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Verfahren zur Herstellung von Xanthenen oder Thioxanthenen Durch das
Patent 488 892 sind Verfahren geschützt, die zu Aminoalkylaminosubstitutionsprodukten
der, Xanthenreihe führen. Diese Verbindungen sind durch ihre Wirkung gegen Blutparasiten
ausgezeichnet.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu in der genannten Patentschrift noch
nicht beschriebenen neuen, gegen Schistosomenerkrankungen von Warmblütern wirksamen
Stoffen gelangt, wenn man 4-Methylxanthone oder 4-Methylthioxanthone bzw. 4-Methylxanthhydrole
oder 4-Methylthioxanthhydrole, die in z-Stellung eine basisch substituierte Aminogruppe
enthalten, herstellt. Außer den in z- und 4-Stellung vorhandenen Substituenten können
weitere Substituenten, wie z. B. Halogen-, Alkyl-, Oxy- und Alkoxygruppen, vorhanden
sein. Die gegen Blutparasiten, also bei Protozoenerkrankungen wirksamen, bekannten
Verbindungen zeigen die spezifische Wirkung der neuen Produkte gegen Schistosomen,
also- Wurmerkrankungen, nicht.
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Die Grundkörper der erfindungsgemäß erhältlichen Xanthen- oder Thioxanthenderivate
entsprechen folgenden allgemeinen Formeln
oder
worin Y = O oder S, R = Alkylen und R1 und R2 Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten.
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Für die Herstellung der zuvor gekennzeichneten neuen Verbindungen
kann man sich der in dem Patent 488 892 angegebenen Verfahren unter Anwendung
entsprechend substituierter Ausgangsstoffe bedienen. Man verfährt z. B. in der Weise,
daB man Basen, die mindestens 2 basische Stickstoffatome enthalten, von denen eines
primär oder sekundär ist, mit solchen Xanthonen oder Thioxanthonen bzw. ihren Substitutionsprodukten
umsetzt, die in i-Stellung des Moleküls einen austauschfähigen Substituenten und
in 4-Stellung eine Methylgruppe tragen. Als austauschfähige Substituenten sind beispielsweise
die Halogene, die Alkoxy-, die Aryloxy-, Sulfo- und Nitrogruppe anzusehen. So gelingt
es, das i-Chlor-4-methylxanthon durch Umsetzen mit Diäthylaminoäthylamin in das
i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylxanthon überzuführen. Die Kondensationen werden
zweckmäßig bei Temperaturen über ioo° nüt oder ohne Verwendung von Lösungsmitteln,
wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Phenole, Pyridin, Chinolin usw., und vorteilhaft
in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Kupferbronze, durchgeführt.
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Man kann den Austausch auch so vollziehen, daB man die Alkaliverbindungen
von an der primären Aminogruppe formylierten Basen, die mindestens 2 basische Stickstoffatome
enthalten, auf die, wie oben angegeben, substituierten Xanthone und Thioxanthone
einwirken läBt und aus dem Umsetzungsprodukt gegebenenfalls den Formylrest nachträglich
durch Verseifen abspaltet.
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Zu Verbindungen der gleichen Art gelangt man, wenn man solche Xanthone,
Xanthhydrole, Thioxanthone oder Thioxanthhydrole, die in der 4-Stellung eine Methylgruppe
und in der i-Stellung des Moleküls eine Amino- bzw. Formylamino-, letztere vorzugsweise
in Form ihrer Alkaliverbindung, tragen bzw. Substitutionsprodukte dieser Verbindungen
mit umsetzungsfähigen Estern basischer Alkohole, z. B. mit Estern der Halogenwasserstoffsäuren,
der Alkyl- und Arylsulfonsäuren oder ihren Salzen, reagieren läßt oder wenn man
die basischen Alkohole selbst unter Zusatz kondensierend wirkender :Mittel (vgl.
Patente 6o2 049 und 650 491) mit den genannten, amino-substituierten Ausgangsstoffen
zur Umsetzung bringt.
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Man erhält die neuen Verbindungen ferner durch Kondensation von Zwischenprodukten,
die nach an sich bekannten Methoden zu Xanthonen bzw. Thioxanthonen kondensiert
werden können und die die in den Endprodukten erforderliche Methylgruppe und die
dazu p-ständige, basisch substituierte Aminogruppe bereits enthalten. So kann man
2-Methyldiphenyläther bzw. -thioäther, die in 5-Stellung eine basisch substituierte
Aminogruppe und in einer der o-Stellungen zur Ätherbrücke eine Carboxyl- oder Carboxylderivatgruppe
enthalten, gegebenenfalls in Gegenwart kondensierend wirkender Mittel, wie Schwefelsäure,
oder mittels der zugehörigen Carbonsäurehalogenide oder -ester zu den in der Aminogruppe
basisch substituierten i-Amino-4-methylxanthonen bzw. -thioxanthonen kondensieren.
