃

In diesem Schema bedeutet X Halogen und R Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl.

Die Reaktion zwischen dem Alkalimetallderivat des Dibenzo-[a,d]-cycloheptens und dem 3-(N-Acyl-N-methyl-amino)-propyIhalogenid wird in einem inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Fiepten oder Hexen, Äther, wie Diäthyläther oder Diamyläther. Vorzugsweise verwendet man äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten und führt die Reaktion bei Zimmertemperatur durch. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und das Säureamidderivat gewonnen. Eine weitere Reinigung kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden. Die überführung in das 5-(3'-MethyIammopropyl)-5H -dibenzo-[a,d]-cyclohepten wird durch Hydrolyse des Säureamidderivats erzielt. Die Hydrolyse kann zwar sowohl unter sauren als auch unter basischen Bedingungen unter Verwendung alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Salzsäure oder Essigsäure als hydrolysierendes Medium durchgeführt werden, doch wird sie vorzugsweise unter basischen Bedingungen vorgenommen.

Man kann das Alkalimetallderivat des Dibenzo-[a,d] - cycloheptene auch mit einem 3-(N-Acyl-N - methyl - amino) -1 - (R' - sulfonyloxy) - propan umsetzen. Hierin bedeutet R' Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl.

Das erhaltene 5-[3'-(N-AcyI-N-methyl-amino)-propyl]-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten wird dann hydrolysiert.

Die 3-(N-Acyl-N-methyI-amino)-l -(R'-sulfonyloxy)-propan-Ausgangsverbindungen können hergestellt werden, indem 3-Methylaminopropanol-(l) mit einem Säureamid zu dem entsprechenden 3-(N-Acyl-N - methyl - amino) - propanol - (1) hydrolysiert wird In diesem Schema bedeutet X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, und R Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl; R' hat die oben angegebene Bedeutung.

Die Reaktion zwischen dem Alkalimetallderivat des Dibenzo-[a,d]-cycloheptens und dem 3-(N-Acyi-N-methyl-amino)-1 -(R'-sulfonyloxy)-propan wird in einem inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hepten oder Hexan, Äther, wie Diäthyläther oder Diamyläther. Vorzugsweise verwendet man äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten und führt die Reaktion bei Zimmertemperatur durch. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und das Säureamidderivat gewonnen. Eine weitere Reinigung kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.

Die überführung in das 5-(3'-Methylaminopropyl)-5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten wird durch Hydrolyse des Säurearnidderivats erzielt. Die Hydrolyse kann zwar sowohl unter sauren als auch unter basischen Bedingungen unter Verwendung alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Salzsäure oder Essigsäure als hydrolysierendes Medium durchgeführt werden, doch wird die Hydrolyse vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt.

Man kann das Alkaliderivat des Dibenzo-[a,d]-cycloheptens auch mit einem N-(3-Halogenpropyl) - N - methyl - kohlenwasserstoff - sulfonamid umsetzen. Das erhaltene 5-[3'-(N-Kohlenwasserstoffsulfonyl - N - methyl - amino) - propyl] - 5 H - dibenzo-[a,d]-cyclohepten wird dann reduktiv oder hydrolytisch gespalten.

Die N-(3-Halogenpropyl)-N-methyl-kohlenwasserstoff - sulfonamid - Ausgangsverbindungen können durch Umsetzung eines l-Halogen-3-halogenpropans mit einem Alkalisalz eines N-Methyl-kohlenwasserstoff-sulfonamids hergestellt werden. Diese Herstellung kann wie folgt dargestellt werden:

SO₂R

XCH₂CH₂CH₂X + M-N

^ XCH₇CH₂CH₇N^

In diesem Schema bedeutet X Halogen, M Natrium, Kalium oder Lithium und R Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl.

Ein anderes mögliches Verfahren zur Herstellung der obigen Sulfonamide besteht in der Umsetzung

XCH₂CH₂CH₂OSO₂R' + M-N

In diesem Schema bedeutet X Halogen, M Natrium, Kalium oder Lithium und R und R' Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl.

Die 1 -Kohlenwasserstoff-sulfonyloxy-3-halogenpropane können durch Umsetzung eines 3-Halogenpropanols-(l) mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylhalogenid unter Anwendung an sich bekannter, in der Literatur beschriebener Methoden hergestellt werden.

Die Umsetzung zwischen dem Alkaliderivat des Dibenzo-[a,d]-cycloheptens und dem N-(3-Halogenpropyl)-N-methyl-kohlenwasserstoff-sulfonamid wird in einem inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, und es können die verschiedensten Lösungsmittel verwendet werden. Typische Beispiele für solche Lösungsmittel sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hepten oder Hexan, Äther, wie Diäthyläther oder Diamyläther. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das 5-[3-(N-Kohlenwasserstoffsulfonyl - N - methyl - amino) - propyl] - dibenzo - [a.d]-cyclohepten gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produkts kann durch Umkristallisation erzielt werden.

Die überführung in das 5-(3'-Methylaminopropyl)-' 5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten wird unter Anwendung an sich üblicher Methoden zur Spaltung von Sulfonamiden durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in Gegenwart von Phenol oder durch reduktive Spaltung mit flüssigem Ammoniak in Gegenwart von metallischem Natrium.

Die Alkaliverbindung des Dibenzo-[a.d]-cycloheptens läßt sich leicht mit einem metalleinführenden Mittel, wie Natriumamid. Kaliumamid. Phenylnatrium oder Phenyllithium, herstellen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Endverbindung, nämlich 5-(3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten. ist zur Behandlung von Geisteskrankheiten und psychischen Erkrankungen und Störungen wertvoll, da sie antidepressiv, stimmungshebend und psychotrop wirkt.