Oder man kann in ihrer Aminogruppe basisch substituierte 2-Amino-5-methylbenzophenone,
die in jedem Ring in o-Stellung zur Ketogruppe eine Hydroxyl- oder SuIfhydrylgruppe
bzw. einerseits Hydroxyl oder Sulfhydryl und andererseits Halogen enthalten, unter
Zusatz kondensierend wirkender Mittel, wie Säuren oder Alkalien, zu den Xanthonen
bzw. Thioxanthonen kondensieren. Die genannten Kondensationsreaktionen lassen sich
in manchen Fällen mit der Herstellung der dafür erforderlichen Ausgangsstoffe zu
einem Arbeitsgang vereinigen.
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Der nach den angegebenen Verfahren in das Xanthon-, Xanthhydrol- bzw.
Thioxanthon- oder Thioxanthhydrolmolekül eingefügte basische Rest ist vorzugsweise
ein Aminoalkyl- oder ein Alkylaminoalkylrest, in dem eine stark basische Gruppe
ein- oder mehrfach enthalten ist. Er kann in Form eines Abkömmlings, z. B. einer
Acyl- oder Azomethinverbindung, an der Umsetzung teilnehmen. In solchen Fällen wird
der Aminabkömmling, gegebenenfalls nachträglich, z. B. durch Verseifen, zum Amin
aufgespalten. Der basische Rest kann auch cyclische Bestandteile enthalten; im besonderen
können die basischen Aminogruppen im Ring, wie z. B. im Piperidinring, gebunden
sein oder sich von heterocyclischen Aminoverbindungen, z. B, Aminopyridin, ableiten,
und seine Kohlenstoffketten können durch andere Atome, z. B. Sauerstoff, Schwefel
oder Stickstoff, unterbrochen sein.
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Anstatt, wie oben angegeben, den basischen Rest durch Einwirkenlassen
eines basisch substituierten, primären oder sekundären Amins oder durch Einwirkenlassen
eines basischen Alkohols oder eines umsetzungsfähigen Esters davon in einer Stufe
einzuführen, kann man diesen Rest auch stufenweise aufbauen, indem man z. B. auf
die den austauschfähigen Substituenten in i-Stellung tragenden 4-Methylxanthone
bzw. -thioxanthone Aminoalkohole oder deren umsetzungsfähige Ester einwirken läßt.
Die so erhältlichen Verbindungen werden, gegebenenfalls nach Umwandlung von Oxyalkylaminoverbindungen
in ihre umsetzungsfähigen Ester, mit primären oder sekundären Aminen zur Umsetzung
gebracht. Andererseits kann man auf i-Amino-4-methylxanthone oder -xanthhydrole
bzw. -thioxanthone oder -thioxanthhydrole zunächst Alkylendihalogenide, Alkylenoxyde
oder Alkylenhalohydrine einwirken lassen und die dabei erhältlichen Halogenalkyl-
bzw. Oxyalkylverbindungen, gegebenenfalls nach Umwandlung der letzteren in Halogenalkylverbindungen,
mit primären oder sekundären Aminen umsetzen.
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Die etwa zunächst erhaltenen, in ihrer Aminogruppe basisch substituierten
i-Amino-4-methyl-xanthone bzw. -thioxanthone lassen sich nach an sich bekannten
Arbeitsweisen, z. B. mit Zinkstaub und Alkali, zu den
entsprechenden
Xanthhydrolen bzw. Thioxanthhydrolen reduzieren.
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Die nach den beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen sind
gelb bis orange gefärbte Basen. Sie liefern mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Benzoesäure,
Alkyl- und Arylsulfonsäuren usw. wasserlösliche Salze. Wenig lösliche Salze erhält
man z. B. nach dem Verfahren des Patents 489 726 mit Methylenverbindungen aromatischer
Carbon- und Sulfonsäuren. Beispiel i 24,5 Teile i-Chlor-4-methylxanthon werden mit
12 Teilen Äthylendiamin unter Zusatz von 18 Teilen Pyridin und wenig Kupferbronze
im Rohr 6 Stunden auf 16o bis 17o° erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rohrinhalt
unter Zusatz von ioo Teilen n-Natronlauge im Dampfstrom destilliert, um überschüssiges
Äthylendiamin und Pyridin zu entfernen. Der gelbe Destillationsrückstand wird zur
Reinigung in verdünnter Essigsäure gelöst, filtriert und nach Ausfällen mit Ammoniak
in Methylenchlorid gelöst. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die Base aus
Alkohol umkristallisiert. Das i-Aminoäthylamino-4-methylxanthon bildet gelbe Kristalle
vom Schmelzpunkt 14o bis 1q.1°. Ausbeute etwa 17 Teile.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i-Chlor-4-methylxanthon (aus Alkohol
umkristallisierte weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 133 bis 13q.°) wird aus der 5'-Chlor-2'-methyldiphenyläther-2-carbonsäure
durch Ringschluß mittels konzentrierter Schwefelsäure gewonnen. Die 5'-Chlor-2'-methyldiphenyläther-2-carbonsäure
wird durch Kondensation von 2-Chlorbenzoesäure mit 5-Chlor-2-methylphenol hergestellt
und durch Umkristallisieren aus Alkohol in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
117 bis 118° erhalten.
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In gleicher Weise werden gewonnen durch Umsetzen von i-Chlor-4-methylxanthon
mit y-Diäthylaminoß-oxypropylamin das i-(y-Diäthylamino-ß-oxypropylamino)-4-methylxanthon,
das ein gelbes, salzsaures Salz vom Schmelzpunkt 181 bis i82° (nach vorherigem Sintern)
bildet; E-Diäthylamino-ß-pentylamin das i-(e-Diäthylamino-ß-pentylamino)-4-methylxanthon,
das als gelbes, wasserunlösliches Salz der Methylenbis-(2-oxynaphthoesäure-3) vom
Zersetzungspunkt gegen 22q° abgetrennt wurde. Beispiel 2 3o,2 Teile i-Phenoxy-4-methylxanthon
werden mit 36 Teilen Diäthylaminoäthylamin im Rohr 6 Stunden auf 17o° erhitzt. Um
das überschüssige Amin zu entfernen, wird nach Zusatz von ioo Teilen n-Natronlauge
im Dampfstrom destilliert. Der gelbe Rückstand erstarrt beim Abkühlen und wird abgesaugt.
Zur Reinigung wird er in io°/oiger Essigsäure gelöst, die Lösung filtriert und das
Filtrat mit verdünnter Natronlauge versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt
und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylxanthon
in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 76 bis 77°. Zur Überführung in das salzsaure
Salz wird es in Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther
versetzt. Dabei fällt das salzsaure Salz als gelbes Pulver aus. Durch Umkristallisieren
aus Alkohol wird es in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt igo bis igi° in einer
Ausbeute von etwa 31 Teilen erhalten.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i-Phenoxy-4-methylxanthon wird aus
dem i-Chlor-4-methylxanthon durch Umsetzung mit Phenolnatrium in Phenol als Lösemittel
erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bildet es ein feines, weißes Kristallpulver
vom Schmelzpunkt 13o bis i31°.
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Zur gleichen Verbindung gelangt man, wenn man 28,9 Teile i-Brom-4-methylxanthon
mit 25 Teilen Aminoäthylalkohol unter Zusatz von io Teilen Pyridin und wenig Kupferbronze
im Rohr 6 Stunden auf i7o° erhitzt. Nach der Wasserdampfdestillation wird das i-(ß-Oxyäthylamino)-4-methylxanthon
erhalten, das aus Alkohol in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 187 bis 188° kristallisiert.
Es wird mit überschüssigem Phosphoroxychlorid z Stunden auf dem Wasserbad erhitzt.
Durch Destillation unter vermindertem Druck wird das Phosphoroxychlorid abgetrennt.
Der rotgefärbte Rückstand wird mit Ammoniak unter Eiskühlung zersetzt. Das dabei
erhaltene i-(ß-Chloräthylamino)-4-methylxanthon wird zur Reinigung als Alkohol umkristallisiert
und bildet feine, gelbe Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 145 bis 146°.