Beispiel

a) Herstellung von N-3-Chlorpropyl-N-methylcarbamidsäureäthylester

158 g (1 Mol) 3 - Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid werden in 250 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird auf 0 bis 5 C abgekühlt. 250 ml Äther und 105 ml 11.7 n-Natriumhydroxydlösung werden dann langsam unter Rühren zugegeben. Nach Trennung der Schichten wird die Ätherschicht gewonnen und die wäßrige Schicht fünfmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dann mit 100 ml Wasser gewaschen und über eines 1 -Kohlenwasserstoff-sulfonyloxy-3-halogenpropans mit einem Alkalisalz eines N-Methyl-kohlenwasserstoff-sulfonamids. Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:

,SO₂R

Methode B

-> XCH₂CH₂CH₂N

CH₃

Magnesiumsulfat getrocknet. Die das 3-Dimethylaminopropylchlorid in Form der freien Base enthaltende Ätherlösung wird dann langsam zu einer

, ₅ Lösung von 326 g (3 Mol) Äthylchlorfbrmiat in 600 ml Benzol unter Rühren bei 20 bis 25° C zugegeben. Der Äther wird abdestilliert, und die Benzollösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann dreimal mit je 200 ml Wasser, anschließend dreimal mit 200 ml 1 n-HCl und erneut mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so praktisch reinen N-3-Chlorpropyl-N-methylcarbamidsäureäthylester; Ausbeute = 50%derTheorie; Schmp. = 2 mm 81 bis 83 C; UR-Absorption = starker Peak bei 5,9 u.

Elemenlenanalyse:

Berechnet ... C 46.9. H 7,7, N 7,8. K 19,8%: gefunden ... C 47.18. H 7.52. N 6,34. K 21,83%.

b) Herstellung von 5-[3'-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyl]-5H-dibenzo-[a.d]-cycIohepten

Eine Suspension von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak wird aus 4.2 g Kalium in 200 ml flüssigem Ammoniak hergestellt; als Katalysator werden Ferrinitratkristalle verwendet (0.02 g). Zu dieser Suspension von Kaliumamid in 200 ml flüssigem Ammoniak wird langsam eine Lösung von 19,2 g (0.1 Mol) Dibenzo-[a.d]-cyclohepten in 600 ml Äther unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und eine Lösung von 0.1 Mol N - 3 - Chlorpropyl - N - methyicarbamidsäureäthylester in 100 ml Äther wird zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit KK) ml Wasser versetzt. Die Ätherschicht wird dann mit

so verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen zur Trockne erhält man ein Gemisch von 5-[3'-(N-Carbäthoxy-N-methyl-amino)-propyl]-5H-dibenzo-[a.d]-cyclohepten _uncj _et_was nicht umgesetztem Ausgangsmaterial. Zur Reinigung wird das Gemisch in einem Vakuum von 1 mm auf 120 C erhitzt. Die Verunreinigungen destillieren ab. Der Rückstand kristallisiert beim Beimpfen mit authentischem Produkt; F. = 69 bis 71 C; UV-Absorption = 292 m_:x: E °₀ = 397; Ausbeute = 16°₀ der Theorie.

c) Herstellung von 5-(3'-MethylaminopropyD-5 H-dibenzo-[a.d]-cyclohepten

6s 29.5 g 5-[3'-(N-Carbäthoxy-N-methyl-amino)-propyl]-5H-dibenzo-[a.d]-cyclohepten werden unter Stickstoff in einer Lösung von 36.3 g Kaliumhydroxyd in 378 ml n-Butanol 24 Stunden unter Rückfluß

erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 300 ml n-Hexan verrührt, die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schicht wird mit 100 ml η-Hexan extrahiert, und die vereinigten Hexanschichten werden zweimal mit je 100 ml Wasser und dann mit 0,5n-Schwefelsäure (100-80-80 ml) gewaschen. Die saure Lösung wird dann alkalisch gemacht und zweimal mit je 150 ml und einmal mit 100 ml Äther extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösung zur Trockne erhält man praktisch reines - (3 - Methylaminopropyl) - dibenzo - [a,d] - cyclohepten; F. = 166 bis 168° C; UV-Absorption = 291 ηΐμ, E% = 460 (isoliert als Hydrochloride F. = 184 bis 184,5° C (Zersetzung); UV-Absorption = 292 ηΐμ, E % = 394 (isoliert als Semioxalat).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5-(3'-Methylio' aminopropyl) - 5 H - dibenzo - [a,d] - cyclohepten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

in der M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

/Y-R X(CHj), — N

in der X ein Halogenatom oder eine Gruppe — O — SO₂ — R' bedeutet, R' eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, Y eine Gruppe > C = O oder — SO₂ — darstellt und R eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und auch ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Cycloalkoxygruppe sein kann, wenn Y eine Gruppe > C = O ist, zu einer Verbindung der Formel

in der Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Systems nach bekannten Verfahren umsetzt und die letztere Verbindung durch Hydrolyse oder /Y-R

(CH₂)₃ —N durch reduktive Spaltung in 5-(3'-Methylaminopropyl) - 5 H - dibenzo - [a,d] - cyclohepten bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Rückfiußtemperatur des Systems nach bekannten Verfahren überfuhrt.

809701/1351