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Durch Umsetzung des i-(ß-Chloräthylamino)-4-methylxanthons mit Diäthylamin
wird das oben beschriebene i-Diäthylamino-äthylamino-4-methylxanthon vom Schmelzpunkt
76 bis 77° (salzsaures Salz, Schmelzpunkt 19o bis 19i°) erhalten; mit Monoäthylaminwird
das i-Äthylaminoäthylamino-4-methylxanthon erhalten, das ein salzsaures Salz vom
Schmelzpunkt 226 bis 227° bildet, und mit Piperidin wird das i-Piperidyläthylamino-4-methylxanthon
gewonnen, das, als Base aus Ligroin umkristallisiert, gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt
9o bis 9i° bildet und ein gelbes, salzsaures Salz vom Schmelzpunkt 265° (unter Zersetzung)
liefert.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i-Brom-4-methylxanthon kristallisiert
aus Alkohol in feinen, weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 13o bis 131° und wird aus
der5'-Brom-2'-methyldiphenyläther-2-carbonsäure durch Ringschluß mit konzentrierter
Schwefelsäure gewonnen. Die 5'-Brom-2'-methyldiphenyläther-2-carbonsäure wird durch
Kondensation von 2-Chlorbenzoesäure mit 5-Brom-2-methylphenol als weißes Pulver
erhalten.
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Das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylxanthon wird auch erhalten, wenn
man das Na-Salz der 2-Chlorbenzoesäure mit dem Na-Salz des 5-Diäthylaminoäthylamino-2-methyl-phenols
zur 5'-Diäthylamino-äthylamino-2'-methyldiphenyläther-2-carbonsäure kondensiert
und die als braunes Rohprodukt anfallende Säure durch istündiges Erhitzen mit konzentrierter
Schwefelsäure auf dem Wasserbad zum Ring schließt. Nach Neutralisieren der Reaktionsmischung
mit
Natronlauge wird die Mischung ausgeäthert und die ätherische Lösung der Base mit
einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure versetzt. Dabei scheidet sich
das salzsaure Salz des i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylxanthons als bräunlichgelbes
Pulver ab. Durch Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von Tierkohle werden
gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt igo bis igi° erhalten, die in Kristallform, Mischschmelzpunkt
und Analysenwerten mit dem oben beschriebenen Produkt übereinstimmen.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Diäthylaminoäthylamino-2-methylphenol
(farbloses Öl vom Siedepunkt 178 bis 179° unter 4 mm Druck) wird durch Entmethylieren
mittels Bromwasserstoffsäure aus dem 5-Diäthylaminoäthylamino-2-methyl-anisol (farbloses
Öl vom Siedepunkt 162 bis 16q.° unter 5 mm Druck) erhalten.
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Das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylxanthon wird auch erhalten, wenn
man 7 Teile 2, 2'-Dioxy-3-methyl-6-diäthylaminoäthylamino-benzophenon in i5o Teilen
io°/oiger Essigsäure unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach kurzer Zeit fällt ein
gelber, kristalliner Niederschlag aus, dessen Menge sich nach istündigem Erhitzen
erheblich vermehrt. Nach Abkühlen der Lösung wird abgesaugt. Die abgetrennte Verbindung
(etwa 2,5 Teile) kristallisiert aus Alkohol in gelben Nädelchen vom Schmelzpunkt
148 bis i49°. Auf Grund der Analyse ist sie als Oxy-methylxanthon anzusprechen.
Bei weiterem Erhitzen der filtrierten, essigsauren Lösung erfolgt keine Abscheidung
mehr. Die Lösung wird nach Abkühlen mit verdünnter Natronlauge versetzt und die
sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Aus der ätherischen Lösung der Base
fällt eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther das gelbe, salzsaure Salz des i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylxanthons
vom Schmelzpunkt igo bis igi° in einer Ausbeute von 3 Teilen.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 2, 2'-Dioxy-3-methyl-6-diäthylaminoäthylamino-benzophenon
kristallisiert aus verdünntem Alkohol als gelbes Kristallpulver vom Schmelzpunkt
88 bis 89°; sein Pikrat schmilzt bei 177 bis 178°. Es wird aus i-Diäthylaminoäthylamino-4-metllylxanthon
durch Erhitzen mit alkoholischem Kali im Rohr gewonnen.
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Aus dem i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylxanthon erhält man das zugehörige
Xanthhydrol wie folgt: 4o Teile Ätznatron werden in 4o Teilen Wasser und 32o Teilen
Alkohol gelöst und nach Zugabe von 2o Teilen i-Diätliylaminoäthylamino-4-methylxanthon
zum Sieden erhitzt. Unter kräftigem Rühren werden allmählich etwa 5o Teile Zinkstaub
in kleinen Portionen eingetragen. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Sie wird darauf heiß von den Zinkstaubrückständen abgesaugt und das Filtrat in Wasser
eingerührt. Es fällt ein schwachgelbes Pulver aus, das abgesaugt, mit wenig Wasser
gewaschen und im Exsikkator getrocknet wird. Nach Umkristallisieren aus Ligroin
(Siedepunkt 6o bis 70°) wird das i-Diäthylaminoäthylamino-4-metllylxanthhydrol in
Form feiner, weißer Nädelchen vom Schmelzpunkt ioo° erhalten. Es bildet mit i Mol
wäßriger Salzsäure eine gelbe wäßrige Lösung des salzsauren Salzes; überschüssige
Salzsäure verfärbt die Lösung tief blaugrün.
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Beispiel g 27,9 Teile i, 6-Dichlor-4-methylxanthonwerden mit 36 Teilen
Diäthylaminoäthylamin und wenig Kupferbronze im Rohr 6 Stunden auf 17o° erhitzt.
Die Mischung wird, wie oben angegeben, aufgearbeitet. Das entstandene i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-6-chlorxanthon
bildet, aus Ligroin umkristallisiert, gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 87 bis 88°;
das gelbe, salzsaure Salz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 255
bis 256° unter Zersetzung. Ausbeute etwa 2o Teile.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i, 6-Dichlor-4-methylxanthon (aus
Eisessig weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 177 bis 178°) wird aus der 5, 5'-Dichlor-2'-methyldiphenyläther-2-carbonsäure
durch Ringschluß mit konzentrierter Schwefelsäure hergestellt. Die 5, 5'-Dichlor-2'-methyldiphenyläther-2-carbonsäure
wird durch Kondensation von 2, 4-Dichlorbenzoesäure mit 5-Chlor-2-methylphenol erhalten
und bildet aus Alkohol umkristallisiert ein feines, weißes Kristallpulver vom Schmelzpunkt
175 bis 176°.
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Die gleiche Verbindung erhält man, wenn 29 Teile i-Nitro-4-methyl-6-chlorxanthon
im Rohr mit 35 Teilen Diäthylaminoäthylamin 6 Stunden auf 17o bis i8o° erhitzt werden.
Nach Zusatz von verdünnter Natronlauge wird das überschüssige Diäthylaminoäthylamin
im Dampfstrom entfernt und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen
Lösung wird die Base mit verdünnter Essigsäure herausgelöst, die essigsaure Lösung
mit Ammoniak versetzt und die Base erneut in Äther gelöst. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
kristallisiert das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-6-chlorxanthon in gelben Kristallen
vom Schmelzpunkt 87 bis 88°; es wird in das gelbe, salzsaure Salz vom Schmelzpunkt
255 bis z56° übergeführt, das in einer Ausbeute von etwa 37 Teilen erhalten wird.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i-Nitro-4-methyl-6-chlorxanthon kristallisiert
aus Eisessig in gelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 256 bis 258°; es wird aus
der 2'-Methyl-5'-nitro-5-chlordiphenyläther-2-carbonsäure durch Ringschluß erhalten.
Die 2'-Methyl-5'-nitro-5-chlordiphenyläther-2-carbonsäurewird durch Kondensation
von 4-Nitro-2-oxytoluol mit 2, 4-Dichlorbenzoesäure gewonnen und bildet nach Umkristallisieren
aus Alkohol ein gelbliches Kristallpulver vom Schmelzpunkt 198°.
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In gleicher Weise werden durch Umsetzung des i, 6-Dichlor-4-methylxanthons
mit y-Diäthylaminoß-oxypropylamin das i-(y-Diäthylamino-ß-oxypropylamino)-4-methyl-6-chlorxanthon
als ölige Base, durch Umsetzung mit E-Diäthylamino-ß-pentylamin das i- (e-Diäthylamino-ß-pentylamino)-4-methyl-6-chlorxanthon
als halbfeste Base erhalten. Beide Verbindungen lösen sich leicht mit gelber Farbe
in verdünnten Säuren.
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Zu einer isomeren Verbindung gelangt man durch 6stündiges Erhitzen
von 27,9 Teilen i, 7-Dichlor-4-methylxanthon mit 36 Teilen Diäthylaminoäthylamin
und wenig Kupferbronze im Rohr auf 17o°.
Nach üblicher Aufarbeitung
und Reinigung wird das salzsaure Salzdes i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-7-chlorxanthons
als gelbes Kristallpulver vorn Schmelzpunkt 2q.3° (unter Dunkelfärbung) abgetrennt.
Ausbeute etwa 32 Teile.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i, 7-Dichlor-4-methylxanthon (weißes
Kristallpulver aus Eisessig vom Schmelzpunkt 198°) wird aus der 4, 5'-Dichlor-2'-methyldiphenyläther-2-carbonsäure
durch Ringschluß mit konzentrierter Schwefelsäure erhalten. Die als Ausgangsstoff
benötigte 4, 5'-Dichlor-2'-methyldiphenyläther-2-carbonsäure wird durch Kondensation
von 2, 5-Dichlorbenzoesäure mit 5-Chlor-2-methylphenol dargestellt und bildet, aus
Alkohol umkristallisiert, ein schwachgelbes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 177
bis 178°. Beispiel 4 27,45 Teile i-Chlor-4-methyl-6-methoxyxanthon werden im Rohr
mit 3o Teilen Diäthylaminoäthylamin 6 Stunden auf 16o bis i7o° erhitzt. Nach Erkalten
des Rohres wird der Rohrinhalt mit ioo Teilen n-Natronlauge versetzt und im Wasserdampfstrom
von überschüssigem Diamin befreit. Dabei scheidet sich die Rohbase als gelbe, halbfeste
Masse ab, die in Äther aufgenommen und in üblicher Weise über das essigsaure Salz
gereinigt wird. Das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-6-methoxyxanthon bildet nach
dem Umkristallisieren aus Ligroin gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 84 bis 85°. Das
gelbe, salzsaure Salz kristallisiert aus Alkohol in gelben Kriställchen vom Schmelzpunkt
225 bis 226°. Ausbeute etwa 28 Teile.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i-Chlor-4-methyl-6-methoxyxanthon
kristallisiert aus viel Alkohol oder Eisessig in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
176 bis 177° und wird aus der 5'-Chlor-2'-methyl-5-methoxydiphenyläther-2-caxbonsäure
durch Ringschluß des Säurechlorids mit Aluminiumchlorid gewonnen. Die Säure wird
dargestellt durch Kondensation von 4-Methoxy-2-chlorbenzoesäure mit 5-Chlor-2-methylphenol
und kristallisiert aus Alkohol in derben, farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
174 bis 175°.
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Zum isomeren z-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-7-methoxyxanthon gelangt
man durch 6stündiges Erhitzen von 27,5 Teilen i-Chlor-4-methyl-7-methoxyxanthon
mit 3o Teilen Diäthylaminoäthylamin und wenig Kupferbronze im Rohr auf 16o bis 17o°.
Nach üblicher Aufarbeitung und Reinigung über das essigsaure Salz wird das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-7-methoxyxanthon
in das salzsaure Salz übergeführt, das aus Alkohol in derben, gelben Kristallen
vom Schmelzpunkt 189 bis igo° kristallisiert.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i-Chlor-4-methyl-7-methoxyxanthon
kristallisiert aus viel Alkohol in weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 175 bis 176°
und wird aus der 5'-Chlor-2'-methyl-4-methoxydiphenyläther-2-carbonsäure durch Ringschluß
des Säurechlorids mit Aluminiumchlorid dargestellt. Die 5'-Chlor-2'-methyl-4-methoxydiphenyläther-2-carbonsäure
wird durch Kondensation von 5-Methoxy-2-chlorbenzoesäure mit 5-Chlor-2-methylphenol
gewonnen und nach Umkristallisieren aus Alkohol als weißes Kristallpulver vom Schmelzpunkt
i83° erhalten.
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In gleicher Weise wird durch Kondensation von i-Chlor-4-methyl-7-methoxyxanthon
mit Äthylendiamin das i-Aminoäthylamino-4-methyl-7-methoxyxanthon dargestellt, das
aus Alkohol in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 157 bis 158° kristallisiert.
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Zum i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-8-oxyxanthon gelangt man durch
6stündiges Erhitzen von 27,5 Teilen i-Chlor-4-methyl-8-methoxyxanthon mit 36 Teilen
Diäthylaminoäthylamin unter Zusatz von wenig Kupferbronze im Rohr auf i8o°. Nach
üblicher Aufarbeitung und Reinigung wird das salzsaure Salz des i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-8-oxyxanthons
als gelbes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 226° isoliert.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i-Chlor-4-methyl-8-methoxyxanthon
kristallisiert aus Alkohol in schwach gelblichen, feinen Kristallen vom Schmelzpunkt
178 bis 179° und wird aus der 5'-Chlor-2'-methyl-3-methoxydiphenyläther-2-carbonsäure
durch Ringschluß des Säurechlorids mit Aluminiumchlorid gewonnen. Die 5'-Chlor-2'-methyl-3-methoxydiphenyläther-2-carbonsäure
bildet, aus Alkohol umkristallisiert, weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 178 bis 179°
und wird durch Kondensation von 6-Methoxy-2-chlorbenzoesäure mit 5-Chlor-2-methylphenol
erhalten. Beispiel 5 25,9 Teile i-Chlor-4, 6-dimethylxanthon werden mit 12 Teilen
Diäthylaminoäthylamin und 25 Teilen Chlorbenzol im Rohr 4 Stunden auf i7o bis 18o°
erhitzt. Nach Abkühlen des Rohres wird der Rohrinhalt unter Zugabe von ioo Teilen
n-Natronlauge im Dampfstrom destilliert und der gelbe Destillationsrückstand in
Äther aufgenommen. Nach Reinigung über das essigsaure Salz wird das i-Diäthylaminoäthylamino-4,
6-dimethylxanthon als gelbes, salzsaures Salz vom Schmelzpunkt 217 bis 218° nach
vorherigem Sintern abgetrennt. Ausbeute etwa 28 Teile.
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Das als Ausgangsstoff verwendete i-Chlor-4, 6-dimethylxanthon kristallisiert
aus viel Alkohol in langen, weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 168° und wird aus der
5'-Chlor-2', 5-dimethyldiphenyläther-2-carbonsäure durch Ringschluß mittels konzentrierter
Schwefelsäure gewonnen. Die 5'-Chlor-z', 5-dimethyldiphenyläther-2-carbonsäure schmilzt,
aus wenig Alkohol umkristallisiert, bei 138 bis 139° und wird durch Kondensation
von 4-Methyl-2-chlorbenzoesäure mit 5-Chlor-2-methylphenol erhalten.
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Zum isomeren i-Diäthylaminoäthylamino-4, 7-dimethylxanthon gelangt
man durch 4stündiges Erhitzen von 25,9 Teilen i-Chlor-4, 7-dimethylxanthon mit 12
Teilen Diäthylaminoäthylamin und 3o Teilen Phenol im Rohr auf i7o bis 18o°. Nach
üblicher Aufarbeitung und Reinigung erhält man das i-Diäthylaminoäthylamino-4, 7-dimethylxanthon
als gelbes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 82°. Aus der alkoholischen Lösung der
Base fällt eine alkoholische Lösung von Chlorwasserstoff das gelbe, salzsaure Salz
vom Schmelzpunkt 198°. Ausbeute etwa 27Teile.
Das als Ausgangsstoff
verwendete i-Chlor-4, 7-dimethylxanthon bildet nach Umkristallisieren aus Alkohol
weiße Kristalle vom Schmelzpunkt z52° und wird aus der 5'-Chlor-2', 4-dimethyldiphenyläther-2-carbonsäure
durch Ringschluß mittels konzentrierter Schwefelsäure gewonnen. Die 5'-Chlor-2',
4-dimethyldiphenyläther-2-carbonsäure wird durch Kondensation von 5-Methyl-2-chlorbenzoesäure
mit 5-Chlor-2-methylphenol dargestellt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Alkohol bei 173 bis 174° nach vorherigem Sintern. Beispiel 6 24 Teile i-Amino-4-methvl-thioxanthon
werden mit 15 Teilen Diäthylaminoäthylchlorid unter Rühren i Stunde auf 150° erhitzt.
Die Schmelze wird nach Abkühlen in heißem Wasser gelöst, filtriert und mit Ammoniak
versetzt. Die sich abscheidende gelbe Base wird über das essigsaure Salz gereinigt,
aus der essigsauren Lösung mit Ammoniak in Freiheit gesetzt und ausgeäthert. Nach
Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-thioxanthon
in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 64 bis 65'. Ausbeute etwa 21 Teile. Sein salzsaures
Salz schmilzt bei 195 bis 1g6°.
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Zum gleichen Produkt gelangt man, wenn man 12 Teile i-Amino-4-methyl-thioxanthon
mit 12 Teilen Diäthylaminoäthylalkohol und 7,1 Teilen Phosphorpentoxyd im Ölbad
8 Stunden auf 18o bis igo' erhitzt. Die Reaktionsmasse wird darauf in verdünnter
Salzsäure gelöst, mit Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Nach üblicher
Reinigung über das essigsaure Salz werden etwa 7 Teile i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-thioxanthon
erhalten, die in das gelbe, salzsaure Salz vom Schmelzpunkt 195 bis 196' übergeführt
werden. Beispiel 7 29,5 Teile i, 6-Dichlor-4-methylthioxanthon (im Gemisch
mit i-Methyl-4, 6-dichlorthioxanthon) werden mit 36 Teilen Diäthylaminoäthylamin
im Rohr 4 Stunden auf 17o bis 18o° erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Reinigung
über das essigsaure Salz wird das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methyl-6-chlorthioxanthon
erhalten das aus Alkohol in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 96 bis
97' kristallisiert. Aus der alkoholischen Lösung der Base fällt eine alkoholische
Lösung von Chlorwasserstoffsäure das gelbe, salzsaure Salz, das nach dem Umkristallisieren
aus Methylalkohol bei 246 bis 247° schmilzt. Ausbeute etwa 3o Teile.
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Das zur Umsetzung verwendete Isomerengemisch von i, 6-Dichlor-4-methylthioxanthon
und i-Methyl-4, 6-dichlorthioxanthon kristallisiert aus Eisessig in feinen, weißen
Nädelchen vom Schmelzpunkt 182 bis 183' und wird durch Kondensation von 4, 4'-Dichlor-dithiosalicylsäure
mit p-Chlortoluol gewonnen. Beispiel 8 26 Teile i-Chlor-4-methylthioxanthon (im
Gemisch mit dem isomeren i-Methyl-4-chlorthioxanthon) werden mit 36 Teilen Diäthylaminoäthylamin
im Rohr 4 Stunden auf 17o bis 18o' erhitzt. Nach dem Erkalten wird das überschüssige
Amin unter Zusatz von ioo Teilen n-Natronlauge im Dampfstrom abgeblasen, der feste
Rückstand abgesaugt und in verdünnter Essigsäure aufgeschlämmt. Dabei geht das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylthioxanthon
in Lösung. Vom ungelösten i-Methyl-4-chlorthioxanthon wird abfiltriert und die essigsaure
Lösung mit Ammoniak versetzt, wobei die neue Base ausfällt. Sie bildet nach dem
Umkristallisieren aus Alkohol gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 64 bis 65' und liefert
ein gelbes, salzsaures Salz vom Schmelzpunkt 193 bis 1g6°. Ausbeute etwa
17 Teile.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Gemisch von i-Chlor-4-methylthioxanthon
und i-Methyl-4-chlorthioxanthon wird nach Ullmann und v. Glenck (Ber. 49, 2491)
durch Kondensation von Thiosalicylsäure bzw. Dithiosalicylsäure mit p-Chlortoluol
in konzentrierter Schwefelsäure gewonnen. Das Gemisch schmilzt nach Umkristallisieren
aus Alkohol bei 145 bis 146'.
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In gleicher Weise wird durch Umsetzung von i-Chlor-4-methylthioxanthon
mit y-Diäthylaminoß-oxypropylamin das i-(y-Diäthylamino-ß-oxypropylamino)-4-methylthioxanthon
erhalten. Die Base kristallisiert aus Ligroin in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt
9g bis ioo'; ihr gelbes, salzsaures Salz schmilzt bei 176 bis 177°. Mit y-Diäthylaminopropylamin
erhält man das i-(y-Diäthylaminopropylamino)-4-methylthioxanthon, das ein gelbes,
salzsaures Salz vom Schmelzpunkt 173° bildet, und mit e-Diäthylamino-pentylamin
das i-(e-Diäthylaminopentylamino)-4-methylthioxanthon, dessen gelbes, salzsaures
Salz bei 175° schmilzt.
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Das i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylthioxanthon wird auch wie folgt
erhalten: Zu einer Natriumäthylatlösung aus 2,3 Teilen Natrium und 5o Teilen Alkohol
werden 15,8 Teile Diäthylaminoäthylformylamin und 75 Teile Dekahydronaphthalin gegeben.
Der überschüssige Alkohol wird abdestilliert. Darauf werden 52 Teile i-Chlor-4-methyl-thioxanthon
(im Gemisch mit dem isomeren i-Methyl-4-chlorthioxanthon) eingetragen. Die Mischung
wird 4 Stunden auf 18o° erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung wird das Lösungsmittel
im Dampfstrom entfernt, der feste Rückstand mit verdünnter Essigsäure behandelt
und die Lösung filtriert. Aus der essigsauren Lösung wird die Base mit Ammoniak
in Freiheit gesetzt und mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
werden etwa 6,5 Teile i-Diäthylaminoäthylamino-4-methylthioxanthon erhalten und
in das gelbe, salzsaure Salz vom Schmelzpunkt 195 bis 1g6° übergeführt.
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Das zur Umsetzung benutzte Diäthylaminoäthylformylamin (farbloses,
dickflüssiges Öl vom Siedepunkt 1o5° unter 3 mm Druck) wird durch mehrstündiges
Erhitzen von Diäthylaminoäthylamin mit Ameisensäureäthylester erhalten.